DeltaFosB: ilgstošs molekulārs slēdzis atkarībai (2001)

KOMENTĀRI: Kā vēlāk veiktie pētījumi atklās, DeltaFosB ir izplatīts molekulārais slēdzis gan narkotiku, gan uzvedības atkarībām. Tas ir transkripcijas faktors, kas nozīmē, ka tas ietekmē ieslēgtos vai izslēgtos gēnus. Kā teikts citur, atkarību izraisošās zāles nolaupa tikai normālus mehānismus. Tāpēc ir dumjš apgalvot, ka uzvedības atkarības nevar pastāvēt.

 PILNĪGA PĒTĪJUMS

Proc Natl Acad Sci US A. 2001 septembris 25; 98 (20): 11042 – 11046.

doi: 10.1073 / pnas.191352698.

Eric J. Nestler *, Michel Barrot un David W. Self

Teksasas Universitātes Psihiatrijas un pamata neiroloģijas centrs, Dienvidrietumu medicīnas centrs, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, TX 75390-9070

Anotācija

Dažu no narkotiku atkarību raksturojošu uzvedības noviržu ilgmūžība liecina, ka neironu gēnu ekspresijas regulēšana var būt iesaistīta procesā, ar kuru narkotiku lietošana izraisa atkarības stāvokli. Increasing pierādījumi liecina, ka transkripcijas faktors ΔFosB ir viens no mehānismiem, ar kuriem ļaunprātīgas narkotikas rada salīdzinoši stabilas izmaiņas smadzenēs, kas veicina atkarības fenotipu. ΔFosBFosu transkripcijas faktoru ģimenes loceklis uzkrājas kodola accumbens un dorsālā striatuma neironu apakšgrupā (atkarību ietekmējošiem smadzeņu reģioniem) pēc vairāku veidu ļaunprātīgas lietošanas narkotiku lietošanas. Līdzīga ΔFosB uzkrāšanās notiek pēc kompulsīvas darbības, kas liecina, ka ΔFosB var uzkrāties, reaģējot uz daudziem kompulsīviem uzvedības veidiem.. Svarīgi, ka ΔFosB saglabājas neironos relatīvi ilgu laiku, jo tā ir ārkārtīgi stabila. Tāpēc ΔFosB ir molekulārs mehānisms, kas varētu ierosināt un pēc tam saglabāt gēnu ekspresijas izmaiņas, kas ilgstoši saglabājas pēc zāļu iedarbības pārtraukšanas. Pētījumi ar inducējamām transgēnām pelēm, kas pārmērīgi izpauž vai nu ΔFosB, vai dominējošo negatīvo proteīna inhibitoru, sniedz tiešus pierādījumus tam, ka ΔFosB izraisa paaugstinātu jutību pret ļaunprātīgas iedarbības uz narkotikām un, iespējams, palielinātu narkotiku meklēšanas uzvedību. Šis darbs atbalsta viedokli, ka ΔFosB darbojas kā ilgstošas ​​„molekulāro slēdža” veids, kas pakāpeniski pārveido akūtās zāļu atbildes par relatīvi stabilām adaptācijām, kas veicina ilgtermiņa neironu un uzvedības plastiskumu, kas ir atkarības pamatā.

Atkarības pētījumi ir vērsti uz to, lai izprastu sarežģītos veidus, kādos ļaunprātīgas izmantošanas narkotikas maina smadzenes, lai izraisītu uzvedības novirzes, kas raksturo atkarību. Viena no svarīgākajām problēmām šajā jomā ir noteikt salīdzinoši stabilas narkotiku izraisītas izmaiņas smadzenēs, lai ņemtu vērā īpaši ilgstošas ​​uzvedības novirzes. Piemēram, cilvēks, kuram ir atkarīgs cilvēks, var būt paaugstināts recidīvu risks pat pēc ilgstošas ​​abstinences.

Šo uzvedības noviržu stabilitāte ir ļāvusi domāt, ka tās vismaz daļēji var būt saistītas ar gēnu ekspresijas izmaiņām (1 – 3). Saskaņā ar šo viedokli atkārtota iedarbība uz ļaunprātīgu narkotiku lietošanu atkārtoti traucē transmisiju, jo īpaši smadzeņu sinapsēm, kas ir jutīgas pret šo narkotiku. Šādas perturbācijas galu galā signalizē caur intracelulāro kurjera kaskādēm uz kodolu, kur tās vispirms sāk un pēc tam saglabā izmaiņas konkrētu gēnu ekspresijā. Primārais mehānisms, ar kura palīdzību signālu transdukcijas ceļi ietekmē gēnu ekspresiju, ir transkripcijas faktoru, proteīnu, kas saistās ar gēnu regulējošajiem reģioniem, regulēšana un to transkripcijas modificēšana.

Tāpēc viens no atkarības pētījumu mērķiem ir identificēt transkripcijas faktorus, kas ir mainīti smadzeņu reģionos, kas saistīti ar atkarību pēc ilgstošas ​​zāļu lietošanas. Pēdējo desmit gadu laikā ir identificēti vairāki šādi transkripcijas faktori (1 – 6). Šīs pārskatīšanas uzmanības centrā ir viens konkrēts transkripcijas faktors, ko sauc par ΔFosB.

ΔFosB inducēšana ar ļaunprātīgām narkotikām

ΔFosB, ko kodē fosB gēns, ir Fosu transkripcijas faktoru ģimenes loceklis, kas ietver arī c-Fos, FosB, Fra1 un Fra2 (7). Šie Fos ģimenes proteīni heterodimerizējas ar jūnija ģimenes olbaltumvielām (c-Jun, JunB vai JunD), lai veidotu aktīvus AP-1 (aktivatora proteīna-1) transkripcijas faktorus, kas saistās ar AP-1 vietām (konsensa secība: TGAC / GTCA). noteiktu gēnu promotori, lai regulētu to transkripciju.

Šie Fos ģimenes proteīni tiek ātri un īslaicīgi inducēti noteiktos smadzeņu reģionos pēc daudzu ļaunprātīgas lietošanas zāļu (1) (8 – 11). Ievērojamie reģioni ir kodols un dorsāls strijs, kas ir svarīgi mediatoru uzvedības mediatori, jo īpaši to atalgojošais un lokomotīves aktivējošais efekts (12, 13). Šīs olbaltumvielas atgriežas bazālajā līmenī stundu laikā pēc zāļu ievadīšanas.

 

 

Skaitlis 1

Shēma, kas parāda pakāpenisku ΔFosB uzkrāšanos salīdzinājumā ar citu Fos ģimenes olbaltumvielu ātru un pārejošu indukciju, reaģējot uz ļaunprātīgu izmantošanu. (A) Autoradiogramma ilustrē šo dažādo olbaltumvielu diferenciālo indukciju ar akūtu stimulāciju (1 – 2 hr pēc vienas zāļu iedarbības) pret hronisku stimulāciju (1 diena pēc atkārtotas zāļu iedarbības). (B) Vairāki Fos līdzīgu proteīnu viļņi [kas sastāv no c-Fos (52-58-kDa izoformas), FosB (46-50-kDa izoformas), ΔFosB (33-kDa izoforma) un Fra1 vai Fra2 ( 40 kDa)] tiek ierosināti kodolkrūšu un muguras striatru neironos, lietojot ļaunprātīgas lietošanas narkotiku. Arī inducētas ir ΔFosB (35 – 37 kDa) biochemiski modificētas izoformas; tie arī tiek ierosināti (lai gan zems līmenis) pēc akūtas zāļu ievadīšanas, bet ilgstoši saglabājas smadzenēs to stabilitātes dēļ. (C) Ar atkārtotu (piemēram, divas reizes dienā) zāļu ievadīšanu katrs akūtais stimuls izraisa zemu stabilu ΔFosB izoformu līmeni, ko norāda zemākā pārklājošo līniju kopa, kas norāda ΔFosB, ko inducē katrs akūtais stimuls. Rezultāts ir pakāpenisks AFosB kopējo līmeņu pieaugums ar atkārtotiem stimuliem hroniskas ārstēšanas gaitā, ko norāda pieaugošā pakāpeniskā līnija grafikā.

Ļoti atšķirīgas reakcijas novērotas pēc ilgstošas ​​zāļu lietošanas (1. Att.). ΔFosB (molekulmasa 35 – 37 kDa) bioķīmiski modificētās izoformas pēc atkārtotas zāļu iedarbības uzkrājas tajās pašās smadzeņu zonās, bet visiem pārējiem Fos ģimenes locekļiem ir tolerance (ti, samazināta indukcija salīdzinājumā ar sākotnējo zāļu iedarbību). Šāda ΔFosB uzkrāšanās ir novērota attiecībā uz kokaīnu, morfīnu, amfetamīnu, alkoholu, nikotīnu un \ te (11, 14 – 18). Ir daži pierādījumi tam, ka šī indukcija ir selektīva attiecībā uz dinorfīna / vielas P saturošo vidējo smadzeņu neironu apakšgrupu, kas atrodas šajos smadzeņu reģionos (15, 17), lai gan ir nepieciešams vairāk darba, lai to droši noteiktu. ΔFosB 35-37-kDa izoformas pārsvarā dimerizējas ar JunD, lai veidotu aktīvu un ilgstošu AP-1 kompleksu šajos smadzeņu reģionos (19, 20). Šīs ΔFosB izoformas uzkrājas ar hronisku zāļu iedarbību, jo tās ir ļoti garas pusperiodi (21), un tāpēc neironos tās saglabājas vismaz vairākas nedēļas pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas. Interesanti atzīmēt, ka šīs ΔFosB izoformas ir ļoti stabili tūlītēja agrīna gēna produkti (fosB). ΔFosB izoformu stabilitāte nodrošina jaunu molekulāro mehānismu, ar kura palīdzību medikamentu izraisītās gēnu ekspresijas izmaiņas var saglabāties, neraugoties uz relatīvi gariem zāļu lietošanas pārtraukšanas periodiem.

Lai gan kodolmateriāliem ir izšķiroša nozīme narkotiku ļaunprātīgas iedarbības veicināšanā, tiek uzskatīts, ka tas normāli darbojas, regulējot reakciju uz dabiskiem pastiprinātājiem, piemēram, pārtiku, dzērieniem, dzimumu un sociālo mijiedarbību (12, 13). Tā rezultātā ir liela interese par šīs smadzeņu reģiona iespējamo lomu citās kompulsīvās uzvedībās (piemēram, patoloģiska pārēšanās, azartspēles, vingrinājumi utt.). Šī iemesla dēļ mēs pārbaudījām, vai ΔFosB tiek regulēts ar kompulsīvas darbības dzīvnieku modeli. Patiešām, stabilas XFUMB-35-kDa izoformas αFosB tiek ierosinātas selektīvi žurkām, kas uzrāda kompulsīvas darbības uzvedību.

Stabilu ΔFosB izoformu bioķīmiskā identitāte

Kā minēts iepriekš, ΔFosB izoformas, kas uzkrājas pēc ilgstošas ​​ļaunprātīgas izmantošanas vai kompulsīvas darbības, uzrāda 35 – 37 kDa molekulmasu. Tos var diferencēt no ΔFosB 33-kDa izoformas, kas pēc vienas zāļu iedarbības (1, 14, 19, 22, 33, 35) tiek ierosināta ātri, bet īslaicīgi. Pašreizējie pierādījumi liecina, ka 37-kDa izoforma ir proteīna dabiskā forma, kas tiek mainīta, veidojot stabilākus 19-21-kDa produktus (33, 35). Tomēr bioķīmiskās modifikācijas raksturs, kas pārveido nestabilo 37-kDa izoformu par stabilām 11-32-kDa izoformām, ir palicis neskaidrs. Ir spekulēts, ka fosforilācija var būt atbildīga (23). Piemēram, ΔFosB indukcija ir novājināta pelēm, kurām trūkst DARPP-24, ar striatri bagātinātu proteīnu (32, 1). Tā kā DARPP-25 regulē proteīnfosfatāzes-26 un proteīnkināzes A (XNUMX, XNUMX) katalītisko aktivitāti, prasība, lai šis proteīns stabilu ΔFosB izoformu normālai uzkrāšanai, liecina par iespējamu fosforilācijas lomu šo stabilu produktu radīšanā.

ΔFosB loma uzvedības plastiskumā pret ļaunprātīgām narkotikām

Ieskats ΔFosB lomā narkotiku atkarībā lielā mērā ir radies, pētot transgēnu peles, kurās ΔFosB var būt selektīvi inducēts pieaugušo dzīvnieku (27, 28) kodolkrāsās un citos striatālajos reģionos. Svarīgi, ka šīs peles pārmērīgi izpauž ΔFosB selektīvi dinorfīna / vielas P saturošos vidējos smailes neironos, kur tiek uzskatīts, ka zāles izraisa proteīnu. Tabulā 1 ir apkopota ΔFosB pārmērīgi ekspresējošo peles uzvedības fenotips, kas daudzos veidos atgādina dzīvniekus pēc hroniskas zāļu iedarbības. Pēc akūtas un hroniskas lietošanas (28) pelēm ir pastiprināta lokomotoriskā reakcija uz kokaīnu. Tie arī liecina par paaugstinātu jutīgumu pret kokaīna un morfīna atalgojošo ietekmi uz vietas kondicionēšanas analīzēm (11, 28) un paši ievadīs mazākas kokaīna devas, nekā metiens, kas neparedz ΔFosB pārmērīgu ekspresiju. jutība pret kokaīnu un normālu telpisko mācīšanos Morris ūdens labirints (28). Tšie dati norāda, ka ΔFosB palielina dzīvnieka jutīgumu pret kokaīnu un, iespējams, citām ļaunprātīgas lietošanas narkotikām un var būt relatīvi ilgstošas ​​narkotiku sensibilizācijas mehānisms.

Tabula 1
Uzvedības plastiskums, ko mediē ΔFosB kodolā accumbens-dorsalstriatum

 

Palielināta lokomotoriskā aktivācija, reaģējot uz akūtu un atkārtotu kokaīna lietošanu.
Palielināta atalgojuma reakcija uz kokaīnu un morfīnu vietējās kondicionēšanas testos.
Palielināta kokaīna mazo devu pašregulācija.
Palielināta kokaīna motivācija progresējošo attiecību testos.
Palielināta anksiolītiska reakcija uz alkoholu.
Palielināta kompulsīvā braukšanas uzvedība.

Pamatojoties uz datiem ref. 28 un 29.† ‡ §¶

 

Uzvedības plastiskums, ko mediē ΔFosB kodolā accumbens-dorsal striatum

Iturklāt ir provizoriski pierādījumi tam, ka ΔFosB ietekme var būt daudz plašāka par narkotiku jutības regulējumu, kas ir sarežģītākas uzvedības, kas saistīta ar atkarības procesu. Peles, kas ekspresē ΔFosB, strādāja, lai pašam ievadītu kokaīnu progresīvās proporcijas pašregulācijas testos, supeldoties, ka ΔFosB var paaugstināt dzīvnieku jutīgumu pret kokaīna stimulējošajām īpašībām un tādējādi novest pie recidīva pēc zāļu izņemšanasl F BFosB izpausmes pelēm ir arī pastiprināta alkohola anksiolītiska iedarbība, § fenotips, kas saistīts ar palielinātu alkohola lietošanu cilvēkiem. Kopumā šie agrie atklājumi liecina, ka ΔFosB, papildus pieaugošajai jutībai pret narkotikām, rada kvalitatīvas izmaiņas uzvedībā, kas veicina narkotiku meklēšanu. Tādējādi ΔFosB var darboties kā ilgstošs „molekulārais slēdzis”, kas palīdz uzsākt un pēc tam saglabāt atkarīgā stāvokļa būtiskos aspektus. Pašreizējā izmeklēšanā svarīgs jautājums ir par to, vai ΔFosB uzkrāšanās zāļu iedarbības laikā veicina narkotiku meklēšanu pēc ilgākiem izdalīšanās periodiem, pat pēc ΔFosB līmeņu normalizēšanās (skatīt zemāk).

Pieaugušo pelēm, kas pārmērīgi izpaužas ΔFosB selektīvi kodola accumbens un dorsālā striatuma robežās, arī ir lielāka kompulsīvā darbība, salīdzinot ar kontroles littermates. † Šie novērojumi palielina interesantu iespēju, ka ΔFosB uzkrāšanās šajos neironos kalpo vispārīgākai lomai ieradumu atmiņu veidošanā un uzturēšanā. uzvedība, iespējams, pastiprinot neironu ķēžu efektivitāti, kurās šie neironi darbojas.

ΔFosB uzkrājas noteiktās smadzeņu zonās ārpus kodola accumbens un dorsālā striatuma pēc hroniskas kokaīna iedarbības. Lielākā no tām reģioni ir amigdala un mediālā prefrontālā garoza (15). Pašreizējā pētījuma galvenais mērķis ir saprast ΔFosB indukcijas ieguldījumu šajos reģionos atkarības fenotipam.

Iepriekšējais darbs ar fosB izslēgšanas pelēm atklāja, ka šie dzīvnieki nespēj attīstīt sensibilizāciju pret kokaīna lokomotorisko iedarbību, kas atbilst iepriekš minētajām ΔFosB pārekspresējošo pelēm (22). Tomēr fosB mutanti parādīja pastiprinātu jutību pret kokaīna akūto iedarbību, kas nav pretrunā ar šiem citiem atklājumiem. Atklājumu interpretāciju ar fosB mutantiem tomēr sarežģī fakts, ka šiem dzīvniekiem trūkst ne tikai ΔFosB, bet arī pilnmetrāžas FosB. Turklāt mutantiem trūkst gan olbaltumvielu visā smadzenēs, gan jau no agrīnajām attīstības stadijām. Patiešām, jaunākais darbs atbalsta secinājumus no ΔFosB pārekspresējošām pelēm: c-Jun saīsinātā mutanta inducējama ekspresija, kas darbojas kā dominējošs negatīvs ΔFosB antagonists, selektīvi kodolā accumbens un muguras striatums parāda samazinātu jutību pret kokaīna atalgojošo iedarbību . Šie atklājumi uzsver piesardzību, kas jāizmanto, interpretējot rezultātus ar pelēm ar konstitūcijas mutācijām, un ilustrē to, cik svarīga ir pelēm ar inducējamām un šūnu tipam specifiskām mutācijām pieaugušo smadzeņu plastiskuma pētījumos.

Mērķa gēni ΔFosB

Tā kā ΔFosB ir transkripcijas faktors, domājams, ka proteīns izraisa uzvedības plastiskumu, mainot citu gēnu ekspresiju. ΔFosB ģenerē fosB gēna alternatīva splicēšana un trūkst C-gala transaktivācijas domēna daļas, kas atrodas pilna garuma FosB. Rezultātā sākotnēji tika ierosināts, ka ΔFosB darbojas kā transkripcijas repressors (29). Tomēr darbs šūnu kultūrā skaidri parādīja, ka ΔFosB var izraisīt vai apspiest AP-1 mediētā transkripcija atkarībā no konkrētās izmantotās AP-1 vietas (21, 29 – 31). Pilna garuma FosB iedarbojas uz tādiem pašiem efektiem kā ΔFosB uz noteiktiem promotora fragmentiem, bet atšķirīga ietekme uz citiem. Ir vajadzīgs turpmāks darbs, lai saprastu mehānismus, kas ir pamatā šīs dažādās ΔFosB un FosB darbības.

Mūsu grupa ir izmantojusi divas pieejas, lai identificētu ΔFosB mērķa gēnus. Viens no tiem ir kandidātu gēnu pieeja. Sākotnēji mēs par iespējamiem mērķiem uzskatījām α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropionskābes (AMPA) glutamāta receptorus, ņemot vērā glutamaterģiskās transmisijas nozīmīgo lomu accumbens kodolā. Līdz šim veiktais darbs ir parādījis, ka viena konkrēta AMPA glutamāta receptoru apakšvienība GluR2 var būt labticīgs mērķis ΔFosB (2. attēls). GluR2 ekspresija, bet ne citu AMPA receptoru apakšvienību ekspresija, palielinās nucleus accumbens (bet ne muguras striatum), pārmērīgi izdalot ΔFosB (28), un dominējošā negatīvā mutanta ekspresija vājina kokaīna spēju inducēt olbaltumvielu.¶ Turklāt GluR2 gēna promoters satur vienotu AP-1 vietni, kas saistās ΔFosB (28). GluR2 pārmērīga ekspresija accumbens kodolā, izmantojot vīrusu mediētu gēnu pārnesi, palielina dzīvnieka jutīgumu pret kokaīna atalgojošo iedarbību, tādējādi atdarinot daļu no fenotipa, kas redzams ΔFosB ekspresējošās pelēs (28). GluR2 indukcija varētu izraisīt kodola accumbens neironu samazināto elektrofizioloģisko jutību pret AMPA receptoru agonistiem pēc hroniskas kokaīna ievadīšanas (32), jo GluR2 saturošie AMPA receptori uzrāda samazinātu vispārējo vadītspēju un samazinātu Ca2 + caurlaidību. Samazināta šo neironu atsaucība uz ierosmes ievadiem var uzlabot reakciju uz ļaunprātīgas lietošanas narkotikām. Tomēr joprojām nav zināmi veidi, kā dopamīnerģiskie un glutamaterģiskie signāli kodolā accumbens regulē atkarību; tas prasīs neironu ķēdes izpratnes līmeni, kas vēl nav pieejams.

 Skaitlis 2

AMPA glutamāta receptoru apakšvienība GluR2 ir domājams mērķis ΔFosB. Parādīts, kā ΔFosB mediēta GluR2 indukcija var mainīt kodola neironu fizioloģisko atsaucību un izraisīt sensibilizētas atbildes uz ļaunprātīgas lietošanas narkotikām. Saskaņā ar šo shēmu ļaunprātīgas narkotikas izraisa akūtu pastiprinošu iedarbību, inhibējot kodola neironu kodolus. Ar atkārtotu iedarbību zāles inducē ΔFosB, kas regulē daudzus mērķa gēnus, ieskaitot GluR2. Tas palielina AMPA receptoru (AMPA-R) īpatsvaru kodola accumbens neironos, kas satur GluR2 apakšvienību, kas izraisa samazinātu vispārējo AMPA strāvu un samazinātu Ca2 + strāvu. Šī samazinātā uzbudināmība var padarīt neironus jutīgākus pret zāļu akūto inhibējošo iedarbību un tādējādi pret zāļu pastiprinošo iedarbību.

Vēl viens iespējamais mērķis ΔFosB ir gēns, kas kodē dinamorfīnu. Kā jau iepriekš minēts, dinorfīns tiek ekspresēts kodolskaldņu vidējā smadzeņu nervu apakšgrupā, kas parāda ΔFosB indukciju.. Šķiet, ka Dynorphin darbojas starpšūnu atgriezeniskās saites ciklā: tā izdalīšanās inhibē dopamīnerģiskos neironus, kas innervē vidējos smailes neironus, izmantojot κ opioīdu receptorus, kas atrodas dopamīnerģiskajos nervu terminālos kodolā accumbens, kā arī šūnu ķermeņos un dendritos vēdera tegmentālajā zonā. (3) (33 – 35). Šī ideja saskan ar κ receptoru agonista spēju, ievadot vienu no šiem diviem smadzeņu reģioniem, lai samazinātu zāļu pārvērtēšanu.d (35).

Recent darbs ir norādījis, ka ΔFosB samazina dinorfīna ekspresiju ‖, kas varētu veicināt atalgojuma mehānismu uzlabošanos ar ΔFosB indukciju. Interesanti, ka vēl viens narkotiku regulētais transkripcijas faktors, CREB (cAMP atbildes elementa saistošais proteīns) (2, 3), rada pretēju efektu: tas izraisa dinorfīna ekspresiju kodolā un samazina kokaīna un morfīna atalgojuma īpašības. (4). **

BZāļu izraisītā CREB aktivācija strauji izkliedējas pēc zāļu ievadīšanas, piemēram, CREB un ΔFosB šāds dinorfīna regulējums var izskaidrot savstarpējās uzvedības izmaiņas, kas rodas agrīnās un vēlīnās atcelšanas fāzēs, ar negatīviem emocionāliem simptomiem un samazinātu zāļu jutību, kas dominē agrīnās fāzes laikā novēršanu, un sensibilizāciju pret atalgojuma un stimulējošo motivējošo ietekmi uz narkotikām, kas dominē vēlākos laika punktos.

 

 

Skaitlis 3

 Dynorphin ir paredzamais mērķis ΔFosB. Parādīts, ka tas ir ventrāla tegmentāla apgabala (VTA) dopamīna (DA) neirons, kas iedvesmo kodolu accumbens (NAc) GABAergiskās projekcijas neironu, kas ekspresē dinamorfīnu (DYN). Dynorphin šajā ķēdē kalpo atgriezeniskās saites mehānismam: dinamorfīns, kas atbrīvots no NAc neironu termināļiem, darbojas uz κ opioīdu receptoriem, kas atrodas DA nervu nervu galos un šūnu struktūrās, lai kavētu to darbību. ΔFosB, inhibējot dinamorfīna ekspresiju, var regulēt šo atgriezenisko saiti un pastiprināt ļaunprātīgas lietošanas narkotiku atdeves īpašības. Nav parādīts CREB savstarpēja ietekme uz šo sistēmu: CREB uzlabo dinamorfīna ekspresiju un tādējādi mazina ļaunprātīgas izmantošanas narkotiku atdeves īpašības (4). GABA, γ-aminoskābe; DR, dopamīna receptoru; VAI, opioīdu receptoru.

Otra pieeja, ko izmanto, lai identificētu mērķa gēnus ΔFosB, ietver DNS mikroelementu analīzi. Inducējama ΔFosB pārmērīga ekspresija palielina vai samazina daudzu gēnu ekspresiju accumbens kodolā (36). Lai gan tagad ir nepieciešams ievērojams darbs, lai apstiprinātu katru no šiem gēniem kā ΔFosB fizioloģiskajiem mērķiem un lai izprastu to ieguldījumu atkarības fenotipā, šķiet, ka viens svarīgs mērķis ir Cdk5 (no ciklīna atkarīgā kināze-5). Tādējādi sākotnēji Cdk5 tika identificēts kā ΔFosB regulēts, izmantojot mikropiedevas, un vēlāk tika pierādīts, ka tas pēc hroniskas kokaīna ievadīšanas tiek inducēts nucleus accumbens un muguras striatumā (37). ΔFosB aktivizē cdk5 gēnu, izmantojot AP-1 vietu, kas atrodas gēna promotorā (36). Šie dati kopā apstiprina shēmu, kurā kokaīns šajos smadzeņu reģionos ar ΔFosB inducē Cdk5 ekspresiju. Cdk5 indukcija, šķiet, vismaz daļēji maina dopamīnerģisko signālu, palielinot DARPP-32 fosforilēšanu (37), kas tiek pārveidots no olbaltumvielu fosfatāzes-1 inhibitora par olbaltumvielu kināzes A inhibitoru pēc tā fosforilēšanas ar Cdk5 (26).

ΔFosB loma mediācijā „Pastāvīgā” plastiskums pret ļaunprātīgām vielām

Lai gan ΔFosB signāls ir samērā ilgstošs, tas nav pastāvīgs. ΔFosB degradējas pakāpeniski un vairs nav iespējams konstatēt smadzenēs pēc 1 – 2 zāļu lietošanas pārtraukšanas mēnešiem, kaut arī dažas uzvedības novirzes saglabājas daudz ilgāk. Tāpēc šķiet, ka ΔFosB pati nespēj mediēt šīs pusperiodīgās uzvedības novirzes. Grūtības atrast molekulārās adaptācijas, kas ir pamatā stabilām uzvedības izmaiņām, kas saistītas ar atkarību, ir analoģiskas problēmām, ar ko saskaras mācīšanās un atmiņas jomā. Lai gan ir eleganti šūnu un molekulārie mācīšanās un atmiņas modeļi, līdz šim nav bijis iespējams identificēt molekulāros un šūnu pielāgojumus, kas ir pietiekami ilgi dzīvoti, lai ņemtu vērā ļoti stabilas uzvedības atmiņas. Patiešām, ΔFosB ir visilgāk piemērotā adaptācija, kas notiek pieaugušo smadzenēs, ne tikai reaģējot uz ļaunprātīgas lietošanas narkotikām, bet arī uz jebkuru citu traucējumu (kas nav saistīts ar bojājumiem). Ir izstrādāti divi priekšlikumi gan atkarības, gan mācīšanās, gan atmiņas jomā, lai ņemtu vērā šo neatbilstību.

Viena iespēja ir tā, ka vairāk pārejošas gēnu ekspresijas izmaiņas, piemēram, tās, ko izraisa ΔFosB vai citi transkripcijas faktori (piemēram, CREB), var mediēt vairāk ilgstošas ​​izmaiņas neironu morfoloģijā un sinaptiskajā struktūrā. Piemēram, dendritisko muguriņu blīvuma palielināšanās (īpaši divu galviņu mugurkaula palielināšanās) ir saistīta ar paaugstināta glutamatergiskās sinapses efektivitāte hippokampālā piramīdas neironiem ilgstošas ​​potencēšanas laikā (38 – 40), un paralēli palielinās uzvedības jutība pret kokaīnu, kas tiek izplatīts vidējā smadzeņu kodola (41) neironu līmenī. Nav zināms, vai šādas strukturālas izmaiņas ir pietiekami ilgu laiku, lai ņemtu vērā ļoti stabilas uzvedības izmaiņas, lai gan pēdējās saglabājas vismaz 1 mēneša laikā pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas. Nesenie pierādījumi rada iespēju, ka ΔFosB un tā Cdk5 indukcija ir viens no medikamentu izraisītu sinaptiskās struktūras izmaiņu mediatoram (4.) ‡‡ Tādējādi Cdk5 inhibitora infūzija kodolā accumbens neļauj \ t atkārtotas kokaīna iedarbības spēja palielināt dendrīta mugurkaula blīvumu šajā reģionā. Tas saskan ar viedokli, ka Cdk5, kas bagātināts ar smadzenēm, regulē nervu struktūru un augšanu (sk. 36 un 37). Ir iespējams, lai gan nekādā gadījumā nav pierādīts, ka šādas neironu morfoloģijas izmaiņas var pārspēt pašas ΔFosB signālu.

 Skaitlis 4

Dendrīta struktūras regulēšana ar ļaunprātīgas lietošanas narkotikām. Parādīts neirona dendrīta koka paplašināšanās pēc hroniskas ļaunprātīgas narkotiku iedarbības, kā tas ir novērots ar kokaīnu accumbens kodolā un prefrontālajā garozā (41). Palielinājuma apgabalos ir redzams dendrītu mugurkaulu pieaugums, kas, domājams, notiek kopā ar aktivizētajiem nervu galiem. Šo mugurkaula dendrīta blīvuma palielināšanos var ietekmēt ΔFosB un no tā izrietošā Cdk5 indukcija (skatīt tekstu). Šādas dendrīta struktūras izmaiņas, kas ir līdzīgas dažos mācību modeļos novērotajām izmaiņām (piemēram, ilgstoša potencēšana), varētu būt ilgstoša sensibilizēta reakcija uz ļaunprātīgas lietošanas narkotikām vai norādēm uz vidi. [Reproducēts ar atsauces atļauju. 3 (Autortiesības 2001, Macmillian Magazines Ltd.)].

Vēl viena iespēja ir, ka pārejas faktora pārejoša indukcija (piemēram, ΔFosB, CREB) izraisa pastāvīgākas gēnu ekspresijas izmaiņas, modificējot chromatin. Tiek uzskatīts, ka šie un daudzi citi transkripcijas faktori aktivizē vai apspiež mērķa gēna transkripciju, veicinot attiecīgi histonu acetilēšanu vai deacetilēšanu gēna tuvumā (42). Lai gan šāda acetilēšana un histonu dezacetilēšana acīmredzot var notikt ļoti ātri, ir iespējams, ka ΔFosB vai CREB var radīt ilgstošas ​​adaptācijas fermentu mašīnā, kas kontrolē histona acetilēšanu. ΔFosB vai CREB var veicināt arī ilgstošākas izmaiņas gēnu ekspresijā, regulējot citas hromatīna modifikācijas (piemēram, DNS vai histona metilēšana), kas ir saistītas ar gēnu transkripcijas pastāvīgajām izmaiņām attīstības laikā (skatīt ref. 42 un 43) . Lai gan šīs iespējas joprojām ir spekulatīvas, tās var nodrošināt mehānismu, ar kuru pārejas adaptācijas narkotiku ļaunprātīgai lietošanai (vai kādai citai traucējummeklēšanai) rada būtiskas uzvedības sekas.

Atsauces

  1. ↵
    1. Nestler EJ
    2. Ceru, ka BT
    3. Widnell KL

(1993) Neurons 11: 995 – 1006.

CrossRefMedlineWeb Zinātne

  1. ↵
    1. Berke JD,
    2. Hyman SE

(2000) Neurons 25: 515 – 532.

CrossRefMedlineWeb Zinātne

  1. ↵
    1. Nestler EJ

(2001) Nat Rev Neurosci 2: 119 – 128.

CrossRefMedlineWeb Zinātne

  1. ↵
    1. Carlezon WA Jr,
    2. Thome J,
    3. Olson VG,
    4. Lane-Ladd SB,
    5. Brodkin ES,
    6. Hiroi N,
    7. Duman RS
    8. Neve RL,
    9. Nestler EJ

(1998) Zinātne 282: 2272 – 2275.

Kopsavilkums / bezmaksas teksts

    1. O'Donovan KJ,
    2. Tourtellotte WG,
    3. Millbrandt J,
    4. Baraban JM

(1999) Tendences Neurosci 22: 167 – 173.

CrossRefMedlineZinātnes Web

  1. ↵
    1. Mackler SA
    2. Korutla L,
    3. Cha XY,
    4. Koebbe MJ,
    5. Fournier KM,
    6. Bowers MS,
    7. Kalivas PW

(2000) J Neurosci 20: 6210 – 6217.

Kopsavilkums / bezmaksas teksts

  1. ↵
    1. Morgan JI,
    2. Curran T

(1995) Tendences Neurosci 18: 66 – 67.

CrossRefMedlineZinātnes Web

  1. ↵
    1. Young ST,
    2. Porrino LJ,
    3. Iadarola MJ

(1991) Proc Natl Acad Sci ASV 88: 1291 – 1295.

Kopsavilkums / bezmaksas teksts

    1. Graybiel AM,
    2. Moratalla R
    3. Robertsons HA

(1990) Proc Natl Acad Sci ASV 87: 6912 – 6916.

Kopsavilkums / bezmaksas teksts

    1. B cerība,
    2. Kosofskis B,
    3. Hyman SE,
    4. Nestler EJ

(1992) Proc Natl Acad Sci ASV 89: 5764 – 5768.

Kopsavilkums / bezmaksas teksts

  1. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Nestler EJ

(2000) Curr Opinion Neurol 13: 715 – 720.

CrossRefMedlineWeb Zinātne

  1. ↵
    1. Koob GF,
    2. Sanna PP,
    3. Bloom FE

(1998) Neurons 21: 467 – 476.

CrossRefMedlineWeb Zinātne

  1. ↵
    1. Gudrs RA

(1998) Narkotiku atkarība no narkotikām 51: 13 – 22.

CrossRefMedlineWeb Zinātne

  1. ↵
    1. Ceru, ka BT
    2. Nye HE
    3. Kelz MB,
    4. Self DW,
    5. Iadarola MJ,
    6. Nakabeppu Y
    7. Duman RS
    8. Nestler EJ

(1994) Neurons 13: 1235 – 1244.

CrossRefMedlineZinātnes Web

  1. ↵
    1. Nye H,
    2. Ceru, ka BT
    3. Kelz M,
    4. Iadarola M,
    5. Nestler EJ

(1995) J Pharmacol Exp Ther 275: 1671 – 1680.

Kopsavilkums / bezmaksas teksts

    1. Nye HE
    2. Nestler EJ

(1996) Mol Pharmacol 49: 636 – 645.

Anotācija

  1. ↵
    1. Moratalla R
    2. Elibol B,
    3. Vallejo M,
    4. Graybiel AM

(1996) Neurons 17: 147 – 156.

CrossRefMedlineWeb Zinātne

  1. ↵
    1. Pich EM,
    2. Pagliusi SR,
    3. Tessari M,
    4. Talabot-Ayer D,
    5. Hooft van Huijsduijnen R
    6. Chiamulera C

(1997) Zinātne 275: 83 – 86.

Kopsavilkums / bezmaksas teksts

  1. ↵
    1. Chen JS,
    2. Nye HE
    3. Kelz MB,
    4. Hiroi N,
    5. Nakabeppu Y
    6. Ceru, ka BT
    7. Nestler EJ

(1995) Mol Pharmacol 48: 880 – 889.

Anotācija

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Brown J,
    3. Jūs H,
    4. Saudou F,
    5. Vaidya VA
    6. Duman RS
    7. Greenberg ME
    8. Nestler EJ

(1998) J Neurosci 18: 6952 – 6962.

Kopsavilkums / bezmaksas teksts

  1. ↵
    1. Chen J,
    2. Kelz MB,
    3. Ceru, ka BT
    4. Nakabeppu Y
    5. Nestler EJ

(1997) J Neurosci 17: 4933 – 4941.

Kopsavilkums / bezmaksas teksts

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Brown J,
    3. Haile C,
    4. Jūs H,
    5. Greenberg ME
    6. Nestler EJ

(1997) Proc Natl Acad Sci ASV 94: 10397 – 10402.

Kopsavilkums / bezmaksas teksts

  1. ↵
    1. Fienberg AA,
    2. Hiroi N,
    3. Mermelšteina P,
    4. Song WJ,
    5. Snyder GL,
    6. Nishi A,
    7. Cheramy A,
    8. O'Callaghan JP,
    9. Millers D,
    10. Cole ĢD,
    11. un citi.

(1998) Zinātne 281: 838 – 842.

Kopsavilkums / bezmaksas teksts

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Feinberg A,
    3. Haile C,
    4. Greengard P,
    5. Nestler EJ

(1999) Eur J Neurosci 11: 1114 – 1118.

CrossRefMedlineWeb Zinātne

  1. ↵
    1. Greengard P,
    2. Allen PB,
    3. Nairn AC

(1999) Neurons 23: 435 – 447.

CrossRefMedlineWeb Zinātne

  1. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Snyder GL,
    3. Nishi A,
    4. Yan Z,
    5. Meijer L,
    6. Fienberg AA,
    7. Tsai LH
    8. Kwon YT,
    9. Girault JA,
    10. Czernik AJ,
    11. un citi.

(1999) Daba (Londona) 402: 669 – 671.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Chen JS,
    2. Kelz MB,
    3. Zeng GQ,
    4. Sakai N,
    5. Steffen C,
    6. Shockett PE,
    7. Picciotto M,
    8. Duman RS
    9. Nestler EJ

(1998) Mol Pharmacol 54: 495 – 503.

Kopsavilkums / bezmaksas teksts

  1. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Chen JS,
    3. Carlezon WA
    4. Whisler K,
    5. Gilden L
    6. Beckmann AM,
    7. Steffen C,
    8. Zhang YJ,
    9. Marotti L,
    10. Self SW,
    11. un citi.

(1999) Daba (Londona) 401: 272 – 276.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Dobrazanski P,
    2. Noguchi T
    3. Kovari K,
    4. Rizzo CA,
    5. Lazo PS,
    6. Bravo R

(1991) Mol Cell Biol 11: 5470 – 5478.

Kopsavilkums / bezmaksas teksts

    1. Nakabeppu Y
    2. Nathans D

(1991) Šūnas 64: 751 – 759.

CrossRefMedlineWeb Zinātne

  1. ↵
    1. Jena J,
    2. Gudrības RM,
    3. Tratner I
    4. Verma IM

(1991) Proc Natl Acad Sci ASV 88: 5077 – 5081.

Kopsavilkums / bezmaksas teksts

  1. ↵
    1. Baltā FJ,
    2. Hu XT,
    3. Zhang XF,
    4. Wolf ME

(1995) J Pharmacol Exp Ther 273: 445 – 454.

Kopsavilkums / bezmaksas teksts

  1. ↵
    1. Hyman SE

(1996) Neurons 16: 901 – 904.

CrossRefMedlineZinātnes Web

    1. Kreek MJ

(1997) Pharmacol Biochem Behav 57: 551 – 569.

CrossRefMedlineWeb Zinātne

  1. ↵
    1. Shippenberg TS,
    2. Rea W

(1997) Pharmacol Biochem Behav 57: 449 – 455.

CrossRefMedlineWeb Zinātne

  1. ↵
    1. Chen JS,
    2. Zhang YJ,
    3. Kelz MB,
    4. Steffen C,
    5. Ang ES,
    6. Zeng L,
    7. Nestler EJ

(2000) J Neurosci 20: 8965 – 8971.

Kopsavilkums / bezmaksas teksts

  1. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Chen JS,
    3. Taylor JR,
    4. Svenningsson P,
    5. Nishi A,
    6. Snyder GL,
    7. Yan Z,
    8. Sagawa ZK,
    9. Nairn AC,
    10. Nestler EJ
    11. un citi.

(2001) Daba (Londona) 410: 376 – 380.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Luscher C,
    2. Nicoll RA
    3. Malenka RC,
    4. Muller D

(2000) Nat Neurosci 3: 545 – 550.

CrossRefMedlineWeb Zinātne

    1. Malinow R
    2. Mainen ZF,
    3. Hayashi Y

(2000) Curr Opinion Neurobiol 10: 352 – 357.

CrossRefMedlineWeb Zinātne

  1. ↵
    1. Scannevin RH,
    2. Huganir RL

(2000) Nat Rev Neurosci 1: 133 – 141.

CrossRefMedlineWeb Zinātne

  1. ↵

Robinsons, TE un Kolbs, B. (1999) (1997) Eiro. J. Neurosci.11, 1598-1604.

  1. ↵
    1. Carey M,
    2. Smale ST

(2000) Transkripcijas regulējums Eukariotā (Cold Spring Harbor Lab. Press, Plainview, NY).

Meklēt Google Scholar

  1. ↵
    1. Spencer VA
    2. Davie JR

(1999) Gēns 240: 1 – 12.

CrossRefMedlineWeb Zinātne

  • Pievienot FacebookFacebook
  • Pievienot TwitterTwitter
  • Google+
  • Pievienot CiteULikeCiteULike
  • Pievienot Deliciousgaršīgs
  • Pievienot DiggDigg
  • Pievienot MendeleyMendeley

Kas tas?

HighWire Press-hosted raksti, atsaucoties uz šo rakstu