Narkomānija kā pakāpeniskas neiroplastiskuma patoloģija (2007)

Neiropsihofarmakoloģija (2008) 33, 166 – 180; doi: 10.1038 / sj.npp.1301564; publicēts tiešsaistē 5 septembris 2007

Pēteris V Kalivass1 un Čārlzs O'Braiens2

  1. 1Dienvidkarolīnas Medicīnas universitātes Neiroloģijas nodaļas, Čārlstona, SC, ASV
  2. 2Psihiatrijas katedra, Filadelfijas VA medicīnas centrs, Pensilvānijas Universitāte, Filadelfija, PA, ASV

Sarakste: Dr. P Kalivas, Dienvidkarolīnas Medicīnas universitātes Neirozinātņu nodaļas, 173 Ashley Ave, BSB 410, Charleston, SC 29425, ASV. Tālr .: + 1 843 792 4400; Fakss: + 1 843 792 4423; E-pasts: [e-pasts aizsargāts]

Anotācija

 

Izmantojot atkarību izraisošas zāles, var attīstīties no kontrolētas sociālās lietošanas uz kompulsīvo recidivējošu traucējumu, kas raksturo atkarību. Šī pāreja uz atkarību izriet no ģenētiskās, attīstības un socioloģiskās ievainojamības, apvienojumā ar farmakoloģiski inducētu plastiskumu smadzeņu shēmās, kas stiprina ar zināšanām saistīto uzvedību uz adaptīvas reaģēšanas uz dabas atlīdzībām rēķina. Pēdējā desmitgadē veiktie sasniegumi ir identificējuši smadzeņu ķēdes, kas ir visneaizsargātākās pret narkotiku izraisītajām izmaiņām, kā arī daudzi saistītie molekulārie un morfoloģiskie pamatojumi. Šīs pieaugošās zināšanas ir veicinājušas plašāku izpratni par to, kā narkotikas apgrūtina parastās mācīšanās shēmas, lai radītu atkarības patoloģiju, par ko liecina neobligāta atalgojuma shēmu aktivizēšana, reaģējot uz narkotiku izraisītiem signāliem un vienlaicīgiem ziņojumiem par narkotiku tieksmi. Šī jaunā izpratne sniedz bezprecedenta iespējas jaunām farmakoterapeitiskām mērķauditorijām atkarības ārstēšanā. Šķiet, ka kopumā ir atkarība no atkarības fenomena, kā arī izmaiņas, ko rada atkarība no konkrētas atkarības narkotiku klases. Šie konstatējumi arī veido pamatu pašreizējai izpratnei par atkarību kā hronisku, recidivējošu smadzeņu slimību ar izmaiņām, kas saglabājas ilgi pēc pēdējās zāļu lietošanas. Šeit mēs aprakstām neiroplastiku smadzeņu ķēdēs un šūnu funkcijas, ko izraisa atkarību izraisošās zāles, kas tiek uzskatītas par pamatu piespiedu atjaunošanai, un apspriest, kā šīs zināšanas ir jaunu atkarības terapiju izpēte un testēšana.

Narkotiku atkarība tradicionāli ir nepietiekami novērtēta kā slimība, kas sakņojas neiropatoloģijā (O'Brien, 2003). Perspektīva, ka no narkotikām atkarīgajiem cilvēkiem vienkārši jāatsakās no pašiznīcinošās uzvedības, ko izraisa atkarība, ir novirzījusi sabiedrību no narkotiku lietošanas kā hroniskas medicīniskas slimības ārstēšanas. Pēdējie 20 pētījumu gadi ir skaidri parādījuši, ka atkarība no narkotikām balstās uz patoloģiskām izmaiņām smadzeņu darbībā, ko rada atkārtots farmakoloģisks apvainojums smadzeņu ķēdēm, kas regulē, kā persona interpretē un uzvedīgi reaģē uz motivējošiem stimuliem. Tādējādi atkarību izraisošas zāles spēcīgi mijiedarbojas ar smadzeņu ķēdēm un maina tās, kas ļauj mums uzzināt un uzvedīgi pielāgoties svarīgiem vides stimuliem, vai tā ir vislabākā pieeja atlīdzībai, piemēram, pārtikai vai dzimumam, vai izvairīties no bīstamām situācijām (Kelley, 2004; Everitt un Robbins, 2005). Mainot motivācijas shēmas, atkarību izraisošās narkotikas pasliktina uzvedības stratēģiju attīstību attiecībā uz bioloģiskiem stimuliem, kas veicina pakāpeniski lielāku uzvedību orientēšanos uz narkotiku meklēšanas un narkotiku lietošanas stratēģijām (Kalivas un Volkova, 2005). Svarīgi, ka šīs pārmaiņas ir ilgstošas ​​un pašlaik nav viegli maināmas (Hyman un citi, 2006).

Mūsdienu atkarības definīciju pirmo reizi DSM IIIR izveidoja Amerikas Psihiatriskā asociācija 1987 (APA, 1987). Klīnisko attēlu raksturo kompulsīva narkotiku lietošana, ko indivīds nevar pilnībā kontrolēt. Var rasties tolerance un atcelšanas simptomi, bet tie ne vienmēr nozīmē signālu atkarību. Drīzāk būtiskie elementi sastāv no ilgstošas ​​un atkārtotas narkotiku meklēšanas uz rēķina, kas vērsta uz normālu atlīdzību veikšanu. Definīcijā bez skaidriem pierādījumiem 1987 tika pieņemts, ka pastāv „atkarības sindroms”, kas var radīt farmakoloģiski daudzveidīgas ļaunprātīgas lietošanas zāles. Šajā pārskatā mēs pašlaik vadāmies pie pieejamajiem pierādījumiem, lai aprakstītu šo sindromu kā neiropatoloģiju motivētas uzvedības molekulārajos un ķēdes pamatos. No šīs perspektīvas atkarība ir patoloģija smadzeņu neiroplastiskuma mehānismos, ko izmanto, lai noteiktu adaptīvo uzvedības hierarhiju, kas nodrošina izdzīvošanu. Tādējādi ilgstoša narkotiku izraisīta neiroplastika rada nepareizu orientāciju uz vidi, kas izpaužas kā divas atkarības galvenās iezīmes (1), kas traucē regulēt spēju iegūt un lietot narkotikas (ti, recidīvu), un (2) samazinātu piedziņu lai iegūtu dabiskas priekšrocības.

Lapas augšdaļa

NEUROPLASTITĀTE UN PIEVIENOŠANAS POSMI

Šai pārskatīšanai neiroplastiskums tiks operatīvi sadalīts divās kategorijās: pirmkārt, relatīvi īslaicīgas izmaiņas neironu funkcijā, kas turpinās stundas līdz nedēļām, un otrkārt, relatīvi stabilas izmaiņas, kas ilgst no nedēļām līdz relatīvi nemainīgām izmaiņām. Pārejoša neiroplastika atbilst nepieciešamajām izmaiņām, kas ir agrākas, lai attīstītu jaunu uzvedību, bet stabila neiroplastika atbilst stabilai informācijai, kas tiek iegūta, lai vadītu iemācītās uzvedības izpildi. Atkarībā no šiem posmiem parasti tiek raksturots kā atkarības veidošanās (ti, mācīšanās kļūt par atkarību) un relatīvs stabils stāvoklis ar augstu neaizsargātību pret recidīvu pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas. Atkarības veidošanās parasti tiek panākta, atkārtoti lietojot narkotiku sociālo lietošanu, un tā ietver daudzas salīdzinoši īslaicīgas izmaiņas smadzeņu ķīmijā un fizioloģijā, kas lielā mērā balstās uz pašas narkotikas molekulāro farmakoloģiju (Nestler, 2005). Uz 1a attēls, šo posmu sauc par sociālo lietojumu. Otrais posms tiek veikts ar atkārtotiem narkotiku apvainojumiem un ir balstīts uz ilgstošām izmaiņām smadzeņu ķēžu sinaptiskajā fizioloģijā, kas regulē kognitīvo un emocionālo reakciju uz nozīmīgiem vides stimuliem. To ilustrē 1a attēls kā divas recidīva fāzes. Pirmā recidīva fāze tiek definēta kā regulēta recidīva, otra kā kompulsīva recidīva. Regulēta recidīva attiecas uz salīdzinoši deklaratīvu lēmumu pieņemšanas procesu, kurā atkarīgais apzināti nolemj atkārtošanos. Piemēram, indivīds var izdarīt izvēli, palīdzot bērnam ar mājasdarbu vai dzerot glāzi vīna. Šajā posmā atkarīgais bieži izvēlas sociāli piemērotu izvēli. Kompulsīvā recidīvā atkarīgais neapzinās izvēli. Piemēram, lai gan, palīdzot savam bērnam ar mājasdarbu, iespējams, bija vakara dienas kārtība, iedarbība uz dažādām vides norādēm vai stresa faktoriem, ko indivīds ir saistīts ar atkārtotu narkotiku lietošanu, aktivizē narkotiku meklēšanu un apzināts lēmums nekad netiek pieņemts, persona automātiski atkārtojas.

Skaitlis 1.

1 attēls - Diemžēl nevaram nodrošināt pieejamu alternatīvu tekstu. Ja jums nepieciešama palīdzība, lai piekļūtu šim attēlam, lūdzu, sazinieties ar help@nature.com vai autoru

Ilustrācija par saikni starp neiroplastiku, motivētu mācīšanos, smadzeņu shēmu un atkarības posmiem. (a) atkarības fāzes no atkarības (sociālās lietošanas) attīstības līdz neaizsargātībai pret recidīvu (pārejot no regulēta uz kompulsīvu). Parādīts arī, ka tiek ieteikts lietot farmakoterapijas un farmakoloģijas un uzvedības intervences. (b) normālu motivētu mācību procesu un attiecīgās dopamīnerģiskās un glutamatergiskās shēmas kartēšana atkarības stadijās.

Pilns skaitlis un leģenda (88K)Lejupielādēt Power Point slaidu (344 KB)

 

Acīmredzot, kompulsīvā recidīva ir smagāka fāze, kas, kā mēs redzēsim, satur potenciālos neuropatoloģiskos mērķus farmakoterapeitiskās iejaukšanās attīstībai. Kā parādīts Skaitlis 1Šī pētījuma beigās mēs ierosināsim, ka, balstoties uz kompulsīvās recidīva neuropatoloģiju, kas ir stabila neiroplastiskuma forma, galvenā psihofarmakoloģijas loma atkarības ārstēšanā ir attīstīt zāles, kas veicina regulētu kompulsīvo recidīvu. Citiem vārdiem sakot, starp vērtīgākajām farmakoterapijām būs tās, kas veicina aktīvu lēmumu pieņemšanu, ļaujot narkomānam izvēlēties neņemt narkotiku. Turpretī pāreja no regulētas recidīva uz sociālo lietošanu vai atturību vislabāk ir ārstējama ar farmakoloģijas un uzvedības intervālu kombināciju, kas pastiprina un atbalsta pareizus lēmumus (Centonze un citi, 2005). Piemēram, uzvedības iejaukšanās var būt no klasiskās pieejas, piemēram, izmiršanas apmācības un kognitīvās uzvedības terapijas, līdz pastāvīga darba meklēšanai vai atkalapvienošanai ar mīļajiem.

Atkarības pakāpes un parastās atalgojuma mācīšanās posmi

Attēls 1b mēģina kartēt mūsu pašreizējo izpratni par bioloģisko atalgojuma atmiņu un mācīšanās procesiem atkarības stadijās (Kelley, 2004; LaLumiere un Kalivas, 2006). Tādējādi atmiņas iegūšana un adaptīvu uzvedības reakciju veidošana uz svarīgiem stimuliem tiek saukta par iegūšanu un atbilst sociālajai narkotiku lietošanai. Regulētā recidīva ekvivalents ir deklaratīvo atmiņu atgūšana, tas ir, atmiņas, kas tiek verbalizētas un tiek izmantotas apzinātā lēmumu pieņemšanā. Visbeidzot, kompulsīvo recidīvu var uzskatīt par līdzvērtīgu ieradumam vai procesuālajām atmiņām. Procesuālo atmiņu atgūšana netiek verbalizēta un vada adaptīvās motoriskās uzvedības bezsamaņu izpildi. Šie uzvedības veidi ir labi iemācījušies un visefektīvāk turpinās bez nepārtrauktas lēmumu pieņemšanas (piemēram, braucot ar velosipēdu vai atverot ledusskapja durvis, kad izsalcis).

Pēdējās desmitgades laikā ir gūti lieli panākumi mūsu izpratnē par pamatā esošajām smadzeņu shēmām un neirotransmiteriem, kas spēlē galvenās lomas, kā tiek iegūtas motivācijas atmiņas, un iemācīto uzvedību. Interesanti, ka liela daļa no šīm zināšanām ir radušās iteratīvā atklāšanas procesā starp pētniekiem, kas mācās normālas motivācijas mācīšanās mehānismus, un tiem, kas studē narkomāniju kā patoloģiju normālā mācīšanā. Attēls 1b ilustrē to, kā galvenās smadzeņu ķēdes un atbilstošās neirotransmiteru kartes uz atkarības posmiem. Tādējādi, mācoties kļūt atkarīgai no sociālās narkotiku lietošanas, kritiski ietekmē dopamīna šūnas ventrālajā tegmentālajā zonā (VTA), kas izlaiž dopamīnu prefronta garozā (PFC), amygdala un nucleus accumbens (NA) (Berridge un Robinson, 1998; Kelley, 2004; Schultz, 2004; Gudrs, 2004; Jones un Bonci, 2005). Viens saprātīgs secinājums, ko atbalsta dzīvnieku modeļi, ir tāds, ka narkotiku meklējumi kļūst labi iemācījušies, uzvedība uz glutamatergiskās projekcijas no PFC uz NA parādās (Pierce un Kalivas, 1997; Kardināls un Everits, 2004; Vilks un citi, 2004). Tādējādi regulētā recidīva lielā mērā ir atkarīga no ar narkotikām saistītu atmiņu atgūšanas un šo deklaratīvo atmiņu integrācijas, izmantojot glutamatergiskās projekcijas no PFC līdz NA. Kaut arī glutamāts šajā modelī turpina dominēt kompulsīvā recidīvā, glutamatergiskās ķēdes pārejas notiek no vairāk deklaratīvas, izpildvaras prefrontālās shēmas, lai ierastos ķēdes, kas ietver klasiskus kortikos-striato-talamisko motora modeli, un procesuālās atmiņas, kas izraisa bezsamaņu iesaistīšanos labi apgūta uzvedība (Barnes un citi, 2005; Everitt un Robbins, 2005).

Pārējā pārskata daļa ietver dziļāku atkarību izraisošo neiroplasticitātes atdalīšanu un šīs neiroplasticitātes integrāciju jaunu zāļu izstrādes perspektīvās, lai pāreju no atkarīgajiem no kompulsīviem uz regulētu recidīvu.

Lapas augšdaļa 

PIEVIENOŠANĀS ATTIECĪBĀ UZ ATKĀRTOTO NARKOTIKAS IEDARBĪBU

Kā norādīts. \ T Skaitlis 1atkārtota narkotiku lietošana (sociālo narkotiku lietošana) ietver atkārtotu dopamīna izdalīšanos no VTA šūnām PFC, striatāla kompleksā (ieskaitot NA) un amygdala. Šī shēma ir attēlota 2a attēls. Ar motivējošiem bioloģiskiem stimuliem visi atkarību izraisošie medikamenti palielina dopamīna izdalīšanos šajā ķēdē, kaut arī ar dažādiem molekulāriem darbības mehānismiem (Jay, 2003; Kelley, 2004; Nestler, 2005). Šī saikne starp paaugstinātu dopamīna pārnesi un mācīšanās uzvedību, lai iegūtu atalgojumu, ir ļāvusi saprast, ka dopamīna izdalīšanās ir galvenais pasākums, lai atvieglotu mācīšanos. Tādējādi daudzi pētījumi liecina, ka dopamīna transmisijas inhibēšana mazina motivāciju un mācīšanos, bet dopamīna stimulēšana parasti veicina apgūtas uzvedības iegūšanu. Domājams, ka dopamīna izdalīšanās rada notikumu ar sevišķi svarīgu notikumu, radot iekšēju sajūtu, ka tas ir relatīvi svarīgs notikums, kas prasa uzvedības reakcijas attīstību (Berridge un Robinson, 1998). Pastāv būtiskas atšķirības starp atkarību izraisošo zāļu dopamīnu vs motivējošiem vides stimuliem, un tiek uzskatīts, ka šīs atšķirības ir izšķirošas regulētas un kompulsīvas narkotiku meklēšanas attīstībai.

Skaitlis 2.

2 attēls - Diemžēl nevaram nodrošināt pieejamu alternatīvu tekstu. Ja jums nepieciešama palīdzība, lai piekļūtu šim attēlam, lūdzu, sazinieties ar help@nature.com vai autoru

Kortikolimbiskie dopamīnerģiskie ceļi un hipotētisks dopamīna izdalīšanās, ko izraisa motivējoši nozīmīgi bioloģiskie stimuli un atkarību izraisošas zāles, salīdzinājums. a) kortikolimbiska shēma, kas regulē zāļu meklēšanu, tostarp dopamīnerģisko inervāciju no VTA, uz PFC, bazolaterālo amigdalu (BLA) un NA; glutamatergiskās projekcijas no PFC un BLA uz kodola accumbens; GABAergiskā / peptidergiskā projekcija no NA uz VP. b) pamatojoties galvenokārt uz mikrodialīzes literatūru, hipotētiskas izmaiņas dopamīna izdalīšanā, reaģējot uz svarīgiem bioloģiskiem stimuliem (atalgojošiem vai nenovēršamiem stimuliem); vs atkarību izraisošo narkotiku lietošanu. Ņemiet vērā, ka narkotikas izraisa lielāku dopamīna izdalīšanos ilgāk, un pēc atkārtotas lietošanas (zaļās bultas) tolerance neizraisa zāļu izraisītu dopamīna izdalīšanos.

Pilns skaitlis un leģenda (69K)Lejupielādēt Power Point slaidu (254 KB)

 

Attēls 2b ilustrē divas galvenās atšķirības starp dopamīna izdalīšanos pēc motivējošiem bioloģiskiem stimuliem vs pēc atkarības iedarbības. Pirmkārt, dopamīna izdalīšanās ar atkarību izraisošām zālēm ir lielāka amplitūda un ilgums, nekā to var panākt ar fizioloģiskiem mehānismiem. Vienkārši runājot, zāļu farmakoloģijas dopamīna izdalīšanās pārsniedz fizioloģiskās robežas, pārvarot normālus homeopātiskos mehānismus dopamīna izdalīšanās kontrolei. Piemēram, amfetamīna tipa psihostimulanti kavē dopamīna izvadīšanu no sinapsēm, un dažos gadījumos veicina presinaptisko dopamīna izdalīšanos (Seiden un citi, 1993), bet citas zāles, piemēram, nikotīns vai opioīdi, ietekmē dopamīna šūnu atgriezeniskās saites regulēšanu, izraisot dopamīna šūnu aktivitātes palielināšanos. Tādējādi nikotīns veicina eksitējošā glutamāta pārnešanu VTA, savukārt opioīdi samazina inhibējošo GABA izdalīšanos uz dopamīna neironiem (Nader un van der Kooy, 1997; Laviolette un van der Kooy, 2004; Pierce un Kumaresan, 2006). Otra lielākā atšķirība, kas parādīta Attēls 2b starp narkotiku izraisīto dopamīna izdalīšanos un to, ko rada bioloģiskie stimuli, ir tā, ka tolerance attīstās līdz dopamīna atbrīvošanai no bioloģiskiem stimuliem, savukārt atkarību izraisošās zāles atbrīvo dopamīnu katru reizi, kad lieto zāles. Hroniskiem lietotājiem nepieciešama palielināta dozēšana tolerances dēļ, bet ar pietiekamu devu dopamīns ticami palielinās. Izņēmums ir binges ar amfetamīnu līdzīgiem psihostimulantiem, kas var izraisīt īstermiņa dopamīna izzušanu un hroniskus stimulējošus lietotājus, kuri vēl zināmos mehānismos ir ziņojuši par ārkārtēju nejutīgumu vai toleranci pret aktivitātes iedarbību.Martinez un citi, 2007). Tādējādi, bioloģiskās atlīdzības gadījumā, kad persona ir iemācījusies visefektīvāko rīcību, lai iegūtu atalgojumu, dopamīna atbrīvošana, lai atvieglotu tālāku mācīšanos, nav nepieciešama, un tā nenotiek (Deutch un Roth, 1990; Schultz, 2004). Tomēr ir svarīgi atzīmēt, ka dopamīns turpina signalizēt par atlīdzības saņemšanu ar nosacītiem stimuliem (Schultz, 1998). Piemēram, tā kā pārtikas atlīdzības saņemšana, reaģējot uz kondicionētu cue, vairs nevar aktivizēt dopamīna pārnesi apmācītam dzīvniekam, iepriekš parādītais bižutērijas izskats palielinās dopamīna šūnu šaušanu, iespējams, gatavojot dzīvnieku, lai uzsāktu adaptīvo pārtiku - meklē atbildi. Tādējādi, fizioloģisko parametru robežās, dopamīns kalpo divām funkcijām (1), lai atvieglotu adaptīvās atbildes reakciju uz svarīgiem stimuliem, un (2) lai iegūtu informāciju, kas nepieciešama, lai īstenotu adaptīvo uzvedības reakciju, kad vides apstākļi paredz, ka pārtika ir nenovēršama. Turpretī katrs atkarību izraisošo narkotiku atlīdzības lietojums ir saistīts ar lielu dopamīna izdalīšanos, ko var sagaidīt, lai veicinātu jaunu mācīšanos (ti, jaunas saiknes starp narkotiku un vidi) vai pastiprinātu iepriekšēju mācīšanos, kā arī lai atkarīgais no narkotiku lietošanas veikt narkotiku meklēšanu (ti, recidīvu). Dzīvnieku modeļos norādes var arī palielināt atbildes reakciju uz stimulantiem, tādējādi radot jutīgu reakciju uz noteiktu stimulatora devu. Šādā veidā atkarību izraisošo medikamentu atkārtota lietošana veicina saikni starp narkotiku un dzīves notikumiem, savukārt bioloģiski svarīgie stimuli to nedara. Tas var izskaidrot, kāpēc atkārtota narkotiku lietošana izraisa narkotiku meklēšanu, lai iejauktos visos ikdienas dzīves aspektos, jo cilvēks kļūst atkarīgāks.

Kā norādīts iepriekš, dažādas narkotiku lietošanas narkotikas atbrīvo dopamīnu, izmantojot dažādus molekulāros mehānismus. Viena no etanola darbībām ir endogēno opioīdu sistēmas aktivizēšana, lai, ja opiātu receptorus bloķētu antagonists, piemēram, naltreksons, alkohola izraisītais dopamīna pieaugums nenotiek un atlīdzība ir bloķēta (Gonzales un Weiss, 1998). Tādējādi cilvēka atkarīgo uzvedības izpausmes plastitātē var atšķirties atkarībā no narkotiku. Heroīna atkarīgajiem, piemēram, atkārtota narkotiku lietošana rada izteiktu toleranci pret kondicionētiem rādītājiem, kas rada pretēju vai pretēju zāļu lietošanu (O'Brien, 1975; O'Brien un citi, 1977). Narkotiku rādītāji kokaīna atkarīgajiem rada kokaīna alkas un limbisko aktivāciju (Childress un citi, 1999) ar saistītu kondicionētu dopamīna izdalīšanos (\ tVolkow un citi, 2006). Kopumā cilvēku atkarībās tolerance ir neuroadaptācija, kas visbiežāk novērota pat kokaīna atkarīgajiem (O'Brien un citi, 2006). Tā rezultātā palielinās pašregulēto medikamentu devas, lai panāktu sākotnēji iegūto zāļu iedarbību.

Regulētā un kompulsīvā recidīva attīstības pamatā ir dopamīna izraisīta neiroplastitāte

D1 un delta-FosB signalizācijas kaskāde

 

Dopamīna izdalīšanās ar svarīgiem stimuliem vai atkarību izraisošām zālēm rada izmaiņas neironu integrēšanā ierosinošo un inhibējošo neirotransmisiju. Dopamīna receptoru aktivācijas ietekme ir sarežģīta, un pastāv atšķirības starp D1 līdzīgu aktivāciju vs D2 līdzīgiem receptoriem atkarībā no iepriekšējas un postinaptiskas lokalizācijas klātbūtnes konkrētā kodola lokālajā shēmā. Ir vairākas lieliskas atsauksmes, kurās aprakstīta pašreizējā informācija par dopamīna signalizāciju, jo tā attiecas uz atkarību un motivētu mācīšanos (Berke un Hyman, 2000; Nikolajs un citi, 2000; El-Ghundi, 2007). Mūsu vajadzībām Skaitlis 3 ilustrē dažus galvenos notikumus, ko tieši izraisa D1 receptoru aktivācija, kuri, domājams, ir svarīgi priekšnoteikumi ilgstošu pārmaiņu veidošanai neironu fizioloģijā, kas ir pamatā adaptīvai uzvedībai uz motivējošiem notikumiem, kā arī nepareizas uzvedības uzvedību. Svarīgi, ka šī signalizācijas kaskāde ietver izmaiņas gēnu transkripcijā un hromatīna remodelācijā, kas, domājams, ir pamatā pārejai no sociālā lietojuma uz regulētu un kompulsīvu recidīvu. Tādējādi D1 receptoru stimulācija striatumā un garozā palielina cAMP, cAMP atkarīgo proteīnu kināzi (PKA) un cAMP atbildes elementu saistošo proteīnu (CREB), kas veicina daudzu atkarību izraisošo gēnu, piemēram, cfos, deltaFosB, transkripciju. Homērs un preprodinorfīns (Hurds un Herkenhams, 1993; Nestler un citi, 2001; McClung un Nestler, 2003; Benavides un Bibb, 2004). Svarīgi, ka CREB pieaugums NA un, mazākā mērā, VTA ir saistīts ar samazinātu zāļu izraisīto pastiprināšanu (Carlezon un citi, 1998; Nestler, 2005). Lai gan ne visi atkarību izraisoši medikamenti, šķiet, palielina CREB (Pandey un citi, 2004), CREB pārmērīga ekspresija akumbenās kavē psihostimulantu, mu opioīdu un bioloģisko atalgojuma atalgojumu, turpretim dominējošā negatīvā CREB mutanta pārprodukcija veicina narkotiku atlīdzību (Barrot un citi, 2002; Lu un citi, 2003; McClung un Nestler, 2003). Interesanti, ka daži pētījumi liecina, ka CREB ir nepieciešama atkarību izraisošo narkotiku un bioloģiskās stiprināšanas atalgojuma sekām (Jin un citi, 2005; Walters un citi, 2005; Choi un citi, 2006), kas rada iespēju, ka, lai gan motivēta uzvedība prasa akūtu CREB regulēšanu, atkārtota CREB regulēšana rada toleranci pret atalgojuma stimulējošo iedarbību. Daži CREB regulēti gēni, piemēram, preprodynorphin, NAC-1 un Homer, neapšaubāmi veicina kompensējošo efektu, palielinot CREB, lai samazinātu zāļu atlīdzības vērtību. Piemēram, palielināts dinamorfīns inhibē dopamīna šūnu aktivitāti un presinaptisko dopamīna izdalīšanos (Carlezon un citi, 1998; Chefer un citi, 2000; Hyman un citi, 2006) un NAC-1 vai Homer1c vīrusu pārmērīga ekspresija akumbenās kavē jutīgu motoru uzvedības attīstību ar atkārtotu kokaīnu (Mackler un citi, 2000; Szumlinski un citi, 2006). Svarīgi, ka divi no šiem proteīniem, preprodynorphin un NAC-1, liecina par ilgstošu abstinences regulāciju, kas liecina par ilgstošu kompensējošu zāļu nomākšanas inhibīciju (Hurds un Herkenhams, 1993; Cha un citi, 1997). Diemžēl, kā sīkāk izklāstīts turpmāk, narkotiku atlīdzības devalvācija var attiekties arī uz bioloģisko atlīdzību.

Skaitlis 3.

3 attēls - Diemžēl nevaram nodrošināt pieejamu alternatīvu tekstu. Ja jums nepieciešama palīdzība, lai piekļūtu šim attēlam, lūdzu, sazinieties ar help@nature.com vai autoru

Dopamīna D1 receptoru atkarīgais signāls kodolskābes asins šūnās ir hipotētisks, lai pamatotu pāreju no sociālas lietošanas uz ilgstošu neaizsargātību pret recidīvu. Veicinot cAMP sintēzi un galu galā fosforējot un aktivizējot transkripcijas regulatoru CREB, proteīnu sintēzes izmaiņu kaskāde notiek, veicot papildu transkripcijas regulatorus (piemēram, c-Fos un ΔFosB). Tiek ierosināta arī proteīnu sintēze, kas ir svarīgs kompensējošs regulators šūnu funkcijām un veicina ilgstošu zāļu izraisītu neiroplastiskumu (skatīt tekstu konkrētu proteīnu diskusijām).

Pilns skaitlis un leģenda (63K)Lejupielādēt Power Point slaidu (300 KB)

 

No CREB regulētajiem gēniem transkripcijas regulatora deltaFosB pieaugums ir izrādījies īpaši interesants (Nestler un citi, 2001). Daudzu transkripcijas regulatoru un tūlītēju agrīnu gēnu pieaugums pēc atkarību izraisošām zālēm vai bioloģiskiem motivācijas stimuliem, piemēram, cfos, Arc, Homer1a un narp, samazinās pēc atkārtotas iedarbības. Turpretī deltaFosB uzkrājas dopamīna termināla laukos garozā un striatumā (Nestler un citi, 2001; McClung un Nestler, 2003). Šī uzkrāšanās notiek, reaģējot uz hronisku visu līdz šim pārbaudīto narkotiku lietošanu, kā arī uz atkārtotiem bioloģiski motivējošiem stimuliem. Tādējādi deltaFosB uzkrāšanās, visticamāk, ir ļoti svarīga, lai mācītos un attīstītu motivētu uzvedību kopumā. Atkarību izraisošo zāļu gadījumā šīs kaskādes farmakoloģiskais vai ģenētiskais traucējums kavē noteiktu atkarības izraisītu uzvedības plastiskuma veidu attīstību, piemēram, jutīgu motoru uzvedību (Nestler un citi, 2001; McClung un Nestler, 2003). Līdz ar gēnu, ko regulē CREB, daži no deltaFosB tieši regulētajiem gēniem var būt kompensējoši un kalpo, lai ierobežotu narkotiku pastiprināšanu un, iespējams, narkotiku meklēšanu (Nestler, 2005). Tādējādi Cdk5 indukcija fosfilē dopamīna regulēto fosfatāzes DARPP-32, tādējādi novēršot tās fosforilāciju un PKA aktivāciju (Benavides un Bibb, 2004). Tomēr deltaFosB citu gēnu indukcija, iespējams, veicina narkotiku atlīdzību, un lielākā daļa pētījumu liecina, ka deltaFosB pārmērīga ekspresija palielina zāļu atlīdzību (Kelz un citi, 1999; Colby un citi, 2003; Zachariou un citi, 2006). DeltaFosB gēnu regulēšanas piemēri, kas veicinātu narkotiku atlīdzību, ietver GluR2 indukciju akumbeļu apvalkā (Todtenkopf un citi, 2006) un dinamorfu ekspresijas apspiešana (Zachariou un citi, 2006). Svarīgi, ka deltaFosB un tā regulēto gēnu produktu indukcija šķiet samērā īslaicīga un normalizējas abstinences laikā. Tāpēc, lai gan deltaFosB ir svarīga narkotiku meklējošās uzvedības iegūšanai, tas nav piemērs stabilai zāļu izraisītajai neiroplastiskumam, kas tieši veic regulētas vai kompulsīvas recidīva izpildi. Patiešām, tas ir deltaFosB izpausmes īslaicīgs raksturs, kas padara to par ideālu kandidātu olbaltumvielai, kas mediē pāreju no sociālas lietošanas uz recidivējošu narkotiku lietošanu (Nestler un citi, 2001). Attiecīgi, tā kā pati deltaFosB regulētā gēna ekspresija pati par sevi ir pārejoša, šo gēnu regulētā neiroplastitāte abstinences laikā var būt ļoti stabila. Piemēram, ir konstatēts ilgstošs dendritisko mugurkaula blīvuma pieaugums, ja ilgstošas ​​atturēšanās no hroniskas psihostimulanta ievadīšanas ir bijusi spilgtajās šūnu šūnās.Robinsons un Kolb, 2004), un šo pieaugumu daļēji izraisa Cdk5 deltaFosB stimulācija (Norrholm un citi, 2003).

Kopumā, D1, CREB un deltaFosB signalizācijas kaskādes aktivizēšana ir nepārprotami nepieciešama, lai virzītu neiroplastiku, kas balstās gan uz bioloģiski motivētu mācīšanos, gan uz attīstību vērstu uzvedību (Nestler, 2001; Hyman un citi, 2006). Tomēr narkotiku izraisīto pielāgojumu loma šajā kaskādē, veicot narkotiku meklēšanu vai neaizsargātību pret recidīvu, ir sarežģīta. Piemēram, īstermiņa un ilgstoša neiroplastitāte, ko izraisa CREB aktivācija, visbiežāk tiek uzskatīta par kompensējošu funkciju, lai samazinātu dopamīna vai glutamāta pārnesi akumbenos, bet palielināts deltaFosB regulē gēnu ekspresiju tādā veidā, kas ir gan kompensējošs (palielināts Cdk5 ) un atbalstot zāļu atlīdzību (palielināts GluR2; samazināts dinorfīns). Šie pielāgojumi kopumā samazinātu motivējošo bioloģisko stimulu relatīvo vērtību, un tas varētu netieši veicināt ilgstošu neaizsargātību pret recidīvu narkotiku meklēšanā. Tādējādi, darbojoties kompensējošā veidā, lai devalvētu visas atlīdzības, ilgstošas ​​D1-CREB signalizācijas kaskādes pārejas potenciāla molekulārās sekas (piemēram, palielināts dinorfīns, NAC1 un Homer1c) veicina narkotiku meklēšanu, lai iegūtu bioloģiskus ieguvumus.

Smadzeņu atvasinātais neirotrofiskais faktors, regulējot sinaptisko plastiskumu atkarībā

Vēl viena no dopamīna atkarīga proteīna sintēzes pārmaiņa, kas šķiet īpaši svarīga, lai noteiktu gan fizioloģisko, gan zāļu izraisīto neiroplastiskumu, ir smadzeņu radītā neirotrofiskā faktora (BDNF) pieaugums. BDNF ir psihostimulantu regulētu tūlītēju agrīnu gēnu klase, tostarp Arc, c-fos un zif / 268 (Dunais un McGinty, 1994; Moratalla un citi, 1996). Tomēr BDNF un Arc šķiet unikāli, jo to mRNS ir spēcīgi inducēts un transportēts dendritos, izmantojot šūnu aktivitāti (Steward un Worley, 2001). Īpaši interesanti un acīmredzami atšķirīgi no deltaFosB regulētajiem gēniem, kā arī citiem ar psihostimulantu saistītajiem aktivitātes atkarīgajiem gēniem, ilgstošās izmaiņas BDNF uzkrājas, pieaugot abstinences periodiem (Grimm un citi, 2003; Lu un citi, 2004a; Filip un citi, 2006). Tāpat stimulē BDNF receptorus amygdala, NA vai VTA (Horgers un citi, 1999; Lu un citi, 2004b; Graham un citi, 2007; Pu un citi, 2006), bet BDNF mikroinjekcija PFC kavē narkotiku meklēšanu (Berglinds un citi, 2007), norādot, ka tas ir līdzīgs deltaFosB aktivizēšanai, BDNF kalpo vispārējai fizioloģiskai lomai, atbalstot neiroplastiku, ko aizkavē atkarību izraisošās zāles, lai galu galā izveidotu regulētu un kompulsīvu recidīvu.

BDNF ir labi zināms, ka tas veicina eksitējošās sinaptiskās plastiskuma formas, piemēram, ilglaicīgas un vēlu fāzes (LTP), kā arī veicina dendritisko mugurkaula veidošanos (Bramham un Messaoudi, 2005). Mehānismi, kas pamatā ir vispārējais pastiprinošais eksitējošās pārraides uzlabojums, ir dažādi, un tie ietver sinaptiskā vezikulāro doku palielināšanu, glutamāta izdalīšanās palielināšanu un postsinaptiskā NMDA signalizācijas veicināšanu. Ņemot vērā šos šūnu mehānismus, nav pārsteidzoši, ka BDNF ir iesaistīts neiroplastikā, kas ir pamatā normāliem mācīšanās un atmiņas procesiem. Attiecībā uz atkarību no narkotikām BDNF veicina eksitējošās transmisijas ilgstošo pastiprināšanos uz dopamīna šūnām VTA, ko izraisa atkārtota kokaīna lietošana (Pu un citi, 2006) un kopā ar orexin versiju (Borgland un citi, 2006), varētu sekmēt aizraujošu potenciālo LTP novērojumu virkni VTA dopamīna šūnās pēc vienas atkarības narkotiku lietošanas (šo konstatējumu pārskatīšanai un to, kā tās var veicināt ilgstošu neiroplastiskuma formu, kas ir recidīva pamatā, parādīšanos, skat. Jones un Bonci, 2005). Svarīgi, ka abstinences laikā pakāpeniski palielinās BDNF līmenis VTA, kā arī NA un amygdala.Grimm un citi, 2003). Šis pakāpeniskais pieaugums ir hipotētisks, lai pamatotu progresējošo narkotiku meklējumu pieaugumu, kas rodas, pārtraucot kokaīnu, kas daļēji var rasties, palielinot dopamīna D3 receptoru ekspresiju (Guillin un citi, 2001; Le Foll un citi, 2005). Fakts, ka BDNF ir paaugstināts ar akūtu narkotiku lietošanu un arī pēc paaugstinātas abstinences saglabājas paaugstināts noteiktos smadzeņu apgabalos, iezīmē šo proteīnu kā stabilu neiroplastiskuma kandidātu, kas var veicināt gan narkotiku meklēšanu, gan narkotiku meklēšanu pēc pagarināšanas. atturēšanās periodi.

Pārejas neiroplastiskums, kas saistīts ar zāļu molekulāro vietu

Ir aprakstītas arī citas relatīvi pārejošas neiroplastiskuma formas, ko izraisa atkarību izraisošās zāles. Tomēr, atšķirībā no D1-CREB-deltaFosB signalizācijas ceļa, šie signalizācijas notikumi ir specifiskāki atsevišķām zālēm. Piemēram, izmaiņas dopamīna pārvadātājos ir saistītas ar amfetamīna tipa psihostimulantiem (Daws un citi, 2002), GABA-A receptoru izmaiņas ir novērotas pēc hroniska alkohola (\ tCharlton un citi, 1997), un nikotīns desensibilizē nikotīna receptorus (\ tMansvelder un McGehee, 2000). Šīs narkotiku specifiskās izmaiņas veicina nozīmīgu atkarību no katras narkotikas, jo īpaši, abstinences sindromi satur īpašības, kas ir unikālas katrai zāļu kategorijai. Arī ar narkotikām saistītās izmaiņas ietekmē shēmu, kas ir būtiska normālai atalgojumam un narkotiku apguvei. Kopumā narkotiku specifiskie efekti ir ārpus šīs pārskatīšanas jomas, kas ir vērsta uz to, kas, šķiet, ir kopīgas smadzeņu plastiskuma pazīmes, kas ir kopīgas vairumam vai visām ļaunprātīgas izmantošanas vielām un principā, arī tiek dalītas ar motivējošiem bioloģiskiem stimuliem.

Kopsavilkums par neiroplastiskumu, kas pamatojas uz narkotiku lietošanas iegūšanu un pāreju no sociālās narkotiku lietošanas uz regulētu un kompulsīvu recidīvu

Skaitlis 4 ilustrē dažādas neiroplastiskuma laika kategorijas, kas saistītas ar atkarību izraisošo zāļu atkārtotu lietošanu un turpmāku atturēšanos. Ir svarīgi atzīmēt, ka eksperimenti, kas veikti ar atkārtotu psihostimulantu ievadīšanu un mazākā mērā opioīdiem, sniedz lielāko daļu informācijas, kas ir pamatā paraugiem, kas parādīti 4a attēls. Tiek piedāvātas trīs vispārējas kategorijas. Pirmajā kategorijā ietilpst aktivitātes atkarīgo gēnu indukcija ar akūtu ievadīšanu un tolerances attīstība pret šo indukciju pēc atkārtotas ievadīšanas. Šīs kategorijas olbaltumvielas ietver c-fos, Arc, Homer1a, narp un zif / 268. Svarīgi, ka pēc abstinences perioda tolerance pazūd un šos proteīnus atkal var izraisīt akūta psihostimulanta ārstēšana, bieži vien līmeņos vai izteiksmes modeļos, kas atšķiras no pirmās zāļu iedarbības. Tiek uzskatīts, ka šīs olbaltumvielas ir būtiskas, lai uzsāktu neiroplastiku, kas nepieciešama jaunu uzvedības iegūšanai, kā arī atkārtoti nostiprina mācītos uzvedības veidus, tostarp narkotiku meklēšanu.

Skaitlis 4.

4 attēls - Diemžēl nevaram nodrošināt pieejamu alternatīvu tekstu. Ja jums nepieciešama palīdzība, lai piekļūtu šim attēlam, lūdzu, sazinieties ar help@nature.com vai autoru

Neiroplastiskuma pakāpes atkarībā. a) pārejošas neiroplastiskuma formas, kas parasti ietver tolerances attīstību ar atkārtotu ievadīšanu; potenciāli svarīga, lai veicinātu sociālo narkotiku lietošanu. b) plastiskuma formas, kas palielina atkārtotu zāļu ievadīšanu, kas samazinās dažu stundu vai nedēļu laikā pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas; tiek uzskatīts par svarīgu pārejā no sociālas uz recidivējošu narkotiku lietošanu. c) Stabilas plastiskuma formas, kas rodas vai nu atkārtotas narkotiku lietošanas vai atturēšanās laikā. Dažos gadījumos proteīnu izmaiņas šajā kategorijā pakāpeniski palielinās abstinences laikā, un tiek uzskatīts, ka tās veicina ilgstošu neaizsargātību pret recidīvu, kas ir kardināls aspekts narkomānijai. Mazas bultiņas norāda uz atkārtotu zāļu ievadīšanu.

Pilns skaitlis un leģenda (95K)Lejupielādēt Power Point slaidu (350 KB)

 

Otro kategoriju raksturo proteīni, kuru ekspresija pakāpeniski palielinās vai samazinās ar atkārtotu zāļu iedarbību, un izturas pret dažādiem abstinences periodiem. Divas apakškategorijas ir parādītas Attēls 4b. Pirmais ietver olbaltumvielu izmaiņas, kas ilgst vairākas dienas līdz abstinencei un parasti atbilst izmaiņām, kas cieši saistītas ar zāļu molekulāro darbības vietu. Pārējo apakškategoriju raksturo deltaFosB uzkrāšanās, kur paaugstināts līmenis var ilgt vairākas dienas vai nedēļas. Tiek uzskatīts, ka šī pēdējā apakškategorija veicina motivētas mācīšanās apgūšanu, taču ir svarīgi, ka, reaģējot uz atkārtotu narkotiku lietošanu, deltaFosB ir izvirzīta hipotēze, ka tā ir starpnieks pārejai uz sociālo narkotiku lietošanu uz atkārtotu lietošanu (Nestler, 2005).

Trešajā kategorijā ir proteīni, kas pēc ilgstošas ​​atturēšanās ir paaugstināti vai samazināti. Tiek apsvērtas divas apakškategorijas Attēls 4c. Pirmo veidu raksturo BDNF, kas uzkrājas noteiktos smadzeņu reģionos pēc atkārtotas psihostimulanta ievadīšanas, un šī uzkrāšanās progresē, pieaugot abstinences ilgumam (Grimm un citi, 2003; Lu un citi, 2004a). Otra apakškategorija tiks sīkāk aplūkota tālāk un satur olbaltumvielas, kas zāļu lietošanas laikā būtiski nemainās, bet abstinences laikā tās ir paaugstinātas vai samazinātas. Tiek pieņemts, ka šī kategorija satur neiroplastiskus notikumus, kas, iespējams, ir atbildīgi par neaizsargātību pret recidīvu. Lielākā daļa no šīm ilgstošajām izmaiņām nav novērotas, reaģējot uz atkārtotu iedarbību uz motivējošiem bioloģiskiem stimuliem un var būt atkarības neiropatoloģijas biomarkeri.

Lapas augšdaļa 

NEUROPLASTITĀTES NODROŠINĀŠANA, KAS VAR PĀRSTĀVĒT ATBILSTĪBU ATTĪSTĪBAI

Kā aprakstīts iepriekš, pēc tam, kad ir iemācīta uzvedība, kas paredzēta, lai iegūtu atalgojumu vai izvairītos no negatīvām sekām, dopamīna nozīme mainās no jaunas mācīšanās veicināšanas līdz tādai, kas ļauj izmantot apgūto informāciju, lai efektīvi izpildītu adaptīvo uzvedības reakciju (Schultz, 2004). Turpretī glutamāta pārnešana no garozas un piešķīruma (piem., Amygdala un hippocampus) striatāla motora ķēdē (ieskaitot NA) izpaužas kā izšķiroša, lai veiktu iemācītu uzvedību (Kalivas un Volkova, 2005). Turklāt tiek uzskatīts, ka, atkārtoti īstenojot uzvedību, kortikosofugālā glutamāta loma, kas projicē no PFC un amygdala uz NA, kļūst mazāk svarīga par labu glutamātam, kas izplūst no jutekļu motora kortikālo zonu uz muguras striatumu (Everitt un Robbins, 2005). Šādā veidā uzvedība attīstās no tā, ka tā ir deklaratīvs process, kurā iesaistītas prefrontālās izpildfunkcijas, uz ierastu uzvedību, izmantojot darba atmiņu shēmas (Barnes un citi, 2005). Fizioloģiski šī pāreja no deklaratīvas uz automātisku uzvedību var būt adaptīva, ļaujot labi apgūtām darbībām efektīvi darboties bez apzinātas iesaistīšanās, un, ja motivācijas ziņā svarīgs stimuls vai konteksts mainās, izpildfunkcijas iejaucas, lai izjauktu ieradumu kā daļu no jaunas adaptīvas uzvedības veidošanas vides pārmaiņām. Zāļu meklēšanas gadījumā šī pāreja no prefrontālās shēmas uz motoru ķēdēm nozīmē kontroles zaudēšanu un kompulsīvu recidīvu. Ir būtiski traucēt atkarības patoloģijai, prefrontālās, deklaratīvās shēmas spējai iekļūt un izjaukt narkotiku meklējošo ieradumu, padarot apgrūtinātu izpildvaras lēmumu iejaukties narkotiku meklēšanā (Everitt un Robbins, 2005; Kalivas un Volkova, 2005). Izprotot neirofizioloģiju, kas pastiprina šo maladaptīvo pāreju no regulēta uz kompulsīvo narkotiku meklēšanu, un traucējumiem, kas saistīti ar to, kā atjaunot prefrontālo kontroli pār narkotiku meklēšanu, ir jāizprot ilgstošā šūnu neiroplastitāte, ko rada atkārtota narkotiku lietošana. Jo īpaši tas nozīmē identificēt izmaiņas glutamāta pārraidei un hipofrontalitātes parādīšanos, kas ļauj narkotiku meklēšanai turpināt bez apzinātas iejaukšanās (Jentsch un Taylor, 1999; Goldstein un Volkow, 2002).

Ilgstoša neiroplastiskums kortikālā glutamāta ķēdē: cilvēka neiroimēšana

Liela daļa neiroplastiskuma kortikālajās shēmās ir vizualizēta tieši narkomānos, izmantojot dažādas neiropēdiskās pieejas. Līdz ar to vispārēji samazinās šūnu vielmaiņas un asins plūsmas prefrontālo kortikālo iedarbību indivīdos, kas ir atkarīgi no dažādiem medikamentiem, sākot no kokaīna līdz opioīdiem līdz alkoholam (Goldstein un Volkow, 2002). Tas ietver tādus reģionus kā priekšējā cingulācija un vēdera orbitālā garoza. Ņemot vērā saikni starp priekšējās cingulācijas aktivizēšanu un bioloģiski nozīmīgu motivētu uzvedību (Rilling un citi, 2002) un starp ventrālās orbitālās garozas aktivizēšanu un spēju labi pārdomātu uzvedību pārvērst par jaunu adaptīvu uzvedību (Kolb un citi, 2004), šī hipofrontalitāte ir raksturota kā spēcīgs rādītājs, kas liecina par samazinātu spēju regulēt narkotiku meklēšanu. Ir ziņots arī par kokaīna narkomāniem, kas nav atkarīgi no narkotikām, samazinot frontālo kortikālo neironu \ tFranklin un citi, 2002), bet nav zināms, vai šīs funkcionālās un anatomiskās pazīmes par hipofrontalitāti bija neaizsargātības faktori, kas bija pirms kokaīna lietošanas vai hroniskas stimulantu lietošanas. Interesanti, ka, saskaroties ar iepriekš lietotu narkotiku lietošanu, kas izraisa vēlmi pēc narkotikām, PFC ir ievērojama aktivācija, tostarp priekšējie cingulārie un ventrālie orbitālie cortices (Goldstein un Volkow, 2002; Wilson un citi, 2004; Kalivas un Volkova, 2005). Daudzos pētījumos palielināta aktivitāte PFC ir pozitīvi korelējusi ar cue izraisīto vēlmi pēc narkotikas. Līdz ar to prefrontālās aktivitātes starpība starp sākotnējo līmeni un līmeņiem, ko stimulē narkotiku norādes, ir lielāka nekā tas, kas notiek kontroles subjektam, reaģējot uz norādēm, kas saistītas ar bioloģisko atalgojumu, piemēram, seksuāli emocionāliem vizuāliem stimuliem. Turklāt saskaņā ar atkarību, ko daļēji raksturo samazināta atbildes reakcija uz bioloģiskiem ieguvumiem, kad kokaīna atkarīgajiem tika iesniegts seksuāls stimuls, prefrontālā aktivācija ievērojami samazinājās salīdzinājumā ar kontrolēm (Garavan un citi, 2000). Ir ziņots, ka centieni pretoties vēlēšanās pēc kokaīna lietošanas palielina frontālās daivas aktivitāti (\ tChildress un citi, 2007), kas norāda, ka frontālās funkcijas traucējumi varētu būt saistīti ar nespēju pretoties recidīvam.

Vēl viens pārsteidzošs konstatējums, kas izriet no neirofotogrāfijas pētījumiem, kas liecina par samazinātu atbildes reakciju uz bioloģisko atalgojumu atkarīgajiem, ir dopamīna receptoru aktivācijas samazināšanās, reaģējot uz mazām psihostimulantu devām (Volkow un citi, 2004, 2005). Tādā veidā kokaīna narkomāni, salīdzinot ar kontroles subjektiem, samazina metilfenidāta izraisīto dopamīna izdalīšanos striatumā. Neatkarīgi no dominējošās narkotikas ļaunprātīgas lietošanas, narkomāniem ir pazemināts D2 receptoru līmenis stiatumā (Volkow un citi, 2004). Ciktāl samazinātie D2 receptori norāda uz dopamīna pārnešanas bluntingu, nav pārsteigums, ka narkomāni ziņo, ka, reaģējot uz metilfenidātu, salīdzinot ar kontroles subjektiem, samazinās augsts vai patīkams. Turpretim, kamēr metilfenidāts izraisa spēcīgas alkas atkarīgajiem, salīdzināšanas priekšmetos nav vēlēšanās. Tomēr ne-narkotiku lietojošie kontroles subjekti atšķiras atkarībā no to striatālā D2 receptoru blīvuma. Tie, kuriem ir zems D2 blīvums, ziņo par pozitīvu, patīkamu metilfenidāta iedarbību, bet tiem, kam ir augstāks D2 blīvums, nepatīk stimulējošās vielas iedarbība.Volkow un citi, 2002). Šo konstatējumu parastos cilvēkos novēro paralēli ar līdzīgiem konstatējumiem cilvēka primātiem (\ tNader un Czoty, 2005).

Kopumā šie neirolizēšanas pētījumi norāda uz ilgstošām izmaiņām mezokortikolimbiskajās shēmās. Līdz ar to sākotnējā stāvoklī atkarīgais ir relatīvi hronisks pret bioloģiskiem motivācijas stimuliem, par ko liecina divas neuroadaptācijas (1), kas samazina PFC un (2) dopamīna D2 receptoru striatāla līmeni. Varbūt pat kritiskāka atkarības patoloģijai ir traucēta bioloģiski nozīmīgu stimulu aktivizēšana PFC. Līdzīgi tiek traucēta farmakoloģiski inducēta dopamīna izdalīšanās striatumā un atbilstošā subjektīvā augstā vai prieka sajūta. Tomēr ar narkotikām saistītie stimuli ievērojami aktivizē PFC narkomānos tādā veidā, kas saistīts ar zāļu vēlmi. Kopumā šie neirolizēšanas dati sniedz neirocircuitry veidni atkarības galvenajām iezīmēm; pārmērīga, nekontrolēta reakcija uz narkotikām un slikta vai nepiemērota reakcija uz bioloģiski svarīgiem stimuliem.

Ilgstoša neiroplastika kortikālā glutamāta ķēdē: dzīvnieku modeļi

Lai saprastu šūnu pamatu, kā notiek šīs kortikolimbiskās shēmas izmaiņas, un, cerams, identificēsim mehānismus izmaiņu maiņai vai novēršanai, ir nepieciešams izmantot dzīvnieku modeļus, kas ļauj veikt mehāniskāku analīzi. Svarīgi, ka dzīvnieki pašnodarbina narkotikas, kas ir atkarīgas no cilvēkiem, un shēma balstīta pāreja no dopamīna atkarīgās narkotiku meklējuma iegūšanas līdz glutamāta atkarīgai zāļu meklēšanai ir acīmredzama dzīvnieku pētījumos.

Visplašāk izmantotais recidīva modelis ietver apmācības žurkām, lai tās pašam ievadītu zāles, liekot dzīvniekam piespiedu atturību vai nu ar izzušanas apmācību, vai bez tās, pēc tam atkārtoti pakļaujot dzīvniekus narkotiku kontekstam, norādes, kas īpaši savienotas ar zāļu piegādi, stresu vai stresu. pati narkotika (Epstein un citi, 2006). Atbildot uz šiem stimuliem, zāles apmācīts dzīvnieks iesaistīsies narkotiku meklēšanā pat tad, ja nav zāļu.

Agrīnā pētījumā par recidīvu dzīvniekiem tika izmantoti no naloksona vai naltreksona ārstēti žurku atkarīgie žurki. Opiātu atlīdzība tika bloķēta un pēc sākotnējās palielinātas atbildes reakcijas notika strauji (Davis un Smith, 1974). Pavisam nesen tika konstatēts, ka alkohola pašpārvalde aktivizē endogēno opioīdu sistēmu, kas rada dopamīna izdalīšanos NA un alkohola meklēšanu dzīvniekam (Gonzales un Weiss, 1998). Žurkas, kas apmācītas pašnodarbināt alkoholu un pēc tam devušas naltreksonu, parādīs dopamīna lietošanas pārtraukšanu NA un alkohola pašpārvaldes pārtraukšanu. Šis vienkāršais izmiršanas modelis ir atspoguļots cilvēka alkoholiķos, kuri ziņo par samazinātu alkohola atalgojumu, ja to ārstē ar naltreksonu (Volpicelli un citi, 1995).

Pavisam nesen ir kartētas dažādu smadzeņu kodolu inaktivācija ar GABA agonistiem vai savienojumiem, kas inhibē darbības potenciālu, smadzeņu kodoli, kas nepieciešami, lai veiktu narkotiku meklēšanu.McFarland un Kalivas, 2001; Skatiet 2002; McFarland un citi, 2004). Šo pēdējo desmit gadu laikā veikto pētījumu rezultāti ir ievērojami paralēli iepriekšminētajiem cilvēka attēlveidošanas pētījumiem. Dorsolaterālā striatum ir smadzeņu reģions, kas ir pierādīts kā obligāts, neatkarīgi no narkotiku lietošanas izraisīšanas veida vai izmiršanas apmācības klātbūtnes vai neesamības. Tas identificē ieraduma motoru ķēdes iesaistīšanos labi apmācītā uzvedībā, piemēram, narkotiku meklēšanā. Pārsteidzoši, ja vien dzīvnieki netiks iznīcināti, narkotiku meklējumi, ko izraisa dzīvnieku novietošana atpakaļ narkotiku kontekstā, neietekmē citu smadzeņu struktūru nomākšanu, kas klasiski saistīta ar motivētu mācīšanos vai cue-inducētu tieksmi narkomānu pētījumos (piemēram, apgabalos). no PFC, amygdala vai NA) (Fuchs un citi, 2006). Tomēr, ja dzīvniekam tiek veikta ekstinkcijas apmācība, narkotiku meklējumi, ko izraisa norādes, stress, vai arī pati viela iesaistās daudz bagātinātākā ķēdē, kurā ir ķēdes, kas identificētas atkarīgo cilvēku attēlveidošanā. Piemēram, ja eksperimenta vadītājs lokāli inhibē kādu no kodoliem virknes ķēdē, kas satur dopamīna projekciju no VTA uz muguras PFC, glutamāta projekcija no PFC uz NA vai GABA / peptīda projekcija no akumbeniem līdz ventrālajam pallidumam (VP), narkotiku meklējumi dzēšamajā dzīvē ir bloķēti. Tādējādi izmiršanas apmācība aptver smadzeņu reģionus, kas iesaistīti vairāk deklaratīvā un emocionālā apstrādē narkotiku meklēšanā (McFarland un Kalivas, 2001; Skatiet 2002; McFarland un citi, 2004), kas norāda uz izpildvaras uzvedības modulāciju. Atbilstoši ekstinkcijas apmācībai, kas nodrošina uzvedības kontroli, narkotiku lietošanas izraisītais narkotiku meklēšanas (piemēram, sviras nospiešanas) daudzums abstinentos dzīvniekos ir augstāks nekā narkotiku meklējumos, ko izraisa dzēšamie dzīvnieki (Fuchs un citi, 2006). Kopā shēmas un uzvedības dati liecina, ka bagātāka ķēde, kas saistīta ar narkotiku meklēšanu dzēšamajos priekšmetos, kalpo narkotiku meklēšanas regulēšanai. Atbalstot šo iespēju, ekstinkcijas apmācība izraisa GluR1 un GluR2 glutamāta receptoru apakšvienības NA kokaīna apmācīto žurku (Satons un citi, 2003). Līdzīgi izzušanas apmācība ar dzīvniekiem, kas dzīvo ar bailēm, ietver infralimbiskās garozas aktivizēšanu, ko projektiem iesniedz NA (Sierra-Mercado un citi, 2006). Tādējādi, tāpat kā psihosociālas iejaukšanās cilvēka narkomānos cenšas atjaunot vadošo kontroli pār narkotiku meklēšanas paradumiem, izmiršanas apmācība dzīvniekiem piesaista daudz vairāk bagātinātu prefrontālo ķēdi, kas modulē narkotiku meklēšanu, reaģējot uz norādēm, stresu vai pašu narkotiku.

Prefontālās ķēdes līdzību starp narkotiku apmācītiem dzīvniekiem un cilvēku atkarīgajiem vēl vairāk atspoguļo dramatisks glutamāta pārneses pieaugums dzēšanas laikā. Tādējādi žurkām, kas apmācītas pašam lietot kokaīnu vai heroīnu, ir ievērojama sinaptiskā glutamāta izdalīšanās palielināšanās NA, reaģējot uz narkotiku vai stresa izraisītu zāļu meklēšanu (McFarland un citi, 2003, 2004). Turklāt šis pieaugums tiek atcelts, nomācot muguras PFC, un tas nenotiek sālsūdens sāls vai jaukta kokaīna vai heroīna kontroles grupās. Citiem vārdiem sakot, neatkarīgi no atkārtotas zāļu lietošanas, ja dzīvnieki neiesaistās narkotiku meklēšanā, sinaptiskā glutamāta izdalīšanās nav regulēta. Līdz ar to vien akūtā zāļu ievadīšana vien nepietiek, lai aktivizētu prefrontālo glutamāta ceļu, bet šo ceļu vada dzīvnieki, kas mācās narkotiku meklēšanu. Svarīgi, ka glutamāta palielināšanās netika novērota pārtikas meklējumos dzīvniekiem, kuri ir apmācīti, lai paši ievadītu pārtiku, norādot, ka šo neiroplastiskumu neizraisa mācīšanās meklēt bioloģiskus ieguvumus (McFarland un citi, 2003). Atbalstot disregulācijas nozīmi glutamāta izdalīšanā, vadot narkotiku meklēšanu, glutamāta antagonistu ievadīšana aknās ir pretrunā ar narkotiku meklēšanu, tāpat kā PFC inaktivācija (Cornish un Kalivas, 2000; Di Ciano un Everitt, 2001). Nesen tika pētīta daļa no molekulārās neiroplastikas, kas mediē prefrontālās glutamāta projekcijas disregulāciju uz NA. Turklāt ir pētītas dažas ilgstošas ​​sekas, ko rada atkārtota glutamāta izdalīšanās zāļu lietošanas laikā.

Neiroplastiskums, kas veicina regulētu glutamāta transmisiju

Tā kā ilgstošā glutamāta izdalīšanās ir ilgstoša, atbilstīga ir arī molekulārā plastitāte. Galvenais šo molekulāro pielāgojumu vidū ir cistīna – glutamāta apmaiņas samazināšana (xc−) (Maiznieks un citi, 2003). xc− ir ātruma ierobežošanas solis, kurā šūnas iegūst cistīnu, lai veidotu intracelulāro antioksidantu glutationu, un notiek, apmainoties ar viena cistīna uzņemšanu apmaiņā pret vienas molekulas intracelulāro glutamāta izdalīšanos ekstracelulārajā telpā (McBean, 2002). Parasti šī nonsinaptiskā glutamāta izdalīšanās izraisa līmeni ekstracelulārajā telpā, kas ir pietiekama, lai stimulētu presinaptīvos metabotropiskos glutamāta autoreceptorus (mGluR) un tādējādi mazinātu sinaptisko glutamāta izdalīšanos (Moran un citi, 2005). Tomēr samazināta xc− NA pēc hroniska kokaīna novērš šo tonisko inhibīciju, palielinot sinaptisko glutamāta izdalīšanās varbūtību. Šis signāla samazinājums ir apvienots ar pazeminātu signalizāciju caur presinaptīvajiem mGluR, kas tiek uzskatīts par iemeslu pastiprinātai receptoru fosforilācijai (Xi un citi, 2002) un proteīna, ko sauc par G-proteīna signalizācijas aktivatoru 3 (AGS3), indukciju, kas kalpo, lai ierobežotu receptoru signalizāciju caur Giα G proteīnu klase (Blumer un Lanier, 2003; Lapenes un citi, 2004; Yao un citi, 2005). Šīs attiecības ir attēlotas Skaitlis 5.

Skaitlis 5.

5 attēls - Diemžēl nevaram nodrošināt pieejamu alternatīvu tekstu. Ja jums nepieciešama palīdzība, lai piekļūtu šim attēlam, lūdzu, sazinieties ar help@nature.com vai autoru

Molekulārā neiroplasticitāte, kas saistīta ar eksitējošām sinapsēm NA, bija hipotētiska, lai pamatotu neaizsargātību pret recidīvu pret kokaīnu un varbūt citām atkarību izraisošām zālēm. Stimuli, kas izraisa iemācītu uzvedību, lai tuvinātu dabisku balvu, izraisa glutamāta izdalīšanos prefrontālajā līdz accumbens ceļam, kas ir labi regulēts. Stimuls, kas izraisa kokaīna meklēšanu, izraisa masveida glutamāta izdalīšanos, ko var izmērīt kā pārplūdi ekstracelulārajā šķidrumā. Dysregulēta atbrīvošana daļēji izraisa samazinātu xc− un samazinātu inhibitoru mGluR presinaptisko receptoru aktivāciju. Atkārtota masveida glutamāta izdalīšanās veicina arī dendritisko dismorfismu, tai skaitā palielinātu mugurkaula blīvumu, palielinoties aktīnam. Sarkanās krāsas intensitātes palielināšana ekstracelulārajā telpā apzīmē glutamāta koncentrācijas pieaugumu, un zaļie apļi atbilst cistīnam.

Pilns skaitlis un leģenda (153K)Lejupielādēt Power Point slaidu (418 KB)

 

Tiek uzskatīts, ka atkārtota sinaptiskā glutamāta izdalīšanās atkārtotu narkotiku meklēšanas epizožu laikā veicina vairākas ilgstošas ​​postinaptiskas izmaiņas. Galvenais no tiem ir labi konstatētas izmaiņas dendrīta mugurkaula blīvumā, kas redzamas NA un prefrontālajās kortikālajās zonās pēc atkārtotas atkarību izraisošu zāļu lietošanas.Robinsons un Kolb, 2004). Ir pierādīts, ka glutamāta pielietošana neironiem kultūrā maina mugurkaula blīvumu, palielinoties vai samazinoties atkarībā no glutamāta receptoru stimulācijas daudzuma un varbūt stimulētajiem apakštipiem (Lippman un Dunaevsky, 2005; Richards un citi, 2005). Tādējādi, iespējams, nav pārsteidzoši, ka atkarībā no tā, kura narkotika ir hroniski ievadīta, mugurkaula blīvumā palielinās (psihostimulanti) vai samazinās (opioīdi).Robinsons un Kolb, 1999, 2004; Jedynak un citi, 2007). Neiroplastiskuma pamatā esošie šūnu mehānismi, kas regulē mugurkaula morfoloģiju, ir jauna intensīva pētniecības darbība. Tomēr aktīna citoskeleta regulēšana, kas var stabilizēt vai mainīt mugurkaula morfoloģiju, ir galvenais kandidāts procesam, kas var būt mugurkaula blīvuma izmaiņu pamatā.Rao un Craig, 2000; Lisman, 2003; Blanpied un Ehlers, 2004; Matus, 2005). Attiecīgi, pēc izņemšanas no hroniskas psihostimulanta ievadīšanas pastāv aktīvs aktīna cikla pieaugums.Viss un citi, 2006). Aktīna cikla palielināšanās, vismaz daļēji, ir Lim kināzes samazināšanās, kas kritiski regulē F-aktīna depolimerizāciju, kā arī mugurkaula nobriešanu (Meng un citi, 2002; Soosairajah un citi, 2005). Papildus mugurkaula morfoloģijas izmaiņām vēl viena pastiprinātas aktīna cikla sekas būtu izmaiņas proteīnu tirdzniecībā postinaptiskā membrānā (Kasai un citi, 2003). Lai gan ne vienmēr tas ir palielināta aktīna cikla rezultāts, potenciālā kritiskā postinaptiskā receptoru tirdzniecības izmaiņas ir ilgstošs AMPA glutamāta receptoru ievietošanas membrānā (Mangiavacchi un Wolf, 2004; Saule un citi, 2005; Boudreau un vilks, 2005). Pārsteidzoši, tomēr AMPA receptoru pieaugums ir saistīts ar nespēju izraisīt ilgstošu depresiju (kas parasti ir saistīta ar samazinātu AMPA receptoriem).čurkste un citi, 2006). Kaut arī šis konstatējums nesen tika apstrīdēts pētījumā, kas liecina, ka pēc izņemšanas no kokaīna ir ievērojami palielinājies AMPA strāvas līmenis asins šūnās (Kourrich un citi, 2007). Kopumā atkarības elektrofizioloģiskās korelācijas aknās spicēs šobrīd ir zināma neskaidrība literatūrā (Kalivas un Hu, 2006).

Interesanti, ka stimulējošie BDNF receptori veicina aktīna ciklu un modulē mugurkaula blīvumu (Bramham un Messaoudi, 2005), kas norāda, ka iepriekš minētais pakāpeniskais BDNF pacēlums izņemšanas laikā var tieši ietekmēt ilgstošos pielāgojumus eksitējošā pārraidei. Acīmredzot pretrunā ar šo hipotēzi, BDNF receptoru stimulēšana akumbenos veicina kokaīna meklēšanu (Graham un citi, 2007), efekts, ko izraisa arī aktīna cikla kavēšanās NA (Viss un citi, 2006). Tomēr nesenais pētījums atklāja, ka BDNF izdalīšanās akumbenos pēc ievadīšanas PFC novērsa gan kokaīna izraisītu zāļu meklēšanu, gan glutamāta izdalīšanos, kas saistīta ar kokaīna meklēšanu (Berglinds un citi, 2007). Tika spekulēts, ka PFC ievadītais BDNF tika transportēts un tika izlaists NA, lai radītu šo uzvedības efektu (Altārs un citi, 1997). Tādējādi BDNF endogēnā izdalīšanās no prefrontajiem afferentiem uz NA var radīt atšķirīgu efektu, nekā mikroinjekcijas farmakoloģiskie daudzumi.

Kaut arī ilgstoša neiroplasticitāte NA un striatumā var atspoguļot hipofrontalitāti, kas novērota neiromātikas atkarībās, tiek pieņemts, ka ilgstoša neiroplasticitāte notiek arī tieši PFC. Patiešām, atkārtota psihostimulanta ievadīšana palielina dendritisko mugurkaula blīvumu prefrontālās piramīdas šūnās (Robinsons un Kolb, 2004). Atšķirībā no spalvas šūnām, kur palielināts mugurkaula blīvums ir saistīts ar mazāku iekšējo membrānu uzbudināmību (Džan un citi, 1998), prefrontālās piramīdas šūnas šķiet vieglāk stimulētas (Dong un citi, 2005). Tas ir samērojams ar lielo sinaptiski izdalītā glutamāta palielināšanos NA, kas radies zāļu meklējumos, un tas daļēji var būt saistīts ar šūnu neuroadaptācijām, piemēram, samazinātu signālu pārraidi caur Gi piesaistītiem receptoriem paaugstināta AGS3 dēļ.Kalivas un citi, 2005). Attiecīgi, lai gan D2 receptoru izraisītās izmaiņas prefrontālās šūnu šaušanas laikā pēc izņemšanas no hroniskā kokaīna parādās neskaidri, Gs saistīto D1 receptoru aktivācijas ietekme tiek palielināta (Nogueira un citi, 2006). Tas var veicināt palielinātu uzbudināmību un membrānas bistabilitātes zudumu, par ko ziņots prefrontālajos neironos pēc hroniska kokaīna (Trantham un citi, 2002), jo D1 receptoru stimulācija veicina AMPA receptoru ievietošanu membrānā (\ tSaule un citi, 2005). Fakts, ka D1 receptoru stimulācija PFC ir nepieciešama, lai atjaunotu narkotiku meklēšanu, atbilst šai iespējai (Capriles un citi, 2003; Saule un Rebec, 2005).

Kopsavilkums par regulētu un kompulsīvu recidīvu veicinošo neiropoplastiskumu

Kā parādīts Attēls 4cneiroplastiskuma formas, kas izturas abstinences laikā, nodrošina neiroplastiskos substrātus, kuru pamatā ir ilgstoša neaizsargātība pret recidīvu. Dažādi pētījumi atbalsta palielinātu prefrontālo glutamāta izdalīšanos NA kā būtisku narkotiku meklēšanas starpnieku. Līdzīgi, pārmaiņas var ievērojami ietekmēt arī postinaptiskā glutamāta signalizācija, tostarp morfoloģiskās izmaiņas striatāla neironos. Tiek sākta izskaidrot šūnu plastiskumu, kas ir gan hipofrontalitāte, kas ir redzama sākotnējā stāvoklī, gan spēcīgā PFC reakcija un izejas uz NA narkotiku meklējumos vai narkotiku vēlmes laikā, un, kā izklāstīts turpmāk, veido jaunas potenciālas darbības vietas farmakoterapiju izstrādei ārstēšanai. atkarība.

Lapas augšdaļa 

NĀKOTNES DIREKCIJAS UN KLĪNISKĀ IETEKME

Tā kā mēs palielinām izpratni par shēmu un šūnu mehānismiem, ar kuriem atkārtota zāļu iedarbība palielina neaizsargātību pret recidīvu, kļūst redzami jauni potenciālie zāļu mērķi. Kā šīs neaizsargātības pārejas starp regulēto un kompulsīvo recidīvu sniedz pamatu jaunu zāļu attīstībai, kā arī izpratne par veidiem, kā zāles var uzlabot psihosociālās terapijas rezultātus.

Kompulsīvā konvertēšana uz regulēto recidīvu

Lai samazinātu kompulsīvo recidīvu, farmaceitisko terapiju izmantošana, lai atvieglotu atkarīgo spēju iesaistīt vairāk deklaratīvus, lēmumu pieņemšanas procesus recidīvā. Kā minēts iepriekš, pāreja uz recidīvu, kas kļūst par ieradumu, balstoties uz bezsamaņā esošu darba atmiņu shēmu, ir saistīta ar prefronta regulējuma zudumu. Ar dažām ļaunprātīgas lietošanas narkotikām tas izpaužas kognitīvo deficītu funkcijās, kas saistītas ar uzmanību, impulsivitāti un spēju mainīt uzvedību, pamatojoties uz jaunu informāciju. Pamatojoties uz šiem konstatējumiem, šķiet, ka vērtīga pieeja ir farmakoloģiski normalizēt vai neitroplastiskumu, ko PFC ražo striatāla ieradumu shēmas regulēšanai. Kā minēts iepriekš, molekulārās izmaiņas ir saistītas ar acīmredzamu bioloģiskās atlīdzības pazemināšanos, samazinot dopamīna pārraidi, un palielinot prefrontālu, lai panāktu glutamāta pārraidi, lai virzītu narkotiku meklēšanu. Tādējādi zāles, kas maina dopamīna pārraidi, glutamāta pārraidi vai GABA pārraidi, ir potenciālās kandidātvalstis. Turklāt GABA projekcija no NA tiek kolokalizēta ar dažādiem neiropeptīdiem (McGinty, 2007), un šie peptīdi, kā arī citi, kas ir kortikosolimibā, ir arī narkotiku attīstības kandidāti.

Dopamīnerģiskie līdzekļi

 

Dopamīna transmisija mainās atkarībā no receptoru apakštipa. Tādējādi ir samazināts D2 receptoru signalizācijas signāls (\ tVolkow un citi, 2004), potenciālais D1 signalizācijas pieaugums (Kalivas un citi, 2005) un ievērojams D3 receptoru pieaugums, pateicoties ilgstošam BDNF pieaugumam (\ tNeisewander un citi, 2004). Tādējādi ir grūti paredzēt, kā vislabāk noteikt dopamīna pārraidi. Tomēr ir lieliski preklīniskie dati, kas apstiprina D3 antagonistu lietošanu, lai inhibētu zāļu meklēšanu (Xi un citi, 2006).

Glutamaterģija

 

Pamatojoties uz iepriekš aprakstīto neiroplastiku, sinaptiskā glutamāta atbrīvošanās, kas saistīta ar zāļu meklēšanu, bloķēšana, šķiet, ir lieliska pieeja, lai samazinātu recidīva motivāciju. Tomēr nepieņemamu blakusparādību dēļ nav iespējams izmantot pilnus jonotropo glutamāta receptoru antagonistus. Līdz ar to rodas dažādi farmakoloģiskie mehānismi, lai modulētu, nevis bloķētu glutamāta pārraidi. Daži no šiem savienojumiem jau ir uzsākuši klīniskos pētījumus un uzrādījuši nelielu efektivitāti. Piemēram, acamprosātam un topiramātam ir vājas darbības kā AMPA receptoru antagonisti (Myrick un Anton, 2004; Cubells, 2006). Ir ziņots, ka topiramāts samazina recidīvu kokaīna narkomānos (Kampman un citi, 2004). Arī modafinils un N-acetilcisteīns, kas darbojas, lai palielinātu ekstracelulāro glutamātu un tādējādi stimulētu mGluR izraisītu sinaptiskā glutamāta izdalīšanās inhibīciju, ir pierādījis efektivitāti kokaīna recidīvā vai cue izraisītā tieksmē (Dackis un citi, 2005; LaRowe un citi, 2007). Trīs neatkarīgas laboratorijas ir ziņojušas (Dackis, 2004; Malkolms un citi, 2006; Briedis un citi, 2007) ka modafinils samazina kokaīna līmeni, iespējams, palielinot ekstracelulāro glutamātu un aktivizējot inhibējošo mGluR, kā aprakstīts iepriekš. Turklāt preklīniskos modeļos ir pierādīts, ka mGluR2 / 3 agonisti inhibē zāļu meklēšanu (Baptista un citi, 2004; Peters un Kalivas, 2006).

GABAergics

 

Preklīniskie kokaīna un heroīna modeļi liecina, ka NA afferentu samazināta GABA izdalīšanās VP ir saistīta ar zāļu meklēšanu (Caille un Parsons, 2004; Piegarša un citi, 2005). Atbalstot šīs adaptācijas nozīmīgumu, zāles, kas veicina GABA transmisiju, ir pierādījušas preklīniskos un klīniskos pētījumos, vigabatrīnu (GABA transferāzes inhibitoru), gabapentīnu (mehānisms neskaidrs) un baklofēnu (GABAb agonists). Lasītājam tiek sniegti jaunākie pārskati par GABAergics lietošanu narkomānijas ārstēšanā (O'Brien, 2005; Vocci un Ling, 2005).

Peptidergikas

 

Daudzus neiropeptīdus kolokalizē ar GABA projekcijā no NA, ieskaitot neirotenzīnu, vielu P, dynorfīnu un CART (McGinty, 2007). Lai gan mūsu zināšanas par to, kā šie peptīdi veicina vai neietekmē narkotiku meklēšanu, ko mediē ar aklēmiem uz palliduma projekciju, ir salīdzinoši slikti, ir pierādīts, ka VP enkefalīna receptoru bloķēšana novērš kokaīna meklēšanu dzīvnieku modeļos (Piegarša un citi, 2005), kas, iespējams, veicina naltreksona lietošanu etanola atkarības \ tVocci un Ling, 2005).

secinājumi

Lai gan ir bijis nozīmīgs progress mūsu izpratnē par atkarību izraisošo neiroplastiku un ilgstošo neaizsargātību pret recidīvu, mēs esam ļoti jaunā stadijā, lai spētu piemērot šīs jaunās zināšanas narkomānu ārstēšanai. Lai gan mums ir daži noteiktie farmakoloģiskie kandidāti, kas regulē neironu pārraidi starp neironiem, kas ir nozīmīgi, ir grūti manipulēt ar neiroplastiku, kas rodas intracelulārā signalizācijā, kas ir tik būtiska atkarībai. Izmantojot šo jauno informāciju, tiek gaidīti savienojumi, kas selektīvi mērķa olbaltumvielām signalizācijas ceļos, un vēl svarīgāk, savienojumu piegādes līdzekļi. Neskatoties uz to, līdz šim konstatētās neiroplasticitātes formas norāda uz turpmākajām terapijām, kas kļūs pieejamas, kad attīstīsies piegādes tehnoloģija.

Lapas augšdaļa 

Piezīmes

ATKLĀŠANA

Dr O'Brien pēdējos trīs gados ir bijis konsultants Alkermes, Cephalon, Forest un McNeil Laboratories. Dr Kalivasam nav ko atklāt.

Lapas augšdaļa 

Atsauces

  1. Altar CA, Cai N, Bliven T, Juhasz M, Conner JM, Acheson AL un citi (1997). Smadzeņu atvasinātā neirotrofiskā faktora anterogrādais transports un tā loma smadzenēs. Daba 389: 856–860. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  2. APA (1987). Garīgo traucējumu diagnostikas un statistikas rokasgrāmata. Trešais izdevums, pārskatīts (DSM III-R). In: American Psychiatric Association: Vašingtona, DC.
  3. Baker DA, McFarland K, RW ezers, Shen H, Tang XC, Toda S un citi (2003). Neiroadaptācijas cistīna – glutamāta apmaiņā ir kokaīna recidīva pamatā. Nat Neurosci 6: 743–749. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  4. Baptista MA, Martin-Fardon R, Weiss F (2004). Metabotropiskā glutamāta 2 / 3 receptoru agonista LY379268 preferenciālā ietekme uz nosacītu atjaunošanu vs primārais pastiprinājums: kokaīna un spēcīga parastā pastiprinātāja salīdzinājums. J Neurosci 24: 4723–4727. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  5. Barnes TD, Kubota Y, Hu D, Jin DZ, Graybiel AM (2005). Striatālo neironu darbība atspoguļo procesuālo atmiņu dinamisku kodēšanu un pārkodēšanu. Daba 437: 1158–1161. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  6. Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ un citi (2002). CREB aktivitāte accumbens čaulā kontrolē uzvedības reakcijas uz emocionālajiem stimuliem. Proc Natl Acad Sci USA 99: 11435–11440. | Raksts | PubMed | ChemPort |
  7. Benavīds, DR, Bibb JA (2004). Cdk5 loma narkotiku lietošanā un plastiskumā. Ann NY Acad Sci 1025: 335–344. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  8. Berglind W, Skatīt R, Fuchs R, Branham R, Whitfield T, Miller S un citi (2007). BDNF infūzija mediālā prefrontālā garozā nomāc kokaīna meklēšanu. Eur J Neurosci 26: 757 – 766. Pierādījums, ka BDNF transinaptiskā atbrīvošana var uzlabot narkotiku meklēšanu. | Raksts | PubMed |
  9. Berke JD, Hyman SE (2000). Atkarība, dopamīns un atmiņas molekulārie mehānismi. Neirons 25: 515–532. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  10. Berridge K, Robinson T (1998). Kāda ir dopamīna loma atlīdzībā: hedoniskā ietekme, atalgojuma mācīšanās vai stimulējoša uzmanība? Brain Res Rev 28: 309–369. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  11. Blanpied TA, Ehlers MD (2004). Dendritisko muguriņu mikroanatomija: jauni sinaptiskās patoloģijas principi psihiatrisko un neiroloģisko slimību gadījumā. Biol Psychiatry 55: 1121–1127. | Raksts | PubMed | ISI |
  12. Blumers J, Lanjērs, SM (2003). Papildaproteīni G olbaltumvielu signalizācijas sistēmām: G proteīnu signalizācijas aktivatori un citi bezreceptoru proteīni, kas ietekmē G olbaltumvielu aktivācijas stāvokli. Receptoru kanāli 9: 195–204. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  13. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A (2006). Orexin A VTA ir kritisks, lai izraisītu kokaīna sinaptisko plastiskumu un uzvedības sensibilizāciju. Neirons 49: 589–601. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  14. Budreau AC, Vilks ME (2005). Uzvedības sensibilizācija pret kokaīnu ir saistīta ar paaugstinātu AMPA receptoru virsmas ekspresiju accumbens kodolā. J Neurosci 25: 9144–9151. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  15. Bowers MS, McFarland K, RW ezers, Peterson YK, Lapish CC, Gregory ML un citi (2004). G-olbaltumvielu signalizācijas 3 aktivators: kokaīna sensibilizācijas un narkotiku meklēšanas sargs. Neirons 42: 269–281. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  16. Bramham CR, Messaoudi E (2005). BDNF funkcija pieaugušo sinaptiskajā plastiskumā: sinaptiskās konsolidācijas hipotēze. Prog Neurobiol 76: 99–125. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  17. Caille S, Parsons LH (2004). Intravenoza heroīna pašapkalpošanās samazina GABA izplūdi vēdera pallidumā: an in vivo mikrodialīzes pētījums ar žurkām. Eur J Neurosci 20: 593–596. | Raksts | PubMed | ISI |
  18. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J (2003). Prefrontālās garozas loma žurku stresa un kokaīna izraisīta kokaīna meklēšanas atjaunošanā. Psihofarmakoloģija (Berls) 168: 66–74. | Raksts | PubMed | ChemPort |
  19. Kardināls RN, Everits BJ (2004). Neitrāli un psiholoģiskie mehānismi, kas ir apetītes mācīšanās pamatā: saites ar narkotiku atkarību Curr Opin Neurobiol 14: 156–162. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  20. Carlezon WA, Thome J, Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N un citi (1998). CREB regulē kokaīna atlīdzību. Zinātne 282: 2272–2274. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  21. Centonze D, Siracusano A, Calabresi P, Bernardi G (2005). Patogēno atmiņu noņemšana: psihoterapijas neirobioloģija. Mol Neurobiol 32: 123–132. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  22. Cha XY, Pierce RC, Kalivas PW, Mackler SA (1997). Žurkas smadzeņu mRNS NAC-1 ir palielināts accumbens kodolā trīs nedēļas pēc hroniskas kokaīna pašpārvaldes. J Neurosci 17: 6864–6871. | PubMed | ISI | ChemPort |
  23. Charlton ME, Sweetnam PM, Fitzgerald LW, Terwilliger RZ, Nestler EJ, Duman RS (1997). GABA izpausmi regulē hroniska etanola ievadīšanaA saņēmējs alfa1 un alfa5 apakšvienības ventrālā tegmentālā zonā un hipokampā. J Neiročs 68: 121–127. | PubMed | ISI | ChemPort |
  24. Chefer VI, Moron JA, Hope B, Rea W, Shippenberg TS (2000). Kappa-opioīdu receptoru aktivācija novērš izmaiņas mezokortikālā dopamīna neirotransmisijā, kas rodas kokaīna atturēšanās laikā. Neirozinātne 101: 619–627. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  25. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgeral J, Reivich M, O'Brien CP (1999). Limbiska aktivācija kjū izraisītas kokaīna alkas laikā. Am J psihiatrija 156: 11–18. | PubMed | ISI | ChemPort |
  26. Childress AR, Wang Z, Li Z, Erman R, Hole A, MacDouball M un citi (2007). Smadzeņu substrāti, kas izraisa kokaīna alkas (GO!), Un tā sabrukums (STOP), ko atklāj mašīnas klasifikators. Koledža par narkotiku atkarības problēmām Ikgadējā sanāksme Kvebekā (abstrakts).
  27. Choi KH, Whisler K, Graham DL, Self DW (2006). Antisense izraisīta kodola accumbens cikliskā AMP atbildes elementa saistošā proteīna samazināšanās vājina kokaīna pastiprināšanos. Neirozinātne 137: 373–383. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  28. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW (2003). Striatal šūnu tipam raksturīga DeltaFosB pārmērīga ekspresija uzlabo kokaīna stimulu. J Neuroscience 23: 2488–2493. | ISI | ChemPort |
  29. Cornish J, Kalivas P (2000). Glutamāta pārnešana accumbens kodolā ir atkarīga no kokaīna atkarības recidīva. J Neurosci 20 (RC89): 81. – 85. | PubMed | ISI | ChemPort |
  30. Cubells JF (2006). Topiramāts atkarībai no kokaīna. Curr Psychiatry Rep 8: 130–131. | Raksts | PubMed |
  31. Dackis CA (2004). Nesenie sasniegumi atkarības no kokaīna farmakoterapijā. Curr Psychiatry Rep 6: 323–331. | Raksts | PubMed |
  32. Dackis CA, Kampman KM, Lynch KG, Pettinati HM, O'Brien CP (2005). Dubultmaskēts, placebo kontrolēts modafinila pētījums par atkarību no kokaīna. Neiropsihofarmakoloģija 30: 205–211. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  33. Deiviss VM, Smita SG (1974). Naloksona lietošana, lai novērstu uzvedību, kas meklē opiātus: nepieciešamība izdzēst kondicionētu stiegrojumu. Biol psihiatrija 9: 181–189. | PubMed | ISI | ChemPort |
  34. Daws LC, Callaghan PD, Moron JA, Kahlig KM, Shippenberg TS, Javitch JA un citi (2002). Kokaīns palielina dopamīna uzņemšanu un dopamīna nesēju šūnu virsmas ekspresiju. Biochem Biophys Res Commun 290: 1545–1550. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  35. Deutch AY, Roth RH (1990). Prefrontālās kortikālās dopamīna sistēmas stresa izraisītas aktivācijas noteicošie faktori. Prog Brain Res 85: 357–393. | PubMed |
  36. Di Ciano P, Everits BJ (2001). NMDA un AMPA / KA receptoru antagonisma, kas atrodas kodola accumbens kodolā un apvalkā, nedalāma ietekme uz kokaīna meklēšanu. Neiropsihofarmakoloģija 25: 341–360. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  37. Dong Y, Nasif FJ, Tsui JJ, Ju WY, Cooper DC, Hu XT un citi (2005). Kokaīna izraisīta iekšējo membrānu īpašību plastika prefrontālās garozas piramidālajos neironos: adaptācijas kālija strāvās. J Neurosci 25: 936–940. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  38. Dunais JB, McGinty JF (1994). Akūta un hroniska kokaīna lietošana atšķirīgi maina striatālo opioīdu un kodola transkripcijas faktora mRNS. Sinaps 18: 35–45. | Raksts | PubMed | ChemPort |
  39. El-Ghundi M, O'Dowd BF, George SR (2007). Ieskats dopamīna lomā mācībās un atmiņā. Rev Neurosci (presē).
  40. Epšteins DH, Prestons KL, Stjuarts J, Šahams Y (2006). Ceļā uz narkotiku recidīva modeli: atjaunošanas procedūras pamatotības novērtējums. Psihofarmakoloģija (Berls) 189: 1–16. | Raksts | PubMed | ChemPort |
  41. Everitt BJ, Robbins TW (2005). Narkotiku atkarības neironu sistēmas: no darbībām līdz ieradumiem līdz piespiedu kārtai. Nat Neurosci 8: 1481 – 1489. Pirmā skaidra pāreja no prefrontālās glutamāta uz kortiko-striatālu glutamātu, jo atkarīgais pāriet no regulēta uz kompulsīvu recidīvu. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  42. Filip M, Faron-Gorecka A, Kusmider M, Golda A, Frankowska M, Dziedzicka-Wasylewska M (2006). BDNF un trkB mRNS izmaiņas pēc akūtas vai sensibilizējošas kokaīna ārstēšanas un izņemšanas. Brain Res 1071: 218–225. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  43. Franklin TR, Acton PD, Maldjian JA, Grey JD, Croft JR, Dackis CA un citi (2002). Samazināta pelēkās vielas koncentrācija kokaīna pacientu izolārajos, orbitofrontālajos, cingulārajos un temporālajos kortikos. Biol Psychiatry 51: 134–142. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  44. Fuchs RA, Branham RK, Skatīt RE (2006). Dažādi neironu substrāti mediē kokaīnu pēc abstinences vs ekstinkcijas apmācība: kritiska dorsolaterālā caudāta-putamena loma. J Neurosci 26: 3584 – 3588. Kritisks pierādījums tam, ka izmiršanas apmācība rada lielāku bagātību ķēdē, lai atgūtu narkotiku meklēšanu. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  45. Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ un citi (2000). Norādes par kokaīna vēlmi: neiroanatomiskā specifika narkotiku lietotājiem un narkotiku stimuliem. Am J psihiatrija 157: 1789–1798. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  46. Goldšteins RA, Volkovas ZD (2002). Narkotiku atkarība un tās pamatā esošais neirobioloģiskais pamats: neirofotografēšanas pierādījumi frontālās garozas iesaistei Am J psihiatrija 159: 1642–1652. | Raksts | PubMed | ISI |
  47. Gonzales RA, Weiss F (1998). Etanola pastiprinātas izturēšanās nomākšana ar naltreksonu, pavājinot etanola izraisīto dializāta dopamīna līmeņa paaugstināšanos accumbens kodolā. J Neuroscience 18: 10663–10671. | ISI | ChemPort |
  48. Greiems DI, Edvardss S, Bachtels RK, DiLeone RJ, Rios M, Self DW (2007). Dinamiskā BDNF aktivitāte kodolā accumbens, lietojot kokaīnu, palielina pašpārvaldi un recidīvu. Nat Neuroscience 10: 1029–1037. | Raksts | ChemPort |
  49. Grimm JW, Lu L, Hayashi T, Hope BT, Su TP, Shaham Y (2003). Smadzeņu atvasinātā neirotrofiskā faktora olbaltumvielu līmeņa paaugstināšanās atkarībā no laika mezolimbiskajā dopamīna sistēmā pēc atteikšanās no kokaīna: sekas kokaīna alkas inkubācijai. J Neurosci 23: 742–747. | PubMed | ISI | ChemPort |
  50. Guillin O, Diaz J, Carroll P, Griffon N, Schwartz JC, Sokoloff P (2001). BDNF kontrolē dopamīna D3 receptoru ekspresiju un izraisa uzvedības sensibilizāciju. Daba 411: 86–89. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  51. Hart CL, Haney M, Vosburg SK, Rubin E, Foltin RW (2007). Kodaīna pašinstalācija tiek samazināta ar Modafinil. Neuropsychopharmacology (iepriekšēja tiešsaistes publikācija, 13 June 2007).
  52. Horger BA, Iyasere CA, Berhow MT, Messer CJ, Nestler EJ, Taylor JR (1999). Locomotorās aktivitātes uzlabošana un nosacīta atlīdzība kokaīnam ar smadzeņu atvasinātu neirotrofisko faktoru. J Neurosci 19: 4110–4122. | PubMed | ISI | ChemPort |
  53. Hurd YL, Herkenham M (1993). Molekulāras izmaiņas cilvēku kokaīna atkarīgo neostriatumā. Sinaps 13: 357–369. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  54. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). Neirālie atkarības mehānismi: ar atlīdzību saistītas mācīšanās un atmiņas loma. Annu Rev Neurosci 29: 565–598. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  55. Džejs TM (2003). Dopamīns: potenciāls substrāts sinapses plastiskumam un atmiņas mehānismiem. Prog Neurobiol 69: 375–390. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  56. Jedynak JP, Uslaner JM, Esteban JA, Robinson TE (2007). Metamfetamīna izraisīta strukturālā plastika muguras striatumā. Eur J Neurosci 25: 847–853. | Raksts | PubMed | ISI |
  57. Jentsch K, Taylor J (1999). Impulsivitāte, ko izraisa narkotiku ļaunprātīgas lietošanas frontostriatal disfunkcija: ietekme uz uzvedības kontroli, izmantojot stimulus, kas saistīti ar atlīdzību. Psychopharmacol 146: 373–390. | Raksts | ISI |
  58. Jin SH, Blendy JA, Thomas SA (2005). Normālai mātes barojošai uzvedībai ir nepieciešams ciklisks AMP atbildes elementu saistošs proteīns. Neirozinātne 133: 647–655. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  59. Jones S, Bonci A (2005). Synaptic plastiskums un narkomānija. Curr Opinion Pharmacol 5: 20 – 25. Šis pārskats labi apkopo VTA lomu pārejā no īstermiņa un ilgtermiņa neiroplastiskuma. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  60. Kalivas PW, Hu XT (2006). Aizraujoša inhibīcija psihostimulējošā atkarībā. Tendences Neurosci 29: 610–616. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  61. Kalivas PW, Volkova N, Seamans J (2005). Nepārvarama motivācija atkarībā: prefrontāla-akumba glutamāta transmisijas patoloģija. Neirons 45: 647–650. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  62. Kalivas PW, Volkow ND (2005). Atkarības neirālais pamats: motivācijas un izvēles patoloģija. Am J psihiatrija 162: 1403–1413. | Raksts | PubMed | ISI |
  63. Kampman KM, Pettinati H, Lynch KG, Dakis C, Sparkman T, Weigley C un citi (2004). Topiramāta izmēģinājuma izmēģinājums atkarības no kokaīna ārstēšanai. Narkotiku alkohols ir atkarīgs no 75: 233–240. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  64. Kasai H, Matsuzaki M, Noguchi J, Yasumatsu N, Nakahara H (2003). Dendrītu muguriņu struktūras, stabilitātes un funkcijas attiecības. Tendences Neurosci 26: 360–368. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  65. Kelley AE (2004). Atmiņa un atkarība: kopīgas nervu shēmas un molekulārie mehānismi. Neurons 44: 161 – 179. Ļoti skaidrs paziņojums par normālās motivācijas un atkarības attīstības pārklāšanos. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  66. Kelz MB, Chen J, Carlezon Jr WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM un citi (1999). Transkripcijas faktora deltaFosB ekspresija smadzenēs kontrolē jutīgumu pret kokaīnu. Daba 401: 272–276. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  67. Kolbs B, Pellis S, Robinsons TE (2004). Orbitālās frontālās garozas plastika un funkcijas. Brain Cogn 55: 104–115. | Raksts | PubMed | ISI |
  68. Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). Kokaīna pieredze kontrolē divvirzienu sinaptisko plastiskumu accumbens kodolā. J Neurosci 27: 7921–7928. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  69. LaLumiere R, Kalivas P (2006). Atlīdzība un ļaunprātīgas izmantošanas narkotikas. In: Kesner R, Martinez J (eds). Atmiņas un mācīšanās neirobioloģija, 2nd edn. Academic Press: Ņujorka. pp 459 – 483.
  70. LaRowe S, Myrick H, Hedden S, Stroud Z, Mardikian P, Saladin M un citi (2007). Kokaīna vēlme tiek samazināta par. \ T N-acetilcisteīns. Am J psihiatrija 164: 1115–1117. | Raksts | PubMed |
  71. Laviolette SR, van der Koojs D (2004). Nikotīna atkarības neirobioloģija: mazināt plaisu no molekulām līdz uzvedībai. Nat Rev Neurosci 5: 55–65. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  72. Le Foll B, Diaz J, Sokoloff P (2005). Viena kokaīna iedarbība palielina BDNF un D3 receptoru ekspresiju: ​​ietekme uz zāļu kondicionēšanu. Neiroreport 16: 175–178. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  73. Lipmans J, Dunaevskis A (2005). Dendrīta mugurkaula morfogenēze un plastika. J Neurobiol 64: 47–57. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  74. Lismans J (2003). Aktīna darbības LTP izraisītajā sinapses augšanā. Neirons 38: 361–362. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  75. Lu L, Dempsey J, Liu SY, Bossert JM, Shaham Y (2004b). Viena smadzeņu atvasināta neirotrofiskā faktora infūzija ventrālā tegmentālā zonā izraisa ilgstošu kokaīna pastiprināšanos pēc izņemšanas. J Neurosci 24: 1604–1611. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  76. Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y (2004a). Kokaīna iejaukšanās pēc izņemšanas: preklīnisko datu pārskats. Neirofarmakoloģija 47 (Suppl 1): 214 – 226. Skaists pārskats par neiroplastiskuma nozīmi, kas progresē abstinences laikā un progresīvās plastiskuma uzvedības sekām. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  77. Lu L, Grimm JW, Shaham Y, Hope BT (2003). Pirmās 90 dienas piespiedu atturēšanās laikā no kokaīna pašpietiekamas ievadīšanas žurkām molekulārās neiradaptācijas accumbens un ventral tegmental zonā. J Neurochem 85: 1604–1613. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  78. Mackler SA, Korutla L, Cha XY, Koebbe MJ, Fournier KM, Bowers MS un citi (2000). NAC-1 ir smadzeņu POZ / BTB proteīns, kas žurkām var novērst kokaīna izraisītu sensibilizāciju. J Neurosci 20: 6210–6217. | PubMed | ISI | ChemPort |
  79. Malcolm R, Swayngim K, Donovan JL, DeVane CL, Elkashef A, Chiang N un citi (2006). Modafinila un kokaīna mijiedarbība. Esmu Dž. Atkarība no alkohola ar alkoholu 32: 577–587. | Raksts | PubMed | ISI |
  80. Mangiavacchi S, Wolf ME (2004). D1 dopamīna receptoru stimulācija palielina AMPA receptoru ievietošanas ātrumu kultivētā kodola accumbens neironu virsmai pa ceļu, kas atkarīgs no proteīnkināzes A. J Neurochem 88: 1261–1271. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  81. Mansvelder HD, McGehee DS (2000). Ilgstoša ierosmes ievadīšana smadzeņu atalgojuma zonās ar nikotīna palīdzību. Neirons 27: 349–357. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  82. Martin M, Chen BT, Hopf FW, Bowers MS, Bonci A (2006). Kokaīna pašpārvalde selektīvi atceļ LTD kodola accumbens kodolā. Nat Neurosci 9: 868–869. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  83. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A un citi (2007). Amfetamīna izraisīta dopamīna izdalīšanās ir ievērojami notrulināta atkarībā no kokaīna un paredz izvēli pašam lietot kokaīnu. Am J psihiatrija 164: 622–629. | Raksts | PubMed | ISI |
  84. Matus A (2005). Dendrīta muguriņu augšana: turpinājums. Curr Opin Neurobiol 15: 67–72. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  85. Makbīns Dž. (2002). Smadzeņu cistīna uzņemšana: pasaka par diviem transportētājiem. Tendences Pharmacol Sci 23: 299–302. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  86. McClung CA, Nestler EJ (2003). CREB un DeltaFosB regulē gēnu ekspresiju un kokaīna atlīdzību. Nat Neurosci 6: 1208–1215. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  87. McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW (2004). Limbiskās un motoriskās shēmas, kas ir pamatā pēdu satricinājumam, atjauno kokaīna meklēšanu. J Neurosci 24: 1551–1560. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  88. McFarland K, Kalivas PW (2001). Ķēdes, kas nodarbojas ar kokaīna izraisītu narkotiku meklējumu atjaunošanu. J Neurosci 21: 8655–8663. | PubMed | ISI | ChemPort |
  89. McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW (2003). Prefrontāla glutamāta izdalīšanās kodola accumbens kodolā ir kokaīna izraisīta narkotiku meklēšanas uzvedības atjaunošana. J Neurosci 23: 3531–3537. | PubMed | ISI | ChemPort |
  90. Makginti JF (2007). GABA lokalizācija ar citām neiroaktīvām vielām bazālajās ganglijās. Prog Brain Res 160: 273–284. | PubMed | ChemPort |
  91. Meng Y, Zhang Y, Tregoubov V, Janus C, Cruz L, Jackson M un citi (2002). Nenormāla mugurkaula morfoloģija un uzlabota LTP LIMK-1 izslēgšanas pelēm. Neirons 35: 121–133. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  92. Morans MM, Makfarlends K, Melendess RI, Kalivas PW, Seamans JK (2005). Cistīna / glutamāta apmaiņa regulē metabotropo glutamāta receptoru presinaptisko ierosmes pārraides kavēšanu un neaizsargātību pret kokaīna meklēšanu. J Neurosci 25: 6389–6393. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  93. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM (1996). Tīkla līmeņa izmaiņas inducējamo fos-jun proteīnu izpausmē striatumā hroniskas kokaīna ārstēšanas un izņemšanas laikā. Neirons 17: 147–156. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  94. Myrick H, Anton R (2004). Nesenie sasniegumi alkoholisma farmakoterapijā. Curr Psychiatry Rep 6: 332–338. | Raksts | PubMed |
  95. Naders K, van der Koojs D (1997). Deprivācijas stāvoklis pārslēdz neirobioloģiskos substrātus, kas vada opiātu atalgojumu ventrālā tegmentālā zonā. J Neurosci 17: 383–390. | PubMed | ISI | ChemPort |
  96. Nader MA, Czoty PW (2005). Dopamīna D2 receptoru PET attēlošana kokaīna ļaunprātīgas izmantošanas mērkaņās: ģenētiskā nosliece vs vides modulācija. Am J psihiatrija 162: 1473–1482. | Raksts | PubMed | ISI |
  97. Neisewander JL, Fuchs RA, Tran-Nguyen LT, Weber SM, Coffey GP, Joyce JN (2004). Dopamīna D3 receptoru saistīšanās palielināšanās žurkām, kuras saņem kokaīna izaicinājumu dažādos laika posmos pēc kokaīna pašpārvaldes: ietekme uz kokaīna meklēšanu. Neuropsychopharmacology 29: 1479–1487. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  98. Nestler E (2001). Ilgtermiņa plastiskuma atkarības pamatā esošā molekulārā bāze. Nature Rev 2: 119–128. | Raksts | ISI | ChemPort |
  99. Nestler EJ (2005). Vai pastāv kopīgs molekulārais ceļš atkarībai? Nat Neurosci 8: 1445 – 1449. Lielisks pārskats par atkarību izraisošo medikamentu radīto molekulāro plastiskumu, koncentrējoties uz plastiskuma noteikšanu, kas vispārina narkotikas. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  100. Nestlers EJ, Barrots M, Self DW (2001). DeltaFosB: ilgstošs molekulārais slēdzis atkarībai. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042–11046. | Raksts | PubMed | ChemPort |
  101. Nikola SM, Surmeiers J, Malenka RC (2000). Neironu uzbudināmības dopamīnerģiskā modulācija striatumā un kodolā. Annu Rev Neurosci 23: 185–215. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  102. Nogueira L, Kalivas PW, Lavin A (2006). Ilgtermiņa neirodaptācijas, ko rada atteikšanās no atkārtotas kokaīna terapijas: dopamīnerģisko receptoru loma garozas uzbudināmības modulēšanā. J Neurosci 26: 12308–12313. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  103. Norrholm SD, Bibb JA, Nestler EJ, Ouimet CC, Taylor JR, Greengard P (2003). Kokaīna izraisīta dendrīta muguriņu proliferācija accumbens kodolā ir atkarīga no ciklīnatkarīgās kināzes-5 aktivitātes. Neirozinātne 116: 19–22. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  104. O'Brien CP (1975). Kondicionēšanas faktoru eksperimentāla analīze cilvēka narkotiskajā atkarībā Pharmacol Rev 27: 533–543. | PubMed | ChemPort |
  105. O'Brien CP (2003). Pētniecības sasniegumi atkarības izpratnē un ārstēšanā. Am J Addict 12 (2. papildinājums): S36 – S47. | PubMed | ISI |
  106. O'Brien CP (2005). Pretgrāvu zāles recidīvu profilaksei: iespējama jauna psihoaktīvo zāļu klase. Am J psihiatrija 162: 1423–1431. | Raksts | PubMed | ISI |
  107. O'Brien CP, Brady JP, Wells B (1977). Nosodīta narkotisko vielu izņemšana no jumaniem. Zinātne 195: 1000–1002. | Raksts | PubMed | ChemPort |
  108. O'Braiens CP, Volkova N, Li TK (2006). Kas ir ar vārdu? Atkarība vs atkarība no DSM-V. Am J psihiatrija 163: 764–765. | Raksts | PubMed | ISI |
  109. Pandey SC, Roy A, Zhang H, Xu T (2004). Daļēja cAMP atbildes elementu saistošā proteīna gēna dzēšana veicina alkohola dzeršanu. J Neurosci 24: 5022–5030. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  110. Peters J, Kalivas PW (2006). II grupas metabotropo glutamāta receptoru agonists LY379268 žurkām kavē gan kokaīna, gan pārtikas meklēšanu. Psihofarmakoloģija (Berls) 186: 143–149. | Raksts | PubMed | ChemPort |
  111. Pīrss RC, Kalivas PW (1997). Amfetamīnam līdzīgiem psihostimulatoriem uzvedības sensibilizācijas ekspresijas shēmas modelis. Brain ResRev 25: 192–216. | Raksts | ChemPort |
  112. Pīrss RC, Kumaresan V (2006). Mezolimbiskā dopamīna sistēma: galīgais kopīgais ceļš narkotiku pastiprinošai iedarbībai? Neurosci Biobehav Rev 30: 215–238. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  113. Pu L, Liu QS, Poo MM (2006). BDNF atkarīga sinaptiskā sensibilizācija smadzeņu dopamīna neironos pēc kokaīna izņemšanas. Nat Neurosci 9: 605–607. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  114. Rao A, Kreigs AM (2000). Signalizācija starp aktīna citoskeletu un dendrītu muguriņu postsinaptisko blīvumu. Hipokamps 10: 527–541. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  115. Richards DA, Mateos JM, Hugel S, de Paola V, Caroni P, Gahwiler BH un citi (2005). Glutamāts izraisa ātru mugurkaula galvas izvirzījumu veidošanos hipokampu šķēļu kultūrās. Proc Natl Acad Sci, USA, 102: 6166–6171. | Raksts | PubMed | ChemPort |
  116. Rilling J, Gūtmans D, Zeh T, Pagnoni G, Berns G, Kilts C (2002). Neirāls pamats sociālajai sadarbībai. Neirons 35: 395–405. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  117. Robinsons TE, Kolbs B (1999). Morfīns maina neironu struktūru žurku kodolā un neokorteksā. Sinaps 33: 160–162. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  118. Robinson TE, Kolb B (2004). Strukturālā plastiskums, kas saistīts ar ļaunprātīgas lietošanas narkotikām. Neirofarmakoloģija 47 (Suppl 1): 33 – 46. Izcils pārskats par mugurkaula blīvuma izmaiņām, kas saistītas ar atkarību izraisošu zāļu hronisku lietošanu. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  119. Šulcs W (1998). Dopamīna neironu paredzamais atlīdzības signāls. Am J Fiziols 80: 1–27. | ChemPort |
  120. Šulcs W (2004). Dzīvnieku mācīšanās teorijas, spēļu teorijas, mikroekonomikas un uzvedības ekoloģijas pamatalgu nosacījumu neirāla kodēšana. Curr Opin Neurobiol 14: 139–147. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  121. Skatīt RE (2002). Kondicionēta cue neironu substrāti atkārtojas narkotiku meklēšanā. Pharmacol Biochem Behav 71: 517–529. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  122. Seiden LS, Sabol KE, Ricuarte GA (1993). Amfetamīns: ietekme uz kateholamīna sistēmām un uzvedību. Annu Rev Pharmacol Toxicol 33: 639–677. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  123. Sierra-Mercado Jr D, Corcoran KA, Lebron-Milad K, Quirk GJ (2006). Ventromediālās prefrontālās garozas inaktivācija samazina nosacītu baiļu izpausmi un pasliktina turpmāko izmiršanas atsaukšanu. Eur J Neurosci 24: 1751–1758. | Raksts | PubMed | ISI |
  124. Soosairajah J, Maiti S, Wiggan O, Sarmiere P, Moussi N, Sarcevic B un citi (2005). Mijiedarbība starp jauna LIM kināzes-kramtveida fosfatāzes kompleksa sastāvdaļām regulē kofilīnu. EMBO J 24: 473–486. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  125. Stjuarts O, Vorlija PF (2001). Šūnu mehānisms tikko sintezētu mRNS novirzīšanai uz dendrītu sinaptiskajām vietām. Proc Natl Acad Sci USA 98: 7062–7068. | Raksts | PubMed | ChemPort |
  126. Saule W, Rebec GV (2005). Prefrontālās garozas D1 līdzīgo un D2 līdzīgo receptoru loma žurku uzvedībā kokaīna meklējumos. Psihofarmakoloģija (Berls) 177: 315–323. | Raksts | PubMed | ChemPort |
  127. Saule X, Džao Y, Vilks ME (2005). Dopamīna receptoru stimulācija modulē AMPA receptoru sinaptisko ievietošanu prefrontālās garozas neironos. J Neurosci 25: 7342–7351. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  128. Sutton MA, Schmidt EF, Choi KH, Schad CA, Whisler K, Simmons D un citi (2003). Ekstinkcijas izraisīta augšupeja AMPA receptoros samazina kokaīna meklēšanu. Daba 421: 70 – 75. Izrāvienu pētījums, kas liecina, ka izmiršana ir aktīvs mācīšanās process, kas rada izmaiņas prefrontālajā līdz pat glutamatergiskajai transmisijai. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  129. Szumlinski KK, Abernathy KE, Oleson EB, Klugmann M, Lominac KD, He DY un citi (2006). Homēra izoformas atšķirīgi regulē kokaīna izraisīto neiroplastiskumu. Neuropsychopharmacology 31: 768–777. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  130. Tang XC, McFarland K, Cagle S, Kalivas PW (2005). Kokaīna izraisīta atjaunošana prasa endogēnu mu-opioīdu receptoru stimulāciju vēdera pallidumā. J Neurosci 25: 4512–4520. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  131. Toda S, Shen HW, Peters J, Cagle S, Kalivas PW (2006). Kokaīns palielina aktīna riteņbraukšanu: ietekme uz narkotiku meklēšanas atjaunošanas modeli. J Neurosci 26: 1579 – 1587. Papīrs, kas raksturo paaugstināta aktīna cikla lomu atkarības transitācijas regulēšanā. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  132. Todtenkopf MS, Parsegian A, Naydenov A, Neve RL, Konradi C, Carlezon Jr WA (2006). Smadzeņu atlīdzība, ko regulē AMPA receptoru apakšvienības nucleus accumbens apvalkā. J Neurosci 26: 11665–11669. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  133. Trantham H, Szumlinski K, McFarland K, Kalivas P, Lavin A (2002). Atkārtota kokaīna lietošana maina prefrontālo garozas neironu elektrofizioloģiskās īpašības. Neirozinātne 113: 749. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  134. Vocci F, Ling W (2005). Zāļu attīstība: panākumi un izaicinājumi. Pharmacol Ther 108: 94 – 108. Izcils pārskats par daudzu iespējamo atkarības ārstēšanas pašreizējo stāvokli. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  135. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM (2004). Dopamīns narkotiku lietošanā un atkarībā: rodas attēlveidošanas pētījumu un ārstēšanas seku dēļ. Mol Psihiatrija 9: 557 – 569. Šajā rakstā ir aprakstīta ievērojama dopamīna pārneses samazināšanās striatumā, kas pavada atkarību no dažādiem ļaunprātīgas lietošanas līdzekļiem.. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  136. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J, Gatley SJ un citi (2002). Smadzeņu DA D2 receptori paredz stimulantu pastiprinošu iedarbību uz cilvēkiem: replikācijas pētījums. Sinaps 46: 79–82. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  137. Volkova ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Ding YS un citi (2005). Orbitālās un mediālās prefrontālās garozas aktivizēšana ar metilfenidātu pacientiem, kas atkarīgi no kokaīna, bet ne kontrolgrupās: atbilstība atkarībai. J Neurosci 25: 3932–3939. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  138. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR un citi (2006). Kokaīna nianses un dopamīns muguras striatumā: alkas mehānisms kokaīna atkarības gadījumā. J Neuroscience 26: 6583–6588. | Raksts | ISI | ChemPort |
  139. Volpicelli JR, Watson NT, King AC, Sherman CE, O'Brien CP (1995). Naltreksona ietekme uz alkoholisko dzērienu līmeni “augsts”. Am J psihiatrija 152: 613–615. | PubMed | ISI | ChemPort |
  140. Valters CL, Cleck JN, Kuo YC, Blendy JA (2005). Nikotīna atlīdzībai ir nepieciešami mu-opioīdu receptori un CREB aktivācija. Neirons 46: 933–943. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  141. Wilson SJ, Sayette MA, Fiez JA (2004). Prefrontālas reakcijas uz zāļu norādēm: neirokognitīva analīze. Nat Neurosci 7: 211–214. | Raksts | PubMed | ISI |
  142. Gudrais RA (2004). Dopamīns, mācīšanās un motivācija. Nat Neuro Rev 5: 483–494. | Raksts | ChemPort |
  143. Vilks ME, Saule X, Mangiavacchi S, Chao SZ (2004). Psihomotorie stimulatori un neironu plastika. Neirofarmakoloģija 47 (1. papildinājums): 61–79. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  144. Xi ZX, Newman AH, Gilbert JG, Pak AC, Peng XQ, Ashby Jr CR un citi (2006). Jaunais dopamīna D3 receptoru antagonists NGB 2904 kavē kokaīna atalgojošo efektu un kokaīna izraisīto žurkām narkotiku meklēšanas atjaunošanu. Neuropsychopharmacology 31: 1393–1405. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  145. Xi ZX, Ramamoorthy S, Baker DA, Shen H, Samuvel DJ, Kalivas PW (2002). II grupas metabotropo glutamāta receptoru signalizācijas modulēšana ar hronisku kokaīnu. J Pharmacol Exp Ther 303: 608–615. | Raksts | PubMed | ISI | ChemPort |
  146. Jao L, Makfarlends K, Fan P, Dzjans Z, Inoue Y, Dimants I (2005). G proteīna signalizācijas 3 aktivators regulē olbaltumvielu kināzes A signālu aktivēšanu opiātos un heroīna meklēšanās uzvedības recidīvu. Proc Natl Acad Sci, USA, 102: 8746–8751. | Raksts | PubMed | ChemPort |
  147. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB un citi (2006). Būtiska DeltaFosB loma kodolā uzkrājas morfīna darbībā. Nat Neuroscience 9: 205–211. | Raksts | ISI | ChemPort |
  148. Zhang XF, Hu XT, White FJ (1998). Pilnšūnu plastika kokaīna izņemšanā: samazināta nātrija straume kodola accumbens neironos. J Neurosci 18: 488–498. | PubMed | ISI | ChemPort |

Pilns pētījums: narkomānija kā pakāpeniskas neiroplastiskuma patoloģija

Peter W Kalivas1 un Charles O'Brien2, 1 Neirozinātņu katedras, Dienvidkarolīnas Medicīnas universitāte, Čārlstona, SC, ASV Neirozinātņu nodaļa, Dienvidkarolīnas Medicīnas universitāte, 2 Ashley Ave, BSB 173, Čārlstona, SC 410, ASV. Tālr .: +29425 1 843 792; Fakss: +4400 1 843 792; E-pasts: [e-pasts aizsargāts],;

Anotācija

Izmantojot atkarību izraisošas zāles, var attīstīties no kontrolētas sociālās lietošanas uz kompulsīvo recidivējošu traucējumu, kas raksturo atkarību. Šī pāreja uz atkarību izriet no ģenētiskās, attīstības un socioloģiskās ievainojamības, apvienojumā ar farmakoloģiski inducētu plastiskumu smadzeņu shēmās, kas stiprina ar zināšanām saistīto uzvedību uz adaptīvas reaģēšanas uz dabas atlīdzībām rēķina. Pēdējā desmitgadē veiktie sasniegumi ir identificējuši smadzeņu ķēdes, kas ir visneaizsargātākās pret narkotiku izraisītajām izmaiņām, kā arī daudzi saistītie molekulārie un morfoloģiskie pamatojumi. Šīs pieaugošās zināšanas ir veicinājušas plašāku izpratni par to, kā narkotikas apgrūtina parastās mācīšanās shēmas, lai radītu atkarības patoloģiju, par ko liecina neobligāta atalgojuma shēmu aktivizēšana, reaģējot uz narkotiku izraisītiem signāliem un vienlaicīgiem ziņojumiem par narkotiku tieksmi. Šī jaunā izpratne sniedz bezprecedenta iespējas jaunām farmakoterapeitiskām mērķauditorijām atkarības ārstēšanā. Šķiet, ka kopumā ir atkarība no atkarības fenomena, kā arī izmaiņas, ko rada atkarība no konkrētas atkarības narkotiku klases. Šie konstatējumi arī veido pamatu pašreizējai izpratnei par atkarību kā hronisku, recidivējošu smadzeņu slimību ar izmaiņām, kas saglabājas ilgi pēc pēdējās zāļu lietošanas. Šeit mēs aprakstām neiroplastiku smadzeņu ķēdēs un šūnu funkcijas, ko izraisa atkarību izraisošās zāles, kas tiek uzskatītas par pamatu piespiedu atjaunošanai, un apspriest, kā šīs zināšanas ir jaunu atkarības terapiju izpēte un testēšana.