DeltaFosB pārmērīga izpausme kodolā Accumbens uzlabo seksuālo atalgojumu sieviešu sīriešu kāmjiem (2009)

KOMENTĀRI: ΔFosB ir ķīmiska viela, kas nepieciešama atkarību novēršanai. Gan narkotiku, gan uzvedības atkarības korelē ar Delta FosB uzkrāšanos. Bloķējiet Delta FosB un atkarība beidzas. Šeit ir parādīts, ka seksuālā pieredze palielina Delta FosB un rada jutīguma paaugstināšanas centru. Sensibilizācija izraisa lielāku dopamīna izdalīšanos, kas padara aktivitāti vai narkotiku pievilcīgāku. Būtībā dzimums ir atkarības process. Šajā pētījumā arī ģenētiski palielinājās Delta FosB, kas palielināja dzimuma atalgojuma aspektus virs un virs normālā līmeņa. Vai interneta pornogrāfijas izmantošana varētu izraisīt Delta FosB pieaugumu virs un virs parastā līmeņa? Vai tas novestu pie neironu ceļu atkarības un pārvērtības? Šķiet pamatoti.


PILNĪGA PĒTĪJUMS: ΔFosB pārmērīga izpausme kodolā Accumbens palielina seksuālo atalgojumu sieviešu sīriešu kāmjiem

Gēni Brena prāts. 2009 jūnijs; 8 (4): 442 – 449. doi: 10.1111 / j.1601-183X.2009.00491.x.

VL dzīvžogi, 1 S. Chakravarty, 2 EJ Nestler, 2 un RL Meisel1

Anotācija

Atkārtota mezolimbiskās dopamīna sistēmas aktivācija izraisa nemainīgas uzvedības izmaiņas, kam seko nervu plastiskuma modelis kodolkrāsās (NAc). Tā kā transkripcijas faktora ΔFosB uzkrāšanās var būt svarīga šī plastiskuma sastāvdaļa, mūsu pētījumā aplūkotais jautājums ir par to, vai ΔFosB regulē seksuālā pieredze sievietēm. Mēs esam parādījuši, ka sievietes Sīrijas kāmjiem, kuriem ir seksuāla pieredze, piemīt vairākas uzvedības izmaiņas, tostarp palielināta seksuālā efektivitāte ar naivām homoseksuāliem, seksuāla atlīdzība un pastiprināta reakcija uz psihomotoriem stimulantiem (piemēram, amfetamīns).

Nesen mēs pierādījām, ka seksuālā pieredze palielināja ΔFosB līmeni sieviešu sīriešu kāmju sievietēm. Šī pētījuma uzmanības centrā bija šīs indukcijas funkcionālo seku izpēte, nosakot, vai ΔFosB konstitutīvā pārmērīga ekspresija ar adeno saistītu vīrusu (AAV) vektoriem NAc varētu imitēt seksuālās pieredzes uzvedības ietekmi.

Dzīvnieki ar AAV-mediētu ΔFosB pārmērīgu ekspresiju NAc uzrādīja pierādījumus par seksuālu atlīdzību nosacītās vietas preferencē paradigma apstākļos, kuros kontroles dzīvnieki, kas saņēma AAV-zaļo fluorescējošo proteīnu (GFP) NAc. Seksuālās uzvedības testi arī parādīja, ka tēviņiem, kas bija savienoti ar AAV-ΔFosB mātītēm, palielinājās kopulācijas efektivitāte, ko mēra pēc to stiprinājumu īpatsvara, kas ietvēra intromīziju, salīdzinot ar vīriešiem, kas bija apvienoti ar AAV-GFP mātītēm. Šie rezultāti apstiprina ΔFosB lomu dabisko motivēto uzvedību, šajā gadījumā sieviešu seksuālās uzvedības, starpā, un sniedz jaunu ieskatu ΔFosB iespējamās endogēnās darbības.

Ievads

Pieredze par ļaunprātīgas izmantošanas, motivētas uzvedības, riteņu kustības vai instrumentālās mācīšanās izraisītajām sekām izraisa mezolimbiskās dopamīna sistēmas aktivizēšanos un pastāvīgas izmaiņas kodolkrāsās (NAc) (Becker un citi., 2001, Di Chiara un citi., 1998, Harris un citi., 2007, Kumar un citi., 2005, Meisels un Mulinss, 2006. gads, Nestler, 2008, Olausson un citi., 2006, Perrotti un citi., 2008, Pīrss un Kumaresans, 2006. gads, Vilks un citi., 2004). Strukturālas izmaiņas, jo īpaši dendritisko muguriņu veidošanās, ir svarīga šī uz pieredzi balstītas plastiskuma sastāvdaļa (Allen un citi., 2006, Patvērums un citi., 2006, Li un citi., 2003, Meisels un Mulinss, 2006. gads, Norrholm un citi., 2003, Robinsons un Kolbs, 2004. gads), kas paliek ilgi pēc uzvedības pieredzes vai zāļu lietošanas pārtraukšanas (McClung & Nestler, 2008. gads, Meisels un Mulinss, 2006. gads, Vilks un citi., 2004).

Transkripcijas faktors ΔFosB ir molekulāras īpašības, kas padara to par labu kandidātu, lai mediētu ilgstošas ​​strukturālās un uzvedības modifikācijas, kas izriet no uzvedības vai narkotiku pieredzes (Čens un citi., 1997, Čens un citi., 1995, Colby un citi., 2003, Doucet un citi., 1996, Cerēt un citi., 1994, Kelz un citi., 1999, McClung & Nestler, 2003. gads, McClung un citi., 2004, McDaid un citi., 2006, Nakabeppu & Nathans, 1991. gads, Nestler, 2008, Nye un citi., 1995, Olausson un citi., 2006, Perrotti un citi., 2008, Wallace un citi., 2008, Werme un citi., 2002, Zachariou un citi., 2006). ΔFosB ir tūlītēja agrīna gēna alternatīvs šķelšanās produkts fosB (Mumberg un citi., 1991, Nakabeppu & Nathans, 1991. gads) un atšķirībā no pilna garuma FosB proteīna atdalītā ΔFosB ir neparasta stabilitāte, kas izraisa proteīna uzkrāšanos pēc atkārtotas stimulācijas (Čens un citi., 1997, Čens un citi., 1995, Cerēt un citi., 1994, Kelz un citi., 1999, Perrotti un citi., 2008, Zachariou un citi., 2006). Lai gan mehānisms, ar kuru fosB gēns ir alternatīvi spliced ​​nav zināms, olbaltumvielu saīsināšana kopā ar fosforilāciju aizsargā proteīnu no ātrās proteasomu degradācijas, radot lielāku transkripcijas aktivitāti, salīdzinot ar pārejošāk dzīvojošiem FosB ģimenes locekļiem (laucinieks un citi., 2007, Ulery & Nestler, 2007. gads, Ulery un citi., 2006). Postulāts ir tāds, ka ΔFosB proteīna uzkrāšanās rada gēnu ekspresijas modeļus, kas var būt par pamatu pieredzes ietekmei uz ilgtermiņa uzvedības un šūnu plastiskumu (McClung & Nestler, 2008. gads).

Mēs esam izmantojuši sieviešu seksuālo uzvedību Sīrijas kāmjiem kā pieredzes balstītas plastiskuma modeli smadzenēs (Bradley un citi., 2005a, Bradley un citi., 2005b, Bredlijs un Meisels, 2001. gads, Bradley un citi., 2004, Kohlert & Meisel, 1999. gads, Kohlert un citi., 1997, Meisel un citi., 1993, Meisel & Joppa, 1994. gads, Meisel un citi., 1996, Meisels un Mulinss, 2006. gads). Priekšrocība, strādājot ar seksuālo uzvedību, ir spēja kontrolēt dzīvnieka pieredzes līmeni, izmantojot vai nu pilnīgi seksuāli naivus dzīvniekus, vai atšķirīgi pakļaujot dzīvniekus dažādam seksuālās pieredzes līmenim. Mēs jau iepriekš esam pierādījuši, ka atkārtota seksuālā pieredze izraisa mesolimbiskās dopamīna sistēmas sensibilizāciju, kas ir līdzīga ļaunprātīgas lietošanas narkotikām (Bradley un citi., 2005b, Bredlijs un Meisels, 2001. gads, Brenhouse & Stellar, 2006. gads, Kadoni un Di Šiāra, 1999. gads, Cerēt un citi., 1992, Kelz un citi., 1999, Kohlert & Meisel, 1999. gads, Pīrss un Kalivas, 1995. gads, Pīrss un Kalivas, 1997a, Pīrss un Kalivas, 1997b, Robinsons un Kolbs, 1999.a.). Piemēram, tāpat kā narkotiku iedarbība, atkārtota seksuālā pieredze palielina dendrītu muguriņas NAc vidēji smailos neironos (Patvērums un citi., 2006, Li un citi., 2003, Meisels un Mulinss, 2006. gads, Norrholm un citi., 2003, Robinson un citi., 2001, Robinsons un Kolbs, 1997. gads, Robinsons un Kolbs, 1999.a., Robinsons un Kolbs, 1999.b., Robinsons un Kolbs, 2004. gads). Turklāt mēs esam noskaidrojuši, ka ΔFosB / FosB krāsošana nepārtraukti paaugstinās NAc pēc atkārtotas seksuālās pieredzes (Meisels un Mulinss, 2006. gads).

Ņemot vērā, ka seksuālā pieredze var radīt ilgstošu FosB ģimenes locekļu izpausmi, šī pētījuma mērķis bija manipulēt ar ΔFosB izteiksmi, lai atdarinātu atkārtotas seksuālās pieredzes uzvedības sekas. Pēc vīrusa mediētās ΔFosB pārmērīgas ekspresijas NAc sievietēm, sīriešu kāmji tika pārbaudīti, lai uzlabotu uzlabotas vietas izvēli, kā arī palielinātu kopulācijas efektivitāti ar naivām homoseksuāriem, kas ir divi galarezultāti, kurus iepriekš ir pierādījusi atkārtota seksuālā pieredze (Bradley un citi., 2005b, Meisel & Joppa, 1994. gads, Meisel un citi., 1996, Meisels un Mulinss, 2006. gads). WŠajā ziņojumā teikts, ka, pastāvīgi pārspiežot ΔFosB sievietes kāmju sievietēm, kas saņem minimālu seksuālo pieredzi, mēs varam radīt tādas pašas uzvedības izmaiņas kā sievietēm ar plašāku seksuālo pieredzi.

Materiāli un metodes

Eksperimentālie objekti

Vīriešu un sieviešu sīriešu kāmji tika nogādāti aptuveni 60 dienas vecumā no Charles River Breeding Laboratories, Inc. (Wilmington, MA). Mātītes tika izmitinātas individuāli plastmasas būros (50.8 cm garš × 40.6 cm platums × 20.3 cm augsts), savukārt vīriešu stimulējošie dzīvnieki tika grupēti vienādos sprostos trīs vai četru numuru skaitā. Dzīvnieku telpa tika uzturēta ar kontrolētu temperatūru 22 ° C ar 14: 10 hr gaiši-tumšs grafiks (apgaismojums izslēgts starp 1: 30 un 11: 30 pm). Pārtika un ūdens bija pieejami dzīvniekiem ad libitum.

Visas šajā eksperimentā izmantotās procedūras bija saskaņā ar Nacionālajiem veselības institūtiem Laboratorijas dzīvnieku kopšanas un lietošanas vadlīnijas un to apstiprināja Purdue dzīvnieku kopšanas un lietošanas komiteja.

Ķirurģija

Sieviešu kāmji bija divpusēji ovariektomizēti zem nātrija pentobarbitāla anestēzijas (Nembutal; 8.5 mg uz 100 gm ķermeņa masu, ip), kam tika veikta papildu anestēzija un pēc tam tika veikta divpusēja stereotaksiska operācija vīrusu vektoru ievadīšanai. Stereotaksiskās ķirurģiskas operācijas laikā galvas bija noskūtas un āda un muskuļi tika ievilkti. Galvaskauss tika izgriezts neliels caurums, un 5 μL Hamilton šļirce tika nolaista līdz NAc līmenim no 2 ° sāniskā leņķa, lai nodrošinātu sānu smadzeņu kambara klīrensu. Šļirce 5 minūšu laikā pirms injekcijām tika turēta, un pēc tam 0.7 min laikā tika ievadīts adeno saistīts vīruss (AAV) -GFP vai AAV-ΔFosB (7 μL). papildu 5 min. Šī procedūra tika atkārtota smadzeņu pretējās malas pusē.

Vīrusu vektori

AAV raksturo spēja efektīvi pārnest neironus, kā arī ilgstoši uzturēt specifisku transgēnu ekspresiju (Chamberlin un citi., 1998). AAV vektori eksistē dažādos serotipos, pamatojoties uz to kapsīdu proteīna apvalka raksturojumu. Šajā eksperimentā tika izmantots Stratagene AAV2 (2 serotips) ar titru virs 108/ μl, kas ekspresē zaļo fluorescējošo proteīnu (AAV-GFP), kā arī AAV vektoru, kuram bija gan FosB, gan GFP (AAV-ΔFosB-GFP) konstrukcijas. Vīrusu vektori tika ievadīti NAc vismaz 3 nedēļas pirms uzvedības testēšanas, lai ļautu attīstīties ΔFosB pārmērīgai ekspresijai. Šie AAV vektori mediē transgēnu ekspresiju žurkām un pelēm, kas kļūst maksimālas 10 injekciju dienās un pēc tam saglabājas šajā līmenī vismaz 6 mēnešos (Winstanley et al., 2007, Zachariou et al., 2006). Svarīgi, ka vektori inficē tikai neironus un nerada nekādu toksicitāti, kas lielāka par tikai transportlīdzekļu infūzijām. Sīkāka informācija par šo vektoru ražošanu un izmantošanu ir sniegta iepriekšējās publikācijās (Winstanley et al., 2007, Zachariou et al., 2006).

Seksuālā pieredze

Visām olnīcu žurku tēviņām tika veikta seksuāla pieredze reizi nedēļā, divas reizes dienā ievadot estradiola benzoātu (10 μg kokvilnas eļļas 0.1 ml) aptuveni 48 hr un 24 h pirms seksuālās uzvedības testa, kam sekoja subkutāna progesterona injekcija. (500 μg kokvilnas eļļas 0.1 ml) 4 – 6 hr pirms seksuālās uzvedības pārbaudes. Sievietēm, kuras saņēma seksuālu pieredzi, pēc progesterona injekcijas 10 min sesijā 4 – 6 tika prezentēts seksuāli pieredzējis vīriešu kāmis. Katrs vīrietis un sieviete seksuālās pieredzes testu laikā bija tikai pāris.

Kondicionētas vietas izvēle

Šajā eksperimentā tika izmantota neobjektīva nosacītas vietas preferenču paradigma.Tzschentke, 1998). Mūsu kondicionēto vietu preferenču aparāts (Meisel & Joppa, 1994. gads, Meisel un citi., 1996) sastāv no viena balta un viena pelēka nodalījuma (60 × 45 × 38 cm), kas savienota ar skaidru centrālo nodalījumu (37 × 22 × 38). Galvenie nodalījumi tika tālāk diferencēti ar apses gultām (Harlan Laboratories, IN) pelēkā nodalījumā un corncob gultnē (Harlan Laboratories, IN) baltā nodalījumā. Pirms pirmstesta, seksuālās kondicionēšanas sesijas un pēcpārbaudes olnīcu orgāniem tika veikti hormonāli primāri. Pretestēšanas laikā dzīvnieks tika ievietots skaidrā centrālajā kamerā un brīvi klīst dažādos nodalījumos 10 min, lai izveidotu sākotnējo izvēli katram nodalījumam. Tā kā visiem dzīvniekiem sākotnējā izvēle bija baltajā kamerā, kondicionēšana tika veikta pelēkā kamerā. Hormona primēšana tika atkārtota kondicionēšanas 2 (2 grupas - 5) vai 5 nedēļas (1 grupa) laikā. Kondicionēšanas laikā sievietēm tika sniegta seksuāla pieredze ar vīriešiem pelēkajā nodalījumā 10 min, mērot sieviešu kopulācijas parametrus (lordozes latentuma un kopējās lordozes ilgumu). Viena stunda pēc seksuālās pieredzes testa, sieviete tika ievietota atsevišķi baltā kamerā 10 min. Kontroles grupa sievietēm, kas nesaņēma seksuālo pieredzi, tika hormonāli sagatavota, bet tika ievietota atsevišķi katrā kamerā 10 min. Pēc 2 vai 5 ārstēšanas nedēļām dzīvniekiem tika veikta pēcpārbaude, kurā viņi atkal varēja klīst kameras 10 min. Neatkarīgi no grupas visas pēcpārbaudes tika veiktas septiņas nedēļas pēc stereotaksiskās operācijas, un tāpēc visi dzīvnieki tika nogalināti ar tādu pašu vīrusa ekspresijas līmeni. Šajā eksperimentā bija 5 dzīvnieku grupas: Pozitīva kontroles grupa dzīvniekiem saņēma divpusēju AAV-GFP un iknedēļas 5 seksuālās uzvedības pārus ar vīriešu grupu (1 grupa, n = 8). Divām negatīvām kontrolgrupām 2 nedēļu laikā netika saņemta nekāda seksuāla kondicionēšana, un tās saņēma AAV-ΔFosB (2 grupa, n = 5) vai AAV-GFP (3 grupa, n = 4). Visbeidzot, bija dzīvnieki, kas saņēma 2 nedēļu seksuālās uzvedības pārus ar vīriešu ar divpusēju injekciju vai nu AAV-AFosB (4 grupa, n = 7) vai AAV-GFP (5 grupa, n = 7).

Naivi vīriešu eksperiments

Iepriekšējie pētījumi ir parādījuši, ka seksuāli pieredzējuši sieviešu kāmji var uzlabot mijiedarbības ar viņu seksuāli naiviem vīriešiem kopulācijas efektivitāti (Bradley un citi., 2005b). Šo testu veica aptuveni vienu nedēļu pēc tam, kad tika veikts nosacījums, ka pēc testēšanas tika veiktas divas dzīvnieku grupas, kas saņēma 2 nedēļas pēc dzimumakta (4 un 5 grupas). Sievietēm tika veikta hormonāli, lai aprakstītu seksuālo pieredzi. 10 min testa laikā sievietes mājas būrī tika ieviests seksuāli naivs kāmis, un testa sesija tika ierakstīta vēlākai analīzei. No videolentes tika noteikts vīriešu dzimuma stiprinājumu un intromciju skaits (ieskaitot ejakulācijas), kā arī kopējais stiprinājumu skaits, kas ietvēra intromciju (hit rate).

Imūnhistoķīmija

Visiem dzīvniekiem tika veikta imunoloģiskā krāsošana, lai pārbaudītu gan vīrusa injekcijas vietu, gan proteīnu ekspresijas anatomisko apjomu. Sievietēm tika dota Sleepaway pārdozēšana (0.2 ml ip, Fort Dodge Laboratories, Fort Dodge, IA) un intracardiāli perfūzēta ar 25 mM fosfāta buferizētu sāls šķīdumu (PBS) 2 min (aptuveni 50 ml), kam sekoja 4% paraformaldehīds 25 mM PBS. 20 min (aptuveni 500 ml). Smadzenes tika izņemtas un pēc tam fiksētas 2 hr. 4% paraformaldehīdā, tad nakti 10 ° C temperatūrā ievietoja 4% saharozes šķīdumā PBS. Dzīvniekiem, kuri saņēma tikai divpusēju AAV-GFP, bija sērijveida koronālās sekcijas (40 μm), kas sagriezti no sasaldēta auda 25 mM PBS plus 0.1% liellopu seruma albumīnam (BSA) (mazgāšanas buferis), pēc tam uzstādot tos tieši uz priekšmetstikliņiem un pārklāti, kamēr vēl bija slapjš ar 5% n-propilgalāts glicerīnā. Dzīvniekiem, kas saņēma divpusēju AAV-ΔFosB, bija sērijveida koronālās sekcijas (40 μm), kas izgrieztas no sasaldēta auda, ​​un pēc tam 3 reizes noskaloja 10 min mazgāšanas buferī. AAV-ΔFosB dzīvniekus analizēja tikai attiecībā uz ΔFosB ekspresiju un tādēļ tos inkubēja ΔFosB / FosB primārajā antivielā (1: 10000, sc-48 Santa Cruz Biotechnology Inc., Santa Cruz, CA) mazgāšanas buferī plus 0.3% Triton-X 100. istabas temperatūrā 24 h un pēc tam 4 hr. pārnes uz 24 ° C. Šī primārās antivielas koncentrācija tika izvēlēta, jo tā rada tikai minimālu endogēno ΔFosB / FosB krāsošanu. Pēc inkubācijas primārajā antivielā sekcijas tika noskalotas 3 reizes 10 min mazgāšanas buferī, un pēc tam inkubētas biotinilētā-sekundārā antivielā 45 min istabas temperatūrā (1: 200, Vector, Burlingame, CA). Pēc tam sekcijas tika nomazgātas 3 reizes 10 min mazgāšanas buferī pirms inkubēšanas streptavidīnā Alexa Fluor 594 konjugātā (1: 500, Molecular Probes, Eugene, OR). Pēc šīs inkubācijas sekcijas tika nomazgātas 3 reizes 10 min mazgāšanas buferšķīdumā, pēc tam montētas uz priekšmetstikliņiem un pārklātas, kamēr vēl bija slapjš ar 5% n-propilgalātu glicerīnā.

Mikroskopiskā analīze

Slaidus analizēja ar Leica DM4000B gaismas mikroskopu ar fluorescējošu spēju, kas savienota ar Leica DFC500 digitālo kameru. Katras sekcijas labās un kreisās injekcijas vietas digitālos attēlus sērijveidā analizēja ar fluorescences mikroskopu, lai atrastu injekcijas vietu NAc. Katra dzīvnieka sekcijas tika analizētas, lai atrastu vīrusa ekspresijas rostralu un caudālu izplatīšanos, kā arī lielākās izteiksmes diametra anatomisko atrašanās vietu. Turklāt šajās sadaļās FosB iekrāsoto šūnu skaits tika saglabāts ImageJ no saglabātajiem digitālajiem attēliem. Tā kā mūsu mērķis bija vienkārši iegūt aptuvenu šūnu skaitu, netika izmantotas stereoloģiskās metodes.

rezultāti

OsFosB pārmērīgas ekspresijas vīrusa mediācijas laikā sieviešu sīriešu kāmju sievietēm

Sākotnēji tika izmantota atsevišķa dzīvnieku grupa, lai atrastu vīrusa mediētas ΔFosB pārmērīgas ekspresijas laika posmu sievietes kāmī. ΔFosB ekspresijas analīze 3 (n = 5), 6 (n = 6) un 9 (n = 2) nedēļas punktos atklāja, ka 3 nedēļas pēc stereotaksiskās ķirurģijas radīja ΔFosB pārmērīgas ekspresijas līmeni, ko uzturēja 6 un 9 nedēļas pēc stereotaksiskās operācijas. Vīrusu ekspresija pārsvarā bija kodolenerģija, bet arī citoplazmā un pat dažu pārmērīgi ekspresējošu šūnu dendritos. No trīspadsmit dzīvniekiem, kas sastāvēja no laika gaitas eksperimenta, četriem dzīvniekiem bija Rostral NAc seruma vīrusu injekcijas, no kurām viena izplatījās stria terminalis (BNST) gultnes kodolā. Atlikušie deviņi dzīvnieki bija caudālas injekcijas vietas, septiņi caudālā kodolā, un divi - NAc kaudālā čaulā. Tikai viens no caudālā apvalka injekcijām šķērsoja caudāli BNST, bet sešas no caudāla kodola injekcijām caudāli šķērsoja BNST. Tika konstatēts, ka vidējais lielākais vīrusa ekspresijas diametrs katrā laika punktā ir 0.9 mm, 1.2 mm un 1.0 mm attiecīgi 3, 6 un 9 nedēļām. Šie vidējie diametri tika pakļauti dispersijas analīzei un netika konstatēti būtiski atšķirīgi. Tāpēc turpmākajos uzvedības eksperimentos uzvedības testēšana sākās ap 3 nedēļām pēc stereotaksiskās operācijas, un dzīvnieki tika nogalināti ap 9 nedēļas pēc stereotaksiskās ķirurģijas, lai nodrošinātu, ka vīrusa ekspresija saglabājas konsekventā līmenī.

AAV-AFosB un AAV-GFP vīrusu injekciju imūnhistoloģiskā analīze

Smadzeņu sekcijas no katra dzīvnieka, kas tika izmantots uzvedības eksperimentos, sērijiski tika analizētas koronālajā plaknē, lai noteiktu vīrusu injekcijas anatomisko atrašanās vietu. Kopumā 12 dzīvnieki tika analizēti, lai noteiktu abpusējo ΔFosB ekspresiju ar šūnu skaitu un injekcijas vietu, kas tika noteikta, izsekojot atlikušo adatu dziesmas. Lai gan injekcijas izvietojums tika analizēts koronālajā sadaļā (Skaitlis 1), olbaltumvielu ekspresija palielinājās rostral-caudal elipsē no injekcijas vietas, un tā izplatījās arī no muguras vēdera elipses no injekcijas vietas. No pieciem dzīvniekiem, kas tika analizēti no 2 grupas, 70.5% no pārmērīgu šūnu šūnām bija NAc (vidējais = 16,864 šūnas, zemāks kvartils = 7,551 šūnas, augšējais kvartils = 20,002 šūnas, interkvartila diapazons = 12,451). Septiņiem dzīvniekiem, kas tika analizēti no 4 grupas, tika konstatēta 65.6% vīrusa pārmērīga ekspresija NAc (vidējais = 9,972 šūnas, zemāks kvartils = 5,683 šūnas, augšējais kvartils = 11,213 šūnas, interkvartila diapazons = 5530.). Šie šūnu skaitļi ir vīrusu pārmērīga ekspresija, nevis endogēna krāsošana primārās antivielas mērķtiecīgas atšķaidīšanas dēļ.

Skaitlis 1    

Proteīna ekspresijas līmeņi, ko mediē AAV-GFP vai AAV-ΔFosB 12, pēc injekcijas. Tops. GFP pārmērīga ekspresija lielākoties bija kodolenerģija, bet tika konstatēts, ka tā izplatās arī šūnu citoplazmā un dendritos. Apakšā ΔFosB proteīna ekspresija atdarināja ...

No 24 divpusējām injekcijas vietām divpadsmit bija NAc rostrālajā kodolā, no kuriem seši bija vīrusu ekspresija, kas caudāli izplatījās BNST. Atlikušās divpadsmit injekcijas vietas atradās kaudālā NAc. Viena no divpadsmit injekcijām bija caudālā apvalkā un caudāli izplatījās BNST. Pēdējās vienpadsmit injekcijas vietas bija visas NAc caudālā kodolā, no kurām astoņas izplatījās caudāli BNST. Visas injekcijas tika centrētas ap priekšējo commissure, izņemot vienu injekciju NAc kaudālajā čaulā, kas bija nedaudz vairāk mediāla nekā priekšējā komisija (Skaitlis 2). Visi dzīvnieki uzrādīja atbilstošu GFP vai ΔFosB pārmērīgu ekspresiju un tādēļ tika izmantoti turpmākajā uzvedības analīzē. Neviens dzīvnieks netika izslēgts no pētījuma sliktas anatomiskās injekcijas dēļ. Turklāt, tā kā visas injekcijas bija vērstas uz atseguma kodolu un tikai viena injekcija ietvēra apvalku, injekcijas vietās statistiskā analīze netika veikta.

Skaitlis 2    

Eksperimentālo dzīvnieku vīrusu injekcijas vietu anatomiskā lokalizācija. Apļi attēlo AAV-GFP izvietojumu, un kvadrāti ir izvietojums AAV-ΔFosB. a. AAV-GFP injekciju izvietojums dzīvniekiem ar seksuālo kondicionēšanu 5 (1 grupa). ...

AAV vektora pārmērīga ΔFosB ekspresija sieviešu sīriešu kāmju NAc rezultātā palielina seksuālo atlīdzību

Lai novērtētu, vai ΔFosB pārmērīga izpausme NAc ietekmēja seksuālo atlīdzību, mēs izmantojām nosacīto vietu preferenču paradigmu. Šajā testā dzīvniekiem tika veikta vai nu 0, 2 vai 5 nedēļas pēc dzimumakta. Seksuālās kondicionēšanas laikā tika reģistrēta katras sievietes kāmja lordozes latentums un ilgums. Ne lordozes latentums (1 grupa: 553 sec ± 7 sek., 4 grupa: 552 sec ± 7 sek., 5 grupa: 561 sec ± 7 sec,) un lordozes ilgums (1 grupa: 485 sec ± 15 sec, 4 grupa: 522 sek. ± 10 sek., 5 grupa: 522 sec ± 12 sek.) Seksuālās kondicionēšanas laikā grupās būtiski atšķiras, neatkarīgi no vīrusu injekcijas. Tāpēc ne GFP, ne ΔFosB pārmērīga ekspresija neietekmēja sievietes uztveri.

Katra grupa no kondicionētās vietas preferences procedūras tika analizēta individuāli ar atkārtotu mērījumu t-testu starp laika periodu, kas pavadīts kondicionēšanas nodalījumā (pelēkajā nodalījumā) pirms testa un pēc testa. Statistiskā analīze netika paplašināta starp grupām. Iepriekšējie pētījumi ir parādījuši, ka pieci dzimumtieksmes uzlabojumi ir pietiekami, lai atklātu nozīmīgas izmaiņas vietā (Meisel & Joppa, 1994. gads, Meisel un citi., 1996). Patiešām, pozitīvā kontroles grupa, kas sastāv no sieviešu dzimuma dzīvniekiem, kas pārmērīgi izpaužas GFP NAc, kam tika piešķirti pieci dzimumtieksmes traucējumi, pēc pārbaudes laikā veica ievērojami vairāk laika pelēkā kamerā, kas bija savienota ar seksuālo pieredzi, salīdzinot ar iepriekšējas kondicionēšanas veiktspēju, t (8 ) = −3.13, P<0.05. Kā jau bija paredzēts, dzīvnieki, kuriem netika dota nekāda nosacīta seksuāla pieredze, būtiski nemainīja laika daudzumu katrā kamerā neatkarīgi no vīrusa injekcijas. Sievietes, kuras pārspīlē GFP un kurām tika dota 2 nosacītas seksuālās pieredzes, neuzrādīja vietas kondicionēšanu, savukārt sievietes, kurām tika doti divi nosacīti seksuālie pārdzīvojumi ar ΔFosB pārmērīgu ekspresiju, šajā post testā pavadīja ievērojami vairāk laika kamerā kopā ar seksuālo pieredzi, t (7) = -2.48, P <0.05 (Skaitlis 3).

Skaitlis 3    

Apstiprinātās vietas izvēle pēc vīrusu injekcijas. Šajā grafikā ir parādīts vidējais (± SEM) sekunžu skaits pirms kondicionēšanas testa (Pre) un pēcapstrādes tests (Post), ko katra hamstru grupa pavadīja pelēkā nodalījumā. ...

AAV vektora pārmērīga ΔFosB ekspresija sieviešu sīriešu kāmju NAc uzlabo to kopulācijas efektivitāti ar naiviem vīriešiem

Vienu nedēļu pēc tam, kad bija veikts nosacījums par vietu pēc testēšanas, sievietēm ar 2 nedēļu ilgām seksuālās kondicionēšanas pārbaudēm (4 un 5 grupas) tika veikts naivs seksuālās uzvedības tests. Šajā testā AAV-ΔFosB sievietes ar 2 pirms seksuālās pieredzes testiem ievērojami uzlaboja kopulācijas efektivitāti nekā AAV-GFP sievietes ar 2 iepriekšējo seksuālo pieredzi (Skaitlis 4). Seksuāli naivu tēviņu, kas tika savienoti pārī ar AAV-ΔFosB mātītēm, sitienu skaits (kopējā stiprinājumu daļa, kas ietvēra intromisiju) bija ievērojami augstāks nekā naivu tēviņu, kas savienoti pār AAV-GFP mātītēm, t (14) = 4.089 p <0.005.

Skaitlis 4    

Naivu kāmja partneru kopēšanas efektivitāte. Šajā grafikā ir parādīts vidējais (± SEM) hitēšanas ātrums (kopējā stiprinājumu daļa, kas ietvēra intromīziju) no naivām tēviņiem, kuri bija savienoti ar AAV-GFP mātītēm. ...

diskusija

Iepriekšējie eksperimenti, kuros tika izmantoti AAV vektori ΔFosB pārmērīgai ekspresijai, tika veikti vai nu žurku, vai peles modeļu sistēmās (Wallace un citi., 2008, Winstanley un citi., 2007, Zachariou un citi., 2006). Mēs apstiprinājām vīrusa ekspresijas modeļus kāmju smadzenēs ar imūnhistoķīmisku krāsošanu. Šī analīze parādīja efektīvu FosB ekspresiju, kas parādījās pēc 3 nedēļas pēc intrakraniālās injekcijas un saglabājās paaugstināta 9 nedēļu laikā mūsu laika gaitā veiktajā analīzē un līdz 12 nedēļām uzvedības eksperimentos.

Mūsu seksuālās pieredzes modelī atkārtota vīrišķā mijiedarbība izraisa dopamīna izdalīšanās jutīgumu pret NAc (Kohlert & Meisel, 1999. gads, Kohlert un citi., 1997), kam ir pastiprinātas sekas nosacītas vietas preferenču paradigām (Meisel & Joppa, 1994. gads, Meisel un citi., 1996). Šī dopamīna sensibilizācija, kā arī sieviešu kāmju spēja regulēt veiksmīgu montāžas vīrieša intromciju atkārtotu seksuālu saskarsmes rezultātā liecina par asociācijas reakciju (Bradley un citi., 2005b). Mēs esam parādījuši, ka šo pastiprināto seksuālo uzvedību var uzlabot, pārmērīgi izpaužot ΔFosB NAc saistībā ar seksuālo pieredzi, kas ir līdzīga sliekšņa analīzei, kas ir līdzīga instrumentālās reakcijas uz kokaīnu, morfīnu vai pārtikas patēriņu uzlabošanai pēc līdzīgas ΔFosB pārmērīgas ekspresijas (Colby un citi., 2003, Olausson un citi., 2006, Zachariou un citi., 2006). Šo seksuālās mijiedarbības ar vīriešu dzimuma pieredzi uzlabošanu atspoguļoja nosacītas vietas izvēles iegūšana. It ir pamatoti uzskatīt, ka ΔFosB darbojas kā transkripcijas saikne, kas mediē gan ilgtermiņa modifikācijas uzvedībā, gan pamatā esošo neironu plastiskumu, kas izriet no ΔFosB pakārtoto mērķu aktivizēšanas.

Ņemot vērā, ka ΔFosB paaugstināšanās rada šīs sekas, jāapsver pamatā esošie mehānismi. Ir ļoti maz identificēto molekulāro seku, kas rodas no ΔFosB uzkrāšanās. MIkroarray pētījumi ar pelēm, kas pārmērīgi ekspressē ΔFosB, liecināja par serīna / treonīna ciklīna atkarīgā kināzes-5 (Cdk5), kodolfaktoru kappa B (NF-κB), glutamāta receptora GluR2 apakšvienības un dinamorfīna palielināšanos. (Ang un citi., 2001, Bibb, 2003). Nav skaidrs, kā šie molekulārie notikumi var ietekmēt plastiskumu un dendritisko mugurkaula veidošanos, lai gan Cdk5 ir zināma loma dendrīta mugurkaula blīvuma palielināšanā (Bibb, 2003, Cheung un citi., 2006, Kumar un citi., 2005, Norrholm un citi., 2003), un GluR2 apakšvienības vai NF-κB ir iesaistītas sinaptiskajā (Ang un citi., 2001, Nestler, 2001, Peakman un citi., 2003). Turpmākajos pētījumos mēs plānojam koncentrēties uz šiem un citiem iespējamiem ΔFosB potenciālajiem lejupvērstajiem transkripcijas mērķiem, lai noteiktu, kā to aktivitāte svārstās ar ΔFosB uzkrāšanos pēc atkārtotas seksuālās uzvedības.

Pastāv plaša literatūra, kurā ir norādīti atšķirīgi uzdevumi, kas NAc korpusam un kodolam ir motivēta rīcība (Brenhouse & Stellar, 2006. gads, Kadoni un Di Šiāra, 1999. gads, Perrotti un citi., 2008, Pīrss un Kalivas, 1995. gads). Iepriekšējie pētījumi mūsu laboratorijā ir konsekventi identificējuši seksuālās pieredzes šūnu iedarbību uz aklēmu kodolu (Bradley un citi., 2005a, Bradley un citi., 2005b, Bredlijs un Meisels, 2001. gads, Bradley un citi., 2004, Kohlert & Meisel, 1999. gads, Kohlert un citi., 1997, Meisel un citi., 1993), kas ir pamats mūsu mērķa sasniegšanai šajā pētījumā. Mūsu analīze par FosB pārmērīgas ekspresijas anatomisko apjomu liecināja, ka, lai gan injekcijas patiešām bija vērstas uz NAc caudālo kodolu, ΔFosB ekspresija bieži izplatījās caudāli rostrālā BNST. Lai gan caudal NAc un rostral BNST noteikti ir anatomiski atšķirīgi kodoli, tie ne vienmēr ir funkcionāli atšķirīgi, jo abi reģioni modulē daudzus mehāniskos elementus, kas ir pamatoti ar motivācijas procesiem (piemēram, Koob et al., 2004). Mikrodialīzes pētījumos ar sievietēm kāmjiem (Kohlert un citi., 1997), mēs atzīmējām nespēju atšķirt Rostral BNST zondes izvietojumus no tiem, kas atrodas caudālā NAc, attiecībā uz bazālo dopamīna līmeni, dopamīna atbildes reakciju uz seksuālo mijiedarbību ar vīriešiem vai dopamīnerģiska afferenta innervācijas modeļiem. Tā vietā, lai aplūkotu infekcijas izplatīšanos BNST metodoloģiski problemātiski, šie rezultāti atbalsta ideju par funkcionālo kontinuumu starp NAc un BNST.

Lai gan mēs esam pierādījuši, ka ΔFosB pārmērīga ekspresija sievietēm kāmjiem ir pietiekams lai radītu nosacītu vietu priekšroku seksuālai reaģēšanai un uzlabotu kopulējošu mijiedarbību ar vīriešiem, nav zināms, vai ΔFosB izteiksme ir arī nepieciešams par šīm seksuālās pieredzes uzvedības sekām. Nesenie pētījumi ir izmantojuši AAV-AJunD vīrusu, kas samazina AFosB mediēto transkripciju, konkurētspējīgi heterodimerizējot ar ΔFosB, pirms saistās ar AP-1 reģionu uz gēniem (Winstanley un citi., 2007). Izmantojot AAV-ΔJunD, lai apturētu ΔFosB starpniecību, mēs ceram noteikt, vai ΔFosB ir nepieciešama uzvedības plastiskumam, ko mēs novērojām pēc seksuālās uzvedības pieredzes, kas papildinās šeit sniegto pētījumu rezultātus. Ja ΔFosB uzkrāšanās un tās turpmākā aktivēšana, kas izraisa lejupējo virzienu, izraisa gan uzvedību, gan šūnu plastiskumu, tad ΔFosB nolaišana būtu jāatceļ.

Pateicības

Mēs vēlētos pateikties Amanda Mullins, Melissa McCurley un Chelsea Baker par palīdzību uzvedības testēšanā, kondicionēšanā un audu apstrādē. Šo darbu atbalstīja NIH dotācijas DA13680 (RLM) un MH51399 (EJN).

Atsauces

  • Allen PB, Zachariou V, Svenningsson P, Lepore AC, Centonze D, Costa C, Rossi S, Bender G, Chen G, Feng J, Snyder GL, Bernardi G, Nestler EJ, Yan Z, Calabresi P, Greengard P. Atšķirīgās lomas par spinofilīnu un neirabīnu dopamīna mediētā plastitātē. Neirozinātne. 2006;140: 897-911. [PubMed]
  • Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, Holland J, Schaeffer E, Nestler EJ. Kodola faktoru-kappaB indukcija kodolkrāsās ar hronisku kokaīna lietošanu. J Neirochem. 2001;79: 221-224. [PubMed]
  • Becker JB, Rudick CN, Jenkins WJ. Dopamīna loma kodolā accumbens un striatum seksuālās uzvedības laikā žurku mātītēm. J Neurosci. 2001;21: 3236-3241. [PubMed]
  • Berton O, Covington HE, 3rd, Ebner K, Tsankova NM, Carle TL, Ulery P, Bhonsle A, Barrot M, Krishnan V, Singewald GM, Singewald N, Birnbaum S, Neve RL, Nestler EJ. DeltaFosB indukcija periaqueductal pelēkā krāsā ar stresu veicina aktīvas pārvarēšanas reakcijas. Neirons. 2007;55: 289-300. [PubMed]
  • Bibb JA. Cdk5 loma neironu signalizācijā, plastiskumā un narkotiku lietošanā. Neirosignāli. 2003;12: 191-199. [PubMed]
  • Bradley KC, Boulware MB, Jiang H, Doerge RW, Meisel RL, Mermelstein PG. Gēnu ekspresijas izmaiņas kodolā accumbens un striatum pēc seksuālās pieredzes. Gēni Brena prāts. 2005a;4: 31-44. [PubMed]
  • Bradley KC, Haas AR, Meisel RL. 6-Hidroksidopamīna bojājumi sievietes kāmjiem (Mesocricetus auratus) atceļ seksuālās pieredzes jutīgo ietekmi uz kopulējošām mijiedarbībām ar vīriešiem. Behav Neurosci. 2005b;119: 224-232. [PubMed]
  • Bradley KC, Meisel RL. C-Fos seksuālās uzvedības inducēšana kodolā un amfetamīna stimulētā lokomotoriskā aktivitāte ir jūtīga pret iepriekšējo seksuālo pieredzi sievietēm Sīrijas kāmjiem. J Neurosci. 2001;21: 2123-2130. [PubMed]
  • Bradley KC, Mullins AJ, Meisel RL, Watts VJ. Seksuālā pieredze maina D1 receptoru izraisīto ciklisko AMP ražošanu Sīrijas sievišķo kāmju kodolos. Sinapse. 2004;53: 20-27. [PubMed]
  • Brenhouse HC, Stellar JR. c-Fos un deltaFosB ekspresija ir atšķirīgi izmainīta dažādos kodolkrāsas apakšgrupās ar kokainu jutīgiem žurkām. Neirozinātne. 2006;137: 773-780. [PubMed]
  • Cadoni C, Di Chiara G. Savstarpējas izmaiņas dopamīna reaktivitātē kodolā un kodolā un muguras caudāta-putamenā žurkām, kas jutīgas pret morfīnu. Neirozinātne. 1999;90: 447-455. [PubMed]
  • Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, Nestler EJ. FosB destabilizācijas proteasomu atkarīgie un neatkarīgie mehānismi: FosB degronu domēnu identifikācija un ietekme uz DeltaFosB stabilitāti. Eur J Neurosci. 2007;25: 3009-3019. [PubMed]
  • Chamberlin NL, Du B, de Lacalle S, Saper CB. Rekombinantā adeno saistītā vīrusa vektors: izmantošana transgēnu ekspresijai un anterogrādē trakta izsekošanai CNS. Brain Res. 1998;793: 169-175. [PubMed]
  • Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Hroniski Fos saistītie antigēni: stabilie deltaFosB varianti, ko izraisa hroniskas ārstēšanas smadzenēs. J Neurosci. 1997;17: 4933-4941. [PubMed]
  • Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, Nestler EJ. Delta FosB un FosB līdzīgo proteīnu regulēšana ar elektrokonvulsīvo krampju un kokaīna terapiju. Mol Pharmacol. 1995;48: 880-889. [PubMed]
  • Cheung ZH, Fu AK, Ip NY. Cdk5 sinaptiskās lomas: sekas augstākām kognitīvām funkcijām un neirodeģeneratīvām slimībām. Neirons. 2006;50: 13-18. [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. DeltaFosB pārmērīga ekspresija uz striatālu šūnu tipa specifiku palielina kokaīna stimulēšanu. J Neurosci. 2003;23: 2488-2493. [PubMed]
  • Di Chiara G, Tanda G, Cadoni C, Acquas E, Bassareo V, Carboni E. Homoloģijas un atšķirības ļaunprātīgas lietošanas narkotiku iedarbībā un parastā (pastiprināta) pārtika par dopamīna pārnesi: narkotiku atkarības mehānisma interpretācijas pamats. Adv Pharmacol. 1998;42: 983-987. [PubMed]
  • Doucet JP, Nakabeppu Y, Bedard PJ, Hope BT, Nestler EJ, Jasmin BJ, Chen JS, Iadarola MJ, St-Jean M, Wigle N, Blanchet P, Grondin R, Robertson GS. Hroniskas izmaiņas dopamīnerģiskajā neirotransmisijā rada pastāvīgu deltaFosB līdzīga proteīna (-u) paaugstināšanos gan grauzēju, gan primātu striatumā. Eur J Neurosci. 1996;8: 365-381. [PubMed]
  • Harris GC, Hummels M, Vimmers M, Mague SD, Aston-Jones G. FosB paaugstināšanās kodolskaldnē piespiedu kokaīna atturēšanās laikā korelē ar atšķirīgām atalgojuma funkcijas izmaiņām. Neirozinātne. 2007;147: 583-591. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Hope B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Tūlītēja agrīna gēna ekspresijas regulēšana un AP-1 saistīšanās ar žurku kodolu accumbens ar hronisku kokaīnu. Proc Natl Acad Sci ASV A. 1992;89: 5764-5768. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. Ilgstoša AP-1 kompleksa, kas sastāv no mainītiem Fos līdzīgiem proteīniem smadzenēs, indukcija ar hronisku kokaīnu un citām hroniskām procedūrām. Neirons. 1994;13: 1235-1244. [PubMed]
  • Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ. Transkripcijas faktora deltaFosB ekspresija smadzenēs kontrolē jutību pret kokaīnu. Daba. 1999;401: 272-276. [PubMed]
  • Kohlert JG, Meisel RL. Seksuālā pieredze sensitizē pārošanās izraisītos kodolus, kas ir sievietes Sīrijas kāmju dopamīna reakcijas. Behav Brain Res. 1999;99: 45-52. [PubMed]
  • Kohlert JG, Rowe RK, Meisel RL. Intromissīva stimulācija no vīriešiem palielina ekstracelulāro dopamīna izdalīšanos no fluoru zelta identificētiem neironiem sieviešu kāmju vidū. Horm Behav. 1997;32: 143-154. [PubMed]
  • Koob GF, Ahmed SH, Boutrel B, Chen SA, Kenny PJ, Markou A, O'Dell LE, Parsons LH, Sanna PP. Neirobioloģiskie mehānismi pārejā no narkotiku lietošanas uz narkotiku atkarību. Neirozinātnes un uzvedības pārskati. 2004;27: 739-749. [PubMed]
  • Kumar A, Choi KH, Renthal W, Tsankova NM, Theobald DE, Truong HT, Russo SJ, Laplants Q, Sasaki TS, Whistler KN, Neve RL, Self DW, Nestler EJ. Chromatin remodeling ir galvenais mehānisms, kas pamato kokaīna izraisīto plastiskumu striatumā. Neirons. 2005;48: 303-314. [PubMed]
  • Lee KW, Kim Y, Kim AM, Helmins K, Nairna AC, Greengards P. Kokaīna izraisīta dendrīta mugurkaula veidošanās D1 un D2 dopamīna receptoru saturošos vidējos smadzeņu neironus kodolkrūmos. Proc Natl Acad Sci ASV A. 2006;103: 3399-3404. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Li Y, Kolb B, Robinson TE. Pastāvīgo amfetamīna izraisīto izmaiņu vieta dendritisko muguriņu blīvumā vidēji smailiem neironiem kodolā accumbens un caudate-putamen. Neuropsychopharmacology. 2003;28: 1082-1085. [PubMed]
  • McClung CA, Nestler EJ. Gēnu ekspresijas un kokaīna atlīdzības regulēšana ar CREB un DeltaFosB. Nat Neurosci. 2003;6: 1208-1215. [PubMed]
  • McClung CA, Nestler EJ. Neiroplastiskums, ko izraisa gēnu ekspresijas izmaiņas. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 3-17. [PubMed]
  • McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: molekulārs slēdzis ilgstošai adaptācijai smadzenēs. Brain Res Mol Brain Res. 2004;132: 146-154. [PubMed]
  • McDaid J, Graham MP, Napier TC. Metamfetamīna izraisīta sensibilizācija atšķirīgi maina zīdītāju smadzeņu limbisko ķēdi pCREB un DeltaFosB. Mol Pharmacol. 2006;70: 2064-2074. [PubMed]
  • Meisel RL, Camp DM, Robinson TE. Mikrodialīzes pētījums par vēdera striatāla dopamīnu seksuālās uzvedības laikā sieviešu sīriešu kāmjiem. Behav Brain Res. 1993;55: 151-157. [PubMed]
  • Meisel RL, Joppa MA. Pēc agresīvas vai seksuālas tikšanās sievietes kāmjiem priekšroka tiek dota. Physiol Behav. 1994;56: 1115-1118. [PubMed]
  • Meisel RL, Joppa MA, Rowe RK. Dopamīna receptoru antagonisti mazina nosacīto vietu izvēli pēc seksuālās uzvedības sieviešu sīriešu kāmjiem. Eur J Pharmacol. 1996;309: 21-24. [PubMed]
  • Meisel RL, Mullins AJ. Seksuālā pieredze sieviešu grauzējiem: šūnu mehānismi un funkcionālās sekas. Brain Res. 2006;1126: 56-65. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Mermelstein PG, Becker JB. Palielināts ekstracelulārais dopamīns sievietes žurkas kodolā un striatumā paced kopulācijas laikā. Behav Neurosci. 1995;109: 354-365. [PubMed]
  • Mumberg D, Lucibello FC, Schuermann M, Muller R. Alternatīva fosB transkriptu sajaukšana izraisa diferenciāli izteiktas mRNS, kas kodē funkcionāli antagonistiskus proteīnus. Genes Dev. 1991;5: 1212-1223. [PubMed]
  • Nakabeppu Y, Nathans D. Dabiski sastopams FosB, kas kavē Fos / Jun transkripcijas aktivitāti. Šūna. 1991;64: 751-759. [PubMed]
  • Nestler EJ. Atkarībā esošās ilgtermiņa plastiskuma molekulārā bāze. Nat Rev Neurosci. 2001;2: 119-128. [PubMed]
  • Nestler EJ. Atkarības transkripcijas mehānismi: deltaFosB loma. Philos Trans R Soc Londona B Biol Sci. 2008;363: 3245-3255. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Norrholm SD, Bibb JA, Nestler EJ, Ouimet CC, Taylor JR, Greengard P. Kokaīna izraisīta dendritisko muguriņu proliferācija kodolkrāsās ir atkarīga no ciklīna atkarīgā kināzes-5 aktivitātes. Neirozinātne. 2003;116: 19-22. [PubMed]
  • Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Farmakoloģiskie pētījumi par hroniska FOS saistītā antigēna indukcijas ar kokainu regulēšanu striatumā un kodolskaldnē. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275: 1671-1680. [PubMed]
  • Oades RD, Halliday GM. Ventral tegmental (A10) sistēma: neirobioloģija. 1. Anatomija un savienojamība. Brain Res. 1987;434(2): 117-165. [PubMed]
  • Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB kodolā accumbens regulē pastiprinātu instrumentālo uzvedību un motivāciju. J Neurosci. 2006;26: 9196-9204. [PubMed]
  • Peakman MC, Colby C, Perrotti LI, Tekumalla P, Carle T, Ulery P, Chao J, Duman C, Steffen C, Monteggia L, Allen MR, krājumi JL, Duman RS, McNeish JD, Barrot M, Self DW, Nestler EJ , Schaeffer E. Inducible, smadzeņu specifiskā c-Jun dominējošā negatīvā mutanta ekspresija transgēnās pelēs samazina jutību pret kokaīnu. Brain Res. 2003;970: 73-86. [PubMed]
  • Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. DeltaFosB indukcijas smadzenēs atšķiras no ļaunprātīgas narkotikas. Sinapse. 2008;62: 358-369. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Pfaus JG, Damsma G, Wenkstern D, Fibiger HC. Seksuālā aktivitāte palielina dopamīna pārnesi sieviešu žurku kodolā un striatumā. Brain Res. 1995;693: 21-30. [PubMed]
  • Pierce RC, Kalivas PW. Amfetamīns paaugstina lokomotīves un ekstracelulāro dopamīna paaugstināšanos, galvenokārt žurkām, ko lieto atkārtoti lietojot kokaīnu. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275: 1019-1029. [PubMed]
  • Pierce RC, Kalivas PW. Amfetamīna tipa psihostimulantu uzvedības sensibilizācijas shēmas modelis. Brain Res Brain Res Rev. 1997a;25: 192-216. [PubMed]
  • Pierce RC, Kalivas PW. Atkārtots kokaīns maina amfetamīna izdalīšanās mehānismu. J Neurosci. 1997b;17: 3254-3261. [PubMed]
  • Pierce RC, Kumaresan V. Mesolimbiskā dopamīna sistēma: galīgais kopīgais ceļš, lai pastiprinātu ļaunprātīgas izmantošanas narkotiku ietekmi? Neurosci Biobehav Rev. 2006;30: 215-238. [PubMed]
  • Robinson TE, Gorny G, Mitton E, Kolb B. Kokaīna pašpārvalde maina dendritu un dendritisko muguriņu morfoloģiju kodolos un neocortex. Sinapse. 2001;39: 257-266. [PubMed]
  • Robinsons TE, Kolb B. Pastāvīgas strukturālas modifikācijas kodolkrūšu un prefronta garozas neironos, ko rada iepriekšēja pieredze ar amfetamīnu. J Neurosci. 1997;17: 8491-8497. [PubMed]
  • Robinsons TE, Kolb B. Izmaiņas dendrītu un dendritisko muguriņu morfoloģijā kodolkrāsās un prefronta garozā pēc atkārtotas ārstēšanas ar amfetamīnu vai kokaīnu. Eur J Neurosci. 1999a;11: 1598-1604. [PubMed]
  • Robinsons TE, Kolb B. Morfīns maina neironu struktūru kodolkrāsās un žurku neocortex. Sinapse. 1999b;33: 160-162. [PubMed]
  • Robinsons TE, Kolb B. Strukturālā plastiskums, kas saistīts ar ļaunprātīgas lietošanas narkotikām. Neirofarmakoloģija. 2004;47(Pied 1): 33-46. [PubMed]
  • Tzschentke TM. Atalgojuma mērīšana ar nosacīto vietu preferenču paradigmu: visaptverošs pārskats par narkotiku ietekmi, neseno progresu un jauniem jautājumiem. Prog Neurobiol. 1998;56: 613-672. [PubMed]
  • Ulery PG, Nestler EJ. DeltaFosB transkripcijas aktivitātes regulēšana ar Ser27 fosforilāciju. Eur J Neurosci. 2007;25: 224-230. [PubMed]
  • Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ. DeltaFosB stabilitātes regulēšana ar fosforilēšanu. J Neurosci. 2006;26: 5131-5142. [PubMed]
  • Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham DL, Green TA, Kirk A, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolanos-Guzman CA. DeltaFosB ietekme uz kodoliem ir saistīta ar dabisku atalgojumu. J Neurosci. 2008;28: 10272-10277. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Brene S. Delta FosB regulē riteņu darbību. J Neurosci. 2002;22: 8133-8138. [PubMed]
  • Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DE, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone RJ, Russo SJ, Garth WJ, Self DW, Nestler EJ. DeltaFosB indukcija orbitofrontālajā garozā mediē toleranci pret kokaīna izraisītu kognitīvo disfunkciju. J Neurosci. 2007;27: 10497-10507. [PubMed]
  • Wolf ME, Sun X, Mangiavacchi S, Chao SZ. Psihomotorie stimulanti un neironu plastiskums. Neirofarmakoloģija. 2004;47(Pied 1): 61-79. [PubMed]
  • Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. DeltaFosB būtiska loma morfīna iedarbības kodolā. Nat Neurosci. 2006;9: 205-211. [PubMed]