- PILNĪGA PĒTĪJUMS
- neskaidrs paskaidrojums - Par stresa noturību paldies DeltaFosB
Nat Neurosci. 2010 jūnijs; 13(6): 745-752. Publicēts tiešsaistē 2010 maijs 16. doi: 10.1038 / nn.2551
Vincent Vialou,1 Alfred J. Robison,1, * Quincey C. LaPlant,1, * Herb E. Covington, III,1 David M. Dietz,1 Yoshinori N. Ohnishi,1 Ezekiell Mouzon,1 Augustus J. Rush, III,2 Emily L. Watts,1 Deanna L. Wallace,2, § Sergio D. Iniguez,3 Yoko H. Ohnishi,1 Michel A. Steiner,4 Brandon Warren,3 Vaishnav Krishnan,2 Rachael L. Neve,5 Subroto Ghose,2 Olivier Berton,2, § Carol A. Tamminga,2 un Eric J. Nestler1
Autora informācija ► Autortiesību un licences informācija ►
Izdevēja galīgā rediģētā šī raksta versija ir pieejama vietnē Nat Neurosci
Skatiet citus PMC rakstus citāts publicēto rakstu.
Anotācija
Atšķirībā no plašās literatūras par stresa ietekmi uz smadzenēm, ir zināms par elastības molekulārajiem mehānismiem, dažu indivīdu spēju izvairīties no stresa kaitīgās ietekmes. Hmēs parādām, ka transkripcijas faktors ΔFosB mediē būtisku elastības mehānismu pelēm. ΔFosB indukcija kodolkrāsās, kas ir galvenais smadzeņu atalgojuma reģions, reaģējot uz hronisku sociālo uzvaru stresu, ir gan nepieciešams, gan pietiekams, lai nodrošinātu noturību. ΔFosB indukcija ir nepieciešama arī standarta antidepresanta, fluoksetīna, spējai mainīt uzvedības patoloģiju, ko izraisa sociālās sakāves. ΔFosB rada šos efektus, inducējot GluR2 AMPA glutamāta receptoru apakšvienību, kas samazina kodolu accumbens neironu reakciju uz glutamātu un ar citiem sinaptiskiem proteīniem.. Kopā šie konstatējumi rada jaunu molekulāro ceļu, kas ir pamatā gan elastīgumam, gan antidepresantam.
IEVADS
Cilvēkiem, kam ir smaga stresa situācija, ir ļoti atšķirīgas reakcijas, no kurām dažas spēj pārvarēt krīzi, bet citas - smagu psihopatoloģiju, piemēram, depresiju vai posttraumatisku stresa traucējumu (PTSD). Spēja tikt galā ar stresa situācijām, ti, izturību, ir atkarīga no atbilstošas uzvedības un psiholoģiskas adaptācijas hroniskajam stresam.1,2. Psiholoģiskās konstrukcijas, kas veicina elastīgumu, ietver apņemšanos, pacietību, optimismu un pašcieņu, kā arī spēju modulēt emocijas un attīstīt adaptīvu sociālo uzvedību. Šīs iezīmes ir saistītas ar smadzeņu atalgojuma shēmu, kas, šķiet, ir izšķirošs faktors patoloģisku vai elastīgu fenotipu parādīšanā.3,4. Cilvēkiem ir konstatēta neirobioloģiska korelācija ar neaizsargātību vai rezistenci pret stresu 2, bet tas, cik lielā mērā tie ir jutības cēlonis vai sekas, joprojām nav zināmi.5.
Starp pašreizējiem depresijas un PTSD grauzēju modeļiem hronisks sociālais defeats ir etoloģiski pamatota pieeja, kas izraisa ilgstošu fizioloģisku \ t6-8 un uzvedības9-11 izmaiņas, tostarp sociālā izvairīšanās, anhedonija un trauksmes simptomi, kas saistīti ar vairāku neironu ķēžu un neirokemisko sistēmu aktivizēšanu12-15. Sociālās izvairīšanās normalizēšana, izmantojot hronisku, bet ne akūtu, antidepresantu ārstēšanu, padara to par vērtīgu paraugu depresijas un PTSD aspektu izpētei cilvēkiem11,16. Nozīmīga daļa (~ 30%) hroniski sakautu pelēm izvairās no lielākās negatīvās uzvedības sekas.10tādējādi ļaujot eksperimentāli pārbaudīt elastīgumu. Lai gan vairāku proteīnu indukcija kodola accumbens (NAc), galvenais smadzeņu atalgojuma reģions, ir izrādījusies svarīga, lai izpaustu depresijas līdzīgu uzvedību pēc sakāves10,11,17,18daudz mazāk ir zināms par šo smadzeņu reģiona izraisīto elastīguma molekulāro pamatu. Šajā jautājumā mēs pievērsāmies šim jautājumam, koncentrējoties uz ΔFosB, Fos ģimenes transkripcijas faktoru, ko izraisa NAc narkotiku lietošana, dabas atlīdzības un vairāku veidu stress19-21.
REZULTĀTI
ΔFosB in NAc veicina noturību pret sociālu uzvaru
C57BL / 6J vīriešu pelēm tika pakļautas desmit secīgas sociālās zaudēšanas dienas10,11un pēc tam iedalās uzņēmīgās un elastīgās populācijās, pamatojoties uz sociālo izvairīšanos (\ t1a), kas korelē ar vairākām citām depresīvām uzvedībām10. Pēc hroniskas sociālās sakāves konstatējām ΔFosB pieaugumu, mērot ar imūnhistoķīmiju.1b, c) ar elastīgām pelēm, kurām ir vislielākā ΔFosB indukcija gan kodola, gan čaumalas NAc apakšreģionos (\ t1b, c). Turklāt mēs novērojām spēcīgu (p <0.01) korelāciju starp ΔFosB līmeņiem un sociālo mijiedarbību (r = 0.80, NAc apvalks; r = 0.85, NAc kodols; r = 0.86, viss NAc), kas liecina, ka ΔFosB NAc var būt kritisks faktors tam, vai dzīvniekam ir jutīgs vai izturīgs fenotips. NAc disekciju, kas satur serdes un apvalka apakšreģionus, Western blot analīze apstiprināja ΔFosB indukciju tikai elastīgās pelēs (sk. 1).
ΔFosB indukcija NAc ar sociālo sakāvi mediē elastību
Lai pārbaudītu ΔFosB indukcijas funkcionālās sekas, mēs izmantojām bitransgēnās peles, kas inducējami pārspēja ΔFosB, īpaši pieaugušo NAc un dorsālā striatumā22. Šīs četras vai desmit dienas pēc sociālas sakāves šīm pelēm parādījās mazāka tendence attīstīt sociālo izvairīšanos (1d), kas liek domāt, ka ΔFosB ir aizsargājoša rīcība pret sociālo stresu. Un otrādi, mēs izmantojām bitransgēnās peles, kas inducējami pārspēja ΔJJun, transkripcionāli neaktīvu saīsinātu cJun mutantu, kas antagonizē ΔFosB aktivitāti23,24. Atšķirībā no pelēm, kas pārspiež ΔFosB, peles, kas pārmērīgi izpaužas ΔcJun, ir jutīgākas pret hronisku sociālo sakāvi, nekā kontrolēt pakaišus, un uzrāda maksimālu izvairīšanās uzvedību pēc 4 sakāves dienām (1e). ΔcJun pelēm arī bija paaugstināta nemobilitāte vienas dienas piespiedu peldēšanas testā, kā arī samazināta saharozes izvēle, abi tos interpretējot kā palielinātu depresiju līdzīgu uzvedību (Papildu attēls 2a, b). Tomēr ΔFosB vai ΔcJun pārmērīga ekspresija nemainīja vairākus pamatvirziena rādītājus lokomotoriskās aktivitātes vai trauksmes veida uzvedībai (Papildu attēls 2c – f). Kopā šie konstatējumi liecina, ka samazināta ΔFosB aktivitāte NAc un dorsālā striatumā samazina pozitīvas, adaptīvas reakcijas, kas tiek secinātas kā7”, Uz hronisku stresu.
Samazināta ΔFosB NAc veicina stresa jutību
Lai iegūtu plašāku ieskatu ΔFosB uzvedības aktivitātēs pēc hroniska stresa, pieaugušo vecumā mēs izmantojām ilgstošu sociālās izolācijas periodu, kas izraisa depresiju līdzīgas novirzes pelēm.25 un ir galvenais klīniskās depresijas riska faktors. Mēs novērojām samazinātu ΔFosB līmeni sociāli izolētām pelēm NAc.2a, b). Mēs arī konstatējām, ka izolācija padara peles dramatiski neaizsargātākas pret sociālo sakāvi un ka šī izolācijas izraisītā neaizsargātība tika pilnībā atcelta, vīrusu pārmērīgi izpaužot ΔFosB selektīvi NAc (2c). Turpretī ΔFosB funkcijas bloķēšana NAc, ΔJunD pārmērīga vīrusa ekspresija, grupā esošās kontroles pelēm veicināja uzņēmību pret sociālo sakāvi (2c). ΔJunD, tāpat kā ΔcJun, ir N-termināls atdalīts mutants, kas darbojas kā ΔFosB dominējošais-negatīvais antagonists (3)23. Šie atklājumi tieši iespaido ΔFosB pamata līmeņus NAc stresa ievainojamībā.
Sociālās izolācijas ietekme uz ΔFosB un uzņēmību pret sociālo sakāvi
Lai izpētītu šo konstatējumu klīnisko nozīmīgumu, ΔFosB līmeņi tika mērīti pēc cilvēka NAc paraugiem, kas iegūti pēc depresijas pacientiem un plaši saskaņotām kontrolēm. Pacientiem ar depresiju atrada ΔFosB līmeņa samazināšanos par ~ 50% (2d), atbalstot ΔFosB lomu cilvēka depresijā. Analizētais depresijas cilvēks iekļāva indivīdus vai nu uz antidepresantiem, vai viņu nāves laikā (Papildu tabula 1), un mēs neesam konstatējuši korelāciju starp ΔFosB līmeni un antidepresantu iedarbību. Ņemot vērā mūsu novērojumu, ka antidepresantu ārstēšana palielina ΔFosB līmeni peles NAc (skatīt zemāk), šie atklājumi liecina, ka nespēja inducēt ΔFosB NAc var būt svarīgs faktors, lai novērstu antidepresantu reakciju cilvēkiem.
ΔFosB NAc mediē antidepresantus
Hroniska antidepresanta terapija novērš pretestības izraisītu sociālo izvairīšanos, ko novēro jutīgas peles11. Tādēļ mēs pārbaudījām, vai ΔFosB indukcija NAc var būt mehānisms ne tikai elastīgumam, bet arī antidepresantam. Nekontrolētas peles, ko ārstēja ar fluoksetīnu 20 dienās, neatklāja sociālās uzvedības izmaiņas, bet uzrādīja ΔFosB uzkrāšanos NAc apvalkā (3a, b) un kodols (4). Fluoksetīna ārstēšana pret jutīgām pelēm mainīja viņu sociālo izvairīšanos (3a), kā ziņots iepriekš, un vēl vairāk palielināja ΔFosB līmeni NAc (3b, 4).
ΔFosB indukcija NAc mediē fluoksetīna antidepresantu
Lai tieši pārbaudītu šādas ΔFosB indukcijas iesaistīšanos fluoksetīna uzvedības iedarbībā, iepriekš virto pelēm tika veikta virālā ekspresija ΔJunD vai GFP (kā kontrole) NAc. Pusi no katras grupas pelēm pēc tam trīs nedēļas ārstēja ar fluoksetīnu vai transportlīdzekli. Kā gaidīts, pelēm, kas pārmērīgi izpaužas GFP NAc, fluoksetīna ārstēšana izraisīja hroniskas sociālās sakāves izraisīto sociālo izvairīšanos. Turpretī ΔJunD pārmērīga ekspresija bloķēja šo fluoksetīna terapeitisko efektu (3c), atbalstot hipotēzi, ka antidepresantu iedarbībai ir nepieciešama ΔFosB indukcija NAc. Turklāt vīrusa mediētā ΔFosB pārmērīga ekspresija žurku NAc radīja ievērojamu antidepresantu līdzīgu efektu, ko mēra ar samazinātu kustības laiku 2 dienā piespiedu peldēšanas testā (5a papildinājums). Turpmāka uzvedības analīze šajā testā atklāja ΔFosB izraisīto pieaugumu gan peldēšanā, gan kāpšanā (Papildu attēls 5b – d) iezīmes, kas saistītas ar serotonergisko un noradrenerģisko mehānismu izmaiņām26. Interesanti, ka žurkas, kas pārmērīgi izpaužas ΔFosB NAc, liecināja, ka testa pirmajā dienā samazinājās arī kustības laiks, ko interpretēja kā motivējošu efektu (skatīt Tiešsaistes metodes un Papildu attēls 5e – h).
AMPA receptoru regulēšana NAc mediē elastību
ΔFosB regulē daudzu gēnu transkripciju NAc24,27. Viens izveidots mērķa gēns ir AMPA glutamāta receptoru apakšvienība GluR2: pelēm, kas pārmērīgi ekspressē ΔFosB NAc, ir paaugstināts GluR2 līmenis, neietekmējot citus glutamāta receptoru apakšvienības.22. Šī selektīvā GluR2 regulēšana NAc ir saistīta ar narkotiku un dabas atlīdzības uzlabošanu22,28. Lai risinātu iespēju, ka GluR2 modulācija veicina arī FosB noturību, mēs pētījām GluR2 ekspresiju NAc pēc hroniskas sociālās sakāves. Jutīgas peles GluR2 koncentrācijas šajā smadzeņu reģionā ievērojami samazinājās, salīdzinot ar kontrolēm, savukārt elastīgajām pelēm bija paaugstināts GluR2 līmenis (4a). Lai gan mehānisms, kas ir pamatā GluR2 ekspresijas nomākšanai jutīgajās pelēs, joprojām nav zināms, GluR2 indukcija, kas novērota elastīgās pelēm, atspoguļo tiešo AFosB iedarbību uz GluR2 gēnu, jo mēs konstatējām, ka FosB saistīšanās ar GluR2 promotoru ir palielinājusies, izmantojot hromatīna imunoprecipitācija (ChIP) (4b) un kvantitatīvais PCR (qPCR) atklāja ilgstošu GluR2 mRNS līmeņa indukciju elastīgās pelēs NAc (4c), kas paralēlas ilgstošu ΔFosB indukciju. Interesanti, ka pēc sociālās sakāves GluR1 tika pretstatīts: mēs novērojām paaugstinātu ekspresiju jutīgām pelēm un samazināta izteiksme elastīgās pelēs (4a). Tomēr GluR1 mRNS ekspresijā netika novērotas atbilstošas izmaiņas, kas liecinātu par pēctranslācijas mehānismiem. Turklāt hroniska fluoksetīna ārstēšana bez sakāvētām pelēm palielināja GluR2 līmeni NAc (4d) un cilvēku pēcdzemdību NAc audu analīze no depresijas pacientiem atklāja pazemināto GluR2 līmeni salīdzinājumā ar kontroles \ t4e). GluR1 līmeņu izmaiņas netika konstatētas (4e).
GluR2 pretošanās izturība, antidepresantu līdzīga iedarbība NAc
GluR2 klātbūtne būtiski ietekmē AMPA receptorus: GluR2 trūkst AMPA receptoriem ir Ca2+-izmantojami, un, salīdzinot ar GluR2 saturošiem receptoriem, attēlo lielākas receptoru vadīšanas spējas un spēcīgas iekšējās iztaisnošanas straumes.29. Tāpēc, lai papildinātu mūsu bioķīmiskos rezultātus, mēs veicām veselas šūnu sprieguma skavas ierakstus vidēji smailiem neironiem neuzvarētās pelēs un pēc sociālās sakāves gan elastīgos, gan uzņēmīgos dzīvniekos. AMPA-mediēto izraisīto eksitējošo postsinaptisko strāvu (EPSC) strāvas-sprieguma attiecības atklāja, ka jutīgās pelēm ir ievērojami labāka ievešana (5a – c), salīdzinot ar kontrolēm, kas atbilst paaugstinātajai GluR1: GluR2 attiecībai, kas novērota šajos apstākļos. Lai gan korekcijas pakāpe šūnās, kas reģistrētas no jutīgām pelēm, bija mainīga, mēs novērojām ļoti būtiskas izmaiņas rektifikācijā salīdzinājumā ar gan kontroles, gan elastīgām grupām. Šā konstatējuma konsekvenci norāda tas, ka visu pret slimību jutīgo peles šūnu rektifikācijas pakāpe pārsniedza kontroles šūnu vidējo vērtību. Turklāt mēs noskaidrojām, ka labošanas līmenis netieši ir saistīts ar sociālo izvairīšanos (5d), kas liecina, ka GluR1: GluR2 attiecības izmaiņas daļēji var izraisīt šo uzvedību. Lai apstiprinātu GluR2 trūkstošo receptoru izplatību jutīgajās pelēs, mēs inkubējām šķēles no kontroles un jutīgām pelēm ar 1-naftilacetilperperīdu (NASPM), selektīvu GluR2 trūkuma AMPA receptoru blokatoru. Izraisīja EPSC neironiem, kas reģistrēti no jutīgām pelēm (5e – f) NASPM ievērojami samazināja, pierādot, ka GluR2 trūkstošajiem AMPA receptoriem ievērojami vairāk ir glutamatergiskā transmisija jutīgām pelēm nekā kontroles. Jāatzīmē, ka NASPM ietekme jutīgām pelēm bija mazāka, nekā tika prognozēts, ņemot vērā lielākas izmaiņas, kas novērotas labošanā. Tomēr šī atšķirība nav nepieredzēta30 un var rasties pēc translacionālās modifikācijas vai proteīna-olbaltumvielu mijiedarbības, kas ietver GluR2 (skatīt diskusiju), vai vienkārši NASPM iedarbības pakāpe. Spriedzes izraisītais ievešanas rektifikācijas pieaugums, kas novērots jutīgām pelēm, nebija elastīgās pelēs (5a – d), saskaņā ar novēroto GluR1 samazināšanos un GluR2 palielināšanos šajos apstākļos. Tomēr mēs neuzskatām, ka elastīgās pelēs ir samazinājies ievešanas rektifikācijas līmenis salīdzinājumā ar kontrolēm (skatīt diskusiju).
AMPA receptoru sastāvs ir atšķirīgi regulēts jutīgām un elastīgām pelēm
AMPA receptoru blokādes pretdepresantu līdzīga iedarbība NAc
Šie dati liecina, ka paaugstinātas AMPA receptoru funkcijas (palielināta GluR1: GluR2 attiecība) jutīgajām pelēm NAc veicina sociālo izvairīšanos, bet samazināta AMPA funkcija (samazināts GluR1: GluR2 attiecība) veicina elastību. Lai pārbaudītu šo hipotēzi, AMPA receptoru antagonistu NBQX ievadījām tieši sakauto peles NAc tieši pirms sociālā izvairīšanās testa. NBQX palielināja sociālās mijiedarbības laiku (4f), parādot, ka ātrās eksitējošās ietekmes bloķēšana NAc iebilst pret šīs hroniskās sociālās stresa kaitīgās ietekmes izpausmi. NBQX nemainīja vispārējo lokomotorisko aktivitāti (\ t6). Turklāt viena NBQX infūzijas antidepresantam līdzīga ietekme uz sociālo izvairīšanos bija ilgstoša, jo vienu nedēļu vēlāk atkārtoti pārbaudītas peles parādīja turpmāku sociālās mijiedarbības uzlabošanos.
Turpmāk vīrusu pārmērīgi izdalījām GluR2 selektīvi NAc jutīgām pelēm. GluR2 ekspresija pilnībā mainīja hroniskas sociālās sakāves izraisīto sociālo izvairīšanos (4g), atbalstot viedokli, ka GluR2 upregulācija NAc ir galvenais elastīguma mehānisms. Interesanti, ka GluR2 pārmērīgas ekspresijas ietekme saglabājās vismaz 10 dienas pēc operācijas (4g), kad vīrusu mediēta GluR2 ekspresija ir pilnīgi izkliedēta. Un otrādi, elastīgās pelēs, GluR2, GluR2Q, kas līdzinās GluR1 funkcionālajos pētījumos, nepārveidotās versijas pārmērīga ekspresija padarīja peles jutīgākas pret sociālo sakāvi (4g), atbalstot viedokli, ka palielināta AMPA receptoru funkcija NAc veicina uzņēmību.
SC1, vēl viens ΔFosB mērķis, ir arī elastīguma starpnieks
Lai noteiktu papildu ΔFosB mērķa gēnus, kas veicina elastību, mēs salīdzinājām gēnu ekspresijas masīvu datu kopas, kas tika iegūtas no bitransgēnu pelēm, kas pārmērīgi ekspressē ΔFosB, un no C57Bl / 6J pelēm 48 stundas pēc hroniskas sociālās sakāves, kas parādīja elastīgu pret jutīgu fenotipu10,24. 6a parāda ievērojamu (> 75%) pārklāšanos starp NAc izraisītajiem gēniem gan ΔFosB, gan elastības dēļ. Starp šiem gēniem (uzskaitīti Papildu tabula 2), mēs izvēlējāmies tālākai analīzei SC1, pamatojoties uz tā indukcijas lielumu gan elastīgumā, gan pēc ΔFosB pārmērīgas ekspresijas. SC1, kas pazīstams arī kā Sparc (izdalītais proteīns, skābs, bagāts ar cisteīnu), līdzīgi kā 1 vai hevin, ir anti-adhezīva matricas molekula, kas ir izteikti izteikta pieaugušo smadzenēs, kur tā lokalizējas postsinaptiskā blīvumā un ir saistīta ar sinaptisku plastiskums31. Lai tieši novērtētu iespējamo SC1 lomu elastīgumā, mēs uzņēmīgi pārmērīgi nospiežam SC1 uz NAc jutīgām pelēm. SC1 ievērojami mainīja sociālo izvairīšanos, ko izraisīja hroniska sociālā sakāve (6b). SC1 pārmērīga ekspresija arī izraisīja antidepresantu līdzīgu efektu žurku piespiedu peldēšanas testa 2 dienā (6c un Papildu attēls 7a – c), bet neietekmēja bazālo lokomotorisko aktivitāti un ar trauksmi saistītu uzvedību (\ tPapildu attēls 7d – g). Turklāt konstatējām spēcīgu tendenci samazināt SC1 līmeni cilvēka postmortēmā NAc audos no depresijas pacientiem (6d).
SC1 ietekme uz pretestību, antidepresantu līdzīga iedarbība NAc
DISKUSIJA
Šī pētījuma rezultāti ir pirmie pierādījumi par molekulārajām adaptācijām, kas novērojamas vidēji smalkos NAc neironos, kas ir elastīgas reakcijas uz hronisku stresu un kas veicina hroniskas antidepresantu terapijas terapeitisko iedarbību. Mēs parādām, ka ΔFosB bazālie līmeņi NAc nosaka indivīda sākotnējo neaizsargātību pret sociālā uzbrukuma stresu un ka ΔFosB indukcijas pakāpe, reaģējot uz hronisku stresu, nosaka uzņēmīgas pret elastīgām reakcijām uz šo stresu. Turklāt mēs parādām, ka veiksmīga uzvedības noviržu maiņa, ko izraisa jutīgi dzīvnieki, lietojot hronisku fluoksetīnu, prasa, lai šajā smadzeņu reģionā tiktu ierosināta ΔFosB indukcija. Šie rezultāti liecina, ka ΔFosB indukcija NAc ir gan nepieciešams, gan pietiekams elastības mehānisms un antidepresantu reakcija. Zemāko ΔFosB līmeņu konstatēšana depresijas cilvēkiem NAc atbalsta šo novērojumu atbilstību peles modeļos klīniskajai depresijai. ΔFosB regulē NAc funkciju, inducējot vai apspiežot daudzus mērķa gēnus24,27. Mēs identificējam divus tās mērķa gēnus: AMPA receptoru apakšvienību GluR2 un SC1, kas ir ekstracelulārā matricas proteīns, un tieši viņus iesaista mediācijas noturības nodrošināšanā pret sociālajiem sakropļojumiem.
Šāda ΔFosB pro-elastīguma loma hroniskā stresa kontekstā ir interesanta, ņemot vērā daudzus pierādījumus par ΔFosB iesaistīšanos, reaģējot uz ļaunprātīgas izmantošanas narkotikām un dabas atlīdzībām, piemēram, pārtiku, seksu un vingrošanu19. ΔFosB inducē NAc, izmantojot medikamentus un dabiskus ieguvumus, un palielina atalgojuma atbildes uz šiem stimuliem. Līdz ar to tas ir saistīts ar medikamentu dažiem narkotiku atkarības aspektiem. Pašreizējie konstatējumi stresa modeļos sniedz fundamentāli jaunu ieskatu šīs olbaltumvielas lomā sarežģītas emocionālās uzvedības regulēšanā. Normālos apstākļos ΔFosB tiek izteikts augstākajā līmenī NAc, salīdzinot ar visiem citiem smadzeņu reģioniem19. Mēs hipotētiski, ka ΔFosB līmeņi NAc spēlē svarīgu lomu indivīda motivācijas līmeņa noteikšanā un motivētu uzvedību orientēšanā uz izciliem atalgojuma stimuliem. Vides stimulēšanas novēršana ilgstošas izolācijas laikā samazina ΔFosB bazālos līmeņus peles NAc, mazinot viņu motivāciju un palielinot viņu neaizsargātību pret hronisku sociālo stresu, kā mēs šeit parādām. Novērotais depresijas pacientu novērojums αFosB līmeņu samazinājumam pēcdzemdību periodā ir saskaņā ar šo hipotēzi un ierosina ΔFosB lomu traucētajā motivācijā un atalgojumā, ko novēro daudziem cilvēkiem ar depresiju. Pretēji tam, spēja inducēt ΔFosB in NAc, reaģējot uz hronisku stresu, ļauj indivīdam uzlabot motivāciju un dabisko atlīdzību, neraugoties uz pastāvīgo stresu, hipotēzi, kas atbilst pašreizējiem cilvēku izturības viedokļiem1,2. Mēs hipotētiski turpinām, ka ΔFosB indukcija NAc, lietojot hronisku iedarbību uz ļaunprātīgu izmantošanu, kas ir daudz lielāks nekā stresa vai dabisku atlīdzību gadījumā19, rada patoloģisku pastiprinātas motivācijas pakāpi tādā veidā, kas bojā atlīdzības shēmas pret spēcīgāku narkotiku stimulācijui.
Skaidrs, ka šīs hipotēzes īpašās iezīmes prasa turpmāku izpēti. Paredzams, ka ΔFosB indukcija NAc ar hronisku stresu vai fluoksetīnu palielinās zāļu atlīdzību. Patiešām, depresijas un atkarības saslimstība ir labi pierādīta cilvēkiem, un grauzējiem ir pierādīta ļaunprātīgas izmantošanas un stresa narkotiku savstarpēja jutība.32-34. No otras puses, depresija un atkarība ir ļoti sarežģīti, neviendabīgi sindromi, un vairumam cilvēku ar depresiju nav atkarības un pretēji. Turklāt fluoksetīns neietekmē skaidru ietekmi uz medikamentu atbildes reakciju dzīvniekiem, kā arī nav atkarīga no narkomāniem, kas nav nomākti. Atbilstoši šai sarežģītībai mēs esam noskaidrojuši, ka jutīgas peles, kas nav elastīgas peles, sociālās sakāves paradigmā uzrāda pastiprinātu reakciju uz narkotiku lietošanu10. Tas liek domāt, ka jutīgu peles neaizsargātība pret ļaunprātīgām narkotikām ir saistīta ar daudzām citām adaptācijām, ko izraisa NAc un citur, kā tikai viens piemērs, BDNF, ko izraisa jutīgas, nevis elastīgas peles NAc un uzlabo narkotiku atlīdzības mehānismus.redzēt 10.
Interpretācija, ka ΔFosB veicina atkarības aspektus, vienlaikus veicinot noturību pret stresu, nav pārsteidzoša, ņemot vērā sarežģītās attiecības, kas novērotas starp konkrēta proteīna lomu NAc atkarības un depresijas modeļos. Daži olbaltumvielas (piem., BDNF) veicina reakciju uz ļaunprātīgu izmantošanu un stresu, bet daudzi citi proteīni šajās divās situācijās rada pretēju efektu: piemēram, CREB in NAc rada depresijas fenotipu, tomēr novērš atbildes uz narkotiku lietošanu redzēt 4,10.
Šie atklājumi uzsver nepieciešamību veikt turpmākus pētījumus, lai noteiktu sarežģītas emocionālās uzvedības molekulāros pamatus un cik svarīgi ir izmantot pēc iespējas plašāku uzvedības testu spektru šādās izmeklēšanās. Rezultāti arī norāda, ka, kā sagaidāms, ΔFosB vien nevar izskaidrot pilnas depresijas un atkarības parādības, bet gan ir galvenais atkarīgs no NAc atkarīgo atlīdzības mehānismu regulatora, un tādējādi tas ir svarīgs abu nosacījumu aspektu starpniecībā..
Tomēr šīs diskusijas galvenais brīdinājums ir dažādie NAc šūnu tipi, kuros ΔFosB tiek ierosināts stresa un atkarības modeļos. Ļaunprātīgas izmantošanas un dabisko atlīdzību izraisītās narkotikas izraisa ΔFosB galvenokārt vidējās smadzeņu neironu apakšklasē NAc, kas izsaka D1 dopamīna receptoriem19,22, bet stress izraisa ΔFosB aptuveni vienādi D robežās1 un D2 receptorus saturoši vidēji smaili neironi20. Šādai diferenciālai indukcijai varētu būt dramatiskas funkcionālas sekas, jo ΔFosB spēja uzlabot atlīdzību ir parādīta D1 tikai neironiem19.
GluR2 identificēšana kā mērķa gēns, kas iesaistīts ΔFosB pro-elastīguma efekta starpniecībā, nedaudz izskaidro šos apsvērumus. Mēs parādām, ka jutība pelēm un cilvēka depresija ir saistīta ar GluR1: GluR2 attiecības pieaugumu NAc, kas liecina par palielinātu vidējo smailes neironu uzbudināmību, reaģējot uz glutamātu..
NAc saņem glutamatergiskus ievadus no vairākiem smadzeņu reģioniem, jo īpaši prefrontālās garozas, amigdala un hipokampusa.35. Šāda glutamatergiskā ievade modulē atalgojošo un atturīgo stimulu valenci un sāpīgumu, tādējādi kontrolējot motivētu uzvedību36-38. Nesenie pētījumi atbilst mūsu hipotēzei, ka uzlabotā NAc uzbudināmība var veicināt stresa ievainojamību. Piespiedu peldēšanas spriedze palielina sinaptisko spēku un AMPA receptoru funkciju NAc39, bet glutamāta infūzija NAc samazina peldēšanas uzvedību piespiedu peldēšanas testā, kas ir depresijas līdzīgs efekts40. Vispārīgāk sakot, palielināta NAc šaušana kodē aversīvas valstis vairākos dzīvnieku modeļos41. Pacientiem ar smagu depresiju novērotas izmaiņas NAc aktivitātē42 un īpašos spēkos karavīri, kas iepriekš izvēlēti un apmācīti, lai tie būtu izturīgi smagas traumas gadījumā43. Tāpat arī subgenual cingulārās garozas vai NAc (galvenais subgenual cingulārais garozas mērķis) dziļa smadzeņu stimulācija, iejaukšanās, lai mazinātu stimulētā smadzeņu reģiona uzbudināmību, mazina depresīvos simptomus ārstēšanas-refraktera pacientiem3,44.
Tāpat kā stresa modeļi, arī narkomānijā ir iesaistīta pastiprināta glutamatergiskā reakcija NAc30,45-47. Tas ietver GluR2 trūkstošo AMPA receptoru palielināšanos šajā smadzeņu reģionā30,47, līdzīgi tam, ko mēs šeit ziņojam par stresa jutīgumu. Kopā šie novērojumi rada interesantu iespēju, ka uzlabotā glutamatergiskā transmisija NAc veicina neaizsargātību pret atkarību un depresiju. Pretējā pārmaiņa, proti, samazināta GluR1: GluR2 attiecība, kas šeit parādīta elastīgo peles NAc, liecina, ka samazināta glutamatergiskā funkcija var būt aizsargāta pret hroniska stresa kaitīgo ietekmi. Tas atbilst novērojumiem, kas palielināja GluR2 aktivitāti vai samazina GluR1 aktivitāti NAc uzlabo atalgojumu un motivāciju28,37,48. Fluoksetīna spēja līdzīgi inducēt GluR2 ekspresiju NAc rada iespēju, ka šī smadzeņu reģiona samazināta glutamāta innervācija var veicināt arī antidepresantu reakciju. Patiesi, mēs šeit parādām, ka AMPA receptoru funkcijas inhibēšana NAc ietvaros rada spēcīgu un ilgstošu antidepresantu līdzīgu reakciju.
Lai gan izmaiņas, ko mēs demonstrējam AMPA receptoru ekspresijā jutīgu pelēm NAc, atbilst mūsu elektrofizioloģiskajiem novērojumiem, elastīguma izmaiņas, kas novērotas, ir sarežģītākas. Mēs nesaņēmām elektrofizioloģiskus pierādījumus par samazinātu GluR2 trūkstošo AMPA receptoru elastīgās pelēs NAc, salīdzinot ar kontrolēm. Mēs pieņēmām, ka ΔFosB-mediētā GluR2 indukcija elastīgumā ir tikai viens no daudzajiem pielāgojumiem, kas notiek NAc, kas ietekmē glutamatergisko transmisiju, un, lai gan šī adaptācija ir pietiekama, lai mainītu pārmērīgo AMPA receptoru funkciju, kas novērota uzņēmībā, tas neizraisa neto izmaiņas pretējā virzienā. Patiešām, mūsu dati liecina par sarežģītu glutamatergiskās transmisijas regulēšanu NAc pēc hroniska sociālā uzbrukuma stresa. GluR1 ekspresijas pretējās izmaiņas šajā smadzeņu reģionā jutības pret elastību nav redzamas mRNS līmenī, kā arī nav pazemināts GluR2 līmenis jutībā pret mRNS līmeni. Tas saskan ar pēctranslācijas modifikācijām, ieskaitot AMPA receptoru tirdzniecības izmaiņas, kam ir arī svarīga loma, kā tas tika novērots narkotiku lietošanas modeļos.30,47.
Kompleksais regulējums glutamatergiskajai transmisijai NAc ar hronisku stresu izceļ mūsu SC1 atklāšanu kā citu ΔFosB mērķa gēnu, kas, tāpat kā GluR2 indukcija, veicina elastību. Ir zināms, ka SC1 regulē sinaptisko plastiskumu31. Pateicoties savām adhezīvajām īpašībām, SC1 indukcija NAc var radīt vairāk pieļaujamu vidi strukturālām izmaiņām, kas saistītas ar plastiskumu pie glutamatergiskās sinapses, kas šķiet izšķiroši svarīgas pretestībai. Piemēram, jaunākie pierādījumi liecina, ka ekstracelulārās matricas noņemšana ļauj AMPA receptoru difūziju un tādējādi veicina sinaptisko plastiskumu.49.
Rezumējot, mūsu rezultāti atbalsta shēmu, saskaņā ar kuru ΔFosB NAc daļēji veicina elastību hroniska stresa gadījumā, izraisot tādu sinaptisku plastiskumu, kas neitralizē spēcīgo negatīvo asociatīvo mācīšanos jutīgām pelēm. Piemēram, ir pierādīts, ka GluR2 trūkstošo AMPA receptoru palielināšanās NAc, ko mēs redzam jutīgajās pelēs, saasina atbildes uz kokaīna lietošanu, kas veicina atkarības modeļos vēlēšanos un recidīvu.30,47. Pretstatā tam, glutamatergiskā tona slāpēšana elastīgās pelēs, uzlabojot GluR2 un varbūt inducējot SC1, var padarīt par svarīgu stimulu, piemēram, jaunu peli sociālajā sakāves paradigmā, kas mazāk spēj aktivizēt NAc neironus un tādējādi ļaut mērķim - virzīta uzvedība, lai turpinātu stresu. Mūsu gēnu masīvi liecina par daudzu papildu ΔFosB mērķu iesaisti, kas veicina arī elastīgumu. ΔFosB un tās mērķu dominējošā loma indivīda spējā pozitīvi pielāgoties hroniskajam stresam rada fundamentāli jaunas iespējas jaunu antidepresantu ārstēšanai.
METODES
Metodes un saistītās atsauces ir pieejamas papīra tiešsaistes versijā http://www.nature.com/natureneuroscience/.
Papildmateriāls
Suppl
Noklikšķiniet šeit, lai skatītu.(1024K, doc)
Noklikšķiniet šeit, lai skatītu.(136K, pdf)
Pateicības
Šo darbu atbalstīja Nacionālā garīgās veselības institūta un pētniecības apvienība ar AstraZeneca. Mēs pateicamies Dr. P. McKinnon un H. Russels par SC1 cDNS dāsno dāvanu. Paldies arī I. Maze, Dr. R. Oosting, S. Gautron un D. Vialou par noderīgu diskusiju un komentāriem par manuskriptu.
Zemsvītras piezīmes
Autora iemaksas VV un EJN bija atbildīgi par vispārējo studiju plānu. QL un VV projektēja, veica un analizēja RNS un ChIP eksperimentus. AJ Robison projektēja, veica un analizēja elektrofizioloģiskos pētījumus. HEC un VV izstrādāja un veica NBQX farmakoloģiskos eksperimentus. QL, DMD, ELW un VV veica stereotaksiskās operācijas. YNO klonēja SC1 cDNS HSV vektorā. YHO veica AP1 luciferāzes testu. QL, DMD, DW un VV izstrādāja un veica sociālās izolācijas eksperimentus. VV, ELW un AJ Rush veica sociālās sakāves testus un imūnhistoķīmisko kvantifikāciju. SI, QL, BW un VV veica un analizēja žurku operācijas un piespiedu peldēšanas testu. EM un RN nodrošināja vīrusu vektorus vīrusu transgēnai. MAS, VK un OB apmācīja VV sociālajā sakāvei un bioķīmiskai analīzei un nodrošināja kvalitātes pārvarēšanas datu kvalitāti. SG un CAT sniedza cilvēka pēcnāves smadzeņu audus. VV un EJN rakstīja papīru ar citu autoru palīdzību.
Autors informācija Reprints un atļaujas informācija ir pieejama vietnē www.nature.com/reprints.
Papildu Papildu informācija ir saistīts ar papīra tiešsaistes versiju vietnē www.nature.com/natureneuroscience/.
Atsauces
1. McEwen BS. Stresa un adaptācijas fizioloģija un neirobioloģija: smadzeņu centrālā loma. Physiol Rev. 2007, 87: 873 – 904. [PubMed]
2. Feder A, Nestler EJ, Charney DS. Psihobioloģija un elastīguma molekulārā ģenētika. Nat Rev Neurosci. 2009: 10: 446 – 457. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
3. Ressler KJ, Mayberg HS. Nenormālu nervu ķēdes mērķa noteikšana garastāvokļa un trauksmes gadījumos: no laboratorijas uz klīniku. Nat Neurosci. 2007: 10: 1116 – 1124. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
4. Krishnan V, Nestler EJ. Depresijas molekulārā neirobioloģija. Daba. 2008: 455: 894 – 902. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
5. Yehuda R, Flory JD, Southwick S, Charney DS. Izstrādāt darba kārtību elastīgumam un neaizsargātībai pēc traumas iedarbības. Ann NY Acad Sci. 2006: 1071: 379 – 396. [PubMed]
6. Tornatzky W, Miczek KA. Ilgstoša autonomā cirkadianritma traucējumi pēc īsa periodiska sociāla stresa. Physiol Behav. 1993: 53: 983 – 993. [PubMed]
7. Koolhaas JM, Meerlo P, De Boer SF, Strubbe JH, Bohus B. Stresa reakcijas laika dinamika. Neurosci Biobehav Rev. 1997: 21: 775 – 782. [PubMed]
8. De Kloet ER. Hormoni un stresa smadzenes. Ann NY Acad Sci. 2004: 1018: 1 – 15. [PubMed]
9. Rygula R, et al. Anhedonija un motivācijas deficīts žurkām: hroniska sociālā stresa ietekme. Behav Brain Res. 2005: 162: 127 – 134. [PubMed]
10. Krishnan V, et al. Molekulārās adaptācijas, kas ir jutīgas un izturīgas pret sociālo sakāvi smadzeņu atlīdzības reģionos. Šūna. 2007: 131: 391 – 404. [PubMed]
11. Bertons O et al. BDNF būtiska loma mezolimbiskā dopamīna ceļā sociālā uzbrukuma stress. Zinātne. 2006: 311: 864 – 868. [PubMed]
12. Tidey JW, Miczek KA. Kokaīna pašpārvaldes iegūšana pēc sociālā stresa: accumbens dopamīna loma. Psihofarmakoloģija (Berl) 1997; 130: 203 – 212. [PubMed]
13. Martinez M, Calvo-Torrent A, Herbert J. Kartes smadzeņu reakcija uz sociālo stresu grauzējiem ar c-fos izteiksmi: pārskats. Stress. 2002: 5: 3 – 13. [PubMed]
14. Kollack-Walker S, Don C, Watson SJ, Akil H. C-fos mRNS diferenciāla ekspresija vīriešu kāmju neirocirktos, kas pakļauti akūtu vai hronisku sakāvi. J Neuroendokrinols. 1999: 11: 547 – 559. [PubMed]
15. Becker C, et al. Palielināts holecistokinīna līdzīga materiāla kortikālā ekstracelulārais līmenis, paredzot sociālo sakāvi žurkām. J Neurosci. 2001: 21: 262 – 269. [PubMed]
16. Rygula R, Abumaria N, Domenici E, Hiemke C, Fuchs E. fluoksetīna ietekme uz uzvedības deficītu, ko izraisa hroniska sociālā stresa ietekme uz žurkām. Behav Brain Res. 2006: 174: 188 – 192. [PubMed]
17. Wilkinson MB, et al. Imipramīna ārstēšanai un elastīgumam ir līdzīgs hromatīna regulējums peles kodolos, kas atrodas depresijas modeļos. J Neurosci. 2009: 29: 7820 – 7832. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
18. Covington HE, 3rd, et al. Histonu dezacetilāzes inhibitoru antidepresanti. J Neurosci. 2009: 22: 11451 – 11460. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
19. Nestler EJ. Pārskatīšana. Atkarības transkripcijas mehānismi: DeltaFosB loma. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008: 363: 3245 – 3255. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
20. Perrotti LI, et al. DeltaFosB indukcija ar smadzenēm saistītajās smadzeņu struktūrās pēc hroniska stresa. J Neurosci. 2004: 24: 10594 – 10602. [PubMed]
21. Nikulina EM, Arrillaga-Romany I, Miczek KA, Hammer RP., Jr Ilgstošas izmaiņas mezokortikolimbiskajās struktūrās pēc atkārtota sociālā defekta radīšanas žurkām: mu-opioīdu receptoru mRNS un FosB / DeltaFosB imunoreaktivitātes laika gaita. Eur J Neurosci. 2008: 27: 2272 – 2284. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
22. Kelz MB, et al. Transkripcijas faktora deltaFosB ekspresija smadzenēs kontrolē jutību pret kokaīnu. Daba. 1999: 401: 272 – 276. [PubMed]
23. Peakman MC, et al. Inducējama smadzeņu specifiskā c-Jun mutanta ekspresija transgēno pelēm samazina jutību pret kokaīnu. Brain Res. 2003: 970: 73 – 86. [PubMed]
24. McClung CA, Nestler EJ. Gēnu ekspresijas un kokaīna atlīdzības regulēšana ar CREB un DeltaFosB. Nat Neurosci. 2003: 6: 1208 – 1215. [PubMed]
25. Wallace DL, et al. CREB regulēšana kodolkrūšu uzbudināmībai izraisa sociālo izolācijas izraisīto uzvedības deficītu. Nat Neurosci. 2009: 12: 200 – 209. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
26. Detke MJ, Rickels M, Lucki I. Aktīva uzvedība žurku piespiedu peldēšanas testā, ko atšķirīgi ražo serotonergiskie un noradrenerģiskie antidepresanti. Psihofarmakoloģija (Berl) 1995; 121: 66 – 72. [PubMed]
27. Renthal W, et al. Ar kokaīnu saistītā hromatīna regulējuma genoma mēroga analīze atklāj sirtuīnu lomu. Neirons. 2009: 62: 335 – 348. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
28. Todtenkopf MS un citi. Smadzeņu atlīdzība, ko regulē AMPA receptoru apakšvienības kodolkrāsā. J Neurosci. 2006: 26: 11665 – 11669. [PubMed]
29. Bredt DS, Nicoll RA. AMPA receptoru tirdzniecība ar eksitējošām sinapsēm. Neirons. 2003: 40: 361 – 379. [PubMed]
30. Conrad KL, et al. Accumbens veidošanās GluR2 trūkstošie AMPA receptori mediē kokaīna alkas inkubāciju. Daba. 2008: 454: 118 – 121. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
31. Lively S, Brown IR. Ekstracelulārais matricas proteīns SC1 / hevin lokalizējas uz eksitējošām sinapsijām pēc statusa epilepticus žurku litija-pilokarpīna krampju modelī. J Neurosci Res. 2008: 86: 2895 – 2905. [PubMed]
32. Nikulina EM, Covingtona HE, 3rd, Ganschow L, Hammer RP, Jr, Miczek KA. Ilgstoša uzvedības un neironu krusteniskā sensibilizācija pret amfetamīnu, ko izraisa atkārtots īss sociāls sakāves stress: Fos ventrālā tegmentālajā apgabalā un amygdala. Neirozinātne. 2004: 123: 857 – 865. [PubMed]
33. Koob GF. Smadzeņu stresa sistēmu nozīme atkarībā. Neirons. 2008: 59: 11 – 34. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
34. Haney M, Maccari S, Le Moal M, Simon H, Piazza PV. Sociālā spriedze palielina kokaīna lietošanu vīriešiem un sievietēm. Brain Res. 1995: 698: 46 – 52. [PubMed]
35. Sesack SR, Grace AA. Cortico-Basal Ganglia atalgojuma tīkls: mikroprocesors. Neiropsihofarmakoloģija. 2010: 35: 27 – 47. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
36. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Nepārvaldāmā motivācija atkarībā: patoloģija prefrontāla-accumbens glutamāta transmisijā. Neirons. 2005: 45: 647 – 650. [PubMed]
37. Reynolds SM, Berridge KC. Glutamāta motivācijas ansambļi kodolkrāsās: bailes un barošanas rostrocaudāla čaumalu gradienti. Eur J Neurosci. 2003: 17: 2187 – 2200. [PubMed]
38. Grace AA, Floresco SB, Goto Y, Lodge DJ. Dopamīnerģisko neironu šaušanas regulēšana un mērķtiecīgas uzvedības kontrole. Tendences Neurosci. 2007: 30: 220 – 227. [PubMed]
39. Campioni M, Xu M, McGehee DS. Stresa izraisītas izmaiņas Nucleus Accumbens Glutamāts Synaptic plastiskums. J Neurophysiol. 2009 [PubMed]
40. Rada P, et al. PORSOLT peldēšanas testa laikā glutamāta izdalīšanās kodolā ir iesaistīta uzvedības depresijā. Neirozinātne. 2003: 119: 557 – 565. [PubMed]
41. Roitman MF, Wheeler RA, Carelli RM. Nucleus accumbens neironi tiek noteikti noregulēti, lai apbalvotu un atbaidītu garšas stimulus, šifrētu to prognozētājus un ir saistīti ar motora jaudu. Neirons. 2005: 45: 587 – 597. [PubMed]
42. Tremblay LK, et al. Funkcionālie neuroanatomiskie substrāti ar mainītu atlīdzības apstrādi lielā depresijas traucējumā, ko atklāj dopamīnerģiska zonde. Arch Gen psihiatrija. 2005: 62: 1228 – 1236. [PubMed]
43. Vythilingam M, et al. Atlīdzības shēma, kas ir izturīga pret smagām traumām: elastīgu īpašo spēku karavīru izmeklēšana. Psihiatrijas Res. 2009: 172: 75 – 77. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
44. Schlaepfer TE, et al. Dziļa smadzeņu stimulācija, lai atalgotu shēmas, atvieglo anhedoniju, ārstējot smagas depresijas. Neiropsihofarmakoloģija. 2008: 33: 368 – 377. [PubMed]
45. Churchill L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW. Atkārtots kokaīns maina glutamāta receptoru subvienību līmeņus žurkām, kas attīstās uzvedības sensibilizācijā. J Neurochem. 1999: 72: 2397 – 2403. [PubMed]
46. Boudreau AC, Reimers JM, Milovanovic M, Wolf ME. Šūnu virsmas AMPA receptorus žurku kodolā palielinās kokaīna izdalīšanās laikā, bet pēc kokaīna izaicinājuma internalizējas saistībā ar mitogēna aktivētu proteīnu kināžu aktivācijas maiņu. J Neurosci. 2007: 27: 10621 – 10635. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
47. Anderson SM, et al. CaMKII: bioķīmisks tilts, kas savieno accumbens dopamīna un glutamāta sistēmas kokaīna meklēšanā. Nat Neurosci. 2008: 11: 344 – 353. [PubMed]
48. Taha SA, lauki HL. Kodolu accumbens neironu inhibīcija kodē signāla signālu, kas vērsts uz atalgojumu. J Neurosci. 2006: 26: 217 – 222. [PubMed]
49. Frischknecht R, et al. Smadzeņu ekstracelulārā matrica ietekmē AMPA receptoru sānu mobilitāti un īstermiņa sinaptisko plastiskumu. Nat Neurosci. 2009: 12: 897 – 904. [PubMed]
50. Chen J, et al. Transgeniskie dzīvnieki ar inducējamu, mērķtiecīgu gēnu ekspresiju smadzenēs. Mol Pharmacol. 1998: 54: 495 – 503. [PubMed]
;
