KOMENTĀRI: Pētījums parāda, ka DelatFosB cand iemesls abi sensibilizācija un desensibilizācija (tolerance).
avots
Psihiatrijas katedra, Teksasas Dienvidrietumu medicīnas centrs, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, TX 75390-9070, Amerikas Savienotās Valstis. [e-pasts aizsargāts]
Anotācija
Sekas no atkarību narkotiku maiņa ar atkārtotu lietošanu: daudzi cilvēki kļūst iecietīgi pret patīkamām sekām, bet arī jutīgāki pret negatīvām sekām (piemēram, trauksme, paranoija un narkotiku tieksme). Izpratne par mehānismiem, kas balstās uz šādu toleranci un sensibilizāciju, var sniegt vērtīgu ieskatu narkotiku atkarības pamatā sliecība. Nesen mēs pierādījām, ka hroniska kokaīna lietošana samazina akūtas kokaīna injekcijas spēju ietekmēt impulsivitāti žurkām. Tomēr, pārtraucot kokaīna lietošanu, dzīvnieki kļūst impulsīvāki. Mēs arī esam parādījuši, ka hroniska kokaīna lietošana palielina transkripcijas faktora DeltaFosB ekspresiju orbitofrontālajā garozā (OFC). Imitējot šo zāļu izraisīto pacēlumu OFC DeltaFosB, izmantojot vīrusu mediētu gēnu pārnesi, imitē šīs uzvedības izmaiņas: DeltaFosB pārmērīga ekspresija OFC izraisa toleranci pret akūtas kokaīna iedarbības iedarbību, bet sensitivē žurkas pret izziņas izpausmēm. Šeit mēs ziņojam par jauniem datiem, kas pierāda, ka pieaugošais DeltaFosB OFC arī jutina dzīvniekus ar kokaīna lokomotīvei stimulējošajām īpašībām. Anukleus accumbens audu nalīze, kas ņemta no žurkām, kuras pārmērīgi ekspresē DeltaFosB OFC un ilgstoši apstrādātas ar fizioloģisko šķīdumu vai kokaīnu, nesniedz pamatu hipotēzei, ka OFC DeltaFosB palielināšana pastiprina sensibilizāciju caur nucleus accumbens. Šie dati liecina, ka gan toleranci, gan sensibilizāciju pret kokaīna daudzajiem efektiem, lai arī šķietami pretēji procesi, vienlaikus var izraisīt paralēli viens un tas pats bioloģiskais mehānisms tajā pašā smadzeņu reģionā, un ka zāļu izraisītas izmaiņas gēnu ekspresijā OFC spēlē svarīgu lomu vairākos aspektos sliecība.
1. Ievads
Tviņa tolerances un sensibilizācijas parādība ir pašreizējās teorijas par narkomāniju pamatā. Apsverot diagnostikas un statistikas rokasgrāmatas (American Psychiatric Association DSM IV) kritērijus (1994) vielu ļaunprātīgas lietošanas traucējumiem, viens no galvenajiem simptomiem ir tas, ka narkotiku lietotājs kļūst iecietīgs pret narkotiku patīkamajām sekām un prasa vairāk zāļu, lai sasniegtu to pašu “Augsts”. Tomēr tolerance neizvirzās ar vienādu ātrumu uz visām zāļu iedarbībām, kas izraisa letālas pārdozēšanas, jo lietotāji palielina narkotiku lietošanu. Hroniskie narkotiku lietotāji arī kļūst jutīgi, nevis toleranti pret citiem narkotiku lietošanas pieredzes aspektiem. Kaut arī narkotiku lietošanas rezultātā gūtā bauda nepārtraukti samazinās, vēlme lietot narkotiku lietošanu un narkomāni bieži vien jūtīgi ietekmē narkotiku negatīvās sekas (piemēram, trauksme, paranoija), kā arī narkotiku pārošanās spēku iedarbība, lai izraisītu narkotiku lietošanu. -craving un -seeking uzvedību (Robinsons un Berridge, 1993). Izprotot bioloģiskos mehānismus, kas pamato sensibilizāciju un toleranci pret zālēm, tiek cerēts, ka tiks atklāti veidi, kā mainīt vai inhibēt atkarības procesu.
Tā rezultātā intensīvi pētīta lokomotoriskās sensibilizācijas parādība, jo īpaši laboratorijas grauzējiem (skat.Pierce un Kalivas, 1997) pārskatīšanai). Psihostimulējošās zāles, piemēram, kokaīns un amfetamīns, palielina lokomotorisko aktivitāti. Pēc atkārtotas ievadīšanas šī atbildes reakcija kļūst jutīga, un pēc akūtas zāļu iedarbības dzīvnieks kļūst ievērojami hiperaktīvāks. Tagad ir labi pierādīts, ka lokomotoriskās sensibilizācijas kritoloģiski atkarīga no izmaiņām dopamīnerģiskajā un glutamaterģiskajā signalizācijā iekšpusē (NAc) (skat.Kalivas un Stewart, 1991; Karler et al., 1994; Vilks, 1998). Ir identificēts arī daudz molekulāro signālu proteīnu, kas var veicināt šīs jutīgās motora reakcijas izpausmi. Viens šāds proteīns ir transkripcijas faktors ΔFosB, kas palielinās NAc un dorsālā striatumā pēc hroniskas, bet ne akūtas, daudzu atkarību izraisošu zāļu ievadīšanas (Nestler, 2008). INAF līmeņu palielināšana ΔFosB palielina lokomotorisko sensibilizāciju pret kokaīnu, palielina nosacītās vietas izvēli pret narkotikām un veicina arī kokaīna pašpārvaldi (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999). Tāpēc šķiet, ka ΔFosB indukcija NAc atvieglo atkarīgās valsts attīstību.
Arvien vairāk tiek atzīts, ka atkārtota iedarbība uz atkarību izraisošām zālēm ietekmē augstākas kārtas kognitīvās funkcijas, piemēram, lēmumu pieņemšanu un impulsu kontroli, un ka tam ir izšķiroša ietekme uz recidīvu pret narkotiku meklēšanu (Bechara, 2005; Garavan un Hester, 2007; Jentsch un Taylor, 1999). Impulsu kontroles trūkumi novēroti nesen atturīgajos kokaīna narkomānos, kā arī citu narkotiku lietotājiem (piemēram,Hanson et al., 2008; Lejuez et al., 2005; Moeller et al., 2005; Verdejo-Garcia et al., 2007). Pieņemts, ka šī impulsivitāte izriet no hipoaktivitātes orbitofrontālā garozā (OFC), kas novērota šādās populācijās (Kalivas un Volkova, 2005; Rogers et al., 1999; Schoenbaum et al., 2006; Volkow un Fowler, 2000). Nesen mēs novērojām, ka atkārtota kokaīna lietošana palielina ΔFosB līmeni OFC robežās un ka imitējot šo indukciju, ievadot adeno saistītu vīrusu (AAV), kas ir paredzēts, lai pārproduktu ΔFosB uz OFC (vīrusu mediēts gēnu pārnese), šķiet, aktivizē vietējo inhibīciju shēmas (Winstanley et al., 2007). Tāpēc augstie OFC ΔFosB līmeņi teorētiski var veicināt narkotiku izraisītas izmaiņas impulsa kontrolē.
Nesen mēs pabeidzām virkni pētījumu, lai pārbaudītu šo hipotēzi, un noteiktu akūtas un hroniskas kokaīna lietošanas ietekmi uz diviem impulsivitātes rādītājiem žurkām: priekšlaicīga (impulsīva) reakcija uz piecu izvēles sērijas reakcijas laika uzdevumu ( 5CSRT) un neliela tūlītēja atlase lielākas aizkavētas atlīdzības gadījumā, veicot atlaižu \ tWinstanley et al., 2007). Mēs novērojām, ka akūts kokaīns palielināja impulsīvo reakciju uz 5CSRT, bet samazināja impulsīvo izvēli par nelielu tūlītēju atalgojumu kavēšanās diskontēšanas paradigmā, atdarinot amfetamīna iedarbību. Šis uzvedības modelis - impulsīvās darbības pieaugums, bet impulsīvās izvēles samazinājums - ir interpretēts kā stimula motivācijas paaugstināšana (Uslaners un Robinsons, 2006). Tomēr pēc atkārtotas kokaīna lietošanas žurkām vairs nebija tik izteiktu impulsivitātes izmaiņas, it kā tās būtu kļuvušas tolerantas pret šo zāļu kognitīvajām sekām. Tas ir pretrunā ar jutīgo lokomotorisko reakciju pret kokaīnu, kas novērota pēc iepriekš aprakstītās hroniskas lietošanas. Turklāt ΔFosB pārmērīga ekspresija OFC imitēja hroniskas kokaīna terapijas ietekmi: akūtu kokaīna ietekme uz 5CSRT un kavēšanās diskontēšanas uzdevumu izpildi šajos dzīvniekos tika samazināta, it kā viņi jau būtu izstrādājuši toleranci pret zālēm “efekti.
Tomēr, palielinot ΔFosB OFC novēršot akūtu kokaīna palielināšanos impulsivitāti, šī pati manipulācija faktiski palielināja impulsivitāti izņemšanas laikā. ilgstošas kokaīna pašpārvaldes režīma (\ tWinstanley et al., 2008). Tāpēc šo dzīvnieku kognitīvā veiktspēja bija mazāk ietekmēta, kad kokaīns bija uz klāja, tomēr tie bija neaizsargātāki pret impulsu kontroles deficītu izņemšanas laikā. Tāda pati manipulācija, palielinot ΔFosB OFC, var palielināt toleranci vai jutīgumu pret kokaīna iedarbības aspektiem. Šeit mēs ziņojam par jauniem papildu datiem, kas liecina, ka dzīvnieki, kuriem impulsiju testos pēc ΔFosB pārmērīgas ekspresijas OFC tika novērota asa reakcija uz akūtu kokaīna izaicinājumu, arī jutīgi ietekmēja kokaīna lokomotorisko stimulējošo iedarbību. Tādā pašā veidā tika novērota tolerance un sensibilizācija dažādiem kokaīna iedarbības aspektiem. Ņemot vērā NAc nozīmīgo lomu lokomotorisko sensibilizāciju veicināšanā, kā arī to, ka nav datu, kas iesaista OFC motora regulēšanā, mēs pieņēmām, ka ΔFosB palielināšana OFC var būt palielinājusi motora reakciju pret kokaīnu, mainot funkciju šajā striatāla reģionā. Tāpēc mēs veicām atsevišķu eksperimentu, izmantojot reālā laika PCR, lai noskaidrotu, vai ΔFosB palielināšana OFC maina gēnu ekspresiju NAc tādā veidā, kas liecina par lokomotorisko sensibilizāciju.
2. Metodes
Visi eksperimenti tika veikti, stingri ievērojot NIH laboratorijas dzīvnieku aprūpes un lietošanas rokasgrāmatu, un tos apstiprināja UT Dienvidrietumu institucionālā dzīvnieku aprūpes un lietošanas komiteja.
2.1. Priekšmeti
Vīrieši Long Evans žurkas (sākotnējais svars: 275 – 300 g; Charles River, Kingston, RI) tika novietoti pāriem apgrieztā apgaismojuma ciklā (gaisma no 21.00 – 09.00) klimata kontrolētā koloniju telpā. Dzīvnieki uzvedības eksperimentā (n= 84) bija pārtika, kas bija ierobežota ar 85% no brīvās barības svara un saglabāta ar 14 g žurku čau dienā. Ūdens bija pieejams ad libitum. Uzvedības pārbaudes notika starp 09.00 un 19.00 piecas dienas nedēļā. Dzīvniekiem, ko izmanto, lai radītu smadzeņu audus qPCR eksperimentiem, bija brīva piekļuve gan pārtikai, gan ūdenim (n= 16). Šiem dzīvniekiem bija brīva piekļuve gan pārtikai, gan ūdenim.
2.2. Ķirurģija
Žurkas saņēma AAV-GFP, AAV-AFosB vai AAV-AJunD iekšējās injekcijas, izmantojot standarta stereotaksiskās metodes, kā aprakstīts (Winstanley et al., 2007). Žurkas tika anestezētas ar ketamīnu (Ketaset, 100 mg / kg intramuskulāras (im) injekcijas) un ksilazīnu (10 mg / kg im; abas zāles bija Henry Schein, Melville, NY). AAV tika ievadīti OFC, izmantojot 31 gabarīta nerūsējošā tērauda injektoru (Small Parts, Florida, USA), kas pievienots Hamiltona mikroinfūzijas sūknim, izmantojot polietilēna caurules (Instech Solomon, Pennsylvania, ASV). Vīrusu vektori tika ievadīti ar ātrumu 0.1 μl / min saskaņā ar šādām koordinātām, kas ņemtas no stereotaksiskā atlanta (Paxinos un Watson, 1998): vieta 1 AP + 4.0, L ± 0.8, DV-3.4, 0.4 μl: vieta 2 AP + 3.7, L ± 2.0, DV −3.6, 0.6 μl: vieta 3 AP ± 3.2, L ± 2.6, DV −4.4, 0.6 μl (skatīt (Hommel et al., 2003) par AAV sagatavošanu). AP (anteroposteriora) koordinātes tika ņemtas no bregmas, L (sānu) koordinātes no viduslīnijas un DV (dorsoventrālais) koordinē no dura. Pirms operācijas (eksperimenta 1) vai zāļu ievadīšanas (eksperimenta 2) dzīvniekiem tika atļauta viena nedēļa, lai atgūtu operāciju.
2.3. Eksperimentālais dizains
Dati par lokomotoriem tika iegūti no dzīvniekiem, kuriem veikta virkne uzvedības testu, lai noteiktu hroniskas zāļu iedarbības kognitīvās sekas, un šie dati ir publicēti iepriekš (Winstanley et al., 2007). Īsi sakot, žurkas tika apmācītas, lai veiktu 5CSRT vai kavēšanās diskontēšanas uzdevumu. Pēc tam tās tika iedalītas trīs grupās, kas atbilst sākotnējai veiktspējai. Adeno-saistītais vīruss (AAV2), kas pārspēj ΔFosB (Zachariou et al., 2006) tika selektīvi ievadīta vienas grupas OFC, izmantojot standarta stereotaksiskās ķirurģiskās metodes (skatīt zemāk), tādējādi imitējot šī proteīna indukciju ar hronisku kokaīna devu. Otrā grupa saņēma AAV-ΔJunD intra-OFC infūzijas. Kontroles grupai tika izmantots AAV-GFP (zaļais fluorescējošais proteīns). Pēc stabilas pēcoperācijas sākumstāvokļa noteikšanas tika noteikta akūta kokaīna (0, 5, 10, 20 mg / kg ip) iedarbība. Lai novērtētu, vai hroniska kokaīna lietošana maina akūtas kokaīna iedarbības kognitīvās sekas, dzīvnieki tika saskaņoti gan operācijas grupās, gan starp tām divās vienādās kopās. Viena grupa tika ārstēta hroniski ar sāls šķīdumu, otra - ar kokaīnu (2 × 15 mg / kg) 21 dienās. Divas nedēļas pēc hroniskas narkotiku lietošanas pārtraukšanas akūtas kokaīna problēmas tika atkārtotas. Nedēļu vēlāk tika novērtēta lokomotoriskā reakcija uz kokaīnu.
2.4. Locomotoriskā reakcija uz kokaīnu
Lokomotīvā aktivitāte tika novērtēta atsevišķos sprostos (25 cm × 45 cm × 21 cm), izmantojot fotobeam aktivitātes sistēmu (PAS: San Diego Instruments, San Diego, CA). Aktivitāte katrā būrī tika mērīta ar 7 fotobloķiem, kas šķērso būrīša platumu, 6 cm un 3 cm no korpusa grīdas. Dati tika apkopoti, izmantojot 5 min tvertnes, izmantojot PAS programmatūru (versija 2, San Diego Instruments, San Diego, CA). Pēc 30 min, dzīvnieki tika injicēti ar kokaīnu (15 mg / kg ip) un lokomotorisko aktivitāti novēroja vēl 60 min.
2.5. MRNS kvantitatīva noteikšana
Žurkas saņēma AAV-GFP vai AAV-ΔFosB OFC injekcijas, kam sekoja 21 divas reizes dienā sāls šķīduma vai kokaīna injekcijas tieši tā, kā aprakstīts uzvedības eksperimentos. Dzīvnieki tika izmantoti 24 h pēc pēdējās sāls vai kokaīna injekcijas. Žurkas tika nogalinātas ar dekapitāciju. Smadzenes tika ātri ekstrahētas un iegūti divpusēji NAc 1 mm biezi 12 mērierīces un nekavējoties iesaldēti un uzglabāti –80 ° C temperatūrā līdz RNS izolācijai. Arī OFC perforatori tika noņemti analīzei ar DNS mikrolīmeni, kas apstiprināja veiksmīgu vīrusu mediētu gēnu pārnešanu šajā reģionā (skatīt (Winstanley et al., 2007), lai iegūtu sīkākus rezultātus). RNS tika ekstrahēts no NAc paraugiem, izmantojot RNS Stat-60 reaģentu (Teltest, Houston, TX) saskaņā ar ražotāja norādījumiem. Piesārņojoša DNS tika noņemta ar DNāzes apstrādi (bez DNS, katalogs # 1906, Ambion, Austin TX). Attīrīta RNS tika pārvērsta cDNS (Superscript First Strand Synthesis, Katalogs # 12371-019; Invitrogen). Transkripti interesējošiem gēniem tika kvantificēti, izmantojot reālā laika qPCR (SYBR Green; Applied Biosystems, Foster City, CA) uz Stratagene (La Jolla, CA) Mx5000p 96-well termocikleriem. Visi primeri tika sintezēti pēc Operon (Huntsville, AL; skat Tabula 1 sekvencēm) un validē linearitāti un specifiskumu pirms eksperimentiem. Visi PCR dati tika normalizēti atbilstoši gliceraldehīda-3-fosfāta dehidrogenāzes (GAPDH) līmenim, ko kokaīna terapija nemainīja saskaņā ar šādu formulu: ΔCt =Ct(interesējošais gēns) - Ct (GAPDH). Pēc tam koriģētie ekspresijas līmeņi gan AAV-ΔFosB, gan AAV-GFP žurkām, kas saņēma kokaīnu, un AAV-ΔFosB žurkām, kas saņēma hronisku sāls šķīdumu, tika aprēķinātas, salīdzinot ar kontrolēm (AAV-GFP grupa, kam ievadīta hroniska fizioloģiskā šķīdums): ΔΔCt = ΔCt - ΔCt (kontroles grupa). Saskaņā ar ieteikto praksi šajā jomā (Livak un Schmittgen, 2001), ekspresijas līmeņi attiecībā pret kontrolēm tika aprēķināti, izmantojot šādu izteiksmi: 2−ΔΔCt.
Tabula 1
2.6. Narkotikas
Kokaīna HCl (Sigma, St. Louis, MO) tika izšķīdināts 0.9% sāls šķīdumā 1 ml / kg tilpumā un ievadīts ar ip injekciju. Devas tika aprēķinātas kā sāls.
2.7. Datu analīze
Visi dati tika analizēti, izmantojot SPSS programmatūru (SPSS, Chicago, IL). Lokomotoriskie dati tika pakļauti daudzfaktoru ANOVA ar operāciju (divi līmeņi: GFP pret ΔFosB vai ΔJunD) un hroniska ārstēšana (divi līmeņi, hronisks sāls šķīdums un hronisks kokaīns) starp indivīdu faktoriem un laika intervāls kā subjekta faktors. Dati no reālā laika PCR eksperimentiem tika analizēti ar vienvirziena ANOVA ar operāciju (divi līmeņi: GFP vs ΔFosB) un hroniska ārstēšana (divi līmeņi, hronisks sāls šķīdums un hronisks kokaīns) kā fiksēti faktori. Galvenās sekas sekoja neatkarīgi paraugi t- vajadzības gadījumā.
3. Rezultāti
eksperiments 1
Hroniska kokaīna lietošana rada sensibilizāciju akūtas kokaīna hiperlokomotorajai iedarbībai, ko atdarina ΔFosB
Kā paredzēts, kontroles dzīvniekiem novēroja spēcīgu lokomotorisko sensibilizāciju pēc hroniskas kokaīna iedarbības, un dzīvnieki, kas hroniski tika ārstēti ar kokaīnu, palielināja hiperaktivitāti, reaģējot uz akūtu kokaīna izaicinājumu (1A, hroniska ārstēšana: F1,34 = 4.325, p<0.045). Dzīvnieki, kas pārmērīgi ekspresē ΔJunD, dominējošu JunD negatīvu mutantu, kas darbojas kā ΔFosB antagonists (Zachariou et al., 2006), OFC nebija atšķirami no kontroles dzīvniekiem (1C, GFP pret ΔJunD, grupa: F1, 56 = 1.509, NS). Tomēr dzīvnieki, kas pārmērīgi ekspresēja ΔFosB OFC, kas bija saņēmuši atkārtotu sāls šķīdumu injekcijas, parādījās „iepriekš jutīgi”: tie parādīja pastiprinātu lokomotorisko atbildes reakciju uz akūtu kokaīnu, kas neatšķīrās no jutīgo reakciju, ko radīja viņu hroniskie kokaīdi (1B, GFP vs ΔFosB ķirurģija × hroniska ārstēšana: F1, 56 = 3.926, p<0.052; Tikai ΔFosB: hroniska ārstēšana: F1,22 = 0.664, NS). AFosB dzīvnieki bija nedaudz hiperaktīvi pirmajā 15 min laikā, kad tie tika ievietoti lokomotīvju kastēs (GFP vs ΔFosB, operācija: F1,56 = 4.229, p <0.04), bet kustību aktivitātes līmenis bija salīdzināms ar kontrolēm 15 minūtēs pirms kokaīna ievadīšanas (operācija: F1, 56 = 0.138, NS).
Fig. 1
Ņemot vērā, ka, lietojot kokaīnu 5CSRT laikā, tiem pašiem dzīvniekiem bija salīdzinoši lielāka spēja aizkavēt priekšlaicīgu motoru atbildes reakciju, šī hiperaktivitāte ir raksturīga ambulatorai kustībai, ti, kustības veids, ko parasti reģistrē lokomotorās sensibilizācijas pētījumos. Lai gan pastiprināta aktivitāte, reaģējot uz stimulējošām zālēm, varētu atspoguļot anksiogēnu profilu, ΔFosB pārmērīga ekspresija OFC nepalielina trauksmi, ko mēra, izmantojot paaugstinātu labirints vai atklātā lauka testu (dati nav parādīti). Dzīvnieki bija labi pieraduši pie IP injekcijām, un sāls šķīdumi neietekmēja to kognitīvo veiktspēju (Winstanley et al., 2007), tāpēc šo mehānisko efektu nevar attiecināt uz vispārēju reakciju uz IP injekciju. Kopumā šie atklājumi liecina, ka ΔFosB indukcija OFC ir pietiekama (bet nav nepieciešama) jutīgai lokomotorai, kas reaģē uz kokaīnu, lai gan ΔFosB tajā pašā reģionā rada toleranci pret kokaīna ietekmi uz motivāciju un impulsivitāti (Winstanley et al., 2007).
eksperiments 2
Hroniska kokaīna lietošana modulē gēnu ekspresiju NAc
Ja konkrētā molekulā NAc veicina iepriekš sensibilizētu reakciju, kas novērota AAV-ΔFosB sāls šķīduma grupā, tad mēs sagaidām, ka šajos dzīvniekos, salīdzinot ar dzīvniekiem gan AAV-GFP, gan līdzīgā biochemiskā reakcijā. AAV-ΔFosB grupas, kas hroniski ārstētas ar kokaīnu. Turklāt dzīvniekiem AAV-GFP grupā, kas ārstēti ar sāls šķīdumu, nevajadzētu uzrādīt šo reakciju, jo šie dzīvnieki nav jutīgi pret kokaīnu. Šis rezultātu modelis atspoguļotos nozīmīgā narkotiku × ķirurģijas mijiedarbībā, ko papildinātu nozīmīgi neatkarīgi paraugi t-test, salīdzinot AAV-GFP un AAV-ΔFosB sāls šķīduma grupu, kā arī AAV-AFosB un AAV-GFP kokaīna grupas. Narkotiku ārstēšanas vai operācijas galvenās sekas apstiprinātu, ka hronisks kokaīns vai ΔFosB pārmērīga ekspresija OFC varētu modulēt mērķa molekulu NAc, bet šis novērojums nav pietiekams, lai izskaidrotu jutīgo lokomotorisko atbildes reakciju, kas novērota AAV-ΔFosB sāls šķīduma grupā . No viena dzīvnieka audiem, kas saņēma AAV-GFP intravenozas infūzijas iekšpusē un atkārtotas kokaīna injekcijas, nevarēja analizēt neparasti zemas RNS devas dēļ. Šajā eksperimentā mēs koncentrējāmies uz vairākiem gēniem, kas ir saistīti ar lokomotorisko sensibilizāciju pret kokaīnu (skat. Diskusiju).
3.1. ΔFosB / FosB
FosB mRNS līmenis NAc nemainīja ne hronisku zāļu terapiju (2A, narkotikas: F1,14 = 1.179, ns) vai ΔFosB ekspresija OFC (operācija: F1, 14 = 0.235, ns). Tomēr ΔFosB līmenis bija ievērojami augstāks dzīvniekiem, kas hroniski ārstēti ar kokaīnu saskaņā ar iepriekšējiem ziņojumiem (Chen et al., 1997); 2B, narkotikas: F1,14 = 7.140, p<0.022). Interesanti, ka ΔFosB mRNS daudzums ar fizioloģisko šķīdumu ārstēto dzīvnieku NAc bija mazāks tiem, kuros šis transkripcijas faktors bija pārmērīgi izteikts OFC (zāles: F1,14 = 9.362, p<0.011). Tomēr zāļu × operācijas mijiedarbības neesamība norāda, ka hroniskai kokaīna terapijai bija tāda pati ietekme gan AAV-GFP, gan AAV-ΔFosB ārstētajās grupās, proporcionāli līdzīgā mērā paaugstinot ΔFosB līmeni (narkotiku × operācija: F1, 14 = 0.302, ns).
Fig. 2
3.2. Arc / CREB / PSD95
Pēc pēdējās zāļu iedarbības nebija pierādījumu par palielinātu loka (ar aktivitāti saistītu citoskeleta saistītu olbaltumvielu) ekspresiju 24 h, kā arī nepalielinājās ΔFosB OFC maiņas Arc mRNS līmeņos NAc (2C, narkotikas: F1.14 = 1.416, ns; ķirurģija: F1,14 = 1.304, ns). Tāpat CREB (cAMP atbildes elementa saistošā proteīna) ekspresijā izmaiņas netika novērotas.2D, narkotikas: F1,14 = 0.004, ns; ķirurģija: F1,14 = 0.053, ns). Tomēr hroniska kokaīna lietošana ievērojami palielināja PSD95 (95 kD postsinaptiskā blīvuma proteīna) mRNS līmeni (2E, narkotikas: F1,14 = 11.275, p <0.006), taču šis pieaugums bija līdzīgs gan AAV-GFP, gan AAV-ΔFosB grupās (operācija: F1, 14 = 0.680, ns; narkotiku × ķirurģija: F1,14 = 0.094, ns).
3.3. D2/ GABAB/ GluR1 / GluR2
MRNS līmenis dopamīnam D2 palielinās pēc hroniskas kokaīna lietošanas (\ t2F, narkotikas: F1,14 = 7.994, p<0.016), taču šo pieaugumu neietekmēja ΔFosB pārmērīga ekspresija OFC (operācija: F1, 14 = 0.524, ns; narkotiku × ķirurģija: F1,14 = 0.291, ns). GABA mRNS līmeņiB receptoriem bija līdzīgs profils, un pēc atkārtotas saskares ar kokaīnu, neraugoties uz vīrusu manipulācijām, tas palielinājās par nelielu, bet ievērojamu daudzumu.2G, narkotikas: F1,14 = 5.644, p <0.037; ķirurģija: F1, 14 = 0.000, ns; narkotiku × ķirurģija: F1,14 = 0.463, ns). Tomēr AMPA glutamāta receptoru apakšgrupu GluR1 un GluR2 līmeņus nekādi manipulācijas neietekmēja, lai gan pēc hroniskas kokaīna terapijas novēroja nelielu GluR2 pieauguma tendenci (2H, GluR1: zāles: F1,14 = 0.285, ns; ķirurģija: F1, 14 = 0.323, ns; narkotiku × ķirurģija: F1,14 = 0.224, ns; 2I, GluR2: zāles: F1,14 = 3.399, p <0.092; ķirurģija: F1, 14 = 0.981, ns; narkotiku × ķirurģija: F1,14 = 0.449, ns).
Kopumā, lai gan hroniska kokaīna terapija mainīja mRNS līmeni vairākiem NAc testētajiem gēniem, mēs neredzējām atbilstošu šo gēnu ekspresijas palielināšanos sāls šķīdumā apstrādātās žurkās, kas pārmērīgi ekspresēja ΔFosB OFC. Šie rezultāti liecina, ka šie konkrētie gēni nav iesaistīti šajā grupā novērotajā paaugstinātajā lokomotoriskajā reakcijā.
4. Diskusija
Šeit mēs parādām, ka ΔFosB pārmērīga ekspresija OFC sensibilizētās žurkās uz kokaīna lokomotorisko stimulējošo iedarbību, imitējot hroniskas kokaīna lietošanas darbības. Mēs jau iepriekš esam pierādījuši, ka šo pašu dzīvnieku darbība 5CSRT un kavēšanās diskontēšanas paradigmās ir mazāk ietekmēta ar akūtu kokaīnu, un ka līdzīga toleranci līdzīga iedarbība tiek novērota pēc atkārtotas kokaīna iedarbības. Tādā pašā veidā var novērot sensibilizāciju un toleranci pret dažādām kokaīna aktivitātēm, abām adaptācijām izmantojot to pašu molekulu, ΔFosB, kas darbojas tajā pašā smadzeņu reģionā. Fakts, ka abas parādības var vienlaikus radīt, mīmējot vienu kokaīna iedarbību vienā frontokortikālajā lokā, akcentē kortikālo reģionu nozīmi hroniskas narkotiku lietošanas sekās.. Turklāt šie dati liecina, ka tolerance un sensibilizācija atspoguļo divus, šķietami kontrastējošus, tomēr cieši saistītus atkarības no atkarības narkotiku aspektus.
Ņemot vērā, ka palielināta ΔFosB ekspresija NAc ir būtiski iesaistīta lokomotoriskās sensibilizācijas attīstībā, viena ticama hipotēze būtu bijusi tāda, ka ΔFosB pārmērīga ekspresija OFC iepriekš dzīvniekus jutina pret kokaīnu, palielinot ΔFosB līmeni NAc. Tomēr tika konstatēts apgrieztais rezultāts: ΔFosB līmeņi NAc bija ievērojami zemāki dzīvniekiem, kas pārmērīgi ekspresēja ΔFosB OFC. Šīs NAc ΔFosB samazināšanās uzvedības sekas ir grūti interpretējamas, jo ΔFosB darbību inhibēšana ar ΔJunD pārmērīgu ekspresiju šajā reģionā samazina daudzus kokaīna efektus pelēm (Peakman et al., 2003). Pastāv dažas paralēles starp šiem novērojumiem un tiem, kas veikti saistībā ar dopamīna sistēmu. Piemēram, daļēja dopamīna izsīkšana NAc var novest pie hiperaktivitātes, kas var tieši ietekmēt dopamīna agonistus šajā reģionā (Bachtell et al., 2005; Costall et al., 1984; Parkinsona et al., 2002; Winstanley et al., 2005b). Tāpat fakts, ka ΔFosB pieaugošie kortikālā līmeņi var mazināt subortikālo izpausmi, līdzinās labi konstatētajam konstatējumam, ka prefrontālās dopamīnerģiskās transmisijas palielināšanās bieži vien ir saistīta ar striatāla dopamīna līmeņa savstarpēju samazināšanos (Deutch et al., 1990; Mitchell un Gratton, 1992). Šāda atgriezeniskās saites mehānisma darbība šūnu iekšējās signalizācijas molekulās šobrīd ir neskaidra, bet tā var atspoguļot izmaiņas dažu neironu tīklu vispārējā aktivitātē, ko izraisa gēnu transkripcijas izmaiņas. Piemēram, palielinot ΔFosB OFC, palielinās lokālās inhibējošās aktivitātes, ko apliecina GABA līmeņa paaugstināšanās.A receptoru, mGluR5 receptoru un vielu P, kā konstatēts mikroarray analīzē (Winstanley et al., 2007). Šī OFC aktivitātes maiņa varētu ietekmēt aktivitāti citās smadzeņu zonās, kas savukārt var novest pie vietējās izmaiņas ΔFosB ekspresijā. Tas, vai ΔFosB līmenis atspoguļo relatīvās dopamīna aktivitātes izmaiņas, ir jautājums, kas prasa turpmāku izmeklēšanu.
Pēc hroniskas kokaīna terapijas visi dzīvnieki ievērojami palielināja ΔFosB mRNS līmeni NAc, ievērojot iepriekšējos ziņojumus par palielinātu olbaltumvielu līmeni (Chen et al., 1997; Hope et al., 1992; Nye et al., 1995). Tomēr nesenā ziņojumā konstatēts, ka pēc hroniskas amfetamīna terapijas AFosB mRNS līmenis vairs nav ievērojami paaugstināts 24 h, lai gan pēc pēdējās injekcijas 3 h novēroja ievērojamu pieaugumu (Alibhai et al., 2007). Šī neatbilstība var būt saistīta ar izmantoto psihostimulējošo zāļu (kokaīna un amfetamīna) atšķirību, bet, ņemot vērā kokaīna īsāku pusperiodu, būtu saprātīgi sagaidīt, ka tā ietekme uz gēnu ekspresiju normalizēsies ātrāk nekā amfetamīna, nevis otrādi. Daudz ticamāks iemesls šiem atšķirīgajiem rezultātiem ir tas, ka šajā pētījumā dzīvnieki 21 dienām tika injicēti ar mērenu zāļu devu divas reizes dienā, salīdzinot ar vienu lielas devas injekciju 7 dienās (Alibhai et al., 2007). Plašāka ārstēšanas shēma varēja izraisīt izteiktākas izmaiņas, kas novērotas šeit.
Lai gan gēnu ekspresijas izmaiņas, kas novērotas NAc pēc hroniska kokaīna, kopumā piekrīt iepriekš paziņotajiem konstatējumiem, iedarbības apmērs šajā pētījumā ir mazāks. Viens no iespējamiem iemesliem ir tas, ka dzīvnieki tika nogalināti tikai pēc 24 h pēc pēdējās kokaīna injekcijas, bet lielākā daļa pētījumu ir lietojuši audus, kas iegūti divas nedēļas pēc pēdējās zāļu iedarbības. Pētījumi, kas pēta lokomotoriskās sensibilizācijas laika gaitu, norāda, ka vēlākā laika posmā novērojamas izteiktākas izmaiņas gan uzvedībā, gan gēnu / proteīnu ekspresijā. Lai gan mēs ziņojam par nelielu dopamīna DRNS pieaugumu2 receptoriem, vispārējā vienprātība ir tāda, ka D ekspresijas līmeņi2 vai D1 pēc lokomotoriskās sensibilizācijas attīstības, lai gan gan D palielināšanās, gan pazemināšanās, pastāvīgi nemainās2 retrospektīvi pēc sensibilizējošā režīma beigām (skatīt (Pierce un Kalivas, 1997) diskusijām). Mūsu novērojums, ka GluR1 un GluR2 mRNS nemainījās pēc hroniskas kokaīna terapijas šajā agrīnā laika posmā, tāpat ir saskaņā ar iepriekšējo ziņojumu (Fitzgerald et al., 1996), lai gan GluR1 mRNS pieaugums ir konstatēts vēlākos punktos pēc hroniskas psihostimulanta ārstēšanas pārtraukšanas (Churchill et al., 1999).
Tomēr mēs novērojām nelielu PSD95 mRNS pieaugumu NAc dzīvniekiem, kas tika ārstēti hroniski ar kokaīnu. PSD95 ir sastatņu molekula, un tā ir viena no galvenajām olbaltumvielām, kas atrodas postinaptiskā eksitējošās sinapses blīvumā. Sinhronā tas nostiprina vairākus glutamāta receptorus un ar tiem saistītos signālu proteīnus, un tiek uzskatīts, ka PSD95 ekspresijas palielināšanās atspoguļo pastiprinātu sinaptisko aktivitāti un pastiprinātu glutamāta receptoru ievietošanu un stabilizāciju sinapsēs (van Zundert et al., 2004). Iepriekš tika ieteikta PSD95 loma lokomotoriskās sensibilizācijas attīstībā.Yao et al., 2004).
Loka izteiksmes pieaugums ir saistīts arī ar sinaptiskās aktivitātes pieaugumu. Tomēr, lai gan loka izpausmes pieaugums NAc ir novērots 50 min pēc injekcijas ar amfetamīnu (Klebaur et al., 2002), mūsu dati liecina, ka hroniska kokaīna lietošana nepalielina loka lokālo asinsspiedienu ilgstošāk, lai gan pēc ilgstošas antidepresantu medikamentu lietošanas 24 h ir novērota loka palielināšanās.Larsen et al., 2007) un amfetamīnu (Ujike et al., 2002). Pēc akūtas kokaīna un amfetamīna ievadīšanas arī NAc novēro CREB fosforilācijas pieaugumu.Kano et al., 1995; Konradi et al., 1994; Self et al., 1998), bet varbūt nav pārsteigums, ka pēc hroniskas kokaīna lietošanas CREB mRNS palielināšanās netika novērota. Tiek uzskatīts, ka signāls, izmantojot CREB ceļu, ir nozīmīgāks narkotiku lietošanas sākumposmā, un transkripcijas faktori, piemēram, ΔFosB, kas dominē kā atkarības progresēšana (McClung un Nestler, 2003). Kaut arī CREB ir iesaistīts kokaīna labvēlīgajā iedarbībā (Carlezon et al., 1998) nav ziņots, ka pieaugošā CREB izpausme ietekmē lokomotorisko sensibilizāciju, lai gan CREB endogēnā dominējošā negatīvā antagonista, inducējamā CAMP agresīvā proteīna vai ICER palielināšanās vīrusu starpā palielina hiperaktivitāti, ko izraisa akūta amfetamīna injekcija (Green et al., 2006).
Kopumā, lai gan lielākā daļa no narkotiku izraisītajām izmaiņām, ko mēs novērojām, ir saderīgas ar literatūras prognozēm, mēs nekonstatējām nekādas izmaiņas gēnu ekspresijā NAc, kas varētu izskaidrot jutīgo lokomotorisko reakciju pret kokaīnu, kas novērots ar narkotikām neārstētiem dzīvniekiem. ar OFC AAV-ΔFosB. Tas palielina iespēju, ka ΔFosB palielināšana OFC var neietekmēt motora sensibilizāciju caur NAc, lai gan varētu būt iesaistīti daudzi citi gēni, kas šeit nav pētīti. Ievērojami pierādījumi liecina, ka mediālās prefrontālās garozas (mPFC) modulācija var mainīt striatāla darbību un tādējādi veicināt uzvedības sensibilizāciju psihostimulantiem (Steketee, 2003; Steketee un Walsh, 2005), lai gan mazāk ir zināms par vairāk vēdera prefrontālo reģionu, piemēram, OFC, lomu. NAC saņem dažas OFC prognozes (Berendse et al., 1992). Tomēr jaunākā un detalizētākajā pētījumā tika konstatētas tikai dažas tiešās OFC-NAc projekcijas: pēc anterogrādās marķiera ievadīšanas OFC sānu un ventrolaterālajās zonās, kā arī ventrālākajā OFC tika novērota retākā NAc apvalka daļas marķēšana. reģions nosūta minimālās prognozes NAc kodam (Schilman et al., 2008). Centrālais caudāts-putamens saņem daudz blīvāku inervāciju. Ņemot vērā šos anatomiskos pierādījumus, lielākā daļa NAC audu, kas analizēts mūsu PCR reakcijās, OFC netiktu tieši inervēts, samazinot izredzes, ka gēnu ekspresijas izmaiņas tiks veiksmīgi konstatētas.
OFC lielā mērā projektē reģionus, kas paši ir cieši saistīti ar NAc, piemēram, mPFC, basolaterālā amigda (BLA), caudāta putamen un subthalamic kodols (STN). Atklāts jautājums ir par to, vai izmaiņas OFC varētu netieši modulēt NAC darbību, ietekmējot šīs jomas. Ir pierādīts, ka aktivitāte BLA tiek mainīta pēc OFC bojājumiem, un ka tas būtiski veicina OFC bojājumu izraisītu apgrieztās mācīšanās deficītu (Stalnaker et al., 2007), bet jebkādas sekas tādās jomās kā NAc vēl nav jāziņo. Var būt daudz lietderīgāk pievērst uzmanību citām jomām, kas ir ciešāk saistītas ar OFC un kuras arī ir lielā mērā saistītas ar motoru vadību. STN ir īpaši daudzsološs mērķis, jo ne tikai STN un OFC bojājumi rada līdzīgu ietekmi uz impulsivitāti un Pavlovijas mācībām (Baunez un Robbins, 1997; Chudasama et al., 2003; Uslaners un Robinsons, 2006; Winstanley et al., 2005a), bet psihostimulantu izraisītā lokomotoriskā sensibilizācija ir saistīta ar c-Fos ekspresijas palielināšanos šajā reģionā (Uslaner et al., 2003). Turpmākie eksperimenti, kas paredzēti, lai pārbaudītu, kā narkotiku izraisītās izmaiņas gēnu ekspresijā OFC ietekmē pakārtoto teritoriju, piemēram, STN, darbību. OFC arī nosūta nelielu projekciju uz vēdera apvalka zonu (Geisler et al., 2007) reģions, par kuru ir zināms, ka tas ir kritiski iesaistīts lokomotorisko sensibilizāciju. Iespējams, ka ΔFosB pārmērīga ekspresija OFC var ietekmēt lokomotorisko sensibilizāciju caur šo ceļu.
Pašlaik nav skaidrs, kāda ir saistība starp zāļu izraisītajām izmaiņām kognitīvajā funkcijā un lokomotorisko sensibilizāciju, un līdz šim mēs esam koncentrējušies uz OFC. Ņemot vērā šos konstatējumus, ir iespējams, ka gēnu ekspresijas izmaiņas, kas saistītas ar lokomotoriskās sensibilizācijas attīstību citos smadzeņu reģionos, var pretēji ietekmēt kognitīvo reakciju uz kokaīnu. Eksperimenti, kuros tiek pētīta kortikālo un subkortikālo zonu mijiedarbība pēc atkarību izraisošu zāļu ievadīšanas, var radīt jaunu gaismu par to, kā tiek veidota un uzturēta atkarīgā valsts, un interaktīvajām lomām, ko šajā procesā ieņem sensitizācija un tolerance.
Atsauces
- Alibhai IN, Green TA, Potashkin JA, Nestler EJ. FosB un DeltafosB mRNS ekspresijas regulēšana: in vivo un in vitro pētījumi. Brain Res. 2007;1143: 22-33. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
- Amerikas Psihiatrijas asociācija. Diagnostikas un statistikas rokasgrāmata IV. Vašingtonas DC: American Psychiatric Association; 1994.
- Bachtell RK, Whisler K, Karanian D, Self DW. Dopamīna agonistu un antagonistu introdukcija ar kodolu saistās ar kokaīna lietošanu un kokaīna meklēšanu uz žurkām. Psihofarmakoloģija (Berl) 2005;183: 41-53. [PubMed]
- Baunez C, Robbins TW. Divpusējie subthalamic kodola bojājumi izraisa daudzu deficītu, pievēršot uzmanību žurkām. Eur J Neurosci. 1997;9: 2086-99. [PubMed]
- Bechara A. Lēmumu pieņemšana, impulsu kontrole un gribasspēka zaudēšana pret narkotikām: neirokognitīvā perspektīva. Nat Neurosci. 2005;8: 1458-63. [PubMed]
- Berendse HW, Galis-de Graaf Y, Groenewegen HJ. Topogrāfiskā organizācija un attiecības ar priekšdziedzera kortikoskoprālās projekcijas žurkām. J Comp Neurol. 1992;316: 314-47. [PubMed]
- Carlezon WA, Jr, et al. Kokaīna atlīdzības regulēšana ar CREB. Zinātne. 1998;282: 2272-5. [PubMed]
- Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Hroniski Fos saistītie antigēni: stabilie deltaFosB varianti, ko izraisa hroniskas ārstēšanas smadzenēs. J Neurosci. 1997;17: 4933-41. [PubMed]
- Chudasama Y, et al. 5 izvēles sērijas reakcijas laika uzdevuma nedalāmie aspekti pēc dorsālā priekšējā cingulāta, infralimbiskā un orbitofrontālā garozas bojājumiem žurkām: atšķirīga ietekme uz selektivitāti, impulsivitāti un kompulsivitāti. Behav Brain Res. 2003;146: 105-19. [PubMed]
- Churchill L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW. Atkārtots kokaīns maina glutamāta receptoru subvienību līmeņus žurkām, kas attīstās uzvedības sensibilizācijā. J Neirochem. 1999;72: 2397-403. [PubMed]
- Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. DeltaFosB pārmērīga ekspresija uz striatālu šūnu tipa specifiku palielina kokaīna stimulēšanu. J Neurosci. 2003;23: 2488-93. [PubMed]
- Costall B, Domeney AM, Naylor RJ. Lokomotora hiperaktivitāte, ko izraisa dopamīna infūzija žurku smadzeņu kodolā: darbības specifika. Psihofarmakoloģija (Berl) 1984;82: 174-180. [PubMed]
- Deutch AY, Clark WA, Roth RH. Prefrontālā kortikālā dopamīna izsīkšana uzlabo mezolimbisko dopamīna neironu reakciju uz stresu. Brain Res. 1990;521: 311-5. [PubMed]
- Fitzgerald LW, Ortiz J, Hamedani AG, Nestler EJ. Ļaunprātīgas izmantošanas un stresa izraisītas narkotikas palielina GluR1 un NMDAR1 glutamāta receptoru apakšvienību ekspresiju žurka ventrālā tegmentālajā apgabalā: kopīgas adaptācijas starpsensitizējošiem līdzekļiem. J Neurosci. 1996;16: 274-82. [PubMed]
- Garavan H, Hester R. Kognitīvās kontroles loma kokaīna atkarībā. Neuropsychol Rev. 2007;17: 337-45. [PubMed]
- Geisler S, Derst C, Veh RW, Zahm DS. Glutamatergiskie aflatenti no vēdera tegmentālās zonas žurkām. J Neurosci. 2007;27: 5730-43. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
- Green TA et al. ICER ekspresijas indukcija kodolkrāsās ar stresu vai amfetamīnu palielina uzvedības reakcijas uz emocionāliem stimuliem. J Neurosci. 2006;26: 8235-42. [PubMed]
- Hanson KL, Luciana M, Sullwold K. Atlīdzības lēmumu pieņemšanas deficīts un paaugstināta impulsivitāte starp MDMA un citiem narkotiku lietotājiem. Narkotiku atkarība no alkohola. 2008
- Hommel JD, Sears RM, Georgescu D, Simmons DL, DiLeone RJ. Vietējais gēnu nokļūšana smadzenēs, izmantojot vīrusu mediētu RNS traucējumus. Nat Med. 2003;9: 1539-44. [PubMed]
- Hope B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Tūlītēja agrīna gēna ekspresijas regulēšana un AP-1 saistīšanās ar žurku kodolu accumbens ar hronisku kokaīnu. Proc Natl Acad Sci ASV A. 1992;89: 5764-8. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
- Jentsch JD, Taylor JR. Impulsivitāte, ko izraisa frontostriatāla disfunkcija narkotiku lietošanā: ietekme uz uzvedību, kas saistīta ar atalgojuma stimuliem. Psihofarmakoloģija. 1999;146: 373-90. [PubMed]
- Kalivas PW, Stewart J. Dopamīna transmisija, uzsākot un izpaužot motorizētās aktivitātes sensibilizāciju. Brain Res Brain Res Rev. 1991;16: 223-44. [PubMed]
- Kalivas PW, Volkow ND. Atkarības neirālais pamats: motivācijas un izvēles patoloģija. Am J Psihiatrijas. 2005;162: 1403-13. [PubMed]
- Kano T, Suzuki Y, Shibuya M, Kiuchi K, Hagiwara M. Kokaīna izraisīta CREB fosforilācija un c-Fos ekspresija tiek nomākta Parkinsona modeļa pelēm. NeuroReport. 1995;6: 2197-200. [PubMed]
- Karler R, Calder LD, Bedingfield JB. Kokaīna uzvedības sensibilizācija un eksitējošās aminoskābes. Psihofarmakoloģija (Berl) 1994;115: 305-10. [PubMed]
- Kelz MB, et al. Transkripcijas faktora deltaFosB ekspresija smadzenēs kontrolē jutību pret kokaīnu. Daba. 1999;401: 272-6. [PubMed]
- Klebaur JE, et al. Amfetamīna spēja izsaukt loka (Arg 3.1) mRNS ekspresiju caudātā, kodolā un neocortex modulē ar vides kontekstu. Brain Res. 2002;930: 30-6. [PubMed]
- Konradi C, Cole RL, Heckers S, Hyman SE. Amfetamīns regulē gēnu ekspresiju žurku striatumā, izmantojot transkripcijas faktoru CREB. J Neurosci. 1994;14: 5623-34. [PubMed]
- Larsen MH, Rosenbrock H, Sams-Dodd F, Mikkelsen JD. Smadzeņu atvasinātā neirotrofiskā faktora, aktivitātes regulētā citoskeleta proteīna mRNS ekspresija un pieaugušo hipokampālā neirogenēzes pastiprināšanās žurkām pēc subhroniskas un hroniskas ārstēšanas ar trīskāršu monoamīna atpakaļsaistes inhibitoru tesofensīnu. Eur J Pharmacol. 2007;555: 115-21. [PubMed]
- Lejuez CW, Bornovalova MA, Daughters SB, Curtin JJ. Starppilsētu kreka / kokaīna lietotāju un heroīna lietotāju impulsivitātes un seksuālā riska uzvedības atšķirības. Narkotiku atkarība no alkohola. 2005;77: 169-75. [PubMed]
- Livak KJ, Schmittgen TD. Metodes. Vol. 25. San Diego, Kalifornija: 2001. Relatīvo gēnu ekspresijas datu analīze, izmantojot reālā laika kvantitatīvo PCR un 2 (–Delta Delta C (T)) metodi; lpp. 402 – 8.
- McClung CA, Nestler EJ. Gēnu ekspresijas un kokaīna atlīdzības regulēšana ar CREB un deltaFosB. Nat Neurosci. 2003;6: 1208-15. [PubMed]
- Mitchell JB, Gratton A. Prefrontālās garozas daļēja dopamīna izsīkšana izraisa pastiprinātu mesolimbisko dopamīna izdalīšanos, ko izraisa atkārtota iedarbība uz dabiski pastiprinošiem stimuliem. J Neurosci. 1992;12: 3609-18. [PubMed]
- Moeller FG, et al. Samazināta priekšējā korpusa zvīņa baltās vielas integritāte ir saistīta ar paaugstinātu impulsivitāti un samazinātu diskrimināciju no kokaīna atkarīgiem subjektiem: difūzijas tenzora attēlveidošana. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 610-7. [PubMed]
- Nestler EJ. Atkarības transkripcijas mehānismi: deltaFosB loma. Philos Trans R Soc London, B Biol Sci. 2008;363: 3245-55. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
- Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Farmakoloģiskie pētījumi par hroniska FOS saistītā antigēna indukcijas ar kokainu regulēšanu striatumā un kodolskaldnē. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275: 1671-80. [PubMed]
- Parkinsona JA et al. Nucleus accumbens dopamīna izsīkums pasliktina gan apetitīvās Pavlovijas pieejas uzvedību, gan ietekmi uz to: ietekme uz mesoaccumbens dopamīna funkciju. Behav Brain Res. 2002;137: 149-63. [PubMed]
- Paxinos G, Watson C. Žurku smadzenes stereotaksiskās koordinātās. Sidneja: Akadēmiskā prese; 1998.
- Peakman MC, et al. Inducējama smadzeņu specifiskā c-Jun mutanta ekspresija transgēnās pelēs samazina jutību pret kokaīnu. Brain Res. 2003;970: 73-86. [PubMed]
- Pierce RC, Kalivas PW. Amfetamīna tipa psihostimulantu uzvedības sensibilizācijas shēmas modelis. Brain Res Brain Res Rev. 1997;25: 192-216. [PubMed]
- Robinson TE, Berridge KC. Narkotiku iejaukšanās nervu pamats: atkarības teorētiskā teorija. Brain Res Brain Res Rev. 1993;18: 247-91. [PubMed]
- Rogers RD, et al. Atšķirīgi trūkumi hronisku amfetamīna ļaunprātīgu lietotāju, opiātu ļaunprātīgu lietotāju, ar prefrātu garozas bojājumiem un normāliem brīvprātīgajiem, kuriem ir fokusa bojājumi, lēmumu pieņemšanā: pierādījumi par monoaminergiskiem mehānismiem. Neuropsychopharmacology. 1999;20: 322-39. [PubMed]
- Schilman EA, Uylings HB, Galis-de Graaf Y, Joel D, Groenewegen HJ. Orbitālā garoza žurkām topogrāfiski projicē caudāta – putamena kompleksa centrālās daļas. Neurosci Lett. 2008;432: 40-5. [PubMed]
- Schoenbaum G, Roesch MR, Stalnaker TA. Orbitofrontālā garoza, lēmumu pieņemšana un narkomānija. Tendences neurosci. 2006;29: 116-24. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
- Self DW, et al. CAMP atkarīga proteīnkināzes iesaistīšana kodolā accumbens kokaīna pašpārvaldē un kokaīna meklējuma recidīvs. J Neurosci. 1998;18: 1848-59. [PubMed]
- Stalnaker TA, Franz TM, Singh T, Schoenbaum G. Basolaterālie amygdala bojājumi likvidē orbitofrontālās atkarības traucējumus. Neirons. 2007;54: 51-8. [PubMed]
- Steketee JD. Mediālās prefrontālās c006Frtex neirotransmiteru sistēmas: potenciālā loma sensibilizācijā psihostimulantiem. Brain Res Brain Res Rev. 2003;41: 203-28. [PubMed]
- Steketee JD, Walsh TJ. Atkārtotas sulpirīda injekcijas mediālā prefrontālā garozā izraisa jutīgumu pret kokaīnu žurkām. Psihofarmakoloģija (Berl) 2005;179: 753-60. [PubMed]
- Ujike H, Takaki M, Kodama M, Kuroda S. Gēna ekspresija, kas saistīta ar synaptogenesis, neuritogenesis un MAP kināzi uzvedības sensibilizācijā psihostimulantiem. Ann NY akadēmijas Sci. 2002;965: 55-67. [PubMed]
- Uslaner JM, Crombag HS, Ferguson SM, Robinson TE. Kokaīna izraisīta psihomotoriskā aktivitāte ir saistīta ar tās spēju inducēt c-fos mRNS ekspresiju subthalamic kodolā: devas ietekme un atkārtota ārstēšana. Eur J Neurosci. 2003;17: 2180-6. [PubMed]
- Uslaner JM, Robinson TE. Subthalamic kodols bojājumi palielina impulsīvo rīcību un samazina impulsīvo izvēli - starpniecību ar pastiprinātu motivācijas motivāciju? Eur J Neurosci. 2006;24: 2345-54. [PubMed]
- van Zunderts B, Yoshii A, Konstantīna-Patona M. Receptoru nodalīšana un tirdzniecība pie glutamāta sinapses: attīstības priekšlikums. Tendences neurosci. 2004;27: 428-37. [PubMed]
- Verdejo-Garcia AJ, Perales JC, Perez-Garcia M. Kognitīvais impulsivitāte kokaīna un heroīna polisubstance ļaunprātīgajiem. Addict Behav. 2007;32: 950-66. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS. Atkarība, saslimšanas un braukšanas slimība: orbitofrontālās garozas iesaistīšana. Cereb Cortex. 2000;10: 318-25. [PubMed]
- Winstanley CA, et al. Palielināta impulsivitāte, pārtraucot kokaīna pašpārvaldi: DeltaFosB loma orbitofrontālajā garozā. Cereb Cortex. 2008 jūnijs 6; Elektroniska publikācija pirms drukāšanas.
- Winstanley CA, Baunez C, Theobald DE, Robbins TW. Subthalamic kodola bojājumi mazina impulsīvo izvēli, bet pasliktina žurku autoshēmu: bazālo gangliju nozīme Pavlovijas kondicionēšanas un impulsa kontrolē. Eur J Neurosci. 2005a;21: 3107-16. [PubMed]
- Winstanley CA, Theobald DE, Dalley JW, Robbins TW. Serotonīna un dopamīna mijiedarbība impulsu izvēles kontrolē žurkām: Terapeitiskas sekas impulsu kontroles traucējumiem. Neuropsychopharmacology. 2005b;30: 669-82. [PubMed]
- Winstanley CA, et al. DeltaFosB indukcija orbitofrontālajā garozā mediē toleranci pret kokaīna izraisītu kognitīvo disfunkciju. J Neurosci. 2007;27: 10497-507. [PubMed]
- Wolf ME. Eksitējošo aminoskābju loma uzvedības sensibilizācijā psihomotoriem stimulatoriem. Prog Neurobiol. 1998;54: 679-720. [PubMed]
- Yao WD, et al. PSD-95 identificēšana kā dopamīna mediētās sinaptiskās un uzvedības plastiskuma regulators. Neirons. 2004;41: 625-38. [PubMed]
- Zachariou V, et al. DeltaFosB būtiska loma morfīna iedarbības kodolā. Nat Neurosci. 2006;9: 205-11. [PubMed]