KOMENTĀRI: Pētījums rāda, ka seksuālās aktivitātes rezultātā var rasties neiroplastiskas un uzvedības izmaiņas. Tie ietver neironu zaru augšanu un spēcīgāku reakciju uz zālēm. Kā parasti, dabīgajiem pastiprinātājiem un medikamentiem ir līdzīga ietekme uz smadzenēm.
Pitchers KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM.
Biol Psihiatrija. 2010 maijs 1, 67 (9): 872-9. Epub 2009 Dec 16.
Anatomijas un šūnu bioloģijas katedra, Šulichas Medicīnas un zobārstniecības skola, Rietumu Ontario Universitāte, Londona, Ontārio, Kanāda.
ANOTĀCIJA
INFORMĀCIJAI: Dabiskā atlīdzība un ļaunprātīgas izmantošanas narkotikas saplūst ar mezolimbisko sistēmu, kur ļaunprātīgas lietošanas zāles izraisa neironu izmaiņas. Šeit mēs testējām plastiskumu šajā sistēmā pēc dabiskās atlīdzības un turpmākās ietekmes uz zāļu atbildēm.
METODES: Tika noteikta seksuālās pieredzes ietekme uz žurku tēviņiem uz uzvedības sensibilizāciju un nosacītu vietu izvēli, kas saistīta ar d-amfetamīnu (AMPH) un Golgi piesūcinātiem dendritiem un kodolskābes (NAc) šūnu mugurām. Turklāt tika pārbaudīta abstinences ietekme uz seksuālo uzvedību pieredzējušiem vīriešiem uz šiem parametriem.
REZULTĀTI: Pirmkārt, atkārtota seksuālā uzvedība izraisīja jutīgu lokomotorisku reakciju salīdzinot ar seksuāli naivām kontroles personām, novēroja 1, 7 un 28 dienas pēc pēdējās pārošanās. Otrkārt, seksuāli pieredzējuši dzīvnieki veidoja nosacītu vietu priekšroku zemākām AMPH devām nekā seksuāli naiviem vīriešiem, kas liecina par AMPH paaugstinātu atalgojuma vērtību. Visbeidzot, Golgi-Cox analīze parādīja, ka NAc kodolā ir palielinājies dendritu un muguriņu skaits, un apvalks ar seksuālu pieredzi. Pēdējās divas izmaiņas bija atkarīgas no 7-10 dienu atturēšanās perioda.
SECINĀJUMI: Seksuālā pieredze izraisa funkcionālas un morfoloģiskas izmaiņas mesolimbiskajā sistēmā, līdzīgi atkārtotai psihostimulantu iedarbībai. Turklāt abstinencija no seksuālās uzvedības pēc atkārtotas pārošanās bija būtiska, lai palielinātu atlīdzību par NAc neironu narkotikām un dendritiskiem rokturiem, kas liecina, ka seksuālās atlīdzības zaudēšana varētu veicināt arī mezolimbiskās sistēmas neiroplastiku. Šie rezultāti liecina, ka dažas izmaiņas mezolimbiskajā sistēmā ir raksturīgas dabiskai un narkotiku atlīdzībai, un tās var būt nozīmīgas vispārējā stiprināšanā.
Autortiesības 2010 Bioloģiskās psihiatrijas biedrība. Publicēja Elsevier Inc. Visas tiesības aizsargātas.
IEVADS
Mesolimbiska dopamīna (DA) sistēma, kas sastāv no dopamīnerģiskiem neironiem ventrālā tegmentālajā apgabalā (VTA) ar projekcijām uz kodola accumbens (NAc) un mediālo prefrontālo garozu (mPFC), ir izšķiroša loma uzvedības motivējošajos un atalgojošajos aspektos, tostarp: agresija (1), barošana (2-7), dzeršana (8), pārošanās (9-11) un sociālā saikne (12-13). Ļaunprātīgas izmantošanas narkotikas saplūst ar mezolimbisko DA sistēmu (14-15). Turklāt atkārtota zāļu lietošana var izraisīt neironu pārmaiņas šajos ceļos, kas savukārt var būt nozīmīga, lai palielinātu jutību pret narkotiku recidīvu vai pāreju no narkotiku lietošanas uz narkotiku atkarību (16-18). Repitēzes zāļu ievadīšana ietver jutīgu lokomotorisku reakciju pret psihostimulantiem un opiātiem (19-21), uzlabota kondicionēta narkotiku atlīdzība (22-24) Nond paaugstināta operanta reakcija uz norādēm, kas saistītas ar iepriekšējo narkotiku lietošanu (25). Turklāt atkārtota zāļu ievadīšana izraisa ilgstošas dendrīta morfoloģijas un mugurkaula blīvuma izmaiņas visā mezolimbiskajā ciklā.t (16, 26-31), un izraisa gēnu ekspresijas izmaiņas (32-35). Visbeidzot, atkārtota zāļu ievadīšana maina sinaptisko spēku pie eksitējošām un inhibējošām sinapsēm uz vidus smadzeņu dopamīna neironiem (36-41) un neironiem NAc (42-44). Pašlaik nav skaidrs, vai līdzīgas izmaiņas mezolimbiskajā sistēmā rodas, atkārtoti pakļaujot to dabiskiem ieguvumiem. Nosakot, vai šādas izmaiņas pārklājas ar ļaunprātīgu narkotiku lietošanu vai ir tās unikāla, var labāk saprast šūnu mehānismus, kas ir pamatā atšķirībām starp normālu atalgojuma pastiprināšanu un kompulsīvo konkrētās atlīdzības meklēšanu.
Atbalstot hipotēzi, ka stimuli, kas nav medikamenti, var izraisīt neironu izmaiņas mezolimbiskajā sistēmā, ir konstatējumi, ka stresa stimuli aktivizē dopamīna sistēmas (45-47) un izraisa psihomotorisko stimulantu sensibilizāciju (\ t21, 48-50) un recidīvs pašpārvaldes modeļos (51-54). Tomēr daži pētījumi ir izpētījuši, vai dabiskā atlīdzība var radīt arī funkcionālas izmaiņas DA sistēmā.6, 55-56). Tāpēc tika pārbaudīta hipotēze, ka vīriešu seksuālā pieredze izraisa neironu izmaiņas mezolimbiskā DA sistēmā, analizējot seksuālās pieredzes ietekmi uz lokomotorisko sensibilizāciju, kondicionētu vietu izvēli un NAc neironu dendrīta morfoloģiju.. Turklāt mēs pieņēmām, ka abstinences periods no seksuālās uzvedības (seksuālā atlīdzība) ir būtisks šo izmaiņu sākumam, pamatojoties uz jaunākajiem novērojumiem, ka narkotiku atturībai ir būtiska nozīme neirālās plastiskuma attīstībā, kas saistīta ar atkārtotu zāļu iedarbību (40, 57-59).
METODES
Dzīvnieki
Pieaugušo tēviņu Sprague Dawley žurkas (210 – 250 grami) ieguva no Harlan Laboratories (Indianapolis, IN, ASV) vai Charles River Laboratories (Senneville, QC, Kanāda) un atradās Plexiglas būros ar tuneļu caurulēm. Visiem eksperimentiem vīrieši tika izmitināti vienā dzimuma pāriem (eksperimenti 2 – 5), izņemot eksperimentu 1, kurā vīrieši vienreiz tika izmitināti pētījuma sākumā. Temperatūras regulēta koloniju telpa tika uzturēta uz 12 / 12 hr gaišā tumšā cikla ar ēdienu un ūdeni ad libitum izņemot uzvedības testēšanas laikā. Stimulus sievietes (210 – 220 grami) pārošanās uzvedības sesijās tika divpusēji ovariektomētas un saņēma subkutānu implantu, kas satur 5% estradiola benzoātu un 95% holesterīnu. Seksuālo uztveramību izraisīja 500μg progesterona ievadīšana 0.1 ml sezama eļļā aptuveni 4 stundas pirms testēšanas. Visas procedūras apstiprināja Cincinati Universitātes un Rietumu Ontario Universitātes dzīvnieku aprūpes un lietošanas komitejas, un tās atbilst NIH un CCAC vadlīnijām, kurās pētījumos izmantoti mugurkaulnieki.
Narkotiku ārstēšana
D-amfetamīna (AMPH) sulfāts (Sigma, St. Louis, MO) tika izšķīdināts sterilā 0.9% sāls šķīdumā (SAL). Dzīvnieki saņēma AMPH devas, kas bija 0.5 – 5.0 mg / kg ķermeņa svara, aprēķinot, pamatojoties uz brīvo bāzi, 1mL / kg ķermeņa svara. Kontroles dzīvnieki saņēma SAL. Visas injekcijas tika ievadītas zem ādas pirmās gaismas fāzes laikā (2 – 6 stundas pēc gaismas ieslēgšanas) tieši pirms ievietošanas uzvedības ierīcē.
Lokomotīvju darbības pārbaude
Lokomotīvās aktivitātes tika mērītas, izmantojot individuāli izstrādātas lokomotoriskās aktivitātes kameras (LAC), kas veidotas pēc kamerām, kuras projektēja Segal un Kuczenski (60). Lokomotīvā aktivitāte tika mērīta, izmantojot 16 × 16 fotoelementu bloku (San Diego Instruments, San Diego, CA) un izteica kā šķērssiju minūtē. Katru reizi, kad dzīvnieks nonāca kādā no kameras "aktīvajām zonām", kas attēlota kā ēnainas zonas, tika reģistrēts šķērsslēgs Attēls 1A (61).
Seksuālās uzvedības pārbaude
Visos eksperimentos seksuāli naivas žurkas tika nejauši sadalītas grupās, kas vai nu ieguva seksuālu pieredzi, vai arī palika naivas. Lai iegūtu pieredzi, visi pārošanās testi tika veikti tumšās fāzes pirmajā pusē (3 – 8 stundas pēc apgaismojuma izslēgšanas) zemas sarkanās gaismas apstākļos. Dzīvnieki, kas palika seksuāli naivi, tika apstrādāti un izmitināti tajās pašās telpās kā seksuāli pieredzējuši vīrieši, līdz ar to saskaroties ar līdzīgiem traucējumu līmeņiem, apkārtējās vides novitāti un tālām sieviešu smaržām kā pieredzējušiem dzīvniekiem. Visiem eksperimentiem seksuāli pieredzējušu vīriešu grupas tika pieskaņotas seksuālai pieredzei (balstoties uz ejakulāciju skaitu un aizkavēšanos līdz ejakulācijai un intromīzijai pēdējās pārošanās sesijas laikā).
eksperiments 1
Eksperimenti 1 un 2 izmantoja dažādas paradigmas, lai pārbaudītu periodiskas pārošanās un vides ietekmi. Eksperimentos 1 dzīvnieki seksuāli pieredzējušās grupās saņēma 5 periodiskas pārošanās sesijas, kas tika sadalītas starp 3 – 4 dienām, kuru laikā viņi pāroja savas mājas būrīšus ar uztverošām sievietēm 3 kopulācijas sērijai (ieskaitot ejakulāciju) vai 60 minūtēm, atkarībā no tā, kas notika agrāk. Dzīvnieki, kas pabeiguši vairāk nekā piecas kumulatīvās kopulācijas sērijas, tika uzskatīti par seksuāli pieredzējušiem. Seksuāli naivie dzīvnieki nesaņēma sieviešu partnerus. Vienu nedēļu pēc pēdējās pārošanās sesijas seksuāli pieredzējuši un neārstēti dzīvnieki tika iedalīti grupās, kas saņēma AMPH (0.5 mg / kg) vai SAL, kopā četrām grupām (Naïve Amphetamine: NA; Pieredzējis amfetamīns: EA; Naïve Saline: NS; Pieredzējis sāls: ES, n = 6 katrs).
eksperiments 2
Šis eksperiments atšķiras no eksperimenta 1 trīs veidos: 1. Dzīvnieki, kas sakārtoti vienā ejakulācijā secīgu dienu laikā; 2. Dzīvnieki, kas salāti vienā un tajā pašā būrī, kurā viņi saņēma AMPH (LAC); 3. Pēc dzemdībām pēc AMPH tika analizēta lokomotoriskā aktivitāte trīs dažādos laikos. Seksuāli pieredzējuši dzīvnieki saņēma 7 secīgas ikdienas pārošanās sesijas LAC, un lokomotoriskās aktivitātes tika reģistrētas 15 minūšu laikā starp ievietošanu LAC un sievietes ievadīšanu. Seksuāli naivi dzīvnieki tika ievietoti LAC septiņās secīgās sesijās bez pārošanās. Nākamajā dienā pēc pēdējās pārošanās sesijas (eksperimenta 8 diena) dzīvnieki tika ievietoti LAC tieši pēc AMPH (0.5 mg / kg) vai SAL (Naïve Amphetamine: NA; pieredzējuši amfetamīns: EA; Naïve Saline: NS; un pieredzējušie sāļi: ES, n = 8 – 9 katrs) un lokomotoriskā aktivitāte tika reģistrēta. Dzīvnieki tika pārbaudīti LAKs vienu nedēļu pēc pēdējās pārošanās (14 diena). Dzīvnieki, kas dienā saņēma AMPH 8, saņēma SAL dienā 14, un dzīvnieki, kas saņēma SAL dienā 8, saņēma AMPH 14 dienā. Pusi no iepriekš neārstētiem un pieredzējušiem dzīvniekiem vienu dienu vēlāk tika nogalināti, lai iegūtu RNS ekstrakciju (dati nav iekļauti šajā ziņojumā). Vienu mēnesi pēc pēdējās pārošanās (35 diena) atlikušo pusi dzīvnieku (Naïve, n = 8; Pieredzējuši, n = 9) saņēma AMPH un tika reģistrēta lokomotoriskā aktivitāte.
Datu analīze
Lokomotīvā darbība
Dati tika iegūti 3 minūšu intervālos 90 minūtes pēc AMPH vai SAL injekcijas. Rezultāti ir parādīti kā vidējie ± SEM katrai grupai un analizēti, izmantojot divvirzienu ANOVA (eksperimenta 1, 2-8 eksperiments: faktori: seksuālā pieredze, zāļu ārstēšana) vai vienvirziena ANOVA (eksperimenta 14 diena 2 un aktivitāte 35 diena) pirms pārošanās, faktors: seksuālā pieredze). Post-hoc salīdzinājumi tika veikti, izmantojot Fišera LSD testus ar nozīmīgumu, kas noteikts ar p vērtību <0.05.
Kondicionētas vietas preferences (CPP) testēšana
Aparatūra
CPP tika veikts trīs nodalījumu aparātos (Med Associates Inc., St. Albans, VT, ASV), kas sastāvēja no divām lielākām ārējām kamerām (28 × 22 × 21cm), kas atšķiras ar vizuāliem un taustes signāliem, ko atdala neliels centrālais nodalījums (13 × 12 × 21cm). Aparāts bija aprīkots ar fotogrāmatām lokomotoriskās aktivitātes izsekošanas un mērīšanas automatizētai analīzei.
Kondicionēšana un testēšana
CPP kondicionēšana un testēšana tika veikta gaismas perioda pirmajā pusē. Lai noteiktu katra dzīvnieka sākotnējo izvēli, tika veikts priekšstats. Nav konstatētas būtiskas atšķirības starp laiku, kas pavadīts abās kamerās. Nākamajā dienā vīriešu kārtas žurkas tika aprobežotas ar AMPH pārī esošu kameru vai SAL-pārī ar 30 minūtēm. Nākamajā dienā žurkas saņēma pretēju ārstēšanu līdzsvarotā veidā. Pēdējā dienā tika veikts pēctests, kas bija procesuāli identisks pretestam.
eksperiments 3
Seksuāli pieredzējušu grupu dzīvnieki ieguva 5 secīgas ikdienas pārošanās sesijas testa būros. 1 diena tika piešķirta pirmajai pārošanās dienai. Kontroles tēviņi palika seksuāli naivi, bet 1 dienas pēc kārtas katru dienu tika ievietoti tīrā testa būrī 5 stundai. Dzīvnieki tika sadalīti grupās, kas saņēma dažādas AMPH devas (mg / kg; sc) (Naïve: N0.5, N1.0, N2.5 vai N5.0, n = 7 – 8, katra pieredze: E0, E0.5, E1.0, E2.5 vai E5.0, n = 6, n = 9 –14 katrs). Tests tika veikts 15 dienā, kondicionēšanas pētījumi 16 un 17 dienās un posttest 10 dienā. Šis grafiks ļāva XNUMX dienām atturēties no seksuālās uzvedības pirms kondicionēšanas.
eksperiments 4
Seksuāli pieredzējuši vīrieši ieguva seksuālu pieredzi, izmantojot 5 secīgas dienas, kad viņi bija identiski eksperimentam 3. Galvenā atšķirība ar eksperimentu 4 bija tāda, ka CPP testēšana notika, kamēr dzīvnieki ieguva seksuālu pieredzi, tāpēc nebija seksuālas uzvedības atturēšanās perioda. Tā vietā kondicionēšanas izmēģinājumi sākās pēc pirmajām 3 pārošanās sesijām. Dzīvnieki tika sadalīti grupās, kas saņēma dažādas AMPH devas (mg / kg; sc) (Naïve: N0.5, N1.0, N2.5 vai N5.0, n = 6 – 8, katra pieredze: E0, E0.5, E1.0, E2.5 vai E5.0, n = 7, n = 11 –XNUMX katrs).
Datu analīze
CPP rādītāji katram imālam tika aprēķināti kā laiks, kas pavadīts (sek) pārī kamerā pēcpārbaudes laikā, atskaitot priekšpārbaudi. Grupu vidējie lielumi tika aprēķināti un salīdzināti ar SAL ārstēto grupu (E0), izmantojot nesaistītus t-testus. Visiem eksperimentiem nozīmīgums tika noteikts ar p vērtību <0.05.
Golgi Eksperiments
eksperiments 5
Vīrieši seksuāli pieredzējušās grupās tika ievietoti testa būrī ar uztverošu sievieti un ļāva kopā ar vienu ejakulāciju vai 60 minūtēm, atkarībā no tā, kas notika vispirms 7 dienas pēc kārtas. Kontroles tēviņi palika seksuāli naivi, bet tika ņemti no viņu mājas būrī un ievietoti tīrā testa būrī 30 minūtes katru dienu septiņas dienas pēc kārtas. Pēc pēdējās pārošanās sesijas vai testa būrim pakļaujot pieredzējušu vai neārstētu dzīvnieku grupas, vienu dienu (N1; n = 5; E1; n = 7) vai 7 dienas (N7, E7; n = 5). Seksuāli pieredzējušās grupas pieredzes ziņā neatšķīrās.
Audu apstrāde
Vienu dienu vai vienu nedēļu pēc pēdējās pārošanās sesijas vai ekspozīcijas testa būrī dzīvniekiem tika dota nātrija pentobarbitāla pārdozēšana (ip) un tika perfūzēta ar 500 mL sāls šķīdumu. Smadzenes tika apstrādātas Golgi-Cox krāsošanai, izmantojot Pugh un Rossi piemērotu metodi (62). Sīkāku informāciju skatīt 1 papildinājums.
Datu analīze
Kameras Lucida zīmējumi tika veidoti no 5 – 7 neironiem katram dzīvniekam caudal NAc serdes un čaumalu apakšreģionos. Atlasītas šūnas, kurām visa vai lielākā daļa dendritisko zaru bija redzamas un viegli atšķirtas no blakus esošajām šūnām. Dendrītu filiāles tika kvantitatīvas ar centrbēdzes rīkojumu (63) un tika aprēķināti vidējie dzīvnieki. Dendrītu muguriņas tika aprēķinātas pēc 40 μm garuma divām otrās kārtas dendritēm uz vienu šūnu (4 – 7 šūnas vienā dzīvniekā). Grupas līdzekļi tika salīdzināti, izmantojot divvirzienu ANOVA (faktori: seksa pieredze un abstinences periods) un Fisher LSD testi post hoc analīze.
REZULTĀTI
eksperiments 1
Eksperimenta 1 mērķis bija noteikt, vai seksuālā pieredze ietekmē lokomotorisko reakciju uz AMPH žurku tēviņiem. Pēc 90 mg / kg AMPH vai SAL terapijas seksuāli pieredzējušiem un iepriekš neārstētiem žurkām tika konstatēta lokomotoriskā aktivitāte 0.5 minūšu laikā. Eksperimenta 1 rezultāti ir parādīti Skaitlis 1. Gan dzimuma pieredze (F1,22= 15.88; p = 0.0006) un zāļu ārstēšana (F1,22= 45.00; p <0.0001) būtiski ietekmēja kustību aktivitāti, un tika novērota divpusēja mijiedarbība starp seksuālo pieredzi un ārstēšanu ar narkotikām (F1,1,22= 14.27; p = 0.0010). Konkrētāk, gan naiviem, gan pieredzējušiem dzīvniekiem bija ievērojami palielināta lokomotoriskā reakcija uz AMPH, salīdzinot ar atbilstošajiem SAL kontroles līdzekļiem. Turklāt seksuāli pieredzējušām žurkām bija pastiprināta lokomotoriskā reakcija uz AMPH, salīdzinot ar iepriekš neārstētiem dzīvniekiem. Seksuāli pieredzējuši un neārstēti žurki neatšķīrās no atbildes uz SAL.
Lokomotīvo reakciju uz AMPH analīze 30 minūšu un 3 minūšu laikā tiek ilustrēta Skaitlis 1, paneļi CF. Seksuāli pieredzējušiem vīriešiem visā 90 minūšu laikā tika novērota pastiprināta lokomotoriskā reakcija pret AMPH, salīdzinot ar iepriekš neārstētiem žurkām. Turklāt seksuāli pieredzējušām žurkām novēroja pastiprinātu lokomotorisko atbildes reakciju uz AMPH, salīdzinot ar to SAL kontrolēm visā 90 minūšu testa periodā, bet iepriekš neārstētie dzīvnieki pēdējā 30 minūšu intervālā parādīja tikai ievērojami lielāku lokomotorisko atbildes reakciju (Skaitlis 1; p-vērtības ir norādītas attēla leģendā).
eksperiments 2
Eksperimenta 2 mērķis bija pārbaudīt, vai seksuālā pieredze izraisa lokomotorisku sensibilizāciju dzīvniekiem, kas pārojas secīgu dienu laikā, un tajā pašā vidē, kādā tie ir pakļauti AMPH. Seksuālā vecuma pāris iedarbība izraisīja pastiprinātu lokomotorisko aktivitāti 15 minūšu laikā pirms katras pārošanās sesijas (S1 attēls 1 papildinājumā), kas ilustrē saikni starp seksuālo uzvedību un vidi. Turklāt eksperiments 2 pētīja lokomotorisko sensibilizāciju uz AMPH ar seksuāli pieredzējušu vīriešu kārtas žurkām. Lokomotīvā atbildes reakcija uz AMPH vai SAL tika mērīta vienu dienu (8 diena), vienu nedēļu (14 diena) un vienu mēnesi (35 diena) pēc pēdējās pārošanās. Tāpat kā eksperimentā 1, seksuāli pieredzējušiem žurkām bija lielāka lokomotoriskā reakcija uz AMPH, salīdzinot ar iepriekš neārstētiem dzīvniekiem. Turklāt šī ietekme bija acīmredzama visās trīs testēšanas dienās. Skaitlis 2 ilustrē lokomotorisko aktivitāti testu pēdējo 60 minūšu laikā, kuru laikā tika novērotas visstingrākās atšķirības, un dati par pirmajām 30 minūtēm ir parādīti S2 attēls (1 papildinājums). Neapmierināti un pieredzējuši dzīvnieki neatšķīrās no atbildes uz SAL nevienā no testēšanas dienām, un žurkas, kas saņēma AMPH, palielināja lokomotorisko aktivitāti, salīdzinot ar to SAL kontrolēm (Skaitlis 2; p-vērtības ir norādītas attēla leģendā).
eksperiments 3
Eksperiments 3 pētīja seksuālās pieredzes ietekmi uz AMPH atalgojumu. AMPH CPP tika pārbaudīts seksuāli naivos un pieredzējušos vīriešos 10 dienas pēc pēdējās pārošanās. Seksuāli pieredzējušiem dzīvniekiem ir uzlabota kondicionēta AMPH atlīdzība. Konkrētāk, seksuāli pieredzējušiem vīriešiem bija izteikta priekšroka AMPH pārī esošai kamerai ar zemākām 0.5 un 1.0 mg / kg devām, bet ne ar lielākām 2.5 vai 5.0 mg / kg devām. Turpretim seksuāli naiviem vīriešiem bija tikai priekšroka AMPH pārī esošajai kamerai ar lielākām devām - 2.5 un 5.0 mg / kg, nevis mazākajām devām (Attēls 3A; p-vērtības ir norādītas attēla leģendā).
eksperiments 4
Eksperiments 3 parādīja, ka seksuālā pieredze, kam sekoja atturēšanās periods, izraisīja pastiprinātu kondicionētu AMPH atalgojumu. Eksperiments 4 pētīja, vai seksuālās pieredzes ietekme uz AMPH atalgojumu bija atkarīga no šī atturēšanās perioda. Rezultāti liecināja, ka seksuāli pieredzējušiem dzīvniekiem nav paaugstināta AMPH atalgojuma vērtība. Seksuāli pieredzējušiem un iepriekš neārstētiem dzīvniekiem bija liela priekšroka AMPH pārī esošai kamerai ar lielākām 2.5 un 5.0 mg / kg devām. Tomēr ne seksuāli pieredzējušiem, ne iepriekš neārstētiem tēviņiem, salīdzinot ar zemākām 0.5 un 1.0 mg / kg devām, netika konstatēts paaugstināts CPP rādītājs. Zemākā 0.5 mg / kg deva pat izraisīja nevēlamu reakciju, bet tas sasniedza nozīmīgumu tikai seksuāli pieredzējušiem dzīvniekiem AMPH pārī esošajā kamerā (Attēls 3B; p-vērtības ir norādītas attēla leģendā).
eksperiments 5
Eksperimenta 5 mērķis bija pārbaudīt morfoloģiskās izmaiņas mezolimbiskajā sistēmā, īpaši NAc, pēc seksuālās pieredzes. Morfoloģiskās izmaiņas bija acīmredzamas vienu nedēļu (4H, J un L attēls; p-vērtības ir norādītas attēla leģendā), bet ne vienu dienu (4G, I un K attēls) pēc pēdējās pārošanās sesijas. Konkrētāk, NAc kodolā un čaulā tika konstatēts ievērojams dendritu skaita pieaugums (kas liecina par palielinātu dendritu).Attēls 4H un J). Turklāt dendritisko muguriņu skaits ievērojami palielinājās gan čaumalu, gan galvenajos reģionos, vienu nedēļu, bet ne vienu dienu pēc dzimuma pieredzes (Attēls 4L).
DISKUSIJA
Šis pētījums parāda, ka seksuālā pieredze un pēcdzemdību atturēšanās no seksuālās uzvedības izraisa funkcionālas un morfoloģiskas izmaiņas vīriešu žurku mesolimbiskajā sistēmā. Funkcionālās izmaiņas bija redzamas jutīgas lokomotoriskas atbildes veidā un uzlabota kondicionēta atlīdzība ar AMPH pēc seksuālās pieredzes.
Sensibilizētā lokomotoriskā reakcija tika novērota jau 1 dienā un saglabāta līdz 28 dienām pēc pēdējās pārošanās.. Turpretī uzlabotā kondicionētā AMPH atlīdzība bija acīmredzama tikai pēc seksuālās uzvedības atturēšanās perioda. Pēc pēdējās pārošanās seksuāli pieredzējušiem dzīvniekiem 7 dienās, bet ne 1 dienā, tika novērotas morfoloģiskās izmaiņas gan NAc kodolu, gan čaumalu apakšreģionos. Kopā šie dati liecina, ka seksuālā pieredze rosina plastiskumu mezolimbikas sistēmā un ka abstinences periods no pārošanās ir būtiska dažu, bet ne visu mezolimbisko sistēmu izmaiņu attīstībai.
Ir labi zināms, ka dabiska atalgojuma uzvedība un ļaunprātīgas izmantošanas narkotikas darbojas vienā un tajā pašā nervu ceļā (64). Patiešām, ir pierādīts, ka ļaunprātīgas izmantošanas narkotikas ietekmē atalgojošas uzvedības izpausmi (65-67), ieskaitot vīriešu žurku seksuālo uzvedību (\ t67-70). Seksuālās uzvedības izmaiņas un motivācija, ko izraisa atkārtota zāļu lietošana, ir atkarīgas no zāļu lietošanas pārtraukšanas vai atturēšanās no narkotikām, kā arī no vides, kurā zāles tika prezentētas. Pašreizējais pētījums parādīja, ka seksuālās uzvedības iedarbība maina atsaucību pret ļaunprātīgu narkotiku lietošanu. Tika konstatēts, ka seksuāli pieredzējuši vīriešu kārtas žurkas ir jutīgas pret AMPH lokomotorisko iedarbību un ka šī parādība ir ilgstoša un neatkarīga no abstinences perioda no pārošanās. Turklāt jutīgā lokomotoriskā reakcija bija neatkarīga no pārošanās grafika vai pārošanās vides, un tā tika novērota pēc secīgas vai periodiskas pārošanās sesijas, kas notika tajā pašā vai citā vidē kā zāļu iedarbība. Ssievietēm kāmjiem, tika konstatēts, ka seksuāli pieredzējušiem sievietes kāmjiem ir straujāka AMPH izraisītas lokomotoriskas atbildes reakcija. salīdzinot ar seksuāli naivām kontrolēm (\ t71). Tomēr grauzējiem piemīt seksuālas dimorfiskas atbildes uz psihostimulantiem (72-73). Līdz ar to pašreizējie pētījumi paplašina sieviešu kāmju konstatējumus un demonstrē žurku tēviņiem straujo lokomotorisko reakciju uz psihostimulantiem ātru sākumu un ilgu laiku pēc seksuālās uzvedības.
No pašreizējiem pētījumiem nav skaidrs, kādi seksuālās uzvedības elementi veicina AMPH lokomotorisko sensibilizāciju un vai sociālā mijiedarbība ir pietiekama. Eksperimenta 2 dzīvnieki, kas nespēja sasniegt seksuālās pieredzes kritērijus (attēlotie stiprinājumi un intromīcijas, bet nesabalansējās ar 5 ejakulācijām pārošanās sesiju laikā), neuzrādīja jutīgu reakciju (S3 attēls 1 papildinājumā). Tāpēc tika veikts papildu eksperiments, kura laikā vīrieši tika pakļauti uztverošai sievietei bez fiziskas mijiedarbības vai parādīti stiprinājumi un intromīcijas, no kurām neviens neizraisīja jutīgu lokomotorisku reakciju uz AMPH (S4 attēls 1 papildinājumā). Tādējādi, šķiet, ka sociālā mijiedarbība neveicina seksuālās pieredzes ietekmi uz AMPH sensibilizāciju, bet drīzāk kopulācija, tostarp ejakulācija, ir būtiska šim plastiskuma veidam.
Līdztekus jutīgai uzvedības reakcijai seksuālā pieredze uzlabo nosacīto atalgojuma vērtību AMPH, bet tikai pēc abstinences no seksuālās atlīdzības. Iepriekšējais darbs, izmantojot CPP, parādīja, ka atkārtoti iedarbojoties uz psihostimulantiem vai opiātiem, palielinās zāļu izraisītais atalgojuma efekts saskaņā ar zāļu izraisīto lokomotorisko sensibilizāciju (22-24). Kokaīna (5 mg / kg), d-amfetamīna (10 mg / kg) vai morfīna (0.5 mg / kg) atkārtota ievadīšana 5 dienām paaugstina kokaīna ietekmi, pārbaudot 3 dienas pēc zāļu pirmapstrādes pārtraukšanas. . Sensibilizētā iedarbība tika parādīta, novērojot kondicionētu priekšroku ar mazākām kondicionēšanas pārbaudēm (no 3 līdz 2) un ar zemākām zāļu devām, salīdzinot ar SAL iepriekš ārstētiem kontroles dzīvniekiem. Pēc atkārtotas kokaīna pirmapstrādes tika konstatēta sensibilizēta kondicionētā atlīdzība, ko izraisīja atkārtots kokaīns (7 dienas), bet ne 14 dienas.23). Līdzīgs pētījums, kurā izmantotas morfīna 5 dienas (5.0 mg / kg), uzrāda pastiprinātu atbildes reakciju pret morfīnu, kad kondicionēšana sākās 3, 10 vai 21 dienas pēc zāļu pirmapstrādes. Šī pastiprinātā atbildes reakcija nenotika 1 dienā pēc morfīna pirmapstrādes (24). Stādi konstatējumi liecina, ka vismaz 3 dienu zāļu lietošanas pārtraukšanas periods ir nepieciešams jutīgai vai savstarpēji jutīgai kondicionētai atlīdzībai gan psihostimulantiem, gan opiātiem.s. Sekskluzīva pieredze, piemēram, atkārtota zāļu ievadīšana, var būt līdzīga neuroadaptācija mesolimbiskajā sistēmā, kas atbild par šo jutīgo zāļu reakciju, kad atalgojums ir izņemts. Pašlaik nav skaidrs, vai atalgojuma atturība ir saistīta ar stresu un tādējādi darbojas kā psiholoģisks stressors, kas veicina novērotās izmaiņas.
Skaidrs, ka pastāv dabas un narkotiku atlīdzības ietekmes mijiedarbība. Atlīdzības krustveida sensibilizācija liek domāt, ka gan seksuālās uzvedības, gan narkotiku ilgstošas sekas tiek izplatītas ar kopīgiem šūnu vai molekulāriem mehānismiem.. Tāpēc tiek pieņemts, ka seksuālās uzvedības izraisītās izmaiņas regulē seksuālās uzvedības pastiprinošās sastāvdaļas un tādējādi var būt kritiskas pozitīvas pozitīvas uzvedības pastiprināšanai kopumā. Htomēr turpmāka atturēšanās no seksuālās atlīdzības var izraisīt paaugstinātas atlīdzības meklējuma stāvokli vai neaizsargātību pret atkarību izraisošo vielu ietekmi, kas ir līdzīga abstinences ietekmei, “narkotiku alkas inkubācijai”. (25, 33, 74). Kopumā seksuālā uzvedība vīriešu grauzējiem neizraisa dzimumtieksmi, kas parādās, izmantojot kopulācijas-sliktas pašsajūtas asociācijas kondicionēšanas eksperimentus (75), lai gan abstinences ietekme nav pārbaudīta.
Dendrīta morfoloģija ir rūpīgi izpētīta mācību un atmiņas jomās.76-77) un atkarība (59, 78-79), un ir zināms, ka to ietekmē vides (80) un hormonālie faktori (81-82). Tā kā sinaptiskās ievades galvenokārt tiek izmantotas dendritos vai dendritiskajos muguros, tie ir visticamākais pieredzes izraisītas neiroplastiskuma mērķis. (26, 83). Ir konstatēts, ka dabiskās svārstības vai dzimumdziedzeru hormonu lietošana izraisa dendrītu izmaiņas dažu stundu laikā (84-87). arī sistēmas traucējumi, šāds stress (88) vai hronisks kokaīns (79), izraisa dendrītu izmaiņas, kas konstatējamas 24 stundās.
Šeit 24 stundās netika novērotas vidējas smailes neironu dendrīta morfoloģijas izmaiņas gan NAc kodolā, gan čaulā, un tā vietā bija nepieciešama abstinences periods pēc seksuālās pieredzes. Seksuālās pieredzes un turpmākās abstinences izraisītās strukturālās izmaiņas ir līdzīgas tām, kas novērotas pēc atkārtotas psihostimulantu iedarbības (16-17, 26, 30). Turpretim DA samazinājums NAc rezultātā samazina dendritu skaitu un sarežģītību korpusā (18, 89). Tādējādi seksuālās pieredzes izraisītās izmaiņas var būt atkarīgas no endogēnās DA darbības NAc. Tomēr pārošanās izraisītās morfoloģiskās izmaiņas bija acīmredzamas tikai 7 dienas pēc pēdējās pārošanās, un tas sakrita ar uzlaboto kondicionēto AMPH atlīdzību seksuāli pieredzējušiem dzīvniekiem. Šie dati liecina, ka šis dendrīta arborizācijas un mugurkaula palielinājums nav nepieciešams, lai izteiktu īstermiņa lokomotorisko sensibilizāciju AMPH, y.var būt nozīmīga sensibilizācijas uzturēšanā un ilgtermiņa izpausmē. Iepriekšējie pētījumi par atkārtotu zāļu lietošanu ir arī atzīmējuši, ka pastāv ilgstoša sensibilizācija un morfoloģiskas izmaiņas NAc (89-94). Joprojām nav skaidrs, kāda ir morfoloģisko izmaiņu funkcionālā nozīme, bet tai var būt nozīme ilgtermiņa pārmaiņās funkcijā un gēnu ekspresijā.
Kopumā šeit sniegtie dati pierāda, ka seksuālā uzvedība - dabisks atalgojuma stimuls - var izraisīt ilgstošas neuroadaptācijas mesolimbiskajā sistēmā. Mūsu rezultāti liecina, ka uzvedības plastiskums, īpaši jutīga lokomotoriska reakcija, ir tūlītējs un ilgstošs seksuālās pieredzes iznākums. Turklāt abstinences periods var ļaut neuroadaptācijām, kas ir būtiskas novērotajām morfoloģiskajām izmaiņām NAc un turpmāka uzlabota kondicionētā zāļu atlīdzība. Šī uzvedības un nervu plastiskums atbilst līdzīgam, bet ne identiskam profilam, ko novēroja ar narkotikām jutīgiem dzīvniekiem. Šie dati ir īpaši interesanti, jo mēs parādām, ka atturība no dabiskās atlīdzības izraisa neaizsargātu valsti narkotiku lietošanai. Izpratne par to, kā gan dabiskā uzvedība, gan ļaunprātīgas izmantošanas narkotikas aktivizē šīs sistēmas, kas izraisa neuroadaptācijas, var sniegt mums labāku izpratni par pastiprināšanu un atalgojumu kopumā un sniegt plašāku ieskatu narkotiku atkarības mehānismos.
Pateicības
Dr Richtand ir saņēmis finansējumu no NIH un Veterināro lietu medicīnas pētījumu dienesta. Dr Richtand ziņo, ka ir bijis Forest Pharmaceuticals, Bristol-Meyers Squibb un Gerson Lehrman Group konsultants; par Bristol Meyer Squibb un Schering-Plough Corporation runātāja biroju; Grand Rounds Prezentācijas: Sanfordas medicīnas skolai Dienviddakotas un Scius, LLC; ir saņēmis stipendiju atbalstu no: Janssen Pharmaceutics Research Foundation un Astra Zeneca Pharmaceuticals (tikai pētījuma zāles). Visi pārējie autori neuzrāda biomedicīnas finansiālās intereses vai potenciālos interešu konfliktus, izņemot šādus pētījumus, lai atbalstītu šo pētījumu: Nacionālie veselības institūti (R01 DA014591), Kanādas Veselības pētniecības institūti (RN 014705) un Nacionālo zinātņu un inženierzinātņu pētniecības padome Kanāda (NSERC) Discovery Grant (341710) Dr. Lique Coolen un PGS-M stipendija no NSERC (360696) Kyle Pitchers. Mēs pateicamies Maureen 1 Fitzgerald kundzei par palīdzību Golgi apstrādes procesā un Dr. Christine Tenk par palīdzību papildu eksperiments 1.
Zemsvītras piezīmes
Izdevēja atruna: Šis ir PDF fails, kurā nav publicēta manuskripta, kas ir pieņemts publicēšanai. Kā pakalpojums mūsu klientiem sniedzam šo rokraksta agrīno versiju. Manuskripts tiks pakļauts kopēšanu, apkopošanu un iegūto pierādījumu pārskatīšanu, pirms tas tiek publicēts tā galīgajā citējamajā formā. Lūdzu, ņemiet vērā, ka ražošanas procesa laikā var rasties kļūdas, kas var ietekmēt saturu, un attiecas uz visiem žurnālam piemērojamiem juridiskajiem atrunas.
Atsauces
;
