ΔFosB ietekme uz Nucleus Accumbens uz dabisko atalgojumu saistītā uzvedībā (2008)

KOMENTĀRI: Delta FosB ir viena no primārajām atkarības molekulām. Tas palielinās vai uzkrājas atkarības procesa laikā, pastiprinot atkarību izraisošo uzvedību un pārveidojot smadzenes. Tas palielinās, vai atkarība ir ķīmiska vai uzvedības. Šis pētījums parāda, ka tas uzkrājas dzimumakta un cukura lietošanas laikā. Pētnieki arī atklāja, ka dzimumakta dēļ palielinājās cukura patēriņš. Delta FosB var būt iesaistīts vienā atkarībā, pastiprinot citu atkarību. Jautājums ir - kā pornogrāfijas pārmērīgs patēriņš ietekmē Delta FosB? Tā kā DeltaFosB iedarbojas dopamīns, viss ir atkarīgs no jūsu smadzenēm.


Pilns pētījums: ΔFosB ietekme uz Nucleus Accumbens uz dabisko atalgojumu

J Neurosci. 2008. gada 8. oktobris; 28 (41): 10272–10277. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1531-08.2008.

Deanna L Wallace1,2, Vincent Vialou1,2, Loretta Rios1,2, Tiffany L. Carle-Florence1,2, Sumana Chakravarty1,2, Arvind Kumar1,2, Danielle L. Graham1,2, Thomas A. Green1,2, Anne Kirk1,2, Sergio D. Iñiguez3, Linda I. Perrotti1,2,4, Michel Barrot1,2,5, Ralph J. DiLeone1,2,6, Eric J. Nestler1,2 un Carlos A. Bolaños-Guzmán1,2,3 +

+ Autors Piezīmes

DL Wallace pašreizējā adrese: Helēnas Vilisas Neirozinātņu institūts, Kalifornijas Universitāte, Bērklija, Bērklija, CA 94720.

TL Carle-Florence pašreizējā adrese: Mary Kay Research Laboratories, Dalasa, TX 75379.

DL Grehema pašreizējā adrese: Merck Laboratories, Bostona, MA 02115.

TA Grīna pašreizējā adrese: Virdžīnijas Sadraudzības universitāte, Ričmonda, VA 23284.

EJ Nestlera pašreizējā adrese: Sinaja kalna Medicīnas skolas Neirozinātnes nodaļa, Ņujorka, NY 10029.

Anotācija

Ir pierādīts, ka transkripcijas faktors deltaFosB (ΔFosB), ko inducē kodolos accumbens (NAc), lietojot hronisku iedarbību uz ļaunprātīgu izmantošanu, izraisa sensibilizētu reakciju uz šīm zālēm. Tomēr mazāk ir zināms par ΔFosB lomu, reaģējot uz dabas atlīdzībām. Šeit mēs parādām, ka divas spēcīgas dabas atlīdzības uzvedības, saharozes dzeršana un seksuālā uzvedība palielina ΔFosB līmeni NAc. Pēc tam mēs izmantojam vīrusu mediētu gēnu pārnesi, lai izpētītu, kā šāda ΔFosB indukcija ietekmē uzvedības reakcijas uz šiem dabiskajiem ieguvumiem. Mēs parādām, ka ΔFosB pārprodukcija NAc palielina saharozes patēriņu un veicina seksuālās uzvedības aspektus. Turklāt mēs parādām, ka dzīvnieki ar iepriekšējo seksuālo pieredzi, kas uzrāda palielinātu ΔFosB līmeni, arī liecina par saharozes patēriņa pieaugumu. Šis darbs liek domāt, ka ΔFosB ne tikai izraisa ļaunprātīgas izmantošanas narkotikas, bet arī dabiskus atalgojuma stimulus. Turklāt mūsu rezultāti liecina, ka hroniska iedarbība uz stimuliem, kas izraisa ΔFosB NAc, var palielināt citu dabisko atlīdzību patēriņu.

atslēgvārdi: Uzvedība, Nucleus Accumbens, aptaukošanās, atalgojums, sekss, saharoze, transkripcijas faktors

Ievads

FosB, Fos ģimenes transkripcijas faktors, ir saīsināts produkts fosB gēns (Nakabeppu un Nathans, 1991). To izsaka salīdzinoši zemā līmenī, salīdzinot ar citiem Fos ģimenes proteīniem, reaģējot uz akūtiem stimuliem, bet pēc hroniskas stimulācijas, pateicoties tās unikālajai stabilitātei, tas uzkrājas augstā līmenī smadzenēs (skatīt Nestler, 2008). Šī uzkrāšanās notiek reģionam specifiskā veidā, reaģējot uz daudziem hroniskas stimulācijas veidiem, ieskaitot hronisku zāļu lietošanu, krampjus, antidepresantus, antipsihotiskas zāles, neironu bojājumus un vairākus stresa veidus (skat. Cenci, 2002; Nestler, 2008).

ΔFosB indukcijas funkcionālās sekas vislabāk saprot ļaunprātīgas lietošanas narkotikām, kas proteīnu pamanāmāk izraisa kodolkrāsās (NAc), par kuru ziņots gandrīz visu veidu ļaunprātīgas lietošanas veidiem (skatīt McDaid et al., 2006; Muller un Unterwald, 2005; Nestler, 2008; Perrotti et al., 2008). NAc ir daļa no vēdera striatuma un ir svarīgs nervu substrāts ļaunprātīgu narkotiku apbalvošanai. Līdz ar to pieaugošie pierādījumi liecina, ka ΔFosB indukcija šajā reģionā palielina dzīvnieka jutīgumu pret ļaunprātīgas narkotiku iedarbības sekām un var arī palielināt motivāciju tās iegūt. Tādējādi ΔFosB pārmērīga ekspresija NAc izraisa dzīvnieku izvēli par kokaīnu vai morfīnu, vai arī pašam ievadīt kokaīnu, lietojot zemākas zāļu devas, un uzlabo sviru, lai panāktu kokaīna progresējošu attiecību paradigmu (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006).

Līdztekus lomai narkotiku atlīdzības starpniecībā, NAc ir iesaistīts, lai regulētu atbildes uz dabas atlīdzībām, un nesenais darbs liecina par saikni starp dabiskajām atlīdzībām un arī ΔFosB. Ir pierādīts, ka brīvprātīgo riteņu kustība palielina ΔFosB līmeni NAc, un ΔFosB pārprodukcija šajā smadzeņu reģionā izraisa vienmērīgu darbības pieaugumu, kas ilgst vairākas nedēļas, salīdzinot ar kontroles dzīvniekiem, kuru braukšanas plaknes divu nedēļu laikā (Werme et al., 2002). Līdzīgi, augsta tauku satura diēta izraisa ΔFosB NAc (Teegarden un Bale, 2007), bet ΔFosB pārmērīga ekspresija šajā reģionā palielina instrumentālo reakciju uz pārtikas \ tOlausson et al., 2006). Turklāt fosB gēns ir saistīts ar mātes uzvedību (Brown et al., 1996). Tomēr ir maz informācijas par attiecību starp ΔFosB un seksuālo uzvedību, kas ir viens no spēcīgākajiem dabas ieguvumiem. Turklāt mazāk skaidrs joprojām ir ΔFosB iespējamais iespaids uz kompulsīvākiem, pat „atkarību izraisošiem” modeļiem, kas saistīti ar dabisko atlīdzību. Piemēram, vairāki ziņojumi ir parādījuši atkarības aspektu saharozes uzņemšanas paradigmās (Avena et al., 2008).

Lai paplašinātu savas zināšanas par ΔFosB rīcību dabiskās atlīdzības uzvedībā, mēs pētījām ΔFosB indukciju NAc saharozes dzeršanas un seksuālās uzvedības modeļos. Mēs arī noteicām, kā ΔFosB pārmērīga izpausme NAc modificē uzvedības reakcijas uz šīm dabiskajām atlīdzībām, un, ja iepriekšēja viena dabiska atlīdzība var uzlabot citas dabiskas atalgojošas darbības.

Materiāli un metodes

Visas dzīvnieku procedūras tika apstiprinātas UT Dienvidrietumu medicīnas centra institucionālajā dzīvnieku aprūpes un lietošanas komitejā.

Seksuālā uzvedība

Seksuāli pieredzējuši vīriešu Sprague-Dawley žurkas (Charles River, Houston, TX) tika radīti, ļaujot viņiem līdz ar ejakulāciju veidoties kopā ar uztverošām mātītēm, aptuveni 1 – 2 reizes nedēļā 8 – 10 nedēļām kopā 14 sesijām. Seksuālā uzvedība tika novērtēta kā aprakstīts (Barrot et al., 2005). Kontroles tēviņi tika radīti, saskaroties ar to pašu arēnu un pakaišiem, tikpat daudz laika, kā pieredzējušiem vīriešiem. Mātītes nekad nav ievestas arēnā ar šiem kontroles vīriešiem. Atsevišķā eksperimentā tika izveidota papildu eksperimenta grupa: tēviņi tika ievesti uz hormonu apstrādātu sievieti, kas vēl nebija iekļuvusi estrous. Šie vīri ir mēģinājuši stiprināt un izspiesties, tomēr, tā kā sievietes nebija uztveramas, šajā grupā seksuālā uzvedība netika sasniegta. Astoņpadsmit stundas pēc pēdējās sesijas dzīvnieki tika perfūzēti vai atdalīti, un audu apstrādei tika veikti smadzenes. Citā dzīvnieku grupā aptuveni 5 dienas pēc 14th Saharozes izvēle tika pārbaudīta, kā aprakstīts tālāk. Skatīt Papildu metodes sīkāku informāciju.

Saharozes patēriņš

Pirmajā eksperimentā (1a attēls) žurkām tika piešķirta neierobežota piekļuve divām ūdens pudelēm 2 dienām, kam sekoja viena pudele ar ūdeni un saharozi 2 dienām katrā palielinošā saharozes koncentrācijā (0.125 līdz 50%). Tika ievērota tikai divu pudeles ūdens 6 diena, pēc tam divas dienas viena pudele ūdens un pudeles 0.125% saharozes. Otrajā eksperimentā (1b – c attēls, Skaitlis 2) žurkām tika piešķirta neierobežota piekļuve katrai ūdens pudelei un 10% saharozei 10 dienām. Kontroles dzīvnieki saņēma tikai divas ūdens pudeles. Dzīvnieki tika perfūzēti vai ātri atdalīti, un audu apstrādei tika savākti smadzenes.

Skaitlis 1  

Divas pudeles saharozes izvēles paradigmas liecina par saharozes patēriņa pieaugumu
Skaitlis 2  

Saharozes patēriņš un seksuālā uzvedība palielina ΔFosB izteiksmi NAc

Divas pudeles izvēles tests

Divas pudeļu izvēles paradigma tika veikta, kā aprakstīts iepriekš (Barrot et al., 2002). Pirms operācijas, lai kontrolētu iespējamās individuālās atšķirības, dzīvnieki pirmās tumšās fāzes 30 min laikā tika iepriekš pārbaudīti, lai veiktu divu pudeļu izvēles procedūru starp ūdeni un 1% saharozi. Trīs nedēļas pēc vīrusa izraisītā gēnu pārneses (skatīt zemāk) un pirms jebkādas papildu uzvedības pārbaudes dzīvniekiem, kas saņēma tikai ūdeni, tika pārbaudīta 30 min-2 pudeles izvēles procedūra starp ūdeni un 1% saharozes šķīdumu.

Seksuāli pieredzējušiem un kontroles dzīvniekiem pirms seksuālās uzvedības nebija iepriekšējas pārbaudes procedūras. Piecas dienas pēc seksuālās (vai kontroles) uzvedības 14th sesijas dzīvniekiem pirmo tumšās gaismas cikla 1 minūtei tika veikts divu pudeļu izvēles tests starp ūdeni un 30% saharozes šķīdumu. Pēc seksuālās uzvedības ΔFosB līmeņa mērīšanai un seksuālās uzvedības ietekmes uz saharozes izvēli tika izmantotas atsevišķas seksuāli pieredzējušu un kontrolējošu dzīvnieku grupas.

Western Blotting

NAc fragmenti, kas iegūti perforējot, tika analizēti ar Western blotēšanu, kā aprakstīts iepriekš (Perrotti et al., 2004), izmantojot trušu poliklonālu anti-FosB antivielu (skatīt. \ t Perrotti et al., 2004 antivielu raksturošanai) un monoklonālu antivielu pret gliceraldehīda-3-fosfāta dehidrogenāzi (GAPDH) (RDI-TRK5G4-6C5; Research Diagnostics, Concord, MA, ASV), kas kalpoja kā kontrolproteīns. AFosB proteīna līmenis tika normalizēts uz GAPDH un salīdzināti eksperimentālie un kontroles paraugi. Skatīt Papildu metodes sīkāku informāciju.

Imūnhistoķīmija

Dzīvnieki tika perfūzēti un smadzeņu audi tika ārstēti, izmantojot publicētas imūnhistoķīmijas metodes (Perrotti et al., 2005). Tā kā pēdējais iedarbības stimulējošais stimuls notika 18 – 24 stundas pirms analīzes, mēs uzskatījām visu FosB līdzīgo imunoreaktivitāti, ko konstatēja ar pan-FosB antivielu (SC-48; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, ASV), lai atspoguļotu ΔFosB (Perrotti et al., 2004, 2005). Skatīt Papildu metodes sīkāku informāciju.

Vīrusu mediētais gēnu pārnese

Ķirurģija tika veikta ar vīriešu Sprague-Dawley žurkām. Adeno saistītos vīrusu (AAV) vektorus injicēja divpusēji, 1.5 µl vienā pusē, NAc, kā aprakstīts iepriekš (Barrot et al., 2005). Pareiza izvietošana tika pārbaudīta pēc eksperimentiem ar 40 µm krezila violetās krāsās. Vektori ietver kontroli, kas ekspresē tikai zaļo fluorescējošo proteīnu (GFP) (AAV-GFP) vai AAV, kas ekspresē savvaļas tipa AFosB un GFP (AAV-ΔFosB) (Zachariou et al., 2006). Pamatojoties uz transgēnu ekspresijas laika gaitu NAc, dzīvnieki tika pārbaudīti pēc 3 – 4 nedēļas pēc AAV vektoru injekcijas, kad transgēna ekspresija ir maksimāla (Zachariou et al., 2006). Skatīt Papildu metodes sīkāku informāciju.

Statistiskā analīze

Nozīme tika mērīta, izmantojot divu faktoru atkārtotu mērījumu ANOVA, kā arī Studenta t testus, kas tika laboti, ja to atzīmēja vairākos salīdzinājumos. Dati tiek izteikti kā vidēji ± SEM. Statistiskā nozīmība tika definēta kā * p <0.05.

rezultāti

Hroniska saharozes iedarbība izraisa palielinātu saharozes patēriņu un sensibilizējošu uzvedību

Mēs īstenojām divu pudeļu izvēles paradigmu, kurā saharozes koncentrācija aptuveni divkāršojās ik pēc divām ūdens pudelēm pēc 2 dienām. Saharozes koncentrācija sākās ar 0.125% un palielinājās līdz 50%. Līdz 0.25% saharozei dzīvnieki nesaņēma saharozes izvēli un pēc tam visu augstāko koncentrāciju laikā dzēra vairāk saharozes nekā ūdens. Sākot ar 0.25% koncentrāciju, dzīvnieki dzēra arvien vairāk saharozes, līdz sasniedza maksimālo saharozes tilpumu pie 5 un 10%. 20% un augstāk, tie sāka samazināt saharozes tilpumu, lai uzturētu vienmērīgu saharozes patēriņu (1a attēls un ielikt). Pēc šīs paradigmas dzīvnieki 6 dienas pavadīja tikai ar divām ūdens pudelēm, un pēc tam divas dienas tika piedāvātas ar 0.125% saharozes pudeli vai ūdeni. Šajā koncentrācijā dzīvnieki dzēra vairāk saharozes nekā ūdenim, un tiem bija nozīmīga saharozes izvēle, salīdzinot ar to, ka 1 dienā šī saharozes koncentrācija sākotnēji netika novērota.

Tā kā maksimālā tilpuma uzņemšana tika sasniegta ar 10% koncentrāciju, iepriekš neārstētiem dzīvniekiem tika dota izvēle starp vienu pudeli ūdens un vienu 10% saharozes pudeli 10 dienām un salīdzināja ar kontroles grupu, kas saņēma tikai divas pudeles ūdens. Saharozes dzīvnieki, kas iegūti pēc augstākas saharozes uzņemšanas dienas 10 (Attēls 1b). Pēc ilgstošas ​​saharozes iedarbības, salīdzinot ar kontroles dzīvniekiem, tie arī ievērojami palielinājās, un laika gaitā palielinājās svara starpība.Attēls 1c).

Saharozes dzeršana palielina ΔFosB līmeni NAc

Mēs analizējām šos dzīvniekus ar 10% saharozes paradigmu ΔFosB līmeņiem NAc, izmantojot Western blotting (2a attēls) un imūnhistoķīmija (Attēls 2b). Abas metodes atklāja ΔFosB proteīna indukciju šajā smadzeņu reģionā saharozē, salīdzinot ar kontroles dzīvniekiem. Tā kā visa ΔFosB proteīna sekvence ir iekļauta pilna garuma FosB, antivielas, ko izmanto, lai noteiktu FosB līdzīgu imūnreaktivitāti, atpazīst abus proteīnus (Perrotti et al., 2004, 2005). Tomēr Western blotting atklāja, ka saharozes dzeršana nozīmīgi izraisīja tikai ΔFosB. Tas norāda, ka imūnhistoķīmijas novērojamā signāla atšķirība ir ΔFosB. Pieaugums vērojams 2006. \ T Attēls 2b tika konstatēts NAc kodolā un čaulā, bet ne muguras striatumā (nav parādīts).

Seksuālā uzvedība palielina ΔFosB līmeni NAc

Pēc tam mēs pētījām hroniskās seksuālās uzvedības ietekmi uz ΔFosB indukciju NAc. Seksuāli pieredzējušiem žurku žurkām tika atļauta neierobežota piekļuve ar uztverošu sievieti līdz pat 14 sesiju ejakulācijai 8 – 10 nedēļas laikā. Svarīgi, ka kontroles dzīvnieki nebija mājas būru kontroles mehānismi, bet tie tika iegūti ar līdzīgu apstrādi testēšanas dienās un ekspozīcija atklātā lauka arēnā un pakaišiem, kuros kopulācija notika tajā pašā laika periodā, bet neietekmējot uztverošu sievieti, kontrolējot izsitumi un apstrādes efekti. Izmantojot Western blotting, mēs noskaidrojām, ka seksuālā pieredze ievērojami palielināja ΔFosB līmeni, salīdzinot ar kontroles grupu (2a attēls), bez novērojamajiem pilna garuma FosB līmeņiem. Saskaņā ar šiem datiem imūnhistoķīmija atklāja ΔFosB iekrāsošanās pieaugumu gan NAc kodolā, gan čaulā (Attēls 2c), bet ne muguras striatumu (nav parādīts).

Lai nodrošinātu, ka ΔFosB pieaugums, kas novērots seksuāli pieredzējušiem dzīvniekiem, nav saistīts ar sociālo mijiedarbību vai kādu citu nesaistošu stimulu, mēs radījām nesavienojošos tēviņus, kas bija pakļauti hormonu ārstētām sievietēm, bet nav atļauts kopulēties. Šie vīrieši neuzrādīja atšķirību ΔFosB līmeņos, salīdzinot ar atsevišķu olefakcijas kontroles dzīvnieku grupu (2a), kas liecina, ka ΔFosB indukcija notiek, reaģējot uz seksuālo uzvedību, nevis sociāliem vai nesalīdzinošiem.

ΔFosB pārprodukcija NAc palielina saharozes patēriņu

Izmantojot vīrusu mediētu pārmērīgas ekspresijas sistēmu, kas ļauj stabilu ΔFosB ekspresiju vairāku nedēļu laikā (Zachariou et al., 2006) (3a attēls), mēs pētījām augstāku ΔFosB līmeņu ietekmi, īpaši uz NAc, uz saharozes dzeršanas uzvedību (Attēls 3b). Vispirms mēs apdrošinājām, ka pirms operācijas ar saharozes uzņemšanas sākotnējo testu nav atšķirību sākotnējā saharozes uzvedībā (AAV-GFP: 6.49 ± 0.879 ml; AAV-ΔFosB: 6.22 ± 0.621 ml, n = 15 / grupa, p> 0.80 ). Trīs nedēļas pēc operācijas, kad ΔFosB ekspresija bija stabila ~ 10 dienas, dzīvniekiem tika veikts saharozes tests pēc operācijas. AAV-ΔFosB grupa dzēra ievērojami vairāk saharozes nekā AAV-GFP kontroles grupa (Attēls 3b). Ūdens uzņemšanas apjomā starp abām grupām nebija atšķirību (AAV-GFP: 0.92 ± 0.019 ml; AAV-ΔFosB: 0.95 ± 0.007 ml, n = 15 / grupa, p> 0.15), kas liek domāt, ka ΔFosB ietekme ir raksturīgs saharozei.

Skaitlis 3  

ΔFosB pārprodukcija NAc regulē dabiskās atlīdzības uzvedības aspektus

ΔFosB pārprodukcija NAc ietekmē seksuālo uzvedību

Pēc tam mēs pārbaudījām, vai ΔFosB pārmērīga ekspresija NAc regulē naivu un pieredzējušu dzīvnieku seksuālo uzvedību. Lai gan mēs neatradām nekādas atšķirības seksuālās uzvedības parametros starp AAV-ΔFosB un -GFP ārstētiem pieredzējušiem dzīvniekiem (Sk. Papildu tabula S1), osFosB pārmērīga ekspresija neārstētiem dzīvniekiem ievērojami samazināja tādu intromciju skaitu, kas nepieciešamas, lai sasniegtu ejakulāciju pirmajai seksuālās uzvedības pieredzei. (Attēls 3c). Tika novērota arī tendence, ka ΔFosB grupai pēc pirmās seksuālās pieredzes samazināsies pēcdzemdību intervāls. (Attēls 3c). Pretstatā tam nav novērotas atšķirības, kas vērojamas kā nedzimušiem, nedz pieredzējušiem dzīvniekiem, kā arī piestiprinājumiem, intromīzijām vai ejakulācijai. (Sk. Papildu tabula S1). Līdzīgi, nav novērota atšķirība attiecībā uz introminācijas attiecību (intromisionu skaits / [intromisionu skaits + stiprinājumu skaits]), lai gan tas var būt saistīts ar lielo stiprinājumu skaita mainīšanos katrā grupā.

Seksuālā pieredze palielina saharozes patēriņu

Tā kā pēc saharozes dzeršanas un seksuālās pieredzes konstatējām ΔFosB līmeņu palielināšanos NAc, un ΔFosB pārmērīga ekspresija ietekmē uzvedības reakciju uz abiem ieguvumiem, bija interesanti izpētīt, vai iepriekšēja ietekme uz kādu no atlīdzībām būtiski ietekmēja uzvedības reakcijas uz otru. Pirms seksuālas pieredzes, naivi dzīvnieki tika nejauši izvēlēti kontroles vai dzimuma apstākļos. Pēc tam dzīvnieki tika pakļauti seksuālai pieredzei vai kontroles apstākļiem, kā aprakstīts iepriekš, 8 – 10 nedēļās. Piecas dienas pēc pēdējās seksa sesijas dzīvnieki tika pakļauti divām pudeles izvēles paradigmai 30 min starp vienu pudeli ūdens un saharozi. Mēs noskaidrojām, ka seksuāli pieredzējuši dzīvnieki dzēra ievērojami vairāk saharozes nekā kontroles (Attēls 3b). Netika novērota atšķirība starp seksuāli pieredzējušiem un kontrolējošiem dzīvniekiem ar ūdens uzņemšanu (kontrole: 1.21 ± 0.142 ml; dzimums piedzīvojis: 1.16 ± 0.159 ml, n = 7 – 9, p = 0.79), kas liecina, ka iedarbība ir raksturīga saharozei.

diskusija

Šis pētījums savieno iepriekšējo plaisu literatūrā, lai izskaidrotu ΔFosB lomu dabiskā atlīdzības uzvedībā, kas saistīta ar dzimumu un saharozi. Vispirms mēs noskaidrojām, vai ΔFosB uzkrājas NAc, kas ir svarīgs smadzeņu atalgojuma reģions, pēc hroniskas iedarbības dabiskā veidā. Svarīga šīs darba iezīme bija dot dzīvnieku izvēli viņu uzvedībā, pēc analoģijas ar zāļu pašpārvaldes paradigmām. Tas notika, lai nodrošinātu, ka jebkāda ietekme uz ΔFosB līmeņiem bija saistīta ar atlīdzības brīvprātīgu patēriņu. Saharozes modelis (Skaitlis 1) pierāda atkarības uzvedības aspektus, salīdzinot ar citiem saharozes lietošanas modeļiem: izvēle starp atlīdzību un kontroli, invertētu U-veida devas atbildes līkni, jutīgu reakciju pēc atcelšanas un pārmērīgu uzņemšanu. Tviņa modelis arī izraisa paaugstinātu svara pieaugumu, kas nav redzams citos modeļos, piemēram, ikdienas periodiskā cukura modelī (Avena et al., 2008).

Mūsu dati pirmo reizi atklāj, ka divi galvenie dabisko atlīdzību veidi, saharoze un dzimums, gan palielina ΔFosB līmeni NAc. Šos palielinājumus novēroja Western blotting un imūnhistoķīmija; izmantojot abas metodes, nodrošina, ka novērotais olbaltumvielu produkts patiešām ir ΔFosB un nav pilna garuma FosB, \ t fosB gēnu. Selektīva ΔFosB indukcija ar saharozi un dzimumu ir līdzīga selektīvai ΔFosB indukcijai NAc pēc ilgstošas ​​gandrīz visu veidu narkotiku lietošanas (skatīt Ievads). Tomēr jāatzīmē, ka novērojums, ka ΔFosB indukcijas pakāpe NAc, kas šeit novērota, reaģējot uz dabisko atlīdzību, ir mazāka, salīdzinot ar to, kas ir redzams par narkotiku atlīdzību: saharozes dzeršana un seksuālā uzvedība izraisīja 40 – 60% pieaugumu ΔFosB līmeņos pretēji vairākkārtējai indukcijai, ko novēroja ar daudzām ļaunprātīgas lietošanas (Perrotti et al., 2008).

Šī pētījuma otrais mērķis bija izpētīt ΔFosB indukcijas funkcionālo seku NAc dabiskās atlīdzības izraisītās uzvedības jomā. Liela daļa mūsu iepriekšējo darbu pie ietekmes uz ΔFosB par narkotiku atlīdzību ir izmantojušas inducējamās bitransgēnās peles, kur ΔFosB ekspresija ir vērsta uz NAc un dorsālo striatumu. Šīs ΔFosB pārmērīgas ekspresijas peles uzrāda uzlabotas uzvedības reakcijas pret kokaīnu un opiātiem, kā arī palielinātu riteņu kustību un instrumentālo reakciju uz pārtiku (skat. Ievads). Šajā pētījumā mēs izmantojām nesen izstrādātu vīrusu mediētu gēnu pārneses sistēmu, lai stabili pārspīlētu ΔFosB vīriešu kārtas žurku mērķa smadzeņu reģionos (Zachariou et al., 2006). Šeit mēs atklājām, ka ΔFosB pārmērīga ekspresija palielināja saharozes patēriņu, salīdzinot ar kontroles dzīvniekiem, un starp abām grupām nav atšķirības ūdens uzņemšanā.

Mēs arī pētījām, kā ΔFosB ietekmē seksuālo uzvedību. Mēs pierādījām, ka ΔFosB pārmērīga ekspresija NAc samazina to intruāciju skaitu, kas nepieciešamas seksuāli naivu dzīvnieku ejakulācijai. Tas neatbilda citām naivās seksuālās uzvedības atšķirībām, t.sk., izmaiņām mount, intromission vai ejakulācijas latentās. Turklāt ΔFosB pārmērīga ekspresija neietekmēja seksuālās uzvedības aspektus seksuāli pieredzējušiem dzīvniekiem. Iespēja manipulācijas NAc ietekmēt seksuālo uzvedību nav pārsteidzoši, ņemot vērā pieaugošo pierādījumu, ka šis smadzeņu atlīdzības reģions regulē seksuālo uzvedībur (Balfour et al., 2004; Hull un Dominguez, 2007). OsFosB izraisīta intromciju skaita samazināšanās varētu atspoguļot seksuālās uzvedības uzlabošanos, jo naivie dzīvnieki ar ΔFosB pārmērīgu ekspresiju NAc uzvedas vairāk kā pieredzējuši dzīvnieki. Piemēram, atkārtotas seksuālās pieredzes testos dzīvniekiem ir vajadzīgs mazāk intromiju, lai sasniegtu ejakulāciju (Lumley un Hull, 1999). Turklāt tendence pēc ejakulācijas intervāla (PEI) samazināšanās ar ΔFosB pārmērīgu ekspresiju atspoguļo arī uzvedību, kas novērota vairāk seksuāli motivētu, pieredzējušu vīriešu vidū (Kippin un van der Kooy, 2003). Tkopā šie rezultāti liecina, ka ΔFosB pārmērīga izpausme naivos dzīvniekos var veicināt seksuālo uzvedību, padarot naivus dzīvniekus līdzīgākus pieredzējušiem vai seksuāli motivētiem dzīvniekiem. No otras puses, mēs nenovērojām ievērojamu ΔFosB pārmērīgas ekspresijas ietekmi uz pieredzējušu seksuālo uzvedību. Sarežģītāki seksuālās uzvedības uzvedības pētījumi (piemēram, nosacītas vietas izvēle) var labāk diskriminēt ΔFosB iespējamo ietekmi.

Visbeidzot, mēs izpētījām, kā iepriekšēja iedarbība uz vienu dabisku atlīdzību ietekmē uzvedības reakcijas uz citu. Konkrēti, mēs noteicām iepriekšējās seksuālās pieredzes ietekmi uz saharozes patēriņu. Kaut gan gan kontroles, gan seksuāli pieredzējuši dzīvnieki uzrāda stipru priekšroku saharozei, seksuāli pieredzējuši dzīvnieki dzēra daudz vairāk saharozes, bez ūdens patēriņa izmaiņām. Tas ir interesants secinājums ka tas liek domāt, ka iepriekšēja viena atlīdzība var paaugstināt cita atalgojuma stimula atalgojuma vērtību, kā tas būtu sagaidāms, ja būtu daļēji dalīta molekulārā bāze (piemēram, ΔFosB) ar jutīguma jutīgumu. Līdzīgi šim pētījumam sievietes kāmji, kas agrāk bija pakļauti seksuālai uzvedībai, uzrādīja pastiprinātu jutīgumu pret kokaīna uzvedības iedarbību (Bradley un Meisel, 2001). Šie atklājumi apstiprina plastiskuma jēdzienu smadzeņu atalgojuma shēmā, jo pašreizējās atlīdzības uztveramā vērtība ir balstīta uz iepriekšējiem atalgojuma riskiem.

Kopumā šeit izklāstītais darbs sniedz pierādījumus tam, ka papildus ļaunprātīgas izmantošanas medikamentiem dabiskie atalgojumi izraisa ΔFosB līmeņus NAc. Līdzīgi arī ΔFosB pārmērīga ekspresija šajā smadzeņu reģionā regulē dzīvnieku uzvedības reakcijas uz dabiskām atlīdzībām, kā tas jau iepriekš tika novērots par zāļu atlīdzību. Šie atklājumi liecina, ka ΔFosB ir lielāka nozīme atalgojuma mehānismu regulēšanā, un tas var palīdzēt mediēt daudzu narkotiku un dabisko atlīdzību veidu novēroto krustenisko sensibilizāciju. Arī mūsu rezultāti palielina iespēju, ka ΔFosB indukcija NAc var būt atkarīga ne tikai no galvenajiem narkomānijas aspektiem, bet arī par tā dēvēto dabisko atkarību aspektiem, kas ietver dabisku atlīdzību piespiedu patēriņu.

Papildmateriāls

Papildmateriāls

Pateicības

Šo darbu atbalstīja Nacionālā garīgās veselības institūta un Nacionālā narkotiku lietošanas institūta un Nacionālā šizofrēnijas un depresijas izpētes alianses dotācijas.

Atsauces

  • Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Pierādījumi par cukura atkarību: neregulāras, pārmērīgas cukura devas uzvedības un neirohīmiskās sekas. Neurosci Biobehav Rev. 2008;32: 20-39. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Seksuāla uzvedība un ar dzimumu saistīti vides norādījumi aktivizē mesolimbisko sistēmu žurku tēviņiem. Neuropsychopharmacology. 2004;29: 718-730. [PubMed]
  • Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ, Impey S, Storm DR, Neve RL, Yin JC, Zachariou V, Nestler EJ. CREB aktivitāte kodolkrāsas apvalkā kontrolē uzvedības reakciju uz emocionāliem stimuliem. Proc Natl Acad Sci ASV A. 2002;99: 11435-11440. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Barrot M, Wallace DL, Bolanos CA, Graham DL, Perrotti LI, Neve RL, Chambliss H, Yin JC, Nestler EJ. Trauksmes regulēšana un seksuālās uzvedības uzsākšana CREB kodolkrāsās. Proc Natl Acad Sci ASV A. 2005;102: 8357-8362. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Bradley KC, Meisel RL. C-Fos seksuālās uzvedības inducēšana kodolā un amfetamīna stimulētā lokomotoriskā aktivitāte ir jūtīga pret iepriekšējo seksuālo pieredzi sievietēm Sīrijas kāmjiem. J Neurosci. 2001;21: 2123-2130. [PubMed]
  • Brūns JR, Ye H, Bronson RT, Dikkes P, Greenberg ME. Kļūda audzināšanā pelēm, kurām nav tūlītēja agrīna gēna fosB. Šūna. 1996;86: 297-309. [PubMed]
  • Cenci MA. Transkripcijas faktori, kas iesaistīti L-DOPA izraisītas diskinēzijas patoģenēzē žurku Parkinsona slimības modelī. Aminoskābes. 2002;23: 105-109. [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. DeltaFosB pārmērīga ekspresija uz striatālu šūnu tipa specifiku palielina kokaīna stimulēšanu. J Neurosci. 2003;23: 2488-2493. [PubMed]
  • Hull EM, Dominguez JM. Seksuāla uzvedība vīriešu grauzējiem. Horm Behav. 2007;52: 45-55. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ. Transkripcijas faktora deltaFosB ekspresija smadzenēs kontrolē jutību pret kokaīnu. Daba. 1999;401: 272-276. [PubMed]
  • Kippin TE, van der Kooy D. tegmental pedunculopontine kodola eksitotoksiskie bojājumi pasliktina kopēšanu naivās žurku tēviņos un bloķē kopulācijas pozitīvo ietekmi pieredzējušiem žurku tēviņiem. Eur J Neurosci. 2003;18: 2581-2591. [PubMed]
  • Lumley LA, Hull EM. D1 antagonista un seksuālās pieredzes ietekme uz kopulācijas izraisītu Fos līdzīgu imūnoreaktivitāti mediālajā preoptiskajā kodolā. Brain Res. 1999;829: 55-68. [PubMed]
  • McDaid J, Graham MP, Napier TC. Metamfetamīna izraisīta sensibilizācija atšķirīgi maina zīdītāju smadzeņu limbisko ķēdi pCREB un DeltaFosB. Mol Pharmacol. 2006;70: 2064-2074. [PubMed]
  • Muller DL, Unterwald EM. D1 dopamīna receptori modulē deltaFosB indukciju žurku striatumā pēc periodiskas morfīna ievadīšanas. J Pharmacol Exp Ther. 2005;314: 148-154. [PubMed]
  • Nakabeppu Y, Nathans D. Dabiski sastopams FosB, kas kavē Fos / Jun transkripcijas aktivitāti. Šūna. 1991;64: 751-759. [PubMed]
  • Nestler EJ. Atkarības transkripcijas mehānismi: ΔFosB loma. Phil Trans R Soc Londona B Biol Sci. 2008 presē.
  • Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB kodolā accumbens regulē pastiprinātu instrumentālo uzvedību un motivāciju. J Neurosci. 2006;26: 9196-9204. [PubMed]
  • Perrotti LI, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, Wallace DL, Self DW, Nestler EJ, Barrot M. DeltaFosB uzkrājas GABAerg šūnu populācijā ventrālās tegmentālās zonas aizmugurējā asti pēc psihostimulanta ārstēšanas. Eur J Neurosci. 2005;21: 2817-2824. [PubMed]
  • Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. DeltaFosB indukcija ar smadzenēm saistītajās smadzeņu struktūrās pēc hroniska stresa. J Neurosci. 2004;24: 10594-10602. [PubMed]
  • Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. DeltaFosB indukcijas smadzenēs atšķiras no ļaunprātīgas narkotikas. Sinapse. 2008;62: 358-369. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Teegarden SL, Bale TL. Stresa ietekme uz uztura izvēli un uzņemšanu ir atkarīga no piekļuves un stresa jutības. Biol Psihiatrija. 2007;61: 1021-1029. [PubMed]
  • Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Brene S. DeltaFosB regulē riteņu darbību. J Neurosci. 2002;22: 8133-8138. [PubMed]
  • Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. DeltaFosB būtiska loma morfīna iedarbības kodolā. Nat Neurosci. 2006;9: 205-211. [PubMed]