Depresijas zems pretestības faktors, aizsargā peles no stresa
Gēnu regulatora orientēšana smadzeņu atlīdzības shēmā acīs kā ārstēšana
Zinātnieki ir atklājuši mehānismu, kas palīdz izskaidrot noturību pret stresu, neaizsargātību pret depresiju un to, kā darbojas antidepresanti. Jaunie atklājumi, peles un cilvēka smadzeņu atalgojuma shēmā, ir veicinājuši augsto tehnoloģiju dragnetu savienojumiem, kas veicina galvenās gēnu regulatora darbību, ko sauc par deltaFosB.
Neironu iekšienē esošais molekulārais jaudas slēdzis, ko sauc par transkripcijas faktoru, deltaFosB ieslēdz un izslēdz vairākus gēnus, izraisot olbaltumvielu ražošanu, kas veic šūnas darbības.
“Mēs noskaidrojām, ka deltaFosB iedarbināšana atlīdzības ķēdes centrā ir gan elastīga, gan pietiekama; tas pasargā peles no depresijai līdzīga sindroma attīstības pēc hroniska sociālā stresa, ”skaidroja Ēriks Nestlers, MD, no Sinaja kalna Medicīnas skolas, kurš vadīja pētījumu grupu, kuru finansēja Nacionālā veselības institūta Nacionālais garīgās veselības institūts. (NIMH).
“Antidepresanti var novērst šo sociālās abstinences sindromu, stimulējot deltaFosB. Turklāt deltaFosB ir acīmredzami noplicināts cilvēku smadzenēs, kuri cietuši no depresijas. Tādējādi šī proteīna indukcija ir pozitīva adaptācija, kas palīdz mums tikt galā ar stresu, tāpēc mēs ceram atrast veidus, kā to farmakoloģiski pielāgot, ”piebilda Nestlers, kurš vada arī notiekošo savienojuma skrīninga projektu.
Nestler un kolēģi ziņo par rezultātiem, kas iedvesmoja medību tiešsaistē maijā 16, 2010 žurnālā Nature Neuroscience.
“Šis mazo molekulu meklējums (http://projectreporter.nih.gov/project_info_description.cfm?aid=7821642&icde=3502192), kas palielina deltaFosB rīcību, ir solījums attīstīt jaunu izturības paaugstinošas terapijas veidu depresijai (http://www.nimh.nih.gov/health/topics/depression/index.shtml), ”Sacīja NIMH direktors Tomass R. Insels. “Projekts, ko finansēja saskaņā ar Amerikas Atgūšanas un reinvestēšanas likumu 2009. gadā (http://www.nimh.nih.gov/about/director/2009/nimh-and-the-recovery-act.shtml) ir satriecošs piemērs tam, kā var ātri sekot līdzi grauzēju eksperimentu rezultātiem un pārvērst tos potenciālajos klīniskajos pielietojumos. "
DeltaFosB ir aktīvāka atalgojuma centrā, ko sauc par kodolu accumbens (sk. Zemāk esošo diagrammu), nekā jebkurā citā smadzeņu daļā. Hroniska narkotiku lietošana - vai pat dabiskas atlīdzības (http://locatorplus.gov/cgi-bin/Pwebrecon.cgi?DB=local&v2=1&ti=1,1&Search_Arg=101507191&Search_Code=0359&CNT=20&SID=1), piemēram, pārmērīgs ēdiens, dzimums vai fiziskā slodze - var pakāpeniski izraisīt šī transkripcijas faktora pieaugumu atalgojuma centrā. Nestlers un kolēģi ir parādījuši, ka šis deltaFosB pieaugums galu galā var izraisīt ilgstošas izmaiņas šūnās, kas palielina atalgojošas reakcijas uz šādiem stimuliem, nolaupot indivīda atalgojuma shēmu - atkarību.
Jaunais pētījums ar pelēm un cilvēka pēcnāves smadzenēm apstiprina, ka tā pati atlīdzības shēma ir līdzīgi bojāta (lai gan mazākā mērā nekā ar ļaunprātīgu izmantošanu) depresijā, izmantojot stresa ietekmi uz deltaFosB.
Pacientiem ar depresiju bieži trūkst motivācijas un spējas piedzīvot atlīdzību vai baudu - un depresija un atkarība bieži vien iet kopā. Patiešām, pelēm, kas ir uzņēmīgas pret depresijas līdzīgu sindromu, ir pastiprināta reakcija uz ļaunprātīgu narkotiku lietošanu, pētnieki ir atraduši.
Bet līdzība beidzas tur. Jo, lai gan deltaFosB augšupeja veicina atkarību, pētnieki ir noteikuši, ka tas arī pasargā no depresijas izraisoša stresa. Izrādās, ka stress izraisa transkripcijas faktoru dažādos kodolkrāsu šūnu tipu maisījumos - strādājot ar dažādiem receptoru veidiem - nekā narkotikas un dabiskos ieguvumus, kas, visticamāk, rada pretēju efektu.
Pētnieki izpētīja deltaFosB darbību peles depresijas modelī (http://www.nimh.nih.gov/science-news/2006/mice-lacking-social-memory-molecule-take-bullying-in-stride.shtml). Daudz kā depresijas pacienti raksturīgi izstāsies no sociālā kontakta, peles, kas 10 dienas laikā pakļautas cita dominējošā peles agresijai, bieži kļūst sociāli uzvarētas; tie pat intensīvi izvairās no citām pelēm, pat nedēļas vēlāk.
Starp galvenajiem konstatējumiem smadzeņu atalgojuma centrā:
- Stresa izraisītais deltaFosB daudzums noteica uzņēmību vai izturību pret depresijas līdzīgu uzvedību. Tā neitralizēja spēcīgo tendenci apgūt asociāciju vai vispārināt, ka visiem pelēm bija visai nepatīkama pieredze.
- Lai antidepresants fluoksetīns (Prozac) izraisītu stresa izraisītu depresiju līdzīgu sindromu, bija nepieciešama deltaFosB indukcija.
- Ilgstoša izolācija no vides stimuliem samazināja deltaFosB līmeni, palielinot neaizsargātību pret depresiju līdzīgu uzvedību.
- Starp daudziem mērķa gēniem, ko regulē deltaFosB, gēns, kas veido proteīnu, ko sauc par AMPA receptoru, ir izšķirošs pretestībai - vai aizsargā peles no depresijas līdzīga sindroma. AMPA receptors ir proteīns uz neironiem, kas palielina šūnu aktivitāti, kad tas saistās ar ķīmisko kurjera glutamātu.
- Paaugstināta neironu aktivitāte, ko izraisa paaugstināta AMPA receptoru jutība pret glutamātu, palielināja jutību pret depresijas izraisītu uzvedību.
- DeltaFosB indukcija nomierināja neironus un pasargāja no depresijas, nomācot AMPA receptoru jutīgumu pret glutamātu.
- Depresijas pacientu pēcnāves smadzeņu audos bija tikai apmēram puse no deltaFosB kā kontroles grupām, kas liecina, ka slikta atbildes reakcija pret antidepresantu var daļēji izsekot ar vāju transkripcijas faktora indukciju.
Mazinātā deltaFosB atalgojuma mezglā, iespējams, palīdz novērst depresijā novēroto motivācijas mazināšanos un atalgojuma uzvedību. Šķiet, ka tas veicina indivīda mērķtiecīgu uzvedību, neskatoties uz stresu.
Augsto tehnoloģiju pārbaude (http://www.nimh.nih.gov/science-news/2009/high-tech-robots-efforts-bear-fruit-thanks-to-nih-roadmap.shtml) attiecībā uz molekulām, kas veicina DeltaFosB, ko atbalsta Atgūšanas likuma dotācija, varētu attīstīties zāles, kas palīdzētu cilvēkiem tikt galā ar hronisku stresu. Molekulas varētu arī izmantot kā indikatorus smadzeņu attēlveidošanā, lai noteiktu depresijas pacientu ārstēšanas progresu, atspoguļojot izmaiņas deltaFosB, sacīja Nestler.
NIMH misija ir pārveidot garīgo slimību izpratni un ārstēšanu, veicot fundamentālus un klīniskus pētījumus, paverot ceļu profilaksei, atveseļošanai un ārstēšanai. Lai iegūtu vairāk informācijas, apmeklējiet Www.nimh.nih.gov.
Par valsts veselības institūtiem (NIH): NIH, valsts medicīnas pētījumu aģentūra, ietver 27 institūtus un centrus un ir daļa no ASV Veselības un cilvēku pakalpojumu departamenta. NIH ir primārā federālā aģentūra, kas veic un atbalsta pamata medicīnisko un klīnisko pētījumu, kā arī veicina medicīnisko izpēti, kā arī izskata cēloņus, ārstēšanu un ārstē gan parastu, gan retu slimību ārstēšanu. Lai iegūtu papildinformāciju par NIH un tās programmām, apmeklējiet http://www.nih.gov.
NIH ... Atklājiet veselību ®
Šajā publikācijā aprakstītās darbības tiek finansētas no Amerikas Atgūšanas un reinvestīciju likuma (ARRA). Lai izsekotu progresu, ko veic HHS darbības, kuras finansē ar ARRA, apmeklējiet www.hhs.gov/recovery. Lai izsekotu visus federālos fondus, kas sniegti, izmantojot ARRA, apmeklējiet www.recovery.gov.
Atsauce:
DeltaFosB smadzeņu atlīdzības shēmās nodrošina izturību pret stresu un antidepresantu reakcijām. Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington III HE, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouson E, Rush III AJ, Watts EL, Wallace DL, Iniguez SD, Ohnishi YH, Steiner MA, Warren B, Krishnan V, Neve RL, Ghose S, Beron O, Tamminga CA, Nestler EJ. NatNeurosci. Epub 2010 maijs 16.
;
