KOMENTĀRI: Izskaidro atšķirības starp stresa izraisīto deltafosb indukciju un deltafosb indukciju, kas sensitivē kodolu.
Biol Psihiatrija. 2012 Jan 1, 71 (1): 44-50. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.08.011. Epub 2011 Sep 29.
Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA Jr.
avots
Psihiatrijas katedra, Hārvardas medicīnas skola, McLean slimnīca, 115 Mill Street, Belmont, MA 02478, ASV.
Anotācija
fons
Paaugstināta transkripcijas faktora ΔFosB ekspresija ir saistīta ar atkārtotu iedarbību uz ļaunprātīgu narkotiku lietošanu, jo īpaši smadzeņu zonās, kas saistītas ar atalgojumu un motivāciju (piemēram, nucleus accumbens [NAc]). FosB pastāvīgajai ietekmei uz mērķa gēniem var būt nozīmīga loma uzvedības pielāgojumu izstrādē un izpausmē, kas raksturo atkarību. Šajā pētījumā aplūkots, kā ΔFosB ietekmē smadzeņu atalgojuma sistēmas atsaucību pret apbalvojošām un neauglīgām zālēm.
Metodes
Mēs izmantojām intrakraniālo pašstimulācijas (ICSS) paradigmu, lai novērtētu kokaīna ietekmi transgēnās pelēs ar inducējamu ΔFosB pārmērīgu ekspresiju striatālajos reģionos (ieskaitot NAc un dorsālo striatumu). Peles, kas implantētas ar sānu hipotalāmu stimulējošiem elektrodiem, tika apmācītas, izmantojot "ātruma frekvences" procedūru ICSS, lai noteiktu biežumu, kādā stimulācija kļūst atalgojoša (slieksnis).
rezultāti
Kokaīna iedarbības devas un ietekmes analīze parādīja, ka pelēm, kas pārspēj ΔFosB, ir lielāka jutība pret medikamenta (sliekšņa pazeminošo) iedarbību, salīdzinot ar littermate kontroli. Interesanti, ka peles, kas pārspēja ΔFosB, arī bija mazāk jutīgas pret depresijas (sliekšņa paaugstināšanas) ietekmi uz U50488- kappa-opioīdu agonists, kas grauzējiem izraisa disforijas un stresa līdzīgu iedarbību.
secinājumi
Šie dati liecina, ka ΔFosB indukcija striatālajos reģionos ir saistīta ar divām svarīgām uzvedības sekām - paaugstināta jutība pret narkotiku atlīdzību un samazināta jutība pret pretestību, radot sarežģītu fenotipu, kas liecina par atkarību no atkarības, kā arī izturību pret stresu.
atslēgvārdi: transkripcijas faktors, kodols accumbens, smadzeņu stimulācijas atlīdzība, atkarība, elastība, stress, modelis, pele
IEVADS
Ļaunprātīga iedarbība uz narkotikām izraisa to izpausmi fos ģimenes transkripcijas faktori kodola accumbens neironos (NAc; 1), struktūra, kas saistīta ar narkotiku meklēšanu un citām motivētām uzvedībām (\ t2-5). Lai gan lielākā daļa Fos ģimenes olbaltumvielu tiek izteikta īslaicīgi pēc zāļu iedarbības, un šī iedarbība ir vājināta ar hronisku devu, ΔFosB, splice variants fosB gēns, rezistents pret degradāciju un uzkrājas ar atkārtotu zāļu iedarbību (\ t6, 7). Tagad ir ievērojams pierādījums tam, ka nepārtraukti palielinās ΔFosB ekspresija dinorfīna / vielas P-pozitīvā vidē, kas ir NAc smadzeņu nervi, ir neiroadaptācija, kas izraisa paaugstinātu jutību pret ļaunprātīgu izmantošanu un neaizsargātību, lai attīstītu atkarību raksturojošu uzvedību. (8, 9). Patiešām, kokaīns nosaka nosacītas vietas preferences zemākās devās transgēnās pelēs ar inducējamu šūnu specifisku ΔFosB pārmērīgu ekspresiju šajos neironos nekā kontroles pelēm (10). Turklāt ΔFosB pārmērīgi ekspresējošas peles iegūst intravenozu kokaīna pašapkalpošanos ar zemākām devām un tērē lielākas pūles (ti, uzrāda augstākus "lūzuma punktus") kokaīna infūzijām progresīvā stiprinājuma shēmās.11). Kopā šie dati liecina, ka paaugstināts ΔFosB NAc palielina jutīgumu pret kokaīna ietekmi.
Vairāki hroniska stresa veidi, ieskaitot atkārtotu fizisku ierobežojumu stresu vai sociālu sakropļojumu, arī izraisa ΔFosB NAc un vairākos citos smadzeņu reģionos (12-14). Šāda indukcija ir redzama aptuveni vienādā mērā dinamorfīna / vielas P un enkefalīnu ekspresējošās vidējās smailes neironiem. Tā kā augstākos ΔFosB līmeņos NAc palielina arī jutīgumu pret dabiskiem atalgojumiem (15-17), šie dati var atspoguļot kompensējošu reakciju, kas potenciāli var kompensēt dažus hroniska stresa avārijas (disforas) efektus.. Šo iespēju apstiprina eksperimenti, kuros savvaļas tipa pelēm, kas pakļautas hroniskai sociālai spriedzes spriedzei, ir spēcīga negatīva korelācija starp ΔFosB līmeņiem NAc un to, cik lielā mērā pelēm ir kaitīgas uzvedības reakcijas uz stresu. Šie dati tiek papildināti ar eksperimentiem, kuros viena un tā paša ΔFosB pārmērīgas ekspresijas peles, kas uzrāda paaugstinātu jutību pret kokaīnu, arī liecina par mazāk jutīgu pret hronisku sociālā defeat stresu (14). Tādējādi uzlabota ΔFosB ekspresija NAc rada rezistenci pret stresu (“elastība”).
Ir uzkrāti pierādījumi, ka smadzeņu kappa-opioīdu receptoru (KOR) sistēmām ir svarīga loma stresa motivējošajos aspektos. KOR agonistu lietošana cilvēkiem rada dispforiju (18, 19) un plašu depresijas līdzīgu iedarbību grauzējiem (\ t20-24). Svarīgi, ka KOR agonisti var atdarināt dažus stresa aspektus (25-28). Viens mehānisms, ar ko tas varētu rasties, ir mijiedarbība starp stresa peptīda kortikotropīna atbrīvojošo faktoru (CRF) un dinorfīnu, kas ir endogēnais ligands KORs (29): stresa aversīvā ietekme parādās sakarā ar CRF receptoru izraisītu dinamorfīna izdalīšanās stimulāciju un sekojošu KOR stimulāciju (30, 31). Lai atbalstītu šo mehānismu, KOR antagonisti bloķē stresa iedarbību (20, 25, 32-35). Kopumā šie atklājumi liecina, ka KOR agonistu pētījumi var sniegt ievērojamu ieskatu par stresa reakcijas smadzeņu mehānismiem grauzējiem.
Šie pētījumi tika izstrādāti, lai rūpīgāk novērtētu, kā paaugstināta ΔFosB ekspresija ietekmē jutīgumu pret atalgojošiem un jutīgiem stimuliem, izmantojot vienu uzvedības testu, kas ir ļoti jutīgs pret abiem: intrakraniālo pašstimulācijas (ICSS) paradigmu. Šajā testā peles pašas ievadīja atalgojošu elektrisko stimulāciju caur elektrodiem, kas implantēti sānu hipotalāmā. Ļaunprātīgas lietošanas zāles samazina stimulējošo daudzumu, kas uztur atbildes reakciju (“sliekšņi”), bet ārstēšana, kas cilvēkiem rada anhedoniju vai disforiju (piemēram, zāļu izņemšana no narkotikām, antipsihotiskie līdzekļi, pretmānijas līdzekļi, kappa-opioīdu receptoru [KOR] agonisti, stress) paaugstināt ICSS sliekšņus, norādot, ka stimulācijas daudzumi, kas iepriekš bija reaģējuši, vairs nav efektīvi ārstēšanas rezultātā (skatīt, skat. 36). Tādā veidā ICSS ir jutīga pret manipulācijām, kas palielina atalgojumu, samazina atalgojumu vai palielina nepatiku. Viena uzvedības testa izmantošana, lai novērtētu jutīgumu pret atalgojošiem un jutīgiem stimuliem, ir īpaši izdevīga transgēnu pelēm, jo tā ļauj standartizētu testēšanas nosacījumu un parametru kopumu, samazinot starp testu variāciju atbildes reakcijā un ārstēšanas vēsturē, kas var sarežģīt datu interpretāciju. Mēs noskaidrojām, ka pelēm ar paaugstinātu ΔFosB ekspresiju dinorfīna / vielas P-ekspresējošās vidējās smadzeņu NAc un dorsālā striatuma nervos ir paaugstināta jutība pret kokaīna atalgojošo iedarbību, kā arī samazināta jutība pret KOR agonista stresa līdzīgo (aversīvo) efektu. U50488, radot fenotipu, kas parāda paaugstinātas ievainojamības pazīmes, bet palielina izturību pret stresu.
MATERIĀLI UN METODES
Dzīvnieki
Izmantojot tetraciklīna regulētu gēnu ekspresijas sistēmu, tika izveidots 23 inducējams, bitransgēnu vīriešu peles, kas ekspresē ΔFosB (11A līnija).37). Dzimtas peles, kurām bija NSE-tTA un TetOP-AFosB transgēni, tika audzētas ūdenī, kas satur doksiciklīnu (DOX, 100 µg / ml; Sigma, St. Louis MO). Eksperimenti sākās astoņas nedēļas pēc 13 peles no DOX izņemšanas, lai nodrošinātu stabilu 7 reizes pieaugumu TetOp-mediētā ΔFosB transgēna ekspresijā striatuma dinorfīna pozitīvajos neironos (ΔFosB-ON; 10, 37, 38). Eksperimentu laikā vienpadsmit peles palika DOX, un tās bija kontroles grupa (kontrole). Pelēm bija pakaiši, kas vismaz 57 paaudzēs bija atpakaļ C6BL / 12 fonā, un tie tika izmitināti atsevišķi ar ad libitum pārtikas un ūdens pieejamība 12 h gaismā (7: 00 AM līdz 7: 00 PM). Turklāt kā otrā kontroles grupa tika izmantotas tikai 9 peles, kurās bija tikai NSE-tTA transgēns; tie tika audzēti DOX, pēc tam izņemti no DOX ~ 8 nedēļas pirms turpmākās eksperimentēšanas (OFF-DOX). Procedūras tika veiktas saskaņā ar 1996 Nacionālajiem veselības institūtiem (NIH) Laboratorijas dzīvnieku kopšanas un lietošanas rokasgrāmata un ar McLean slimnīcas institucionālās dzīvnieku aprūpes un lietošanas komitejas apstiprinājumu.
Imūnhistoķīmija
Transgēna pārmērīga ekspresija tika apstiprināta ar imunohistochemistry par FosB (\ tFig. 1). Bitransgēnās peles tika nogalinātas un perfuzētas ar 0.1 M fosfātu buferētu sāls šķīdumu un 4% paraformaldehīdu. Pēc tam smadzenes tika noņemtas, pēcfiksētas un aizsargātas, kā aprakstīts iepriekš (14, 38). Audi šķēlītēs uz koronālās plaknes 30 mm sekcijās, un sekcijas tika imunizētas, izmantojot FosB antivielu (SC-48, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA). Lai vizualizētu FosB pozitīvās šūnas, tika izmantota diaminobenzidīna krāsošana. Attēli tika iegūti, izmantojot Zeiss Imager 1 attēla kontrasta mikroskopu un digitāli uzņemti, izmantojot programmatūru Axiovison (Carl Zeiss ASV, Peabody, MA).
Reprezentatīvi mikrogrāfi no bitransgēnām pelēm, kas uzrāda ΔFosB pārmērīgu ekspresiju. FosB kodolmateriālu marķējums ir zemāks kontroles pelēm, kas tiek turētas doksiciklīnā (kreisajā panelī), nekā tām, kurām nav doksiciklīna (pa labi). ac = priekšējā atpūta; NAc ...
ICSS
Peles (25-28 g) anestezēja ar intravenozu (IP) injekciju ketamīna-ksilazīna maisījumam (80-10 mg / kg; Sigma) un implantēja ar monopola stimulējošiem elektrodiem, kas stereotaktiski tika novirzīti uz mediālo priekšgala saišķu (MFB; mm) no bregmas, AP: -1.9, ML: -0.8, DV: –4.8 zem dura, saskaņā ar Paxinos un Franklin atlasi, 2nd red., 2001). Pēc vienas nedēļas atjaunošanās perioda pelēm tika apmācīts reaģēt uz smadzeņu stimulāciju ikdienas vienas stundas sesijas laikā (39). Stimulācijas strāva tika pielāgota zemākajai vērtībai, kas atbalstītu stabilu reakciju (60 ± 6 atbildes / min) 3 secīgās dienās. Šo vērtību uzskatīja par “minimālo strāvu”, un šī pieeja tika izmantota iepriekš, lai noteiktu mutāciju izraisītas atšķirības pamata jutībā pret stimulējošo iedarbību (40). Pēc katras peles minimālās strāvas mērīšanas tas notika nemainīgi. Tad pelēm tika atļauts reaģēt uz vienu no 15 stimulācijas frekvencēm, kas uzrādītas dilstošā secībā (0.05 log10 vienības soļi) piecpadsmit 50 sec izmēģinājumu laikā. Pirms izmēģinājumiem tika veikta otrā 5 prime, kur tika piešķirta nejauša stimulācija, kam sekoja 5 sek. Laiks, kurā atbilde nav pastiprināta. Tika uzrādīts katrs 15 izmēģinājumu kopums (vai „pass”) un atbildēts katras 50 sec izmēģinājuma laikā. 3 – 4 nedēļas treniņu laikā izmantoto frekvenču diapazons tika pielāgots tā, lai peles reaģētu ar visaugstākajām 6 – 7 frekvencēm pa 6 caurlaidēm (apmācības 90 min.). Zemākā frekvence, kas atbalstīja atbildes reakciju (ICSS slieksnis vai “teta-nulle”), tika aprēķināta, izmantojot vismazāko kvadrātu rindu, kas atbilst labākās piemērotības analīzei (36, 41). Ja tika konstatēts, ka dzīvniekiem ir stabili vidējie ICSS sliekšņi (± 10% 5 secīgās dienās), tika novērtēta zāļu terapijas ietekme uz ICSS slieksni.
Narkotiku testēšana
Kokaīna HCl un (±) -trans-U50488 metānsulfanoāts (Sigma) tika izšķīdināts 0.9% sāls šķīdumā un ievadīts IP 10 ml / kg tilpumā. Peles reaģēja, izmantojot 3, tieši pirms zāļu ārstēšanas un vidējās robežvērtības no otrās un trešās caurlaides, lai iegūtu bāzes (sliekšņa un maksimālās atbildes reakcijas) rādītājus. Pēc tam katra pele saņēma narkotiku vai nesējvielas injekciju un tika pārbaudīta 15 min tūlīt pēc injekcijām. Bitransgēnām pelēm tika dotas kokaīna devas (0.625 – 10 mg / kg) vai U50488 (0.03 – 5.5 mg / kg) augošā secībā. OFF-DOX peles saņēma tikai kokaīnu. Katra zāļu terapija tika veikta pēc testēšanas ar nesēju iepriekšējā dienā, lai pārliecinātos, ka pele ir atguvusies no iepriekšējām zālēm un mazinātu kondicionēto zāļu ietekmi. Tika piešķirts divu nedēļu intervāls starp kokaīnu un U50488 eksperimentiem. Tāpat kā iepriekš, dzīvnieki, kuriem nav bijusi stabila sākotnējā reakcija, tika izslēgti. Grupas atšķirības tika analizētas, izmantojot t-test (minimālais pašreizējais mērs), ANOVAs (zāļu terapijas ietekme uz sliekšņa un maksimālo ātrumu); nozīmīgas sekas tika analizētas tālāk, izmantojot post hoc testi (Dunnett tests). Katrā gadījumā salīdzinājumi tika veikti, balstoties uz nulles hipotēzi, kas nozīmē, ka ar medikamentiem apstrādātie apstākļi neatšķiras no vidējā ar transportlīdzekli apstrādātā stāvoklī. Tā kā ir zināms, ka kokaīns samazina atalgojuma sliekšņus ICSS (42), salīdzinājumi ar transportlīdzekli tika veikti, balstoties uz hipotēzi, ka kokaīns samazinās atalgojuma sliekšņus. Savukārt, tā kā ir pierādīts, ka kappa agonisti paaugstina atalgojuma sliekšņus ICSS (23) tika veikti salīdzinājumi ar transportlīdzekli, pamatojoties uz hipotēzi U50488 līdzīgi paaugstinātu atlīdzības sliekšņus. Elektrodu izvietojumu apstiprināja ar histoloģiju (Fig. 2).
Reprezentatīvs mikrogrāfs attēlo stimulējošu elektrodu izvietojumu ICSS (bultiņa). LHA = sānu hipotalāma zona; fx = fornix. Mēroga josla = 250 µm.
REZULTĀTI
ΔFosB pārmērīga ekspresija un minimālie pašreizējie pasākumi
Visas peles ātri ieguva ICSS uzvedību un reaģēja ar augstiem MFB stimulācijas ātrumiem. Nebija nevienas grupas atšķirības minimālajā sliekšņā starp pelēm, kas pārspēja ΔFosB striatumā un NAc (ΔFosB-ON), un tām, kas saglabātas DOX (kontrole; t(22)= 0.26, nav nozīmīgs [ns])Fig. 3) Tas norāda, ka ģenētiskā manipulācija pati par sevi neietekmē jutīgumu pret sānu hipotalāma stimulācijas ietekmi uz sākotnējiem apstākļiem.
Inducējamam ΔFosB pārprasījumam nav ietekmes uz minimālo strāvu, kas nepieciešama, lai atbalstītu ICSS. Scatterplot parāda vidējo minimālo strāvu (joslas), kas nepieciešama, lai atbalstītu spēcīgu ICSS uzvedību (60 ± 6 atbildes / min) atsevišķās pelēs (aizpildīti apļi) ...
ΔFosB pārmērīgas ekspresijas un kokaīna iedarbība
Kokaīns samazināja vidējās ICSS robežvērtības visās peles grupās, izraisot kreisās pārmaiņas ICSS ātruma frekvences funkcijās (4A, B). ΔFosB-ON peles bija jutīgākas pret kokaīna atalgojošo iedarbību: atkārtoti veiktie ANOVA mērījumi ar 2 metodi uz vidējo ICSS sliekšņa atklāja kokaīna devas galvenās sekas (F(5,65)= 11.20, P<0.01) un DOX ārstēšana (F(1,13)= 6.23, P<0.05), bet nav devas × DOX mijiedarbības (F(5,65)= 0.87, ns). Iepriekš plānotie kontrasti (Dunnett testi) ar sāls šķīdinātāju ārstēšanu katrā grupā atklāja, ka ΔFosB-ON pelēm (n= 8), novēroja būtisku ICSS sliekšņa samazināšanos, lietojot devas ≥1.25 mg / kg, bet 10 mg / kg deva bija nepieciešama, lai radītu nozīmīgu ietekmi uz kontroles (ON-DOX) pelēm (4C). Atkārtots 2 pasākums ANOVA attiecībā uz maksimālo atbildes reakciju parādīja nozīmīgu kokaīna devas iedarbību (F(5,65)= 3.89, P<0.05). Iepriekš plānotie kontrasti ar fizioloģisko šķīdinātāju ārstēšanu katrā grupā parādīja, ka kokaīns izraisīja ātrumu palielinošu efektu, lietojot ≥ 5 mg / kg devas ΔFosB-ON pelēm, kontrolpelēm neietekmējot nevienu devu (4D). DOX terapijas galvenais efekts nebija \ tF(1,13)= 1.56, ns), kā arī nebija devas × DOX mijiedarbības (F(5,65)= 0.43, ns). Ārstēšana ar DOX neietekmēja atbildes reakciju uz testētā kokaīna devu (10 mg / kg), jo kontroles un OFF-DOX grupās nebija atšķirības atalgojuma sliekšņos (4C, ieliktnis; t(14)= 0.27, ns) vai maksimālās atbildes likmes (4D, ieliktnis; t(14)= 0.34, ns).
Inducējama ΔFosB pārmērīga ekspresija uzlabo jutīgumu pret kokaīna ietekmi. (A, B) Katras grupas atsevišķu reprezentatīvu peles ātruma frekvences funkcijas parāda kreisās pārmaiņas abās grupās, kas ir lielākas ΔFosB-ON ...
ΔFosB pārmērīga ekspresija un U50488 efekti
KOR agonists U50488 palielinājās vidējās ICSS sliekšņi kontroles pelēm, izraisot labās pārmaiņas šīs grupas ātruma frekvences funkcijā, bet ΔFosB-ON peles bija nejutīgas pret šo narkotiku (5A, B). Atkārtoti 2 mērījumi ANOVA par vidējām ICSS robežvērtībām parādīja zāļu devas galvenās sekas (F(6,60)= 3.45, P<0.01), DOX ārstēšana (F(1,10)= 18.73, P<0.01) un ievērojama mijiedarbība ar devu × DOX (F(6,60)= 2.95, P Post hoc testēšana (Dunnett tests) parādīja, ka, salīdzinot ar sāls šķīdinātāju, \ t U50488 (5.5 mg / kg) izraisīja ievērojamu ICSS sliekšņu paaugstināšanos kontroles pelēm (n= 4), bet neietekmēja ΔFosB-ON pelēm (5C). Turklāt šai devai bija ievērojama atšķirība starp grupām. Atkārtotas 2 noteikšanas metodes ANOVA attiecībā uz maksimālo atbildes reakcijas ātrumu neatklāja devas galvenās sekas.F(6,60)= 1.95, ns) vai DOX ārstēšana (F(1,10)= 4.66, ns [P= 0.06]), kā arī nebija devas × DOX mijiedarbības (F(6,60)= 1.31, ns) (5D). Šie dati norāda, ka U50488 būtiski neietekmēja reakciju pārbaudītajos apstākļos.
Inducējamas ΔFosB pārmērīga ekspresija bloķē anhedonisko iedarbību U50488. (A, B) Katrai grupai raksturīgās atsevišķu peles ātruma frekvences funkcijas uzrāda labo pusi ...
DISKUSIJA
Mēs parādām, ka peles ar inducējamo ΔFosB pārspiešanu NAc un citos striatāla reģionos ir jutīgākas pret kokaīna atalgojošo ietekmi un mazāk jutīgas pret KOR agonista prodepresīvo iedarbību. U50488 salīdzinot ar parastajām pelēm.
Šie dati atbilst esošajai literatūrai par ΔFosB lomu narkotiku atlīdzībā un stresā un paplašina to vairākos svarīgos veidos. Iepriekšējais darbs ar ΔFosB pārmērīgas ekspresijas ietekmi uz narkotiku atlīdzību, ko lieto, lietojot vietas kondicionēšanas vai zāļu pašpārvaldes paradigmas (10, 11). ICSS eksperimentu dati papildina šo darbu, nodrošinot “reālā laika” indeksu par narkotiku ietekmi uz smadzeņu atlīdzības shēmu jutīgumu. Pētījumi ar savvaļas tipa pelēm ir pierādījuši, ka farmakoloģiskās manipulācijas var palielināties (piemēram, kokaīns) vai samazināties (piemēram, U50488) MFB stimulēšanas pozitīvā ietekme (24); Tādējādi ICSS nodrošina metodi, lai kvantitatīvi noteiktu hedonisko stāvokli, kamēr dzīvnieks ir atkarīgs no ārstēšanas. Tā kā zāles, par kurām ir zināms, ka tās ir atalgojošas vai atbaidošas cilvēkiem, ražo grauzēju ICSS pretējos (ti, zemākos un augstākos sliekšņus), paradigma var ticamāk sadalīt šīs valstis, nekā var pašmērķoties ar narkotikām, ja zemākas pašpārvaldes ātrums varētu būt norāda, vai ir sātīgums vai aversīvas sekas (36). Turklāt ICSS izvairās no iespējamām sajaukšanām, ka zāļu ārstēšana var ietekmēt gūto reakciju attīstību un izpausmi klasiskās kondicionēšanas paradigmās, kuras bieži lieto, lai pētītu narkotiku atlīdzību (ti, vietas kondicionēšanu).
Mūsu ICSS sliekšņa dati skaidri norāda, ka ΔFosB indukcija uzlabo kokaīna iedarbību, jo zāles rada ievērojamu ICSS sliekšņu samazinājumu zemākās devās nekā littermate kontrolēs, kurās netika ierosināta pārmērīga ekspresija. Fakts, ka ΔFosB-ON pelēm arī palielinājās maksimālās atbildes reakcijas ātrums lielās kokaīna devās, palielina iespēju, ka ΔFosB pārmērīgas ekspresijas ietekme uz ICSS sliekšņiem ir paaugstināta lokomotoriskās aktivitātes vai reakcijas spēju artefakts (43). Tas ir maz ticams vairāku iemeslu dēļ. Pirmkārt, mūsu analītiskā metode teta-0 mērīšanai izmanto vismazāko kvadrātu līniju, kas ir vislabāk piemērota, lai novērtētu biežumu, kādā stimulēšana kļūst atalgojoša. Tā kā regresijas algoritms samazina ekstrēmās vērtības, tas ir minimāli jutīgs pret ārstēšanas izraisītajām izmaiņām atbildes spējām; gluži pretēji, reaģēšanas spēju izmaiņas tikai var izraisīt artefaktiskas sliekšņu maiņas, izmantojot M-50, kas ir analogs ED-50 farmakoloģijā (skatīt 36, 41, 44, 45). Otrkārt, maksimālās atbildes reakcijas rādītāji, kas pārsniedz sākotnējās vērtības, ir redzami tikai augstākajās kokaīna devās, kas ir divas reizes lielākas par tām, pie kurām ΔFosB-ON dzīvnieku ICSS sliekšņi ir ievērojami zemāki nekā kontroles grupās. Visbeidzot, ja ΔFosB ietekme uz ICSS sliekšņiem bija saistīta ar mutācijas nespecifiskām aktivizējošām sekām, var sagaidīt, ka pelēm arī būs lielāka jutība pret pašas MFB stimulācijas iedarbību, kas izpaužas kā zemākā vidējā minimālā strāva, lai atbalstītu likmes 60 ± 6 atbildes reakcijas / min, vai pēc sākotnējās maksimālās atbildes reakcijas palielināšanās pēc ārstēšanas ar transportlīdzekli. Mēs neesam atraduši nevienu no šiem efektiem. Kopā šie rezultāti liecina, ka ΔFosB pārmērīga ekspresija izraisa paaugstinātu jutību pret kokaīna iedarbību (tikai mazās devās) un stimulantu (tikai lielās devās). Līdzīgs efekts iepriekš tika ziņots pelēm ar mutāciju, kas rada mānijas līdzīgas pazīmes (40).
Interesanti, ka ΔFosB pārmērīga ekspresija atcēla sliekšņa paaugstināšanas, depresijas ietekmi uz U50488. Estā kā KOR agonistu terapija var imitēt noteiktu stresa ietekmi (25-28) šis konstatējums ir spēja pierādīt izturību; patiešām, ΔFosB pārmērīga ekspresija ir saistīta ar noturību pret depresīvām līdzīgām sekām, ko rada hroniska sociālā uzbrukuma spriedze uz saharozes izvēli un sociālo mijiedarbību (14, 46).
Stress paaugstina dinamorfīna ekspresiju (47, 48) un KOR antagonisti rada antidepresantu līdzīgu un pret stresu līdzīgu iedarbību (\ t20, 32, 47, 49). Turklāt hipotalāmu-hipofīzes-virsnieru ass aktivācijas aversīvo komponentu, kas ir saistīts ar stresu, mediē dinamorfs, jo nosacītā pretestība pret norādēm, kas saistītas ar peldēšanas spriegumu vai kortikotropīna atbrīvojošo faktoru, tiek bloķēta ar KOR antagonistiem vai dinorfīna gēnu izlaušanos (30). Šajos eksperimentos izmantotajām pelēm ir selektīva ΔFosB pārmērīga ekspresija striatuma dinorfīna neironos.. Tas savukārt samazina dinamora ekspresiju šajos neironos (38), ko var sagaidīt, lai samazinātu smadzeņu KOR sistēmu pamatfunkciju. Turklāt, tā kā KOR aktivizācija vājina dopamīna (DA; 22, 50) raidītājs, kam zināms, ka tai ir būtiska loma ICSS \ t51-53), šis efekts daļēji var izskaidrot arī to, kāpēc ΔFosB pārmērīgas ekspresijas pelēm ir paaugstināta jutība pret kokaīna atlīdzību. Fakts, ka šīm pelēm ir novājināta dinorfīna tonis un nejutīgums pret eksogēno KOR agonistu prodepresīvajām sekām, rada iespēju, ka mutācija rada plašāku neuroadaptatonu kopumu, kas spēj kompensēt smadzeņu pretpirkstu sistēmas. (54).
Neatkarīgi no tā, vai inducē hroniska iedarbība uz ļaunprātīgu izmantošanu vai stresu, ΔFosB un dinorfīna indukciju var uzskatīt par pretēju neuroadaptāciju. Šķiet, ka ΔFosB pozitīvi ietekmē jutīgumu pret dažādiem farmakoloģiskiem un dabiskiem ieguvumiem (10, 11, 15). Dynorphin-KOR sistēma, šķiet, izraisa prodepresīvus stāvokļus, kas ietver anhedonijas, disforijas un cilvēku un laboratorijas dzīvnieku nepatiku. (19, 21, 35, 55).
Nepatoloģiskos apstākļos šie pielāgojumi var kompensēt viens otru, kā rezultātā rodas homeostatiska reakcija, kas kompensē ārējo ietekmi uz hedonisku toni. Ņemot vērā pierādījumus tam, ka NAc vidēja smailes neironu uzbudināmība mainās pretēji noskaņojuma stāvoklim (14, 56, 57), ΔFosB var izraisīt aizsargājošu efektu pret disforijas izraisošiem stressoriem, samazinot šo šūnu uzbudināmību, uzlabojot GluR2 ekspresiju. (10), kas veicina GluR2 saturošu, kalcija necaurlaidīgu AMPA receptoru veidošanos (skatīt \ t 58).
Pretstatā tam, dinorfīns vai KOR agonisti var mazināt paaugstinātu DA līmeni, kas ir saistīts ar ļaunprātīgas lietošanas narkotikām (59). Cilvēku atkarība un depresija bieži vien ir atkarīga no dzīves stresa (60-62). Turpretī ΔFosB pārmērīgas ekspresijas peles fenotips ir viens no lielākiem zāļu meklējumiem, bet izturība pret stresa depresīvo ietekmi. Šādas disociācijas pamatā esošie mehānismi ir neskaidri, bet tas var būt saistīts ar ierobežoto ΔFosB pārmērīgas ekspresijas modeli, ko parāda šīs peles. Paaugstināts striatāla ΔFosB un tam sekojošais dinamorfīna samazinājums ir tikai divi no daudzajiem neuroadaptācijām, kas ir saistīti ar zāļu iedarbību un stresu (63, 64). Tādā veidā maz ticams, ka tās pilnībā atkārto izmaiņas, kas izraisa līdzīgas atkarības un depresijas simptomus. Svarīgi ir arī uzsvērt, ka šie pētījumi attiecas tikai uz ΔFosB iedarbību un ka normālos apstākļos ļaunprātīgas izmantošanas un stresa izraisītas iedarbības rezultātā palielinās citu Fos ģimenes olbaltumvielu ekspresija, kas šeit nav pētīta, ieskaitot pilna garuma FosB (9).
Kopumā mēs izmantojām ICSS transgēnās pelēs, kas pārspiež ΔFosB, lai parādītu, ka šī ģenētiskā manipulācija uzlabo kokaīna ietekmi. Mēs arī konstatējām, ka tas piešķir pretestību KOR aktivizācijas prodepresīvajai iedarbībai U50588. Tā kā dinamora-KOR sistēma ir stresa afektīvo seku galvenais starpnieks, šie dati atbilst hipotēzei, ka ΔFosB palielina jutīguma jutīgumu, vienlaikus samazinot reakciju uz stresa faktoriem. Tādejādi ΔFosB izteiksmes pastiprināšana dažos apstākļos var veicināt elastīgumu.
PIEPRASĪJUMI
Šo pētījumu atbalstīja Nacionālais narkomānijas apkarošanas institūts un Valsts garīgās veselības institūts (DA026250 līdz JWM, MH51399 un DA008227 uz EJN un MH063266 uz WAC).
Zemsvītras piezīmes
Izdevēja atruna: Šis ir PDF fails, kurā nav publicēta manuskripta, kas ir pieņemts publicēšanai. Kā pakalpojums mūsu klientiem sniedzam šo rokraksta agrīno versiju. Manuskripts tiks pakļauts kopēšanu, apkopošanu un iegūto pierādījumu pārskatīšanu, pirms tas tiek publicēts tā galīgajā citējamajā formā. Lūdzu, ņemiet vērā, ka ražošanas procesa laikā var rasties kļūdas, kas var ietekmēt saturu, un attiecas uz visiem žurnālam piemērojamiem juridiskajiem atrunas.
INFORMĀCIJAS ATKLĀŠANA / INTERESES KONFLIKTI
Pēdējos 3 gados Dr Carlezon ir saņēmis kompensāciju no HUYA Biosciences un Myneurolab.com. Viņam ir vairāki patenti un patentu pieteikumi, kas nav saistīti ar šajā ziņojumā aprakstīto darbu. Nav personisku finanšu līdzdalības, ko var uzskatīt par interešu konfliktu. Dr. Nestler ir konsultants PsychoGenics un Merck Research Laboratories. Dr Muschamp, Dr. Robison, un Nemeth kundze neuzrāda biomedicīnas finanšu starpniecību vai potenciālos interešu konfliktus.
ATSAUCES
1. Hope B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Tūlītēja agrīna gēna ekspresijas regulēšana un AP-1 saistīšanās ar žurku kodolu accumbens ar hronisku kokaīnu. Proc Natl Acad Sci US A. 1992, 89: 5764 – 5768. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
2. Mogenson GJ, Jones DL, Yim CY. No motivācijas līdz darbībai: funkcionāla saskarne starp limbisko sistēmu un motora sistēmu. Prog Neurobiol. 1980: 14: 69 – 97. [PubMed]
3. Carlezon WA, Jr, Thomas MJ. Atlīdzības un pretestības bioloģiskie substrāti: kodola accumbens aktivitātes hipotēze. Neirofarmakoloģija. 2009; 56 Suppl 1: 122 – 132. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
4. Pennartz CM, Groenewegen HJ, Lopes da Silva FH. Kodols accumbens kā funkcionāli atšķirīgu neironu ansambļu komplekss: uzvedības, elektrofizioloģisko un anatomisko datu integrācija. ProgNeurobiol. 1994: 42: 719 – 761. [PubMed]
5. Pierce RC, Vanderschuren LJ. Ierodoties ieradumā: kokaīna atkarības neirālo bāzi. Neurosci Biobehav Rev. 2010: 35: 212 – 219. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
6. Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, et al. Ilgstoša AP-1 kompleksa, kas sastāv no mainītiem Fos līdzīgiem proteīniem smadzenēs, indukcija ar hronisku kokaīnu un citām hroniskām procedūrām. Neirons. 1994: 13: 1235 – 1244. [PubMed]
7. Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, et al. Delta FosB un FosB līdzīgo proteīnu regulēšana ar elektrokonvulsīvo krampju un kokaīna terapiju. Mol Pharmacol. 1995: 48: 880 – 889. [PubMed]
8. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. ΔFosB: molekulārs slēdzis ilgstošai adaptācijai smadzenēs. Molecular Brain Research. 2004: 132: 146 – 154. [PubMed]
9. Nestler EJ. Atkarības transkripcijas mehānismi: ΔFosB loma. Royal Society B filozofiskie darījumi: Bioloģijas zinātnes. 2008: 363: 3245 – 3255. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
10. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, et al. Transkripcijas faktora deltaFosB ekspresija smadzenēs kontrolē jutību pret kokaīnu. Daba. 1999: 401: 272 – 276. [PubMed]
11. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. DeltaFosB pārmērīga ekspresija uz striatālu šūnu tipa specifiku palielina kokaīna stimulēšanu. J Neurosci. 2003: 23: 2488 – 2493. [PubMed]
12. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS un citi. DeltaFosB indukcija ar smadzenēm saistītajās smadzeņu struktūrās pēc hroniska stresa. J Neurosci. 2004: 24: 10594 – 10602. [PubMed]
13. Nikulina EM, Arrillaga-Romany I, Miczek KA, Hammer RP., Jr Ilgstošas izmaiņas mezokortikolimbiskajās struktūrās pēc atkārtota sociālā defekta radīšanas žurkām: mu-opioīdu receptoru mRNS un FosB / DeltaFosB imunoreaktivitātes laika gaita. Eur J Neurosci. 2008: 27: 2272 – 2284. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
14. Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington HE, Dietz DM, Ohnishi YN et al. ΔFosB smadzeņu atalgojuma shēmās nodrošina izturību pret stresu un antidepresantu reakcijām. Nature Neuroscience. 2010: 13: 745 – 752. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
15. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, et al. FosB ietekme uz Nucleus Accumbens uz dabisko atalgojumu. Neiroloģijas žurnāls. 2008: 28: 10272 – 10277. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
16. Hedges VL, Chakravarty S, Nestler EJ, Meisel RL. Delta FosB pārmērīga ekspresija kodolā accumbens uzlabo seksuālo atalgojumu sieviešu sīriešu kāmjiem. Gēni Brena prāts. 2009: 8: 442 – 449. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
17. Pitchers KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN, et al. DeltaFosB kodolkrāsās ir izšķiroša nozīme, lai pastiprinātu seksuālās atlīdzības ietekmi. Gēni Brena prāts. 2010: 9: 831 – 840. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
18. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. Psihotomīzi mediē kappa opiātu receptori. Zinātne. 1986: 233: 774 – 776. [PubMed]
19. Wadenberg ML. Pārskats par spiradolīna īpašībām: spēcīgs un selektīvs kappa-opioīdu receptoru agonists. CNS Drug Rev. 2003: 9: 187 – 198. [PubMed]
20. Mague SD. Antidepresantiem līdzīgi kapa-opioīdu receptoru antagonistu efekti riepu piespiedu peldēšanas testā. Journal of Pharmacology un Experimental Therapeutics. 2003: 305: 323 – 330. [PubMed]
21. Todtenkopf MS, Marcus JF, Portoghese PS, Carlezon WA, Jr. Kappa-opioīdu receptoru ligandu ietekme uz intrakraniālo pašstimulāciju žurkām. Psihofarmakoloģija (Berl) 2004; 172: 463 – 470. [PubMed]
22. Carlezon WA, Jr, Beguin C, DiNieri JA, Baumann MH, Richards MR, Todtenkopf MS un citi. Kappa-opioīdu receptoru agonista salvinorīna A depresīvā iedarbība uz uzvedību un neiroķīmiju žurkām. J Pharmacol Exp Ther. 2006: 316: 440 – 447. [PubMed]
23. Tomasiewicz H, Todtenkopf M, Chartoff E, Cohen B, Carlezonjr W. Kappa-opioīdu agonists U69,593 bloķē Kokaīna izraisīto smadzeņu stimulēšanas uzlabošanos. Bioloģiskā psihiatrija. 2008: 64: 982 – 988. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
24. Dinieri JA, Nemeth CL, Parsegian A, Carle T, Gurevich VV, Gurevich E, et al. Mainīts jutīgums pret atalgojošām un jutīgām zālēm pelēm ar inducējamu cAMP atbildes elementa saistošā proteīna funkcijas traucējumu kodolkrāsās. J Neurosci. 2009: 29: 1855 – 1859. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
25. McLaughlin JP, Marton-Popovici M, Chavkin C. Kappa opioīdu receptoru antagonisms un prodinorfīna gēnu traucējumi bloķē stresa izraisītas uzvedības reakcijas. J Neurosci. 2003: 23: 5674 – 5683. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
26. McLaughlin JP, Land BB, Li S, Pintar JE, Chavkin C. Iepriekšēja kappa opioīdu receptoru aktivizēšana ar U50,488 atdarina atkārtotu piespiedu peldēšanas stresu, lai pastiprinātu kokaīna vietas preferenču kondicionēšanu. Neiropsihofarmakoloģija. 2006: 31: 787 – 794. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
27. McLaughlin JP, Li S, Valdez J, Chavkin TA, Chavkin C. Sociālās sakāves stresa izraisītās uzvedības reakcijas ir saistītas ar endogēno kappa opioīdu sistēmu. Neiropsihofarmakoloģija. 2006: 31: 1241 – 1248. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
28. Carey AN, Lyons AM, Shay CF, Dunton O, McLaughlin JP. Endogēnā kappa opioīdu aktivācija mediē stresa izraisītos trūkumus mācībās un atmiņā. J Neurosci. 2009: 29: 4293 – 4300. [PubMed]
29. Chavkin C, James IF, Goldstein A. Dynorphin ir specifisks kapa opioīdu receptoru endogēns ligands. Zinātne. 1982: 215: 413 – 415. [PubMed]
30. Zeme BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. Stresa dinamisko komponentu kodē dinamorfīna kappa-opioīdu sistēma. J Neurosci. 2008: 28: 407 – 414. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
31. Bruchas MR, Schindler AG, Shankar H, Messinger DI, Miyatake M, Land BB, et al. Selektīvā p38α MAPK dzēšana serotonergos neironos rada depresijas un atkarības modeļos stresa noturību. Neirons. (Presē) [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
32. Pliakas AM, Carlson RR, Neve RL, Konradi C, Nestler EJ, Carlezon WA, Jr Mainīts reakcija uz kokaīnu un pastiprināta imobilitāte piespiedu peldēšanas testā, kas saistīts ar paaugstinātu cAMP atbildes elementa saistošo proteīnu ekspresiju kodolkrāsās. J Neurosci. 2001: 21: 7397 – 7403. [PubMed]
33. Beardsley PM, Howard JL, Shelton KL, Carroll FI. Jaunā kappa opioīdu receptoru antagonista JDTic diferenciālā ietekme uz kokaīna meklējumiem, ko izraisījuši kociņu spriedzēji, salīdzinot ar kokaīna prīmiem, un tā antidepresantu līdzīga iedarbība žurkām. Psihofarmakoloģija (Berl) 2005; 183: 118 – 126. [PubMed]
34. Knoll AT, Meloni EG, Thomas JB, Carroll FI, Carlezon WA. Ankolītiski līdzīgi κ-opioīdu receptoru antagonistu efekti nezināmu un mācītu bailu modeļos žurkām. Journal of Pharmacology un Experimental Therapeutics. 2007: 323: 838 – 845. [PubMed]
35. Knoll AT, Carlezon WA., Jr Dynorphin, stress un depresija. Brain Res. 2010: 1314: 56 – 73. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
36. Carlezon WA, Chartoff EH. Intrakraniālā pašstimulācija (ICSS) grauzējiem, lai pētītu motivācijas neirobioloģiju. Dabas protokoli. 2007: 2: 2987 – 2995. [PubMed]
37. Chen J, Kelz MB, Zeng G, Sakai N, Steffen C, Shockett PE, et al. Transgeniski dzīvnieki ar inducējamu, mērķtiecīgu gēnu ekspresiju smadzenēs. Mol Pharmacol. 1998: 54: 495 – 503. [PubMed]
38. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, et al. ΔFosB būtiska loma morfīna iedarbībā. Nature Neuroscience. 2006: 9: 205 – 211. [PubMed]
39. Gilliss BCM, Pieper J, Carlezon W. Kokains un SKF-82958 pastiprina smadzeņu stimulācijas atalgojumu Swiss-Webster pelēm. Psihofarmakoloģija. 2002: 163: 238 – 248. [PubMed]
40. Roybal K, Theobold D, Graham A, DiNieri JA, Russo SJ, Krishnan V, et al. Mania līdzīga uzvedība, ko izraisa CLOCK traucējumi. Proc Natl Acad Sci US A. 2007, 104: 6406 – 6411. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
41. Miliaressis E, Rompre PP, Durivage A. Psihofiziskā metode uzvedības substrātu kartēšanai, izmantojot kustīgu elektrodu. Brain Res Bull. 1982: 8: 693 – 701. [PubMed]
42. Gudrs RA. Atkarība no narkotikām un smadzeņu stimulācijas atlīdzība Annu Rev Neurosci. 1996: 19: 319 – 340. [PubMed]
43. Liebman JM. Atšķirība starp atalgojumu un sniegumu: kritisks intrakraniālās pašstimulācijas metodikas pārskats. Neurosci Biobehav Rev. 1983: 7: 45 – 72. [PubMed]
44. Miliaressis E, Rompre PP, Laviolette P, Philippe L, Coulombe D. Līknes maiņas paradigma pašstimulācijā. Physiol Behav. 1986: 37: 85 – 91. [PubMed]
45. Rompre PP, Wise RA. Opioīdu neiroleptiskā mijiedarbība smadzeņu endemulācijā. Brain Res. 1989: 477: 144 – 151. [PubMed]
46. Vialou V, Maze I, Renthal W, LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E, et al. Seruma reakcijas faktors veicina izturību pret hronisku sociālo stresu, pateicoties DeltaFosB indukcijai. J Neurosci. 2010: 30: 14585 – 14592. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
47. Shirayama Y, Ishida H, Iwata M, Hazama GI, Kawahara R, Duman RS. Stress palielina dinamorfīna imūnreaktivitāti limbiskajos smadzeņu reģionos un dinamorfīna antagonisms rada antidepresantu līdzīgu iedarbību. J Neurochem. 2004: 90: 1258 – 1268. [PubMed]
48. Chartoff EH, Papadopoulou M, MacDonald ML, Parsegian A, Potter D, Konradi C, et al. Desipramīns samazina stresa aktivēto dinamorfīnu ekspresiju un CREB fosforilāciju NAc audos. Mol Pharmacol. 2009: 75: 704 – 712. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
49. Newton SS, Thome J, Wallace TL, Shirayama Y, Schlesinger L, Sakai N, et al. CAMP atbildes elementa saistošā proteīna vai dinorfīna inhibīcija kodolā accumbens rada antidepresantu līdzīgu efektu. J Neurosci. 2002: 22: 10883 – 10890. [PubMed]
50. Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS. Pretošanās toniski aktīvajām endogēnajām opioīdu sistēmām modulē mesolimbisko dopamīnerģisko ceļu. Proc Natl Acad Sci US A. 1992, 89: 2046 – 2050. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
51. Hernandez G, Shizgal P. Dinamiska dopamīna tonusa izmaiņas vēdera priekšdziedzera zonas pašstimulācijas laikā žurkām. Uzvedības smadzeņu izpēte. 2009: 198: 91 – 97. [PubMed]
52. Jūs ZB, Chen YQ, gudrs RA. Dopamīna un glutamāta izdalīšanās žurkas kodolā un vēdera tegmentālajā apgabalā pēc sānu hipotalāma pašstimulācijas. Neirozinātne. 2001: 107: 629 – 639. [PubMed]
53. Hernandez G, Haines E, Rajabi H, Stewart J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. Prognozējamās un neparedzamās atlīdzības rada līdzīgas izmaiņas dopamīna tonī. Uzvedības neirozinātne. 2007: 121: 887 – 895. [PubMed]
54. Koob GF, Le Moal M. Addiction un Brain Antireward System. Annu Rev Psychol. 2008: 59: 29 – 53. [PubMed]
55. Walsh SL, Strain EC, Abreu ME, Bigelow GE. Enadolīns, selektīvs kappa opioīdu agonists: salīdzinājums ar butorfanolu un hidromorfonu cilvēkiem. Psihofarmakoloģija (Berl) 2001; 157: 151 – 162. [PubMed]
56. Dong Y, Green T, Saal D, Marie H, Neve R, Nestler EJ, et al. CREB modulē kodolu accumbens neironu uzbudināmību. Nat Neurosci. 2006: 9: 475 – 477. [PubMed]
57. Roitman MF, Wheeler RA, Tiesinga PH, Roitman JD, Carelli RM. Hedonisko un kodolenerģiju nervu atbildes uz dabisku atlīdzību regulē pretestība. Uzziniet Mem. 2010: 17: 539 – 546. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
58. Derkach VA, Oh MC, Guire ES, Soderling TR. AMPA receptoru regulēšanas mehānismi sinaptiskā plastiskumā. Nat Rev Neurosci. 2007: 8: 101 – 113. [PubMed]
59. Šipenbergs, Zapata, Chefer VI. Dynorphin un narkomānijas patofizioloģija. Pharmacol Ther. 2007: 116: 306 – 321. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
60. Jacobsen LK, Southwick SM, Kosten TR. Vielas lietošanas traucējumi pacientiem ar posttraumatisku stresa traucējumu: literatūras apskats. Es esmu psihiatrija. 2001: 158: 1184 – 1190. [PubMed]
61. Swendsen J, Conway KP, Degenhardt L, Glantz M, Jin R, Merikangas KR, et al. Garīgi traucējumi kā riska faktori vielu lietošanai, ļaunprātīgai lietošanai un atkarībai: iegūti, veicot valsts korporatīvo slimību apsekojuma 10 gadu novērošanu. Atkarība. 2010: 105: 1117 – 1128. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
62. Liu RT, sakausējuma LB. Stresa veidošanās depresijā: sistemātisks empīriskās literatūras pārskats un ieteikumi turpmākajam pētījumam. Clin Psychol Rev. 2010: 30: 582 – 593. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
63. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Atkarības neironu mehānismi: ar atalgojumu saistītas mācīšanās un atmiņas loma. Annu Rev Neurosci. 2006: 29: 565 – 598. [PubMed]
64. McEwen BS, Gianaros PJ. Stress un allostāzes izraisīta smadzeņu plastiskums. Annu Rev Med. 2011: 62: 431 – 445. [PubMed]
;
