Neiroplastisms atkarībā: šūnu un transkripcijas perspektīvas (2012)

Priekšējā Mol Neurosci. 2012; 5: 99.

Publicēts tiešsaistē 2012 November 12.. doi:  10.3389 / fnmol.2012.00099
PMCID: PMC3495339

Anotācija

Narkomānija ir hroniska, recidivējoša smadzeņu slimība, kas sastāv no kompulsīviem narkotiku meklēšanas un lietošanas modeļiem, kas notiek uz citu darbību rēķina. Tiek uzskatīts, ka pāreja no gadījuma rakstura līdz kompulsīvai narkotiku lietošanai un ilgstoša atkārtošanās tendence balstās uz ilgstošām neiroadaptācijām specifiskā smadzeņu shēmā, kas ir līdzīga tām, kas ir ilgtermiņa atmiņas veidošanās pamatā. Pētījumi, kas aptver pēdējās divas desmitgades, ir devuši lielu progresu šūnu un molekulāro mehānismu identificēšanā, kas veicina narkotiku izraisītas plastitātes un uzvedības izmaiņas.

Sinokriskās transmisijas maiņas mezokortikolimbiskajos un kortikostriatāla ceļos, kā arī šūnu transkripcijas potenciāla izmaiņas ar epigenetiskiem mehānismiem ir divi svarīgi līdzekļi, ar kuriem ļaunprātīgas lietošanas zāles var izraisīt ilgstošas ​​izmaiņas uzvedībā.

Šajā pārskatā mēs sniegsim kopsavilkumu par jaunākiem pētījumiem, kas ir veicinājuši mūsu izpratni par narkotiku izraisītajām neiroplastiskajām pārmaiņām gan sinapses līmenī, gan transkripcijas līmenī un kā šīs izmaiņas var būt saistītas ar atkarības cilvēka slimību.

atslēgvārdi: atkarība, plastiskums, CREB, deltaFosB, epigenetika, histona modifikācija, DNS metilēšana, mikroRNS

Ievads

Narkotiku atkarība ir hronisks, recidivējošs traucējums, kam raksturīga nekontrolēta, piespiedu zāļu lietošana, kas saglabājas, neskatoties uz nopietnām negatīvām sekām. Viena no viltīgākajām atkarības pazīmēm ir ilgstoša uzņēmība pret recidīvu, ko lietotāji izrāda, neskatoties uz mēnešiem vai pat gadiem ilgu atturību (O'Brien, 1997). Svarīgi, ka ne visi, kas lieto narkotikas, kļūst atkarīgi, un to, vai persona šo pāreju veic vai ne, var ietekmēt sarežģīta ģenētisko un vides faktoru mijiedarbība (Goldman et al., 2005; Kendler et al. 2007). Tiek uzskatīts, ka narkotiku lietošanas eskalācija no gadījuma līdz kompulsīvai un pastāvīga neaizsargātība pret recidīvu ir ilgstošas ​​neuroadaptācijas smadzeņu atlīdzības shēmās (Thomas et al., 2008; Luscher un Malenka, 2011; Robison un Nestler, 2011). EGalvenokārt visas ļaunprātīgas izmantošanas narkotikas izraisa akūtas pastiprinošās īpašības, izmantojot mezokortikolimbisko dopamīna ceļu, aptverot dopamīna neironus, kas rodas ventrālā tegmentālajā zonā (VTA), un projektē striatumu un citus limbiskos reģionus, ieskaitot prefrontālo garozu (PFC), amygdalu un hipokampu (Di Chiara un Imperato, 1988; Le Moal un Simon, 1991).

Striatum saņem arī glutamatergisko ievadi no PFC, un, lai gan mezolimbiskais dopamīns neapšaubāmi ir svarīgs narkotiku lietošanas un pastiprināšanas sākotnējiem posmiem, aizvien vairāk tiek atzīta kortikostriatāla glutamāta transmisijas loma atkarības atkarības kompulsīvajā un ilgstošajā dabā (Kalivas, 2009; Kalivas et al., 2009). Pētniecības galvenais mērķis pašlaik ir raksturot šūnu un molekulārās izmaiņas, kas notiek šajā motivācijas shēmā, lai veicinātu atkarības attīstību un noturību. Laboratorijā var pētīt dažādus atkarības uzvedības aspektus, izmantojot dzīvnieku modeļus (apkopoti tabulā. \ T Table1).1). Šīs pārskatīšanas mērķis ir sniegt pārskatu par neiroplastiskajām pārmaiņām, kas rodas gan sinapsē, gan gēnu transkripcijas līmenī, kas veicina atkarību izraisošo uzvedību.

Tabula 1

Modelēšanas atkarība dzīvniekiem.

Lokomotīvju sensibilizācija: Lokomotīvās sensibilizācija apraksta lokomotoriskās aktivitātes pakāpenisku palielināšanos, kas parasti notiek pēc atkārtotas, periodiskas zāļu iedarbības. Sensibilizācija var saglabāties mēnešus vai pat gadus pēc izņemšanas, un tā tiek uzskatīta par ilgstošu narkotiku izraisītas plastiskuma pazīmi (Steketee, 2003). Lai gan tas ir visbiežāk pētīts saistībā ar psihostimulantiem, sensibilizāciju raksturo arī reakcija uz opiātiem, nikotīnu un etanolu (Shuster et al., 1977; Kalivas un Duffy, 1987; Robinson et al., 1988; Benwell un Balfour, 1992; Cunningham un Noble, 1992). Ir pierādīts, ka pastāv arī dažādu ļaunprātīgas izmantošanas narkotiku savstarpēja sensibilizācija, kas liecina, ka šīs parādības attīstībai ir kopīgi mehānismi, neskatoties uz šīm zālēm, kurām ir atšķirīgas farmakoloģiskas iedarbības smadzenēs (Vezina un Stewart, 1990; Itzhak un Martin, 1999; Beyer et al. 2001; Cadoni et al. 2001). 
Apstiprinātās vietas izvēle (CPP): CPP ir netiešs narkotiku atlīdzības pasākums, kas balstīts uz klasiskiem (Pavlovian) kondicionēšanas principiem (Tzschentke, 1998). CPP iekārta sastāv no divām atšķirīgām vidēm, no kurām viena ir savienota ar zālēm, un ar atkārtotu pāra savienošanos pārī savienotā vide iegūst sekundāras motivācijas īpašības, kas var izraisīt pieejas uzvedību. Ir teikts, ka dzīvnieks ir ieguvis vietu izvēli, ja tā izvēlas vairāk laika narkotiku pāra vidē. Šo paradigmu izmanto, lai izmērītu nosacītu narkotiku atlīdzību un asociatīvo mācīšanos.   

 

Operatora pašpārvalde:Dzīvniekus var apmācīt pašpārvaldīt lielāko daļu narkotiku, ko parasti lieto cilvēki. Tas parasti tiek panākts, izmantojot operantus kastes, kur instrumentāls uzdevums, piemēram, sviras piespiešana vai deguna kūtis, izraisa zāļu vai dabiskas atlīdzības piegādi. Atlīdzības piegādi var savienot pārī ar diskrētu signālu, piemēram, signālu vai gaismu, vai pasīvu konteksta norādes.  
Izbeigšana / atjaunošana: Izzušana apraksta nosacītas narkotiku meklēšanas uzvedības samazināšanos pēc tam, kad tā atkārtoti nav pastiprināta (Myers un Davis, 2002). Izzušanu var veikt CPP kontekstā, ja dzīvnieks atkārtoti tiek pakļauts zāļu pāra videi, ja zāles nav. Kad CPP ir nodzisis, to var atjaunot, lietojot zāļu primēšanu (Mueller un Stewart, 2000) vai stresa faktoru iedarbība (Sanchez and Sorg, 2001; Wang et al., 2006). Operatora pašpārvaldes uzvedību var izdzēst arī, atceļot zāļu pastiprināšanu, un pēc tam to atjauno ar neparedzētu zāļu iedarbību (Dewit un Stewart, 1981), iepriekšējo ar narkotikām saistīto norādījumu vai kontekstu iedarbība (Meil un See, 1996; Weiss et al., 2000; Crombag un Shaham, 2002) vai stresa (Shaham un Stewart, 1995; Erb et al. 1996; Shepard et al., 2004). Šiem pašiem faktoriem ir zināms, ka tie izraisa narkotiku tieksmi un recidīvu cilvēka narkomānos, un kā tādi atjaunošanas mēģinājumi modelēt recidīvu līdzīgu uzvedību dzīvniekiem.
 
Modelēšanas atkarība dzīvniekiem.

Synaptic plastitātes mehānismi: atkarība kā patoloģiska mācīšanās un atmiņas forma

Novērojums, ka narkotiku lietošana un recidīvs bieži ir tieši saistīts ar narkotiku lietošanu, norāda uz asociācijas mācīšanās mehānismu nozīmi (Wikler un Pescor, 1967; Tiffany un Drobes, 1990; O'Braiens un citi, 1998). Stīvens Himans norādīja, ka „atmiņas traucējumi bieži tiek uzskatīti par apstākļiem, kas saistīti ar atmiņas zudumu, bet kas notiks, ja smadzenes atceras pārāk daudz vai pārāk spēcīgi ierakstīt patoloģiskās asociācijas?” (Hyman, 2005). Šajā kontekstā, atkarību vismaz daļēji var uztvert kā mācīšanās un atmiņas patoloģisko formu. Lai pamatotu šo hipotēzi, pēdējo desmit gadu laikā ir pierādīts, ka ļaunprātīgas izmantošanas narkotikas patiešām maina sinokrātisko plastiskumu mezokortikolimbiskajās un kortikostriatūras shēmās ar līdzīgiem mehānismiem, kas ir ilgtermiņa atmiņas veidošanas pamatā.. Tas, kas šīs izmaiņas patiesībā atspoguļo uzvedības un atkarības ziņā, ir vēl viens, iespējams, sarežģītāks jautājums. Nākamajā nodaļā tiks aplūkotas ļaunprātīgas lietošanas narkotiku izraisītās sinaptiskās adaptācijas, kas izmērītas elektrofizioloģiski dzīvnieku modeļu kontekstā un to atbilstība atkarīgajai valstij.

Tas bija Santiago Ramon y Cajal, kurš pirms vairāk nekā 100 gadiem domāja par ideju, ka pārmaiņas sinerģisko savienojumu stiprumā starp neironiem varētu būt veids, kādā smadzeņu krājumi tiek informēti (Cajal, 1894). 1973 hipokampusa ilgtermiņa potencēšanas (LTP) atklāšana sniedza pirmo pierādījumu tam, ka tas var notikt (Bliss un Lomo, 1973). LTP ir sinaptiskā spēka uzlabošanās, kas rodas sinhronā savienojošo neironu aizdedzēšanā, savukārt tā ilgstošā depresija (LTD) ir sinaptiskā spēka vājināšanās (Citri un Malenka, 2008). Šie procesi parasti ietver N-metil-D-aspartāta (NMDA) receptoru mediētu a-amino-3-hidroksil-5-metil-4-izoksazola-propionāta (AMPA) receptorus uz un no šūnas virsmas (Kauers un Malenka, 2007). LTP un LTD indukcijai ir nepieciešama NMDA receptoru izraisīta kalcija līmeņa paaugstināšanās postinaptiskā šūnā, \ t ar kalcija daudzumu, kas nosaka notikuma secībus. Liels kalcija pieaugums galvenokārt aktivizē proteīnu kināzes un izraisa LTP, kas galu galā tiek izteikts kā pastiprināta pārraide pēc postsinaptiskiem AMPA receptoriem.

Turpretī pieticīgāks kalcija pieaugums galvenokārt aktivizē proteīnu fosfatāzes un ražo LTD, ko izsaka kā AMPA receptoru pārneses samazināšanos. (Kauers un Malenka, 2007). WSākotnēji tika pētīts LTP un LTD pētījums saistībā ar mācīšanos un atmiņu hippokampā, un tagad tie ir zināmi, ka tie notiek lielākajā daļā centrālās nervu sistēmas satraukuma sinapšu un ir svarīgi daudzām pieredzes atkarīgas plastiskuma formām. (Malenka un Lācis, 2004; Kauers un Malenka, 2007).

Narkotiku izraisīta potencēšana pie eksitējošām sinapsēm VTA

Ungless un kolēģu pētnieciskais pētījums 2001 pierādīja, ka vienreizēja kokaīna iedarbība izraisīja sinaptiskā spēka pastiprināšanos pie eksitējošām sinapsēm VTA DA neironiem, kad tika mērīts 24 h vēlāk smadzeņu šķēlītēs (Ungless et al., 2001). To noteica kā AMPA mediēto eksitatorisko postinaptisko strāvu (EPSC) attiecību pieaugumu, salīdzinot ar NMDA starpniecību ar EPSC (ko sauc par AMPA / NMDA attiecību). Tika pierādīts, ka turpmākajos elektriski izraisītajos LTP slēpjas eksitējošās VTA sinapsēs kokaīna apstrādātās pelēs, bet LTD tika uzlabota. Šie novērojumi, kā arī vairāki citi elektrofizioloģiskie pasākumi norādīja, ka novērotās plastiskuma izmaiņas potenciāli dalījās līdzīgos mehānismos ar sinaptiski izraisītiem LTP (Ungless et al., 2001). Kopš tā laika ir pierādīts, ka citu ļaunprātīgas lietošanas narkotiku, tostarp amfetamīna, morfīna, etanola, nikotīna un benzodiazepīnu, lietošana var izraisīt VTA sinaptiskās stiprības palielināšanos, kas nav novērota ar psihoaktīvām zālēm, kurām nav potenciāla ļaunprātīgas izmantošanas (Saal et al., 2003; Gao et al., 2010; Tan et al., 2010). Šis novērojums parāda šūnu reakciju konverģenci VTA ietvaros ar visām ļaunprātīgi izmantotajām zālēm un nodrošina iespējamu neironu mehānismu, ar kura palīdzību var izraisīt sākotnējās neuroadaptācijas, kas ir atkarīgas no atkarības.

Nejaušo zāļu ievadīšanas ietekme uz VTA sinaptisko plastiskumu tiek īslaicīgi izteikta, kas ilgst vismaz 5, bet mazāka par 10 dienām, un ir pierādīts, ka tā pozitīvi korelē ar sākotnējo uzvedības sensibilizāciju, bet ne ar tās izpausmi (Ungless et al., 2001; Saal et al. 2003; Borgland et al., 2004). Ja kokaīns tiek pašnodarbināts, iznākums ir diezgan atšķirīgs, jo VTA plastiskums kļūst noturīgs un var atklāt pat 90 dienas. (Chen et al., 2008).

Iespējams, ka glutamatergiskās sinapses pastiprināšanās VTA DA šūnās ir saistīta ar narkotiku ļaunprātīgas izmantošanas spēju palielināt ekstracelulāro DA līmeni NAc. (Di Chiara un Imperato, 1988)nd potenciāli atspoguļo „patoloģiskas” atalgojuma apguves uzsākšanu, kurā notiek narkotisko vielu asociāciju “štancēšana”. Patiešām, NMDA receptoru atkarīgais glutamatergiskās sinaptiskās stiprības pieaugums ir ziņots VTA DA neironiem cue-atlīdzības asociācijas iegūšanas laikā (Stuber et al., 2008) un nesen tika apstiprināts, ka kokaīns selektīvi palielina AMA / NMDA attiecību pret VTA neironiem, kas projicē NAc pretstatā PFC (Lammel et al., 2011); ir labi pierādīts, ka dopamīna pārraide NAc ietvaros ir kritiska Pavlovianas asociācijas iegūšanai (Kelley, 2004). Tādējādi var būt, ka VTA DA neironu potencialitāte var būt LTP līdzīga neirāla kodēšana, iespējams, asociācijas mācīšanās process, kas var būt būtisks priekšlaicīgas kokaīna izraisītas uzvedības reakcijas nodrošināšanai un kam ir spēja izraisīt ilgtermiņa adaptācijas, kas ir atkarīgas no atkarības, lai gan tā nav atkarīga valsts pati. Kā to ierosinājuši citi, var būt, ka atkarību izraisošās narkotikas kopīgi izvēlas smadzeņu atlīdzības shēmas, lai „pārspīlētu” zāļu vērtību organismam (Kauers un Malenka, 2007).

Attiecīgo glutamatergisko projekciju izcelsme pret VTA, kas iesaistīta narkotiku izraisītā plastiskumā, vēl nav pilnībā izskaidrota. Viens pētījums atklāja, ka VTA glutamatergiskās sinapses, kuras paredzētas gan no pašas VTA, gan pedunculopontine kodola (PPN) projekcijām, liecina par pastiprinātu kokaīna iedarbību, bet tikai sinapsi, kas saņem ieeju no PPN afferentiem, tiek pastiprināti ar Δ9-tetrahidrokanabinols (THC) (Good un Lupica, 2010). Tādējādi, šķiet, ka konkrētie glutamatergiskie afferenti, kas iesaistīti zāļu izraisītajā potencēšanā, var atšķirties atkarībā no attiecīgās zāles, un var būt arī tas, ka konkrēta projekcija ir kopīga visām narkotiku izraisītajām eksitējošām plastitātēm VTA; pēdējais vēl jānosaka. TVTA saņem plašas prognozes no vairākiem smadzeņu reģioniem, tostarp PFC, amygdala un subthalamic kodola (Geisler un Wise, 2008), no kuriem daudzi ir pierādījuši, ka tie ietekmē VTA DA neironu uzliesmojumu (Grillner un Mercuri, 2002). Turpmākie eksperimenti, kuros izmantoti optogenētiskie paņēmieni, varētu palīdzēt noteikt konkrētas projekcijas, kas ir atbildīgas par zāļu izraisītu potencialitāti VTA sinapsēs, kas novērotas, reaģējot uz dažādām ļaunprātīgas lietošanas zālēm, tādējādi izskaidrojot šīs neiroadaptācijas precīzo raksturu.

Mehānismi, kas izraisa narkotiku izraisītu sinaptisko plastiskumu VTA eksitējošajā sinapsē

Līdzīgi kā ar elektrisko inducēto LTP vidus smadzeņu DA neironiem, ir pierādīts, ka gan kokaīna, gan nikotīna izraisītais VTA pieaugums ir sinaptisks. atkarīgs no NMDA receptoru aktivācijas (Bonci un Malenka, 1999; Ungless et al. 2001; Mao et al., 2011). Pretstatā tam, nesen pierādīts, ka kokaīna izraisīta potenciāla saglabāšana prasa proteīnkināzes Mζ aktivitāti (Ho et al., 2012), autonomi aktīvs proteīnu kināzes C (PKC) izoforms, bet ar narkotiku neārstēto pelēm VTA DA neironiem atkarīgais spailes laika atkarīgs LTP ir atkarīgs no parastajām PKC izoformām (Luu un Malenka, 2008). Nikotīna gadījumā VTA sinaptiskā potenciācija prasa DA neironu ierosināšanu, ko veicina somatodendritiski α4β2 nikotīniskie acetilholīna receptori (nAChR) (Mao et al., 2011). Nikotīna izraisītais presinaptiskā glutamāta izdalīšanās pieaugums veicina arī šī konkrētā sinaptiskā plastiskuma indukciju, iespējams, palielinot NMDA receptoru aktivāciju (Mao et al., 2011).

Salīdzinoši vairāk ir zināms par kokaīna izraisīto sinaptisko plastiskumu ietekmējošiem mehānismiem nekā tas, ko rada citu ļaunprātīgas lietošanas narkotiku izraisīta plastiskums. Kokaīna lietošana vidus smadzeņu šķēlītēs izraisa NMDA receptoru pārraides palielināšanos dažu minūšu laikā, un tiek ierosināts, ka ar NR2B saturošu NMDAR iestrādāšanu sinaptos, izmantojot mehānismu, kas prasa D aktivēšanu.5 receptoriem un jaunu proteīnu sintēzi (Schilstrom et al., 2006; Argilli et al. 2008). Ir pierādīts, ka Oxxin A ir nepieciešama gan ātrai kokaīna izraisītajai NR2B saturošu receptoru ievietošanai, gan AMPA / NMDA attiecību palielināšanai; attiecīgi orexin1 Ir pierādīts, ka receptoru antagonists SB334867 novērš jutīgumu pret kokaīnu (Borgland et al., \ t 2006). Papildus izmaiņām NMDA receptoru apakšvienības ekspresijā, palielināts GluR1 saturošo (GluR2 trūkstošo) AMPA receptoru līmenis pie sinapsēm tika novērots, tiklīdz 3 h pēc kokaīna ekspozīcijase (Argilli et al., 2008). Šis novērojums apvienojumā ar citiem jaunākajiem pierādījumiem ir izraisījis hipotēzi, ka augstas vadības GluR2 trūkstošo receptoru sinaptiskā ievietošana veicina kokaīna izraisīto sinaptisko potenciju izpausmi VTA (Dong et al., 2004; Bellone un Luscher, 2006; Mameli et al. 2007; Brown et al., 2010; Mameli et al. 2011), lai uzzinātu (Kauer un Malenka, 2007; Wolf un Tseng, 2012). Šī GluR2 trūkstošo AMPA receptoru ievietošana ir atkarīga no NMDA receptoru pārraides VTA DA neironos, jo nav peles, kurām nav funkcionālu NMDA receptoru DA neironos (Engblom et al., 2008; Mameli et al. 2009). IGluR2 trūkstošo AMPA receptoru lietošana ir nozīmīga, jo tām ir unikālas īpašības; tās ir kalcija caurlaidīgas, tām ir lielāka viena kanāla vadītspēja nekā GluR2 saturošiem receptoriem, un tādēļ tām ir milzīgas spējas mainīt sinaptisko transmisiju. (Isaac et al., 2007). Līdz ar to GluR2 trūkstošo AMPA receptoru ievietošana VTA ir iespējams mehānisms, ar kura palīdzību ļaunprātīgas narkotikas var pārvērst plastmasas adaptācijas, kas ir pamatā narkotiku lietošanas sākumposmiem..

Ir pierādīts, ka GluR2 trūkstošo AMPA receptoru ievietošana VTA eksitējošās sinapsēs notiek, reaģējot uz zāļu lietošanu no vairākām klasēm, piemēram, nikotīna un morfīna, kā arī pēc DA VTA neironu optogēnās aktivācijas. (Brown et al., 2010). Tviņa ir novedusi pie priekšlikuma, ka kalcija caurlaidīgu GluR2 trūkstošo AMPA receptoru ievietošana ir universāls mehānisms, kas var izraisīt narkotiku izraisītu VTA sinapšu pastiprināšanos (Brown et al., 2010), lai gan dati par amfetamīnu ne vienmēr atbilst šai hipotēzei (Faleiro et al., 2004). Turklāt, tā kā GluR2 trūkstošie AMPA receptori ir iekšēji labojuši un tādējādi veic ļoti maz strāvas pie + 40 mV, to ievietošana vien nevar izskaidrot narkotiku izraisīto AMPA / NMDA attiecību pieaugumu. Nesen veikts pētījums, kas mēra vienotu sinaptisko atbildes reakciju, ko izraisīja ļoti lokalizēts glutamāta avots (divu fotonu fotolīze no būrīšu glutamāta), liecina, ka, ne tikai ietekmējot AMPA receptoru izraisītos EPSC, kokaīna iedarbība samazināja arī vienoto NMDA receptoru izraisītos EPSC (Mameli et al. 2011), tādējādi nodrošinot iespējamu mehānismu, ar kādu šajā scenārijā var palielināt AMPA / NMDA koeficientus (pazeminot koeficienta saucēju). Tas vēl nav pētāms ar citām ļaunprātīgas lietošanas zālēm.

Zāļu izraisīto GluR2 saturošo ar GluR2 trūkumu saistīto AMPA receptoru apmaiņu var mainīt, aktivizējot mGluR1 receptorus VTA. (Bellone un Luscher, 2006; Mameli et al. 2007). Tādējādi, mGluR1-mediēta AMPA receptoru apmaiņa nodrošina mehānismu, kas var izskaidrot, kāpēc narkotiku izraisītais VTA sinapšu potencējums ir pārejošs dabā, ilgst 5, bet ne 10 dienas (Ungless et al., 2001; Mameli et al. 2007). Patiešām, ja mGluR1 funkcija VTA tiek samazināta par 24 h pirms kokaīna lietošanas, tad kokaīna izraisīta ievešana uz āru saglabājas pēc 7 dienām (Mameli et al., 2007, 2009). Tādējādi viens no iespējamiem skaidrojumiem par to, kāpēc kokaīna izraisītais sinaptiskais nostiprinājums saglabājas VTA pēc kokaīna pašas ievadīšanas (atšķirībā no nejaušās ievadīšanas), varētu būt tas, ka kokaīna pašpārvalde izraisa mGluR1 signalizācijas pazemināšanos VTA.

Narkotiku izraisīta sinaptiskā plastiskums pie inhibējošām sinapsēm VTA

Excitatory sinapses nav vienīgais sinapses veids VTA DA neironiem, kurus ietekmē nejauša narkotiku lietošana. Inhibitoru sinapsēm VTA ir arī būtiska loma DA neironu šaušanas ātruma kontrolē, tādējādi plastiskums pie GABAergic sinapsēm spēj būtiski ietekmēt DA pārraidi. Patiešām, kokaīns, morfīns un etanols VTA var ietekmēt sinaptisko plastiskumu (Melis et al., 2002; Liu et al. 2005; Nugent et al. 2007). Atkārtota kokaīna iedarbība in vivo 5 – 7 dienām samazinās GABA mediēto sinaptisko strāvu amplitūda, \ t tādējādi veicinot LTP indukciju VTA šūnās, samazinot GABAergiskās inhibīcijas stiprumu (Liu et al., 2005). Turpmākie pētījumi atklāj šī inhibīcijas mehānismu no endokannabinoīdiem atkarīgā SIA GABAergic sinapses iesaistot ERK1 / 2 aktivēšanu (Pan et al., 2008, 2011). GABAA receptoru sinapsēm uz VTA dopamīna neironiem piemīt arī spēcīgs NMDA atkarīgs LTP (saukts par LTPGABA), reaģējot uz augstfrekvences stimulāciju (Nugent et al., \ t 2007). Šis LTPGABA nav VTA šķēlītēs 2 un / vai 24 h pēc in vivo morfīna, nikotīna, kokaīna vai etanola ievadīšana (Nugent et al., \ t 2007; Guan un Ye 2010; Niehaus et al. 2010). Etanola gadījumā LTP novēršanaGABA mediē μ-opioīdu receptoru (Guan un Ye, 2010) Kopā ar sinaptisko potenciāciju eksitatoriskajās sinapsēs šis LTP zudumsGABA jāpalielina VTA DA neironu aizdegšanās pēc zāļu iedarbības.

Lēnā GABA transmisija nesen ir pierādīta arī par ļaunprātīgas lietošanas narkotikām. Tādējādi viena metamfetamīna vai kokaīna deva ir pietiekama, lai ievērojami samazinātu GABA spējuB receptoriem, lai kontrolētu VTA GABA neironu šaušanu, kad to mēra ex vivo 24 h vēlāk (Padgett et al., 2012). Metamfetamīna izraisītais lēnā inhibējošā postinaptiskā potenciāla (IPSC) zudums rodas, samazinot GABA \ tB ar receptoriem-G proteīniem saistītu iekšēji koriģējošu kālija kanālu (GIRK) strāvu, kas rodas, mainoties olbaltumvielu tirdzniecībai, un tam pievienojas nozīmīgs presinaptiskās GABA jutības samazinājums.B VTA receptoru GABA neironiem. Atšķirībā no narkotiku izraisītās ietekmes uz GABAA sinapsē šo GABA depresijuBR-GIRK signalizācija saglabājas vairākas dienas pēc injekcijas (Padgett et al., 2012).

Zāļu izraisīto potencēšanas uzvedības korelācijas VTA DA šūnās

Kā minēts iepriekš, nejaušo zāļu ievadīšanas ietekme uz sinaptisko plastiskumu VTA DA neironiem ir īslaicīga, kas ilgst vismaz 5, bet mazāka par 10 dienām, un ir pierādīts, ka tas pozitīvi korelē ar sākotnējo uzvedības sensibilizāciju, bet ne ar tās izpausmi (Ungless et al., 2001; Saal et al. 2003; Borgland et al., 2004). Lai pamatotu hipotēzi, ka zāļu izraisītā VTA sinapšu potencēšana ir uzvedības izraisītas sensibilizācijas indukcija, glutamāta antagonistu ievadīšana VTA iekšienē samazina, un virālā mediētā GluR1 augšupejošā regulēšana uzlabo lokomotoriskās sensibilizējošās īpašības (Carlezon et al., 1997; Carlezon un Nestler, 2002). Spēcīgus pierādījumus par NR2A un B saturošo NMDA receptoru iesaistīšanu nodrošina novērojums, ka farmakoloģiskā inhibīcija vai nu novērš gan sensibilizācijas veidošanos, gan ar to saistīto kokaīna izraisīto AMPA / NMDA attiecību palielināšanos (Schumann et al., 2009). Tomēr pelēm ar mērķtiecīgu NR1 vai GluR1 dzēšanu (selektīva pret vidus smadzeņu DA neironiem) vai globālai GluR1 delecijai piemīt neskarta uzvedības sensibilizācija, un pēc kokaīna terapijas tomēr ir redzamas AMPA receptoru straumes (Dong et al., 2004; Engblom et al. 2008). Papildu vērpjot nodrošina novērojums, ka GluR1 knockout pelēm nav klātbūtnes CPP un nosacītās lokomotoriskās uzvedības (Dong et al., 2004) un kokaīna CPP izzūd pelēm ar GluR1 dzēšanu, kas vērsta uz vidus smadzeņu DA neironiem (Engblom et al., 2008), turpretim NR1 knockout pelēm kokaīna CPP atjaunošana un uzvedības sensibilizācijas izpausme ir vājināta (Engblom et al., 2008; Zweifel et al. 2008). Tādējādi, pat ja ir iespējama attīstības kompensācija mutantu pelēm un / vai iespējama nepilnīga dzēšana, ir iespējams, ka neironu procesi, kas regulē narkotiku izraisītu DA neironu potencēšanu un uzvedības sensibilizāciju, ir sadalīti. Drīzāk var būt tas, ka VTA sinapšu pastiprināšanās var veicināt stimulējošu piesaisti narkotiku lietošanai.

Sintētisko izmaiņu noteikšana pēc nejauša zāļu ievadīšanas ir ierobežota, lai informētu par faktisko atkarības slimības stāvokli. Svarīgāka cilvēka stāvoklim ir pētījumi, kuros sinaptiskā plastiskuma izmaiņas tiek mērītas pēc kontingenta zāļu lietošanas, piemēram, operanta pašpārvaldes. Šajā sakarā kokaīna pašinstalācijas izraisīto VTA DA šūnu sinaptiskā nostiprināšana ir nepārprotami noturīga, ilgstoša 3 mēneša abstinenci un pierādīta kā izturīga pret ekstinkcijas treniņiem (Chen et al., 2008). Tādējādi, lai gan sākotnēji tika ierosināts būt pārejošs notikums, šķiet, ka narkotiku izraisīta plastitāte VTA ir spēja būt ilgstoša, pierādot, ka ievadīšanas metode (kontingents pret kontingentu) ir būtisks tās ilgmūžības faktors. . To apstiprina novērojums, ka šajā pētījumā pārbaudītie kontrolpapildinājumi neparādīja līdzīgu AMPA / NMDA attiecības pieaugumu; liekot domāt, ka tā ir mācība par cue-atlīdzību vai darbības rezultātu rezultātu asociāciju, kas vada plastiskumu. Turpretim pārtikas vai saharozes pašregulēšana ar līdzīgiem parametriem rada AMPA / NMDA attiecību pieaugumu, kas saglabājas 7, bet ne 21 dienas abstinencijās, kas ir acīmredzami pārejošas, salīdzinot ar kokaīna izraisīto iedarbību (Chen et al., 2008). Pārtikas izraisītas plastiskuma nepārtrauktības trūkums pierāda, ka kokaīna izraisītā sinaptiskā spēka izmaiņas nav tikai instrumentālo vai cue-reward mācību procesu neirāla attēlojums, kas iesaistīts operanta pašpārvaldes paradigmā per sedrīzāk narkotiku specifisks efekts, kas potenciāli var izraisīt patoloģisku narkotisko vielu asociāciju nostiprināšanu. Kā jau iepriekš minēts, ir konstatēts, ka atalgojuma prognozes izraisa arī AMPA / NMDA attiecību palielināšanos VTA, lai gan ne tik noturīgas, atbalstot šo modificējošo sinaptisko funkciju modifikāciju atalgojuma apguvē (Stuber et al., 2008).

Interesanti, ka AMPA / NMDA attiecības pieauguma lielums ir līdzīgs neatkarīgi no injicēšanas skaita (viens pret vairākiem), administrācijas protokols (kontingents vai ne-kontingents) un piekļuves ilgums (ierobežota piekļuve vs paplašināta piekļuve) (Borgland et al., 2004; Chen et al. 2008; Mameli et al. 2009). Tas norāda, ka VPA DA šūnās novērotā AMPA / NMDA attiecības pieaugums, iespējams, ir pieļaujams notikums, iespējams, signalizējot par „sāpīgumu”, nevis par pamatu neiropatoloģijas sākumam, kas, iespējams, palielināsies, turpinot iedarbību.

Narkotiku izraisīta plastiskums pie eksitējošām sinapsēm NAc

Atšķirībā no VTA, viena kokaīna injekcija neizraisa sinaptiskās stiprības palielināšanos NAc, ja to mēra 24 h vēlāk. (Thomas et al., 2001; Kourrich et al. 2007). Šis novērojums un divvirzienu laika grafiks, kas seko atkārtotai ievadīšanai un atcelšanai dliecina, ka narkotiku izraisīta plastiskums NAc ir ievērojami atšķirīgs no VTA. Patiešām, ja tiek ievadītas atkārtotas kokaīna injekcijas (lai izraisītu uzvedību uz sensibilizāciju), tad, nosakot 24 h pēc pēdējās administrācijas, tiek novērota AMPA / NMDA attiecības samazināšanās NAc apvalka sinapses.n (Kourrich et al., 2007). Šķiet, ka šī sinaptiskā depresija no atkārtota kokaīna VTA ir saistīta ar plastiskumu; pēc selektīvas mGluR1 funkcijas pārtraukšanas VTA ir nepieciešama tikai viena kokaīna injekcija, lai izraisītu šo pašu NAc sinapses depresiju (Mameli et al., 2009). Tšī pētījuma autori apgalvo, ka pastiprināta VTA projekciju ierosme var veicināt DA un glutamāta vienlaicīgu izdalīšanos NAc, palielinot DA atbrīvošanu.. Tas var novirzīt lokālās plastiskuma indukcijas slieksni NAc, ietekmējot ķēdes uzbudināmību vai integrējot intracelulāros signalizācijas procesus (Mameli et al., 2009).

Šajā posmā nav skaidrs NAc sinapšu depresijas funkcionālais nozīmīgums akūtas pārtraukšanas laikā. Viens no iespējamiem izskaidrojumiem var būt tas, ka NAc vidējo smadzeņu neironu (MSN) depresija samazina to reakciju uz dabiskiem atalgojuma stimuliem, tādējādi veicinot anhedoniju, kas rodas akūtas pārtraukšanas laikā. Varētu būt arī tas, ka AMPA / NMDA attiecības samazināšanās var būt NR2B saturošu NMDA receptoru membrānas ievietošanas rezultāts (tādējādi palielinot koeficienta saucēju), jo konstatē, ka NAc apvalkā jaunās klusās sinapses rodas pēc kokaīna iedarbības (Huang et al., 2009). Tiek uzskatīts, ka klusām glutamaterģiskām sinapsijām, kas izsaka funkcionālās NMDA receptoru izraisītās strāvas, ja nav AMPA receptoru izraisītu strāvu, ir lielāka spēja pakļaut sinaptiskās transmisijas pastiprināšanos (Isaac et al., 1995). Kad šie klusie sinapsi ir radīti, tie var atvieglot AMPA receptoru pieņemšanu, tādējādi veicinot eksitējošo sinaptisko pārraidi. Tas nodrošina iespējamu mehānismu, lai izskaidrotu AMPA receptoru virsmas līmeņa palielināšanos un turpmāko AMPAR / NMDAR attiecību, kas novērota NAc ilgstošas ​​izņemšanas laikā. (Boudreau un vilks, 2005; Boudreau et al., 2007; Kourrich et al. 2007; Conrad et al., 2008). NR2B saturoši NMDA receptori NAc varēja būt iesaistīti arī narkotiku konteksta asociāciju veidošanā, jo šīs apakšvienības siRNA knockdown novērš morfīna CPP pelēm, bet ne uzvedības sensibilizāciju (Kao et al., 2011).

Atšķirībā no kokaīna, atkārtots periodiskas etanola iedarbības režīms izraisa sinapsu pastiprināšanos, reaģējot uz iepriekš stimulējošu protokolu, kas izraisa LTD, kad tiek mērīts 24 h pēc pēdējās iedarbības (Jeanes et al., 2011). Šis NMDA atkarīgais potenciāls ir pārejošs, jo pēc vēl viena 48 h izdalīšanās tā ir izkliedēta un ne LTP, ne LTD nevar izraisīt (Jeanes et al., 2011). Autori interpretē šādas robustās NAc plastiskuma izmaiņas kā rādītāju par šī procesa potenciālo nozīmi etanola inducētās neuroadaptācijās. Turklāt, atšķirībā no psihostimulantiem, etanols var darboties NMDA receptoros, tāpēc tam ir spēja tieši ietekmēt glutamatergisko signalizāciju.

Synaptic potencēšana novērota NAc pēc atteikuma perioda

Pretstatā depresijai, kas novērota akūtas atcelšanas laikā, pēc 10 – 14 lietošanas pārtraukšanas no atkārtotas kokaīna vai morfīna lietošanas novēroja NAc apvalka sinapšu pastiprināšanos (Kourrich et al., 2007; Wu et al., 2012). Turklāt pēc 7 dienu pārtraukšanas no vienas kokaīna devas palielināšanas mEPSC amplitūda, kā arī LTP indukcija, ko izraisa augstfrekvences stimulācija (HFS), ir atrodama gan kodolu, gan čaumalu NAc neironos, kas izsaka dopamīnu D.1 receptoriem (Pascoli et al., 2012). Tviņa izmaiņas spēja izraisīt sinaptisku plastiskumu tiek saukta par metaplasticitāti. Kokaīna izraisīta metaplasticitāte tiek novērota arī pēc kokaīna lietošanas pārtraukšanas. Tādējādi žurkām, kurām ir pašam ievadīts kokaīns, kam seko 3 nedēļu vai nu izzušana, vai abstinences parādīšanās in vivo pēc PFC stimulēšanas spējas attīstīt LTP kodolu. Šim novērojumam bija pievienota ieejas-izejas līknes kreisā nobīde, kas liecina par fEPSP amplitūdas pastiprināšanos (Moussawi et al., 2009). NAc sinapšu pastiprināšanās ir vērojama arī palielinātu AMPA mediētu strāvu veidā pēc ilgstoša abstinences perioda pēc sevis ievadīšanas (Conrad et al., 2008). Kopumā šie dati liecina, ka sinaptiskā potencēšana NAc attīstās vai nu kā atkarības ilguma funkcija, vai kā laika funkcija kopš pirmās kokaīna lietošanas. Nesenais pētījums apstiprina pēdējo interpretāciju, jo līdzīgi kāpums mEPSC biežumam tika novērots D1 receptoru ekspresējoši MSN pelēm, neraugoties uz ilgstoša atteikuma perioda neesamību vai pastāvēšanu pēc atkārtotas kokaīna lietošanas (Dobi et al., 2011). Tāpēc šķiet, ka notikumi, kas izraisa izmaiņas glutamatergiskajā transmisijā NAc, prasa zināmu laiku, lai attīstītos.

Konkrētu AMPA receptoru apakšvienību ieguldījums šajā pārmaiņā mainās atkarībā no izņemšanas stadijas un lietošanas veida; 10 – 21 dienas, kad tiek izņemti gan pasīvie, gan pašregulējošie GluR2 saturoši AMPA receptori, šķiet, ir atbildīgi par AMPA transmisijas izmaiņām (Boudreau un vilks, 2005; Boudreau et al., 2007; Kourrich et al. 2007; Ferrario et al., 2010) tā kā pēc 21 dienām sinapsēm pievieno GluR2 trūkstošos AMPA receptorus. Pēdējais konstatējums šķiet tikai tādā gadījumā, ja kokaīns tiek pašnodarbināts (Conrad et al., 2008; McCutcheon et al., 2011), lai gan skatīt (Mameli et al., 2009). Ņemot vērā GluR2 trūkstošo AMPA receptoru palielināto vadību, var būt, ka to ievietošana notiek, reaģējot uz NAc sinapšu depresiju, ko izraisa kokaīna pašpārvalde, tādējādi palielinot MSN reakciju uz eksitējošām ieejām, kas nākotnē izraisa kokaīna meklēšanu. Patiešām, bloķējot GluR2 trūkstošos AMPA receptorus NAc, tiek novērsta inkubējamā cue izraisītā kokaīna meklējuma ekspresija (Conrad et al., 2008), un kokaīna meklēšanu, ko izraisa vai nu AMPA, vai kokaīns, bloķē arī GluR1 mRNS antisense oligonukleotīdu ievadīšana NAc (Ping et al., 2008).

Narkotiku izaicinājums pēc izņemšanas atjauno sinaptisko potenciālu depresijai

Pēc tam, kad tiek atteikta no kontingenta ievadīšanas, ar kokainu inducēto AMPA receptoru apakšvienību sinaptiskā stiprība un virsmas ekspresija palielinās pēc tam, kad tiek ievadītas turpmākas kokaīna injekcijas (atkārtota iedarbība) (Thomas et al., 2001; Boudreau et al., 2007; Kourrich et al. 2007; Ferrario et al., 2010). Līdz ar to NAc korpusā atkal tiek novērota sinaptiskā depresija, kad mēra 24 h pēc šīs kokaīna injekcijas (Thomas et al., 2001), lai gan skatīt (Pascoli et al., 2012). Uzvedības ziņā tas, šķiet, korelē ar sensibilizācijas izpausmi, un vismaz amfetamīna gadījumā ir pierādīts, ka tā ir klatīna mediēta un atkarīga no postinaptisko AMPA receptoru GluR2 atkarīgā endocitozes (Brebner et al., 2005). AMPA receptoru virsmas ekspresijas samazināšanās pēc kokaīna lietošanas ir pārejoša, jo 7 dienu laikā virsmas ekspresija atgūstas līdz tādiem līmeņiem, kas ir salīdzināmi ar neapstrīdētajām kokaīna iepriekš ārstētām žurkām (Ferrario et al., 2010). Tātad, šķiet, ka kokaīna iedarbības un izņemšanas vēsture var viegli mainīt sinaptiskā plastiskuma virzienu NAc.

Nesen tika veikta tieša saikne starp Cortico-Accumbal sinapšu pastiprināšanos uz D1 receptoru pozitīvās šūnas pēc 7 dienu pārtraukšanas un sensibilizācijas izpausmes. Kā minēts iepriekš, pēc 7 dienu pārtraukšanas no vienas kokaīna lietošanas šīs sinapses tiek nostiprinātas gan kodolā, gan čaulā (mērot ar mEPSC amplitūdas palielināšanos) un samazinās HFS izraisītais LTP. Tas pats netika atrasts attiecībā uz sinapsijām uz D2 receptoru pozitīvās šūnas (Pascoli et al., 2012). Ja optogēniski mainās in vivo izmantojot protokolu, par kuru zināms, ka tas izraisa LTD, cortico-accumbal sinapses uz D1-receptoru pozitīvās šūnas parādīja samazinātu mEPSC un tika novērsta lokomotoriskās sensibilizācijas izpausme. Svarīgi, ka HFS spēja inducēt LTP tika atjaunota šiem neironiem (Pascoli et al., 2012), tādējādi parādot tiešu saikni starp šo konkrēto sinaptisko adaptāciju kortikosakumbālās sinapsēs un sensibilizācijas izpausmi pret kokaīnu.

Pāreja uz atkarību balstās uz noturīgiem NAc kodolsintēzes traucējumiem

Kā minēts iepriekš, šķiet, ka kokaīns izraisa metaplastiskas izmaiņas NAc MSNs. Abrahams un Lācis sākotnēji radīja terminu „metaplasticitāte”, lai aprakstītu pārmaiņas sinapšu spējā veikt turpmāko plastiskumu (Ābrahams un Lācis). 1996). Tādējādi, pēc kokaīna pašpārvaldes beigām, gan NAc kodolā, gan čaulā 24 h novēroja zudumu. tomēr pēc 21 dienu abstinences šis deficīts ir atrodams tikai kodolā (Martin et al., 2006). Tāds pats deficīts nav atrodams dzeltenajos dzīvniekos vai dzīvniekos, kuriem ir pašnodarbināta pārtika, kas pierāda, ka tā ir specifiska brīvprātīgai kokaīna pašpārvaldei un nav saistīta ar instrumentālo mācīšanos un kokaīna iedarbību. per se (Martin et al., 2006), tvācot iespēju, ka narkotiku izraisīta metaplasticitāte NAc kodolā var būt pamatā pārejai no gadījuma lietojuma uz kompulsīvo narkotiku meklēšanu. Kokaīna pašpārvaldes izraisītais NAc sinapses pasliktināšanās var izpausties narkomānos kā nespēja kavēt viņu uzvedību un tādējādi novērst kompulsīvo zāļu uzņemšanu.

Sekojošais in vivo šo hipotēzi apstiprina elektrofizioloģiskie eksperimenti. Tika pierādīts, ka pašpārvaldes kokaīns, kam seko ekstinkcijas apmācība, izraisīja metaplasticitāti, kas traucēja PFC stimulācijas spēju ražot LTP vai LTD NAc kodol MSNs (Moussawi et al., 2009). Turklāt N-acetilcisteīna, zāles, kas normalizē glutamāta līmeni un mazina atkarību no narkomāniem, ievadīšana (Amen et al., 2011), tika konstatēts, ka tas novērš šo kokaīna izraisīto metaplasticitāti un atjauno spēju izraisīt LTP vai LTD (Moussawi et al., 2009). Šie atklājumi tika attiecināti uz recidīva dzīvnieku modeli, atjaunošanas modeli (skatīt tabulu Nr. \ T Table1).1). Tika pierādīts, ka ārstēšana ar N-acetilcisteīnu mazina zāļu meklēšanu, ko izraisa vai nu cue vai prime, tā iedarbība, kas saglabājās 2 nedēļas pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Svarīgi, ka šis vājinājums bija saistīts ar tā spēju atjaunot sinerģisko spēku ar kortiko-akumbālo sinapsēm (Moussawi et al., 2011).

TŠie dati sniedz iespējamu cēloņsakarību starp kokaīna izraisītu plastiskumu pie kororozona sinapsijām un jutību pret recidīvu, kas atbilst glutamāta homeostāzes atkarības teorijai. Tādējādi PFC neveiksme, lai kontrolētu narkotiku meklēšanu, var būt saistīta ar ilgstošu nelīdzsvarotību starp sinaptisko un nesinaptisko glutamātu (Kalivas, 2009). Hronisks kokaīns rada samazinātu glutamāta bazālo līmeni cistīna-glutamāta siltummaiņa regulēšanas dēļ. Tas novērš tonusu no presynaptic mGlu2 / 3 receptoriem, kas atrodas cortico-striatāla sinapses, kas parasti darbojas, lai ierobežotu glutamāta izdalīšanos (Kalivas, 2009). N-acetilcisteīns inhibē zāļu meklēšanu, aktivizējot cistīna-glutamāta siltummaiņu, tādējādi palielinot extrasynaptic glutamātu un stimulējot presinaptīvos mGluR2 / 3 receptorus, lai samazinātu glutamāta izdalīšanos, kas saistīta ar zāļu meklēšanu (Kalivas, 2009). Ņemot vērā spēcīgo saikni starp mGluR2 / 3 regulēšanu gan sinaptiskā glutamāta izdalīšanā, gan meklējot zāles, mGluR2 / 3 antagonista spējas inhibēt LTP N-acetilcisteīna atjaunošanu atbilst iespējai, ka kortikosakumulācijas plastiskums normalizējas recidīvs (Moussawi et al., 2009).

Papildu pierādījumi, kas apliecina, ka NAc glutamaterģiskās sinapses pielāgojas narkotiku meklēšanai, liecina par novērojumiem, ka GluR2 trūkstošo AMPA receptoru regulēšana veicina kokaīna alkas inkubāciju, kas novērota pēc ilgstošas ​​atturēšanās no kokaīna (Conrad et al., 2008) un traucējot GluR2 saturošu AMPA receptoru tirdzniecību vai nu NAc kodolā vai čaulā, tiek samazināta kokaīna spēja atjaunot dzēšamo narkotiku meklēšanu (Famous et al., 2008). Uzlabotā AMPA receptoru pārraidītā transmisija, šķiet, ir īpaši svarīga narkotiku meklēšanai. Tādējādi AMPA receptoru agonista ievadīšana NAc kodolā veicina, bet antagonists kavē kokaīna meklēšanu (Kornvolas un Kalivas, 2000) un līdzīgi rezultāti ir gan heroīnam (Lalumiere, gan Kalivas, \ t 2008) un alkoholu (Backstrom un Hyytia, 2004). Patiešām, palielināta AMPA-mediētā transmisija atbilst kritiskajai lomai, kas saistīta ar prefrontālo glutamāta izdalīšanos NAc kodolu mediācijas meklējuma atjaunošanas starpā (McFarland et al., 2003; Kalivas et al., 2005).

Ņemot vērā šo konstatēto AMPA-mediētā glutamāta nozīmi narkotiku meklēšanā, potenciāli nav pārsteigums, ka nesen tika pierādīts, ka žurkām, kas meklē heroīnu, atjaunota gremošanas prasība, lai cortico-accumbal sinapsēs būtu nepieciešama LTP līdzīga sinaptiskā spēka palielināšanās (Shen et al. ., 2011). Šo sinaptiskā spēka pieaugumu papildināja mugurkaula remodelācijas izmaiņas un nepieciešamais NMDA receptoru NR2B apakšvienības regulējums (Shen et al., 2011). Turpmāki pētījumi, kuros tiek pētīta sinaptiskā potenciāla palielināšanās narkotiku meklējumos, ja nav zāļu lietošanas, sniegs priekšstatu par precīzām sinerģiskām izmaiņām, ko izraisa paša narkotiku meklēšanas darbība.

Izpētot sinaptiskās izmaiņas saistībā ar hroniskas pašpārvaldes un narkotiku meklēšanas uzvedības modeļiem pēc izmiršanas vai atturēšanās, ir lielāka iespēja, ka eksperimentālie rezultāti atspoguļos izmaiņas, kas notikušas narkomānu smadzenēs, nevis to, kas ir rezultāts. narkotiku iedarbība. Tomēr, lai gan ir acīmredzams, ka zāļu pašpārvalde izraisa ilgstošas ​​izmaiņas sinaptiskā transmisijā, nav zināms, vai šīs ir nespecifiskas adaptācijas, kas rodas visās personām, kas pakļautas narkotikām, vai arī šīs izmaiņas notiek tieši cilvēkiem, kuriem ir atkarība. Piazza laboratorijas novatoriskais darbs pievērsās šim jautājumam, salīdzinot sinaptisko transmisiju žurkām, kas tika klasificētas kā “atkarīgie” vai “nepiedienīgi”, izmantojot DSM-IV kritērijus (Kasanetz et al., 2010). Kokaīna pašregulējošās žurkas tika klasificētas kā “atkarīgie”, ja viņiem bija grūti ierobežot kokaīna lietošanu, palielināja motivāciju meklēt kokaīnu un turpināt lietošanu, neraugoties uz nelabvēlīgām sekām. Tika konstatēts, ka pēc 17 dienas kokaīna pašpārvaldes laikā gan narkomāniem, gan ne-atkarīgajiem žurkām NAc tika nomākts atkarīgs no NMDA receptoriem. Pēc kokaīna pašapkalpošanās 50 dienās, NMDA receptoru atkarīgais LTD tika atjaunots žurkām, kas nav atkarīgas, bet šie traucējumi saglabājās žurkām „atkarīgajiem”, neraugoties uz to, ka šīs divas grupas nav pakļautas Kasanetz. un citi. (2010). Šie eksperimenti sniedz pārliecinošus pierādījumus tam, ka pāreja uz atkarību var būt saistīta ar „anaplasticitātes” formu vai nespēju novērst narkotiku izraisītos traucējumus sinaptiskā plastiskumā.

No iepriekš pārskatītajiem pierādījumiem izriet, ka ļaunprātīgas iedarbības uz narkotikām iedarbība var izraisīt ilgstošas ​​izmaiņas sinaptiskā stiprībā smadzeņu reģionos un ķēdēs, kas saistītas ar narkotiku atlīdzību (Hyman et al., 2006; Kauers un Malenka, 2007; Kalivas un O'Brien, 2008; Luscher un Malenka, 2011). Līdztekus VTA un NAc sinerģiskajiem pielāgojumiem pēc iedarbības uz zālēm ir raksturīgi arī citi mezolimbiskās sistēmas komponenti, tostarp PFC, stria terminalis gulta kodols un centrālā amygdala (Dumont et al., 2005; Fu et al., 2007; Van Den Oever et al. 2008). Tomēr, ņemot vērā iepriekšminētos konstatējumus, ir redzams, ka MSNs specifiskās korektīvās sinapses sindroma specifiskie trūkumi cilvēkiem ir visnozīmīgākie.

Zāļu izraisītas plastiskuma transkripcijas mehānismi

Lai gan ir skaidrs, ka ļaunprātīgas lietošanas zāles var modificēt sinaptisko transmisiju mezokortikolimbiskajā sistēmā, lai panāktu stabilas izmaiņas neironu funkcionēšanā, \ t De novo nepieciešama proteīna sintēze (Kandel, 2001). Patiešām, atkārtota iedarbība uz narkotikām izraisa specifiskas gēnu ekspresijas izmaiņas reģionā, un ir apgalvots, ka šīs izmaiņas var būt pamatā ilgstošām uzvedības novirzēm, kas raksturo atkarību (McClung un Nestler, 2003; Chao un Nestler, 2004). Pastāv vairāki mehānismi, ar kuriem ļaunprātīgas narkotikas var regulēt gēnu ekspresiju, tostarp transkripcijas faktoru aktivizēšanu un nomākšanu, epigenetiskos mehānismus un nekodējošu RNS indukciju.

Transkripcijas faktori

Transkripcijas faktori ir proteīni, kas saistās ar specifiskām DNS sekvencēm, lai regulētu gēnu transkripciju, mijiedarbojoties ar RNS polimerāzes II kompleksu (Mitchell un Tjian, 1989). Atbildot uz vides stimuliem, var ierosināt vai represēt transkripcijas faktorus, kas izraisa gēnu ekspresijas un galu galā neironu funkcijas izmaiņas. Ir identificēti vairāki transkripcijas faktori, lai noteiktu to iespējamo lomu atkarībā, jo to ekspresija un aktivācija tiek regulēta mezokortikolimbiskā ceļā, ja tiek pakļautas ļaunprātīgas lietošanas narkotikas. ΔFosB ir viens no tādiem transkripcijas faktoriem, kam ir īpaša uzmanība sakarā ar tās neparasto stabilitāti. ΔFosB ir FosB gēna saīsināts splice variants, un tam ir homoloģija ar citiem Fos ģimenes locekļiem, ieskaitot c-Fos, FosB, Fra1 un Fra2, kas visi heterodimerizējas ar jūnija ģimenes proteīniem (c-Jun, JunB vai JunD), lai veidotu proteīna-1 (AP-1) transkripcijas faktori (Morgan un Curran, 1995). Šie citi Fos ģimenes locekļi stiatumā tiek ātri ierosināti, reaģējot uz psihostimulantu akūtu ievadīšanu, tomēr sakarā ar to nestabilitāti šī ekspresija ir pārejoša un pēc dažām stundām atgriežas pie bazālā līmeņa (Graybiel et al., 1990; Young et al., 1991; Hope et al., 1992). Savukārt ΔFosB uzkrājas striatumā pēc hroniskas zāļu ievadīšanas, un tās ekspresija saglabājas vairākas nedēļas pēc pēdējās zāļu iedarbības (Hope et al., 1994; Nye et al. 1995; Nye un Nestler, 1996; Pich et al., 1997; Muller un Unterwald, 2005; McDaid et al. 2006). Uzvedības eksperimentu dati liecina par ΔFosB lomu dažos ilgstošos efektos, ko rada narkotiku ļaunprātīga izmantošana. ΔFosB pārmērīga ekspresija striatumā izraisa palielinātu lokomotorisko atbildes reakciju gan uz akūtu, gan hronisku kokaīnu un palielina gan kokaīna, gan morfīna pastiprinošās īpašības (Kelz et al., 1999; Colby et al. 2003; Zachariou et al., 2006), bet ΔFosB inhibīcija rada pretējās uzvedības sekas (Peakman et al., 2003). Tā kā šī transkripcijas faktora spēja paaugstināt ļaunprātīgu narkotiku stimulējošās motivācijas īpašības, ir ierosināts pārstāvēt „molekulāro slēdzi”, kas atvieglo pāreju uz atkarību (Nestler, 2008).

cAMP atbildes elementa saistošs proteīns (CREB) ir vēl viens transkripcijas faktors, kas ir bijis ievērojama pētījuma daudzuma dēļ tā ierosinātā loma narkotiku izraisītā plastiskumā (McPherson un Lawrence, 2007). CREB izpaužas visur smadzenēs, un to var aktivizēt daudzas intracelulāras signalizācijas ceļi, kuru kulminācija ir tās fosforilācija serīnā 133 (Mayr un Montminy, 2001). Fosforilēts CREB (pCREB) stimulē CREB saistoša proteīna (CBP) pieņemšanu, kas atvieglo dažādu lejupplūsmas gēnu transkripciju (Arias et al., 1994). pCREB strauji inducējas psihostimulantu iedarbībā (Konradi et al., 1994; Kano et al. 1995; Walters un Blendy, 2001; Choe et al. 2002), un tas ir hipotēze, ka tas ir homeostatisks mehānisms, kas novērš uzvedības reakcijas pret ļaunprātīgām narkotikām (McClung un Nestler, 2003; Dong et al. 2006). Līdz ar to CREB pārmērīga izpausme NAc apvalkā samazina kokaīna atalgojuma īpašības kondicionētās vietas preferenču (CPP) paradigmā, turpretī pretējā daļa tiek novērota pēc CREB inhibīcijas šajā reģionā (Carlezon et al., 1998; Pliakas et al., 2001). Līdzīgi, CREB ģenētiskā nolaišana vai inhibēšana muguras striatumā piešķir paaugstinātu jutību pret psihostimulantu lokomotoriskajām aktivējošajām īpašībām, papildinot šo hipotēzi (Fasano et al., 2009; Madsen et al., 2012).

Kaut arī CPP eksperimentu dati apstiprina ideju, ka CREB darbojas kā negatīvs narkotiku atlīdzības modulators, vismaz attiecībā uz kokaīnu, tas var būt pārmērīgs vienkāršojums. Vairāki pētījumi, kuros izmantotas dažādas metodes CREB funkcijas maiņai NAc apvalkā, atklāja, ka CREB inhibēšana samazina kokaīna pastiprināšanos pašpārvaldes paradigmā (Choi et al., 2006; Green et al., 2010; Larson et al., 2011), tā kā kokaīna pastiprināšanu pastiprina CREB pārmērīga ekspresija šajā reģionā (Larson et al., \ t 2011). Šie atšķirīgie konstatējumi, iespējams, ir saistīti ar fundamentālām atšķirībām starp instrumentālām un Pavlovijas kondicionēšanas procedūrām, kā arī brīvprātīgi vs. piespiedu narkotiku lietošana. CPP ietver asociācijas mācīšanās procesus, un tiek uzskatīts, ka tas ir netiešs rādītājs pret narkotiku hedoniskajām īpašībām, nevis narkotiku pastiprināšanai. per se (Bardo un Bevins, 2000). Brīvprātīgo narkotiku pašpārvaldi var ietekmēt vairāki emocionāli faktori un CREB aktivitātes spējas NAc samazināt atbildes uz anksiogēniem stimuliem (Barrot et al., 2002) un mazina depresīvo uzvedību (Pliakas et al., \ t 2001) varētu ietekmēt tendenci pašam ievadīt narkotiku. Interesanti, ka CREB dzēšana no PFC izraisa samazinātu motivāciju pašam pašam ievadīt kokaīnu (McPherson et al., 2010), parādot, ka CREB manipulācijas ietekme uz uzvedību atšķiras arī dažādos smadzeņu reģionos. Tas, iespējams, nav pārsteidzoši, ņemot vērā, ka CREB transkripts ievērojami atšķiras atkarībā no šūnu veida (Cha-Molstad et al., 2004), un tāpēc būtu svarīgi identificēt gēnu ekspresijas izmaiņas, kas rodas CREB straumē, kas veicina šos fenotipus. Lietu sarežģīšana ir novērojums, ka CREB NAc apvalkā ir būtiska nikotīna CPP (Brunzell et al., 2009), kas liecina, ka mehānismi, kas ir atkarīgi no kondicionētā nikotīna atalgojuma, atšķiras no kokaīna un morfīna pamatā esošajiem mehānismiem, kurus gan uzlabo CREB inhibīcija NAc apvalkā (Carlezon et al., 1998; Pliakas et al., 2001; Barrot et al., 2002).

Epigenētiskie mehānismi

Epigenetikai ir vairākas definīcijas, bet neirozinātnē to parasti definē kā izmaiņas gēnu ekspresijā, kas notiek, veicot hromatīna modulāciju, ko nerada izmaiņas DNS pamatā esošajā secībā (McQuown un Wood, 2010). Hromatīns apraksta DNS stāvokli, kad tas ir iepakots šūnā. Hromatīna pamata atkārtojošā vienība ir nukleozoms, kas sastāv no DNS 147 bāzes pāriem, kas aptīti oktamerā, kas sastāv no četru galveno histonu pāriem (H2A, H2B, H3 un H4) (Luger et al., 1997). Šo kodolu histonu aminoskābju galos var būt vairākas pēctranslācijas modifikācijas, ieskaitot acetilēšanu, metilēšanu, fosforilēšanu, ubikvinēšanu un sumoilāciju (Berger, 2007). Šo funkcionālo grupu pievienošanu un izņemšanu no histonu astēm veic liels skaits histonu modificējošo fermentu, tostarp acetil-transferāzes, dezacetilāzes, metiltransferāzes, demetilāzes un kināzes (kouzarīdi, 2007). Šie histonu modifikācijas kalpo, lai signalizētu par transkripcijas faktoru un citu transkripcijas regulēšanā iesaistīto proteīnu pieņemšanu, un mainīt hromatīna konformāciju, lai padarītu DNS vairāk vai mazāk pieejamu transkripcijas mehānismam (Strahl un Allis, 2000; Kouzarīdi, 2007; Taverna et al., 2007). Tāpēc epigenetiskie mehānismi ir nozīmīgs līdzeklis, ar kura palīdzību vides stimuli var regulēt gēnu ekspresiju un galu galā uzvedību.

Nesen tika atzīts, ka hromatīna modifikācija ir svarīgs mehānisms, kas ir pamatā narkotiku izraisītajām plastitātes un uzvedības izmaiņām (Renthal un Nestler, 2008; Bredy et al., 2010; McQuown un Wood, 2010; Maze un Nestler, 2011; Robison un Nestler, 2011). Pirmie pierādījumi tam bija Kumara un kolēģu eksperimenti, kas izmantoja hromatīna imunoprecipitācijas (ChIP) testus, lai pierādītu, ka kokaīns izraisa histona modifikācijas specifiskos gēnu promotoros striatumā (Kumar et al., 2005). Konkrētāk, akūta kokaīna lietošana izraisīja H4 hiperacetilēšanu cFos tā kā hroniska ievadīšana izraisīja H3 hiperacetilēšanu BDNF un Cdk5 veicinātāji. Histona acetilēšana ietver acetilgrupas fermentatīvo pārnesi uz histona pamata N-gala asti, kas neitralizē elektrostatisko mijiedarbību starp histonu un negatīvi lādēto DNS, padarot to pieejamāku transkripcijas aparātam (Loidl, 1994). Tas atbilst kokaīna spējai palielināt Fos ģimenes transkripcijas faktoru izpausmi akūti (Graybiel et al., 1990; Young et al., 1991), bet BDNF un Cdk5 tiek ierosināti tikai pēc hroniskas iedarbības (Bibb et al., 2001; Grimm et al., 2003).

Histonu hiperacetilētu stāvokli var panākt arī eksperimentāli, ievadot histona dezacetilāzes (HDAC) inhibitorus, un šīs zāles tika izmantotas, lai izpētītu globālā histona acetilēšanas pieauguma ietekmi uz uzvedības reakcijām pret ļaunprātīgu vielu lietošanu. HDAC inhibitoru sistēmiska ievadīšana sinerģiski palielina hiperacetilāciju, kas novērota, reaģējot uz kokaīnu striatumā (Kumar et al., 2005), un tas pastiprina kokaīna izraisīto kustību un kokaīna atalgojumu (Kumar et al., \ t 2005; Sun et al., 2008; Sanchis-Segura et al., 2009). HDAC inhibīcija var arī paaugstināt lokomotorisko sensibilizāciju pret etanolu un morfīnu un veicināt morfīna CPP (Sanchis-Segura et al., 2009Tomēr tika konstatēts, ka arī HDAC inhibitori novērš sensibilizāciju uz vienu morfīna iedarbību (Jing et al., 2011) un mazināt motivāciju pašam lietot kokaīnu (Romieu et al., \ t 2008). Šie kontrastējošie konstatējumi var atspoguļot atšķirības administrēšanas protokolos, un svarīgi, ka tie pierāda, ka HDAC inhibitori nekādā veidā nenozīmē nevēlamu iedarbības reakciju uz zālēm.

Pateicoties to pieļaujamai ietekmei uz gēnu transkripciju, HDAC inhibitori var darboties arī, lai atvieglotu noteiktu veidu mācības (Bredy et al., 2007; Lattal et al. 2007). Nesen tika pierādīts, ka HDAC inhibitora ievadīšana pēc atkārtotas iedarbības uz iepriekš kokaīna pāra vidi var veicināt kokaīna izraisītas CPP izzušanu, un tas, iespējams, ir saistīts ar paaugstinātu histona H3 acetilāciju NAc (Malvaez et al., 2010). HDAC inhibitora suberoilanilīda hidroksamīnskābes (SAHA) ievadīšana tieši NAc CPP kondicionēšanas fāzes laikā palielina kondensētā kokaīna atlīdzību (Renthal et al., 2007), kas norāda, ka HDAC inhibīcija šajā reģionā var veicināt gan ar mācībām saistītu mācīšanos, gan ar izpēti, atkarībā no konteksta, kurā zāles tiek ievadītas. Turpmākie eksperimenti atklāja HDAC5 lomu, un endogēnā HDAC izteikti izteikta NAc kokaīna atalgojuma modulācijā. Kokaīna lietošana palielina HDAC5 funkciju, regulējot tā defosforilāciju un turpmāko kodolenerģijas importu, un HDAC5 defosforilācija NAc mazina kokaīna CPP attīstību (Taniguchi et al., 2012). Līdzīgi, HDAC5 pārmērīga ekspresija NAc CPP kondicionēšanas fāzes laikā mazina kokaīna atalgojumu, un šis efekts tiek mainīts pēc HDAC5 mutācijas formas izpausmes NAc (Renthal et al., 2007). Iespējams, ka HDAC5 iedarbojas uz šīm blakusparādībām, inhibējot zāļu izraisīto gēnu transkripciju, kas parasti palielina kokaīna īpašības.

Genoma mēroga hromatīna modifikāciju analīze, kas notiek NAc kokaīna iedarbības rezultātā, ir atklājusi daudzus hromatīna modifikācijas gan CREB, gan AFosB gēnu lejupplūsmas promotoru reģionos (Renthal et al., 2009). Šī analīze atklāja arī divu sirtuīnu, SIRT1 un SIRT2, kas ir proteīni, kam piemīt HDAC aktivitāte, un var arī deacetilēt citus šūnu proteīnus (Denu, 2005). SIRT1 un SIRT2 indukcija ir saistīta ar paaugstinātu H3 acetilāciju un palielinātu AFosB saistīšanos to gēnu promotoros, kas liecina, ka tie ir AFosB lejupplūsmas mērķi (Renthal et al., 2009). Tiek uzskatīts, ka SIRT1 un SIRT2 augšupejošai regulēšanai ir uzvedība; sirtuins samazina NAc MSN uztraukumu in vitroun sirtuīnu farmakoloģiskā inhibīcija samazina kokaīna atalgojumu, bet to aktivizācija palielina atalgojuma reakciju uz kokaīnu (Renthal et al., 2009).

Līdztekus HDAC funkcionālajai lomai ģenētiskie pētījumi ir atklājuši arī histona acetiltransferāžu (HATs) lomu, veicinot dažu uzvedības reakciju pret ļaunprātīgu izmantošanu. Varbūt vissvarīgākais mehānisms, ar kuru CBP spēj uzlabot gēnu transkripciju, ir ar tās iekšējo HAT aktivitāti (Bannister un Kouzarides, 1996), un nesenie rezultāti liecina par CBP HAT aktivitāti dažās epigenetiskajās pārmaiņās, kas rodas no zāļu iedarbības. Atbildot uz akūtu kokaīnu, CBP tiek pieņemts darbā FosB promotors, kur tas acetilē histonu H4 un palielina FosB ekspresiju (Levine et al., 2005). Pelēm haploinsuits CBP, mazāk CBP tiek piesaistīts promotoram, kā rezultātā samazinās histona acetilēšana un FosB ekspresija. Tas atbilst arī mazākai FosB uzkrāšanai striatumā, un nav pārsteidzoši, ka šīm pelēm ir samazināta sensibilizācija, reaģējot uz kokaīna izaicinājumu (Levine et al., 2005). Nesen, izmantojot cre-lox rekombinācijas sistēmu, Malvaez un kolēģi pētīja CBP aktivitātes lomu, kas specifiski atrodas NAc, par kokaīna izraisītu gēnu transkripciju un uzvedību (Malvaez et al., 2011). Tika ziņots, ka mērķtiecīga CBP dzēšana NAc rezultātā samazināja histona acetilāciju un c-Fos ekspresiju un traucēja lokomotorisko aktivāciju, reaģējot gan uz akūtu, gan hronisku kokaīnu (Malvaez et al., 2011). Šajās pelēs tika novērsta arī kondicionēta kokaīna atlīdzība, sniedzot pirmo pierādījumu tam, ka CBP aktivitāte NAc ir svarīga ar zālēm saistītu atmiņu veidošanai (Malvaez et al., 2011).

Nesen Kandela laboratorijas eksperimenti ir atklājuši, ka epigenētiskie mehānismi var būt nikotīna hipotēzes spēja darboties kā “vārtejas zāles”. Peles, kuras pirms kokaīna iedarbības hroniski apstrādāja ar nikotīnu, uzrādīja uzlabotu kustību jutīgumu un atlīdzību par kokaīnu, salīdzinot ar pelēm, kas nebija nikotīna grupas (Levine et al. 2011). Turklāt nikotīna pirmapstrāde izraisīja pastiprinātu kokaīna izraisītu LTP depresiju ekskrēcijas sinapsēs NAc kodolā, kas nav novērota tikai ar nikotīnu. 7 dienas nikotīna iedarbības izraisīto histonu modifikāciju analīze parādīja, ka H3 un H4 acetilēšana palielinājās. FosB stimulators striatumā, efekts, kas nebija tik izteikts, reaģējot uz kokaīna lietošanu 7 dienu laikā. HDAC aktivitāte tika samazināta ar nikotīnu ārstēto peles striatumā, bet nemainījās pelēm, kuras ārstēja ar kokaīnu. Zīmīgi, ka HDAC inhibitora infūzija tieši NAc spēja atdarināt nikotīna pirmapstrādes sekas kokaīna iedarbības pastiprināšanā. Neviena no šīm izmaiņām netika novērota, kad peles pirms nikotīna tika ārstētas ar kokaīnu, apstiprinot šo efektu laika specifiku. Šis elegantais eksperimentu kopums ir sniedzis iespējamu epigenētisku skaidrojumu par to, kāpēc cigarešu smēķēšana gandrīz vienmēr notiek pirms kokaīna lietošanas cilvēku populācijā (Kandel, 1975; Kandel et al. 1992).

Papildus histona acetilācijai, histona metilēšana arī nesen tika atzīta par uzvedību atbilstošu hromatīna modifikāciju, ko izraisa ļaunprātīgas narkotikas (Laplant et al., 2010; Maze et al., 2010, 2011). Histonu metilēšana ietver viena, divu vai trīs metilgrupu enzīmu pievienošanu lizīna vai arginīna atliekām histonu astes N-terminālā, un ir saistīta ar vai nu transkripcijas aktivāciju vai represijām, atkarībā no modifikācijas rakstura (Rice un Allis , 2001). Pirmie pētījumi, lai pārbaudītu kokaīna izraisīto histona metilēšanu, noveda pie divu histona metiltransferāžu, G9a un G9a līdzīgo proteīnu (GLP) noteikšanas, kas pastāvīgi tika regulēti NAc 24 h pēc nejauša kokaīna iedarbības un kokaīna pašas iedarbības - administrācija (Renthal et al., 2009; Maze et al., 2010). Šis samazinājums bija saistīts ar līdzīgu histona H3 lizīna 9 (H3K9) un 27 (H3K27) metilēšanas samazināšanos. Pēc tam tika pierādīts, ka G9a pārmērīga ekspresija NAc samazina kokaīna izraisīto izvēlēto gēnu ekspresiju, samazina kokaīna atalgojumu, ko mēra ar CPP, un kavē dendritiskā mugurkaula blīvuma pieaugumu, kas parasti novērots, reaģējot uz atkārtotu kokaīnu (Maze et al., 2010). Pretēji notika, kad G9a ekspresija NAc tika nomākta, kā rezultātā palielinājās dendrīta mugurkaula blīvums un uzlabojās kokaīna atalgojums. Ir pierādījumi, ka šīs kokaīna izraisītās G9a ekspresijas izmaiņas un turpmākie H3K9 un H3K27 samazinājumi tiek regulēti ar ΔFosB (Maze et al., 2010). Kopā šie eksperimenti atklāja, ka G9a histona metilēšanas nozīme ir svarīga dažos ilgstošos uzkrāšanās un bioķīmiskajos secinājumos, kas rodas atkārtotai kokaīna iedarbībai.

Nesen tika pierādīts, ka histonu H3 lizīna 9 (H3K9me3) trimetilēšana, kas iepriekš tika uzskatīta par relatīvi stabilu heterohromatisku marķējumu, NAc regulē akūtu un hronisku kokaīna iedarbību (Maze et al., 2011). Atkārtots kokaīns izraisīja pastāvīgu represīvo H3K9me3 saistīšanās samazināšanos, kas bija īpaši bagātināts nekodējošos genoma reģionos (Maze et al., 2011). Šie sākotnējie konstatējumi liecina, ka atkārtota kokaīna iedarbība var izraisīt atsevišķu retrotransportējamu elementu atdalīšanu NAc neironos, un būtu ļoti svarīgi noteikt šo jauno epigenetisko pielāgojumu uzvedības sekas.

Ņemot vērā atkarības ilgstošo raksturu, nesenie pētījumi ir izpētījuši arī DNS metilēšanas lomu, kas ir stabilāka epigenetiskā adaptācija salīdzinājumā ar histona modifikāciju. DNS metilēšana ietver metilgrupu pievienošanu cisteīna bāzēm DNS, un tas parasti ir saistīts ar transkripcijas represijām (Stolzenberg et al., 2011). Žurku smadzeņu analīze, kas saņēma pasīvās kokaīna injekcijas 7 dienās, vai ka paša ievadītais kokaīns 13 dienās atklāja DNS metiltransferāzes DNMT3a pazemināšanos NAc 24 h pēc pēdējās kokaīna iedarbības (Laplant et al., 2010). Turpretim pēc hroniskākas kokaīna iedarbības (gan pasīvā, gan pašnodarbinātā 3 nedēļas vai ilgāk) un 28 dienas zāļu lietošanas pārtraukšanas periodā, \ t dnmt3a tika konstatēts, ka NAc ievērojami palielina mRNS (Laplant et al., 2010). Pēc tam tika pierādīts, ka DNS metilēšanas / DNMT3a inhibīcija NAc uzlabo gan CPP, gan lokomotorisko sensibilizāciju pret kokaīnu, bet pretējā gadījumā novēroja DNMT3a pārprodukciju šajā reģionā. Turklāt DNMT3a inhibīcija NAc novērsa arī kokaīna izraisīto dendrīta mugurkaula blīvuma palielināšanos (Laplant et al., 2010). Kokaīna izraisītās izmaiņas NAc mugurkaula blīvumā joprojām nav labi saprotamas. Ir pierādīts, ka manipulācijas, kas kavē zāļu izraisīto mugurkaula indukciju, samazina kokaīna īpašības (Russo et al., 2009; Maze et al., 2010); tomēr citi pētījumi ir atklājuši, ka spinogenesis kavē kokaīna atalgojumu (Pulipparacharuvil et al., 2008; Laplants un citi, 2010). Tā kā šķiet, ka kokaīna iedarbība un izņemšana izraisa ļoti sarežģītu dažādu dendrītu muguriņu regulēšanu (Shen et al., 2009), ir ierosināts, ka šīs atšķirības var būt atkarīgas no mainīto dendritisko muguriņu veida (Laplant et al., 2010).

No šeit aprakstītajiem eksperimentiem ir skaidrs, ka šūnu transkripcijas potenciāla regulēšana ar narkotikām ir galvenais mehānisms, kas ietekmē uzvedības reakcijas uz zālēm un ar mācībām saistītu atalgojumu. Nozīmīgs nākamais solis būtu noteikt, kuras no šīm epigenetiskajām izmaiņām ir visvairāk saistītas ar cilvēka slimības stāvokli. Ņemot vērā to, ka vienkārša iedarbība uz narkotikām ir nepietiekama, lai radītu „atkarību” gan cilvēkiem, gan dzīvniekiem, tādu modeļu iekļaušana, kas ciešāk nosaka atkarības pazīmes, piemēram, narkotiku lietošana un recidīvs, būs nozīmīga.

MicroRNSs

MikroRNS ir vēl viens svarīgs līdzeklis, ar kura palīdzību narkotikas var regulēt gēnu ekspresiju. MikroRNS ir mazi, nekodējoši RNS transkripti, kas darbojas, lai inhibētu gēnu translāciju pēc transkripcijas līmeņa, mērķējot 3'-ne translated reģionu (3′UTR) (Bartel, 2004). Nesenais Pola Kenija grupas darbs ir ļāvis identificēt transkripcijas regulāciju ar mikroRNS, kas īpaši notiek žurkām, kurām ir paplašināta piekļuve kokaīna pašpārvaldei (Hollander et al. 2010; Im et al., 2010). Paplašināti piekļuves modeļi izraisa pieaugošus, kompulsīvus narkotiku lietošanas modeļus, kas, domājams, atgādina nekontrolētu narkotiku lietošanu, kas raksturo cilvēka atkarību (Ahmed un Koob, 1998; Deroche-Gamonet et al., 2004; Vanderschuren un Everitt, 2004). Žurkām, kurām anamnēzē bija plašāka piekļuve kokaīnam, mikroRNS miR-212 tika regulēts dorsālā strijā (Hollander et al., 2010), smadzeņu reģions, kas pakāpeniski iesaistās ilgstošā zāļu lietošanas pieredzē (Letchworth et al., \ t 2001; Porrino et al., 2004). Vīrusu mediēta pārmērīga miR-212 ekspresija muguras striatumā samazināja motivāciju lietot kokaīnu, bet tikai plašākos piekļuves apstākļos (Hollander et al., 2010). MiR-212 signalizācijas inhibīcija šajā reģionā radīja pretēju efektu un veicināja kompulsīvo kokaīna pašpārvaldi. miR-212 tiek ierosināts, reaģējot uz CREB signalizāciju (Vo et al., 2005) un iedarbojas, pastiprinot CREB aktivitāti (Hollander et al., \ t 2010), atklājot jaunu mehānismu, ar kuru miR-212 šķietami spēj pasargāt no kompakta kokaīna lietošanas.

Arī transkripcijas faktora MeCP2 ekspresija palielinās žurku dorsālajā strijā pēc plašākas piekļuves kokaīnam (Im et al., 2010). MeCP2 aktivitātes pārtraukšana muguras striatumā novērš narkotiku lietošanas palielināšanos, ko parasti novēro paplašinātās piekļuves žurkām, un rezultātā pakāpeniski samazinās reakcija uz kokaīnu. Atšķirībā no CREB un ΔFosB, MeCP2 ir transkripcijas repressors, kas iedarbojas, pieņemot HDAC un citus transkripcijas repressorus mērķa gēnu klusēšanai (Nan et al., 1998). MeCP2 darbojas, lai izspiestu miR-212 ekspresiju muguras striatumā, kas ir atkarīgs no aktivitātes, un kontrolē arī smadzeņu radītā neirotrofiskā faktora (BDNF), proteīna ar noteiktu lomu ar kokaīnu saistītās uzvedības modulēšanā, izpausmi (Horger et al. ., 1999; Graham et al., 2007). miR-212 var arī atgriezties, lai apspiestu MeCP2 izpausmi, un šie divi transkripcijas regulatori ir iesaistīti negatīvā homeostatiskā balansēšanas aktā (Im et al., 2010).

Šie pētījumi akcentē transkripcijas regulējuma sarežģītību, kas rodas zāļu pašpārvaldes rezultātā, un liecina, ka brīvprātīgo zāļu lietošanu kontrolē smalks pretstatīto molekulāro regulatoru līdzsvars, kas veicina vai kavē kompulsīvo narkotiku lietošanu. Būtu ļoti svarīgi noskaidrot, vai miR-212 / MeCP2 transkripcijas regulējums ir iesaistīts ne-atkarības žurkām novērotās „atveseļošanās” mehānismā (Kasanetz et al., 2010), un tas var mūs tuvināt izpratnei par faktoriem, kas ir gan neaizsargātības, gan pretestības pamatā (Ahmed, 2012).

secinājumi

Pētījumi pēdējās desmitgades laikā ir devuši ieskatu par narkotiku ļaunprātīgas izmantošanas spēju modificēt sinaptisko transmisiju mezokortikolimbiskajās un kortikostriatūras shēmās, un mēs sākam atšķirt dažu šo izmaiņu uzvedības nozīmi. Pavisam nesen, augošā epigenetikas joma ir izgaismojusi dažus mehānismus, ar kuriem narkotiku lietošana regulē šūnu transkripcijas potenciālu, lai uzsāktu ilgstošas ​​izmaiņas gēnu ekspresijā. Šis pētījums ir atvēris vairākus iespējamos terapeitiskos ceļus. Atklājums, ka N-acetilcisteīns spēj atjaunot sinaptu deficītu, ko izraisa kokaīna pašpārvalde, un kavē narkotiku meklēšanas atjaunošanu, sola „rehabilitētus” narkomānus (Moussawi et al., 2011). HDAC inhibitori pievērš uzmanību to spējai uzlabot noteiktus mācīšanās veidus, un nesenais atklājums, ka nātrija butirāts var veicināt kokaīna izraisītas CPP izzušanu un mazināt narkotiku meklēšanas atjaunošanu, ir daudzsološa (Malvaez et al., 2010). Nākamais svarīgs solis būtu iztaujāt HDAC inhibitoru spēju atvieglot operanta pašpārvaldes izzušanu, kas precīzāk modelē brīvprātīgo zāļu patēriņu cilvēkiem. Visbeidzot, tiek identificēti faktori, kas regulē pieaugošo narkotiku lietošanu gan sinaptiskā līmenī (piem., Pastāvīgi traucējumi NMDAR atkarīgajā LTD programmā), gan molekulārā līmenī (piemēram, striatāla signalizācijas ceļi, kuros iesaistīti miR-212 un MeCP2), rada mums tuvāk saprast mehānismus, kas ir pamatā pārejai uz atkarību (Hollander et al., 2010; Im et al., 2010; Kasanetz et al. 2010). Šie pētījumi akcentē to, cik svarīgi ir izpētīt neiroplastiskas izmaiņas, ko izraisa brīvprātīga zāļu pašpārvalde, nevis pasīvā zāļu iedarbība. Virzoties uz priekšu, būtu svarīgi vairāk pētīt, lai iekļautu šos pašpārvaldes modeļus, kas vairāk imitē uzvedības patoloģiju, ko novēro cilvēku atkarīgie.

Interešu konflikta paziņojums

Autori paziņo, ka pētījums tika veikts bez jebkādām komerciālām vai finansiālām attiecībām, kuras varētu uzskatīt par iespējamu interešu konfliktu.

Atsauces

  • Abraham WC, Bear MF (1996). Metaplasticitāte: sinaptiskā plastiskuma plastiskums. Tendences Neurosci. 19, 126–130. doi: 10.1007/978-3-540-88955-7_6. [PubMed] [Cross Ref]
  • Ahmed SH (2012). Zinātne par narkotiku atkarīgo dzīvnieku izgatavošanu. Neirozinātnes 211, 107 – 125. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2011.08.014. [PubMed] [Cross Ref]
  • Ahmed SH, Koob GF (1998). Pāreja no mērenas līdz pārmērīgai narkotiku lietošanai: izmaiņas hedoniskajā punktā. Zinātne 282, 298 – 300. doi: 10.1126 / science.282.5387.298. [PubMed] [Cross Ref]
  • Amen SL, Piacentine LB, Ahmad ME, Li S.-J., Mantsch JR, Risinger RC, et al. (2011). Atkārtots N-acetilcisteīns samazina kokaīna meklēšanu grauzējiem un ar kokaīnu atkarīgiem cilvēkiem. Neuropsychopharmacology 36, 871 – 878. doi: 10.1038 / npp.2010.226. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Argilli E., Sibley DR, Malenka RC, Anglija PM, Bonci A. (2008). Kokaīna izraisītā ilgtermiņa potencēšanas mehānisms un laika gaita vēdera apvalka rajonā. J. Neurosci. 28, 9092 – 9100. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1001-08.2008. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Arias J., Alberts AS, Brindle P., Claret FX, Smeal T., Karin M., et al. (1994). CAMP un mitogēnu reaģējošo gēnu aktivizēšana balstās uz kopēju kodolfaktoru. daba 370, 226 – 229. doi: 10.1038 / 370226a0. [PubMed] [Cross Ref]
  • Backstrom P., Hyytia P. (2004). Jonotropu glutamāta receptoru antagonisti modulē cēloņu izraisītu etanola meklējuma atjaunošanos. Alkohols. Clin. Exp. Res. 28, 558 – 565. doi: 10.1097 / 01.ALC.0000122101.13164.21. [PubMed] [Cross Ref]
  • Bannister AJ, Kouzarides T. (1996). CBP koaktivators ir histona acetiltransferāze. daba 384, 641 – 643. doi: 10.1038 / 384641a0. [PubMed] [Cross Ref]
  • Bardo MT, Bevins RA (2000). Kondicionētas vietas izvēle: ko tas papildina mūsu preklīniskajā izpratnē par narkotiku atlīdzību? Psihofarmakoloģija 153, 31-43. [PubMed]
  • Barrot M., Olivier JDA, Perrotti LI, Dileone RJ, Berton O., Eisch AJ, et al. (2002). CREB aktivitāte kodolkrāsas apvalkā kontrolē uzvedības reakciju uz emocionāliem stimuliem. Proc. Natl. Akad. Sci. ASV. 99, 11435 – 11440. doi: 10.1073 / pnas.172091899. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bartel DP (2004). MikroRNS: genomika, bioģenēze, mehānisms un funkcija. Šūna 116, 281–297. doi: 10.1016/S0092-8674(04)00045-5. [PubMed] [Cross Ref]
  • Bellone C., Luscher C. (2006). Kokaīna izraisītais AMPA receptoru pārdale ir apgriezta in vivo atkarīga no ilgstošas ​​depresijas, kas atkarīga no mGluR. Nat. Neurosci. 9, 636 – 641. doi: 10.1038 / nn1682. [PubMed] [Cross Ref]
  • Benwell MEM, Balfour DJK (1992). Akūtas un atkārtotas nikotīna terapijas ietekme uz dopamīnu un lokomotorisko aktivitāti. Br. J. Pharmacol. 105, 849-856. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Berger SL (2007). Kromatīna regulēšanas sarežģītā valoda transkripcijas laikā. daba 447, 407 – 412. doi: 10.1038 / nature05915. [PubMed] [Cross Ref]
  • Beyer CE, Stafford D., Lesage MG, Glowa JR, Steketee JD (2001). Atkārtota inhalējamā toluola iedarbība izraisa uzvedību un neiroķīmisku krustu sensibilizāciju ar kokaīnu žurkām. Psihofarmakoloģija 154, 198-204. [PubMed]
  • Bibb JA, Chen J., Taylor JR, Svenningsson P., Nishi A., Snyder GL, et al. (2001). Kroniskās iedarbības ietekmi uz kokaīnu regulē neironu proteīns Cdk5. daba 410, 376 – 380. doi: 10.1038 / 35066591. [PubMed] [Cross Ref]
  • Bliss TV, Lomo T. (1973). Ilgstoša sinaptiskās transmisijas potencēšana anestēzēta truša zobu zonā pēc perforācijas ceļa stimulēšanas. J. Physiol. 232, 331-356. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Bonci A., Malenka RC (1999). Eksitējošās sinapses īpašības un plastiskums uz dopamīnerģiskajām un GABAergajām šūnām vēdera apvalka zonā. J. Neurosci. 19, 3723-3730. [PubMed]
  • Borgland SL, Malenka RC, Bonci A. (2004). Akūtā un hroniskā kokaīna izraisītā sinaptiskā spēka pastiprināšanās vēdera apvalka zonā: elektrofizioloģiskās un uzvedības korelācijas atsevišķās žurkās. J. Neurosci. 24, 7482 – 7490. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1312-04.2004. [PubMed] [Cross Ref]
  • Borgland SL, Taha SA, Sarti F., Fields HL, Bonci A. (2006). Oksekss A VTA ir būtisks, lai izraisītu sinaptu plastiskumu un izturēšanos pret kokaīnu.. Neirons 49, 589 – 601. doi: 10.1016 / j.neuron.2006.01.016. [PubMed] [Cross Ref]
  • Boudreau AC, Reimers JM, Milovanovic M., Wolf ME (2007). Šūnu virsmas AMPA receptorus žurku kodolā palielinās kokaīna izdalīšanās laikā, bet pēc kokaīna lietošanas, kas saistīts ar mitogēnu aktivētu proteīnu kināžu aktivāciju, internalizējas.. J. Neurosci. 27, 10621 – 10635. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2163-07.2007. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Boudreau AC, Wolf ME (2005). Uzvedības jutīgums pret kokaīnu ir saistīts ar paaugstinātu AMPA receptoru virsmas ekspresiju kodolkrāsās. J. Neurosci. 25, 9144 – 9151. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2252-05.2005. [PubMed] [Cross Ref]
  • Brebner K., Wong TP, Liu L., Liu Y., Campsall P., Gray S., et al. (2005). Nucleus accumbens ilgstoša depresija un uzvedības sensibilizācija. Zinātne 310, 1340 – 1343. doi: 10.1126 / science.1116894. [PubMed] [Cross Ref]
  • Bredy TW, Sun YE, Kobor MS (2010). Kā epigenome veicina psihisko traucējumu attīstību. Dev. Psychobiol. 52, 331 – 342. doi: 10.1002 / dev.20424. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bredy TW, Wu H., Crego C., Zellhoefer J., Sun YE, Barad M. (2007). Histonu modifikācijas ap atsevišķiem BDNF gēnu promotoriem prefrontālā garozā ir saistītas ar nosacītās bailes izzušanu. Uzziniet. Mem. 14, 268 – 276. doi: 10.1101 / lm.500907. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Brown MTC, Bellone C., Mameli M., Labouebe G., Bocklisch C., Balland B., et al. (2010). Narkotiku izraisīta AMPA receptoru pārdalīšana imitēja selektīvu dopamīna neironu stimulāciju. PLoS ONE 5: e15870. doi: 10.1371 / journal.pone.0015870. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Brunzell DH, Mineur YS, Neve RL, Picciotto MR (2009). Nucleus accumbens CREB aktivitāte ir nepieciešama, lai izvēlētos nikotīnu. Neuropsychopharmacology 34, 1993 – 2001. doi: 10.1038 / npp.2009.11. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Cadoni C., Pisanu A., Solinas M., Acquas E., Di Chiara G. (2001). Uzvedības sensibilizācija pēc atkārtotas Delta 9-tetrahidrokanabinola iedarbības un krustveida sensibilizācija ar morfīnu. Psihofarmakoloģija 158, 259 – 266. doi: 10.1007 / s002130100875. [PubMed] [Cross Ref]
  • Cajal SR (1894). Smalka struktūra des centri nerveux. Proc. R. Soc. Lond. B Bio. 55, 444-468.
  • Carlezon WA, Jr, Boundy VA, Haile CN, Lane SB, Kalb RG, Neve RL, et al. (1997). Sensibilizācija pret morfīnu, ko izraisa vīrusu mediēta gēna pārnešana. Zinātne 277, 812 – 814. doi: 10.1126 / science.277.5327.812. [PubMed] [Cross Ref]
  • Carlezon WA, Jr, Nestler EJ (2002). Paaugstināts GluR1 līmenis vidus smadzenēs: iedarbība uz jutīgumu pret narkotikām? Tendences Neurosci. 25, 610–615. doi: 10.1016/S0166-2236(02)02289-0. [PubMed] [Cross Ref]
  • Carlezon WA, Jr, Thome J., Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N., et al. (1998). Kokaīna atlīdzības regulēšana ar CREB. Zinātne 282, 2272 – 2275. doi: 10.1126 / science.282.5397.2272. [PubMed] [Cross Ref]
  • Cha-Molstad H., Keller DM, Yochum GS, Impey S., Goodman RH (2004). Transkripcijas faktora CREB šūnu tipa specifiska saistība ar cAMP-atbildes elementu. Proc. Natl. Akad. Sci. ASV. 101, 13572 – 13577. doi: 10.1073 / pnas.0405587101. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Chao J., Nestler EJ (2004). Narkotiku atkarības molekulārā neirobioloģija. Annu. Med. 55, 113 – 132. doi: 10.1146 / annurev.med.55.091902.103730. [PubMed] [Cross Ref]
  • Chen BT, Bowers MS, Martin M., Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM un citi. (2008). Kokaīns, bet ne dabisks atalgojums, kā arī pasīvā kokaīna infūzija, VTA rada pastāvīgu LTP. Neirons 59, 288 – 297. doi: 10.1016 / j.neuron.2008.05.024. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Choe ES, Chung KT, Mao L., Wang JQ (2002). Amfetamīns palielina ekstracelulāro signālu regulēto kināzes un transkripcijas faktoru fosforilāciju žurku striatumā caur I grupas metabotropiskajiem glutamāta receptoriem. Neuropsychopharmacology 27, 565–575. doi: 10.1016/S0893-133X(02)00341-X. [PubMed] [Cross Ref]
  • Choi KH, Whisler K., Graham DL, Self DW (2006). Antisense izraisītais kodolskābes ciklisko AMP reakcijas elementu saistošo proteīnu samazinājums mazina kokaīna pastiprināšanos. Neirozinātnes 137, 373 – 383. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2005.10.049. [PubMed] [Cross Ref]
  • Citri A., Malenka RC (2008). Synaptic plastiskums: vairākas formas, funkcijas un mehānismi. Neuropsychopharmacology 33, 18 – 41. doi: 10.1038 / sj.npp.1301559. [PubMed] [Cross Ref]
  • Colby CR, Whisler K., Steffen C., Nestler EJ, Self DW (2003). DeltaFosB pārmērīga ekspresija uz striatālu šūnu tipa specifiku palielina kokaīna stimulēšanu. J. Neurosci. 23, 2488-2493. [PubMed]
  • Conrad KL, Tseng KY, Uejima JL, Reimers JM, Heng L.-J., Shaham Y., et al. (2008). Accumbens veidošanās GluR2 trūkstošie AMPA receptori mediē kokaīna alkas inkubāciju. daba 454, 118 – 121. doi: 10.1038 / nature06995. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Cornish JL, Kalivas PW (2000). Glutamāta pārnešana kodolā accumbens ietekmē kokaīna atkarības recidīvu. J. Neurosci. 20, RC89. [PubMed]
  • Crombag HS, Shaham Y. (2002). Narkotiku meklēšanas atjaunošana pēc konteksta norādēm pēc ilgstošas ​​izmiršanas žurkām. Behav. Neurosci. 116, 169-173. [PubMed]
  • Cunningham CL, Noble D. (1992). Kondicionēta aktivācija, ko izraisa etanols - loma sensibilizācijā un nosacīta vietas izvēle. Pharmacol. Biochem. Behav. 43, 307-313. [PubMed]
  • Denu JM (2005). Sir 2 olbaltumvielu deacetilāzes ģimene. Curr. Vārds. Chem. Biol. 9, 431 – 440. doi: 10.1016 / j.cbpa.2005.08.010. [PubMed] [Cross Ref]
  • Deroche-Gamonet V., Belin D., Piazza PV (2004). Pierādījumi par atkarību līdzīgu uzvedību žurkām. Zinātne 305, 1014 – 1017. doi: 10.1126 / science.1099020. [PubMed] [Cross Ref]
  • Dewit H., Stewart J. (1981). Atjauno ar kokaīnu pastiprinātu reakciju žurkām. Psihofarmakoloģija 75, 134-143. [PubMed]
  • Di Chiara G., Imperato A. (1988). Cilvēki, kurus ļaunprātīgi izmanto cilvēki, galvenokārt palielina sinaptisko dopamīna koncentrāciju brīvi kustīgu žurku mesolimbiskajā sistēmā. Proc. Natl. Akad. Sci. ASV. 85, 5274-5278. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Dobi A., Seabold GK, Christensen CH, Bock R., Alvarez VA (2011). Kokaīna izraisīta plastiskums kodolkrāsās ir specifiska šūnām un attīstās bez ilgstošas ​​izņemšanas. J. Neurosci. 31, 1895 – 1904. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5375-10.2011. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Dong Y., Green T., Saal D., Marie H., Neve R., Nestler EJ, et al. (2006). CREB modulē kodolu accumbens neironu uzbudināmību. Nat. Neurosci. 9, 475 – 477. doi: 10.1074 / jbc.M706578200. [PubMed] [Cross Ref]
  • Dong Y., Saal D., Thomas M., Faust R., Bonci A., Robinson T., et al. (2004). Kokaīna inducēta sinaptiskā spēka pastiprināšanās dopamīna neironos: uzvedības korelācijas GluRA (- / -) pelēm. Proc. Natl. Akad. Sci. ASV. 101, 14282 – 14287. doi: 10.1073 / pnas.0401553101. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Dumont EC, Mark GP, Mader S., Williams JT (2005). Pašpārvalde veicina eksitējošo sinaptisko transmisiju stria terminalis gultnes kodolā. Nat. Neurosci. 8, 413 – 414. doi: 10.1038 / nn1414. [PubMed] [Cross Ref]
  • Engblom D., Bilbao A., Sanchis-Segura C., Dahan L., Perreau-Lenz S., Balland B., et al. (2008). Glutamāta receptori uz dopamīna neironiem kontrolē kokaīna meklēšanu. Neirons 59, 497 – 508. doi: 10.1016 / j.neuron.2008.07.010. [PubMed] [Cross Ref]
  • Erb S., Shaham Y., Stewart J. (1996). Stress pēc ilgstošas ​​izmiršanas un no narkotikām brīvā periodā atjauno kokaīna meklēšanu. Psihofarmakoloģija 128, 408-412. [PubMed]
  • Faleiro LJ, Jones S., Kauer JA (2004). Glutamatergiskās sinapses strauja sinaptiskā ietekme uz dopamīna neironiem ventrālā tegmentālā apgabalā, reaģējot uz akūtu amfetamīna injekciju. Neuropsychopharmacology 29, 2115 – 2125. doi: 10.1038 / sj.npp.1300495. [PubMed] [Cross Ref]
  • Famous KR, Kumaresan V., Sadri-Vakili G., Schmidt HD, Mierke DF, Cha J.-HJ, et al. (2008). GluR2 saturošu AMPA receptoru fosforilācijas atkarīgajai tirdzniecībai kodola accumbens ir izšķiroša nozīme kokaīna meklējumos. J. Neurosci. 28, 11061 – 11070. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1221-08.2008. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Fasano S., Pittenger C., Brambilla R. (2009). CREB aktivitātes inhibēšana striatuma muguras daļā pastiprina uzvedības reakcijas pret ļaunprātīgu narkotiku lietošanu. Priekšpuse. Behav. Neurosci. 3:29. doi: 10.3389 / neuro.08.029.2009. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ferrario CR, Li X., Wang X., Reimers JM, Uejima JL, Wolf ME (2010). Glutamāta receptoru pārdales loma lokomotoriskā sensibilizācijā pret kokaīnu. Neuropsychopharmacology 35, 818 – 833. doi: 10.1038 / npp.2009.190. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Fu Y., Pollandt S., Liu J., Krishnan B., Genzer K., Orozco-Cabal L., et al. (2007). Ilgstoša potencēšana (LTP) centrālajā amygdalā (CeA) pastiprinās pēc ilgstošas ​​izņemšanas no hroniska kokaīna un prasa CRF1 receptorus.. J. Neurophysiol. 97, 937 – 941. doi: 10.1152 / jn.00349.2006. [PubMed] [Cross Ref]
  • Gao M., Jin Y., Yang K., Zhang D., Lukas RJ, Wu J. (2010). Mehānismi, kas iesaistīti sistēmiskā nikotīna izraisītā glutamatergiskā sinaptiskā plastitātē uz dopamīna neironiem vēdera apvalka zonā. J. Neurosci. 30, 13814 – 13825. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1943-10.2010. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Geisler S., Wise RA (2008). Glutamatergisko projekciju funkcionālā ietekme uz vēdera apvalka zonu. Neurosci. 19, 227-244. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Goldman D., Oroszi G., Ducci F. (2005). Atkarību ģenētika: gēnu atklāšana. Nat. Genet. 6, 521 – 532. doi: 10.1038 / nrg1635. [PubMed] [Cross Ref]
  • Laba CH, Lupica CR (2010). Afferentam raksturīga AMPA receptoru apakšvienība un sinaptiskā plastiskuma regulēšana vidus smadzeņu dopamīna neironos, izmantojot ļaunprātīgas narkotikas. J. Neurosci. 30, 7900 – 7909. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1507-10.2010. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Graham DL, Edwards S., Bachtell RK, Dileone RJ, Rios M., Self DW (2007). Dinamiskā BDNF aktivitāte kodolkrāsās ar kokaīna lietošanu palielina sevis ievadīšanu un recidīvu. Nat. Neurosci. 10, 1029 – 1037. doi: 10.1038 / nn1929. [PubMed] [Cross Ref]
  • Graybiel AM, Moratalla R., Robertson HA (1990). Amfetamīns un kokaīns izraisa c-fos gēna specifisku aktivāciju striosomu matricas nodalījumos un striatuma limbiskajās apakšnodaļās. Proc. Natl. Akad. Sci. ASV. 87, 6912-6916. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Green TA, Alibhai IN, Roybal CN, Winstanley CA, Theobald DEH, Birnbaum SG, et al. (2010). Vides bagātināšana rada uzvedības fenotipu, ko mediē ar zemu ciklisku adenozīna monofosfāta reakcijas elementu saistīšanās (CREB) aktivitāti kodolkrūmos. Biol. Psihiatrija 67, 28 – 35. doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.06.022. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Grillner P., Mercuri NB (2002). Iekšējās membrānas īpašības un sinaptiskās ieejas, kas regulē dopamīna neironu šaušanas aktivitāti. Behav. Brain Res. 130, 149–169. doi: 10.1016/S0166-4328(01)00418-1. [PubMed] [Cross Ref]
  • Grimms JW, Lu L., Hayashi T., Hope BT, Su T.-P., Shaham Y. (2003). Laika atkarīgs smadzeņu radīto neirotrofisko faktoru proteīnu līmeņa pieaugums mesolimbiskā dopamīna sistēmā pēc izņemšanas no kokaīna: ietekme uz kokaīna alkas inkubāciju. J. Neurosci. 23, 742-747. [PubMed]
  • Guan Y.-Z., Ye J.-H. (2010). Etanols bloķē GABAergo sinapšu ilgstošu potencēšanu ventrālā tegmentālā apgabalā, iesaistot mu-opioīdu receptorus.. Neuropsychopharmacology 35, 1841 – 1849. doi: 10.1038 / npp.2010.51. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ho S.-Y, Chen C.-H., Liu T.-H., Chang H.-F., Liou J.-C. (2012). Proteīna kināze mzeta ir nepieciešama kokaīna izraisītā sinaptiskā potenciāla palielināšanai vēdera apvalka zonā. Biol. Psihiatrija 71, 706 – 713. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.10.031. [PubMed] [Cross Ref]
  • Hollander JA, Im H.-I., Amelio AL, Kocerha J., Bali P., Lu Q., et al. (2010). Striatāla mikroRNS kontrolē kokaīna uzņemšanu, izmantojot CREB signalizāciju. daba 466, 197 – 202. doi: 10.1038 / nature09202. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Hope B., Kosofsky B., Hyman SE, Nestler EJ (1992). Tūlītēja agrīna gēna ekspresijas regulēšana un AP-1 saistīšanās ar žurku kodolu accumbens ar hronisku kokaīnu. Proc. Natl. Akad. Sci. ASV. 89, 5764-5768. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y., et al. (1994). Ilgstoša AP-1 kompleksa, kas sastāv no mainītiem Fos līdzīgiem proteīniem smadzenēs, indukcija ar hronisku kokaīnu un citām hroniskām procedūrām. Neirons 13, 1235–1244. doi: 10.1016/0896-6273(94)90061-2. [PubMed] [Cross Ref]
  • Horger BA, Iyasere CA, Berhow MT, Messer CJ, Nestler EJ, Taylor JR (1999). Lokomotīvās aktivitātes paaugstināšana un kokaīna atlīdzība ar smadzeņu radītu neirotrofu faktoru. J. Neurosci. 19, 4110-4122. [PubMed]
  • Huang YH, Lin Y., Mu P., Lee BR, Brown TE, Wayman G., et al. (2009). In vivo kokaīna pieredze rada klusu sinapsiju. Neirons 63, 40 – 47. doi: 10.1016 / j.neuron.2009.06.007. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Hyman SE (2005). Atkarība: mācīšanās un atmiņas slimība. Am. J. Psihiatrija 162, 1414 – 1422. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414. [PubMed] [Cross Ref]
  • Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). Atkarības neironu mehānismi: ar atalgojumu saistītas mācīšanās un atmiņas loma. Annu. Neurosci. 29, 565 – 598. doi: 10.1146 / annurev.neuro.29.051605.113009. [PubMed] [Cross Ref]
  • Im H.-I., Hollander JA, Bali P., Kenny PJ (2010). MeCP2 kontrolē BDNF ekspresiju un kokaīna uzņemšanu, veicot homeostatisku mijiedarbību ar microRNA-212. Nat. Neurosci. 13, 1120 – 1127. doi: 10.1038 / nn.2615. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Isaac JT, Nicoll RA, Malenka RC (1995). Pierādījumi klusiem sinapsiem: ietekme uz LTP izpausmi. Neirons 15, 427–434. doi: 10.1016/0896-6273(95)90046-2. [PubMed] [Cross Ref]
  • Isaac JTR, Ashby MC, McBain CJ (2007). GluR2 apakšvienības loma AMPA receptoru funkcijā un sinaptiskā plastiskumā. Neirons 54, 859 – 871. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.06.001. [PubMed] [Cross Ref]
  • Itzhak Y., Martin JL (1999). Kokaīna, nikotīna, dizokipīna un alkohola ietekme uz peles lokomotorisko aktivitāti: kokaīna un alkohola krusteniskā sensibilizācija ietver striatāla dopamīna transportera saistošo vietu regulēšanu. Smadzenes Res. 818, 204–211. doi: 10.1016/S0006-8993(98)01260-8. [PubMed] [Cross Ref]
  • Jeanes ZM, Buske TR, Morrisett RA (2011). In vivo hroniska intermitējoša etanola iedarbība maina sinaptiskā plastiskuma polaritāti kodolkrāsas kodolā. J. Pharmacol. Exp. Ther. 336, 155 – 164. doi: 10.1124 / jpet.110.171009. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Jing L., Luo J., Zhang M., Qin W.-J., Li Y.-L., Liu Q., et al. (2011). Histona deacetilāzes inhibitoru ietekme uz uzvedības sensibilizāciju uz vienu morfīna iedarbību pelēm \ t. Neurosci. Lett. 494, 169 – 173. doi: 10.1016 / j.neulet.2011.03.005. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kalivas PW (2009). Glutamāta homeostāzes hipotēze par atkarību. Nat. Neurosci. 10, 561 – 572. doi: 10.1038 / nrn2515. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kalivas PW, Duffy P. (1987). Sensibilizācija pret atkārtotu morfīna injekciju žurkām - iespējama A10 dopamīna neironu iesaistīšanās. J. Pharmacol. Exp. Ther. 241, 204-212. [PubMed]
  • Kalivas PW, Lalumiere RT, Knackstedt L., Shen H. (2009). Glutamāta pārnešana atkarībā. Neirofarmakoloģija 56Papildināt 1, 169 – 173. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2008.07.011. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kalivas PW, O'Brien C. (2008). Narkotiku atkarība kā patoloģija pa posmiem neiroplastiskumam. Neuropsychopharmacology 33, 166 – 180. doi: 10.1038 / sj.npp.1301564. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kalivs PW, Volkow N., Seamans J. (2005). Nepārvaldāmā motivācija atkarībā: patoloģija ar prefrontālu-akumbēnu glutamāta pārraidi. Neirons 45, 647 – 650. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.02.005. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kandel D. (1975). Pusaudžu iesaistīšanās narkotiku lietošanā. Zinātne 190, 912 – 914. doi: 10.1126 / science.1188374. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kandel DB, Yamaguchi K., Chen K. (1992). Zāļu iesaistes progresēšanas posmi no pusaudža vecuma līdz pieauguša cilvēka vecumam - papildu pierādījumi vārtejas teorijai. J. Stud. Alkohols 53, 447-457. [PubMed]
  • Kandel ER (2001). Atmiņas uzglabāšanas molekulārā bioloģija: dialogs starp gēniem un sinapsēm. Zinātne 294, 1030 – 1038. doi: 10.1126 / science.1067020. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kano T., Suzuki Y., Shibuya M., Kiuchi K., Hagiwara M. (1995). Kokaīna izraisīta CREB fosforilācija un c-Fos ekspresija tiek nomākta Parkinsona modeļa pelēm. Neuroreport 6, 2197-2200. [PubMed]
  • Kao J.-H., Huang EY-K., Tao P.-L. (2011). NMDA receptoru NR2B apakšvienība pie kodola accumbens ir iesaistīta morfīna atalgojuma efektā, izmantojot siRNS pētījumu. Narkotiku atkarība no alkohola. 118, 366 – 374. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2011.04.019. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kasanetz F., Deroche-Gamonet V., Berson N., Balado E., Lafourcade M., Manzoni O., et al. (2010). Pāreja uz atkarību ir saistīta ar pastāvīgu sinaptiskā plastiskuma pasliktināšanos. Zinātne 328, 1709 – 1712. doi: 10.1126 / science.1187801. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kauer JA, Malenka RC (2007). Synaptic plastiskums un atkarība. Nat. Neurosci. 8, 844 – 858. doi: 10.1038 / nrn2234. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kelley AE (2004). Ventrālā striatāla kontrole ēstgribas motivācijai: loma inaktīvā uzvedībā un ar atalgojumu saistīta mācīšanās. Neurosci. Biobehav. Rev. 27, 765 – 776. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2003.11.015. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kelz MB, Chen J., Carlezon WA, Jr, Whisler K., Gilden L., Beckmann AM, et al. (1999). Transkripcijas faktora deltaFosB ekspresija smadzenēs kontrolē jutību pret kokaīnu. daba 401, 272 – 276. doi: 10.1038 / 45790. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kendler KS, Myers J., Prescott CA (2007). Kaņepju, kokaīna, alkohola, kofeīna un nikotīna atkarības ģenētisko un vides riska faktoru specifika \ t. Arch. Ģen. Psihiatrija 64, 1313 – 1320. doi: 10.1001 / archpsyc.64.11.1313. [PubMed] [Cross Ref]
  • Konradi C., Cole RL, Heckers S., Hyman SE (1994). Amfetamīns regulē gēnu ekspresiju žurku striatumā, izmantojot transkripcijas faktoru CREB. J. Neurosci. 14, 5623-5634. [PubMed]
  • Kourrich S., Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). Kokaīna pieredze kontrolē divvirzienu sinaptisko plastiskumu kodolos. J. Neurosci. 27, 7921 – 7928. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1859-07.2007. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kouzarides T. (2007). Hromatīna modifikācijas un to funkcijas. Šūna 128, 693 – 705. doi: 10.1016 / j.cell.2007.02.005. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kumar A., ​​Choi K.-H., Renthal W., Tsankova NM, Theobald DEH, Truong H.-T., et al. (2005). Chromatin remodeling ir galvenais mehānisms, kas pamato kokaīna izraisīto plastiskumu striatumā. Neirons 48, 303 – 314. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.09.023. [PubMed] [Cross Ref]
  • Lalumiere RT, Kalivas PW (2008). Heroīna meklējumos ir nepieciešama glutamāta izdalīšanās kodolā. J. Neurosci. 28, 3170 – 3177. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5129-07.2008. [PubMed] [Cross Ref]
  • Lammel S., Ion DI, Roeper J., Malenka RC (2011). Dopamīna neironu sinapšu projekcijas specifiska modulācija, izmantojot atbaidošus un atalgojošus stimulus. Neirons 70, 855 – 862. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.03.025. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Laplants Q., Vialū V., Kovingtona HE, 3rd., Dumitriu D., Feng J., Warren BL, et al. (2010). Dnmt3a regulē emocionālo uzvedību un mugurkaula plastiskumu kodolos. Nat. Neurosci. 13, 1137 – 1143. doi: 10.1038 / nn.2619. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Larson EB, Graham DL, Arzaga RR, Buzin N., Webb J., Green TA, et al. (2011). CREB pārmērīga ekspresija kodolkrāsas apvalkā palielina kokaīna pastiprināšanos pašregulējošām žurkām. J. Neurosci. 31, 16447 – 16457. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3070-11.2011. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lattal KM, Barrett RM, Wood MA (2007). Histonu deacetilāzes inhibitoru sistēmiska vai intrahipokampāla ievadīšana atvieglo bailes izzušanu. Behav. Neurosci. 121, 1125 – 1131. doi: 10.1037 / 0735-7044.121.5.1125. [PubMed] [Cross Ref]
  • Le Moal M., Simon H. (1991). Mezokortikolimbiskais dopamīnerģiskais tīkls: funkcionālās un regulējošās lomas. Physiol. Rev. 71, 155-234. [PubMed]
  • Letchworth SR, Nader MA, Smith HR, Friedman DP, Porrino LJ (2001). Dopamīna transportera saistīšanās vietas blīvuma izmaiņas, kas radušās kokaīna pašregulācijas rezultātā rēzus pērtiķiem. J. Neurosci. 21, 2799-2807. [PubMed]
  • Levine A., Huang Y., Drisaldi B., Griffin EA, Jr, Pollak DD, Xu S., et al. (2011). Gateway narkotiku molekulārais mehānisms: epigenetiskās izmaiņas, ko ierosina nikotīna galvenā gēna ekspresija ar kokaīnu. Sci. Tulkojums. Med. 3, 107ra109. doi: 10.1126 / scitranslmed.3003062. [PubMed] [Cross Ref]
  • Levine AA, Guan Z., Barco A., Xu S., Kandel ER, Schwartz JH (2005). CREB saistošs proteīns kontrolē reakciju uz kokaīnu, acetilējot histonus fosB promoterā peles striatumā. Proc. Natl. Akad. Sci. ASV. 102, 19186 – 19191. doi: 10.1073 / pnas.0509735102. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Liu Q.-S., Pu L., Poo M.-M. (2005). Atkārtota kokaīna iedarbība in vivo veicina LTP indukciju vidus smadzeņu dopamīna neironos. daba 437, 1027 – 1031. doi: 10.1038 / nature04050. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Loidl P. (1994). Histona acetilēšana: fakti un jautājumi. Hromosoma 103, 441-449. [PubMed]
  • Luger K., Mader AW, Richmond RK, Sargent DF, Richmond TJ (1997). Nukleozomu kodola daļiņu kristāla struktūra pie 2.8 A izšķirtspējas. daba 389, 251 – 260. doi: 10.1016 / j.bbagrm.2009.11.018. [PubMed] [Cross Ref]
  • Luscher C., Malenka RC (2011). Narkotiku izraisīta sinaptiskā plastika atkarībā: no molekulārajām izmaiņām līdz ķēdes remodelācijai. Neirons 69, 650 – 663. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.01.017. [PubMed] [Cross Ref]
  • Luu P., Malenka RC (2008). Nepieciešamajam spike laika atkarīgajam potenciālam vēdera tegmentālās zonas dopamīna šūnās nepieciešams PKC. J. Neurophysiol. 100, 533 – 538. doi: 10.1152 / jn.01384.2007. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Madsen HB, Navaratnarajah S., Farrugia J., Djouma E., Ehrlich M., Mantamadiotis T., et al. (2012). CREB1 un CREB saistošs proteīns striatāla vidējā smailes neironos regulē uzvedības reakcijas uz psihostimulantiem. Psihofarmakoloģija 219, 699–713. doi: 10.1007/s00213-011-2406-1. [PubMed] [Cross Ref]
  • Malenka RC, Bear MF (2004). LTP un LTD: bagātību apmulsums. Neirons 44, 5 – 21. doi: 10.1016 / j.nlm.2007.11.004. [PubMed] [Cross Ref]
  • Malvaez M., Mhillaj E., Matheos DP, Palmery M., Wood MA (2011). CBP kodolā accumbens regulē kokaīna izraisītu histona acetilāciju un ir būtisks ar kokaīnu saistītam uzvedībai. J. Neurosci. 31, 16941 – 16948. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2747-11.2011. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Malvaez M., Sanchis-Segura C., Vo D., Lattal KM, Wood MA (2010). Hromatīna modifikācija atvieglo kokaīna izraisītu kondicionētu vietu izvēli. Biol. Psihiatrija 67, 36 – 43. doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.07.032. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Mameli M., Balland B., Lujan R., Luscher C. (2007). GluR2 ātra sintēze un sinaptiskā ievietošana mGluR-LTD ventrālā tegmentālajā apgabalā. Zinātne 317, 530 – 533. doi: 10.1126 / science.1142365. [PubMed] [Cross Ref]
  • Mameli M., Bellone C., Brown MTC, Luscher C. (2011). Kokains pārvērš glutamāta pārneses sinaptiskā plastiskuma noteikumus vēdera apvalka zonā. Nat. Neurosci. 14, 414 – 416. doi: 10.1038 / nn.2763. [PubMed] [Cross Ref]
  • Mameli M., Halbout B., Creton C., Engblom D., Parkitna JR, Spanagel R., et al. (2009). Kokaīna izraisīta sinaptiskā plastiskums: noturība VTA izraisa pielāgojumus NAc. Nat. Neurosci. 12, 1036 – 1041. doi: 10.1038 / nn.2367. [PubMed] [Cross Ref]
  • Mao D., Gallagher K., McGehee DS (2011). Nikotīns pastiprina eksitējošo ievadi ventrālā tegmentālā apgabala dopamīna neironiem. J. Neurosci. 31, 6710 – 6720. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5671-10.2011. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Martin M., Chen BT, Hopf FW, Bowers MS, Bonci A. (2006). Kokaīna pašpārvalde selektīvi atceļ LTD kodola kodolā. Nat. Neurosci. 9, 868 – 869. doi: 10.1038 / nn1713. [PubMed] [Cross Ref]
  • Mayr B., Montminy M. (2001). Transkripcijas regulējums, kas atkarīgs no fosforilācijas atkarīgā faktora CREB. Nat. Mol. Cell Biol. 2, 599 – 609. doi: 10.1038 / 35085068. [PubMed] [Cross Ref]
  • Maze I., Covington HE, 3rd, Dietz DM, Laplant Q., Renthal W., Russo SJ, et al. (2010). Histona metiltransferāzes G9a būtiska loma kokaīna izraisītā plastiskumā. Zinātne 327, 213 – 216. doi: 10.1126 / science.1179438. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Maze I., Feng J., Wilkinson MB, Sun H., Shen L., Nestler EJ (2011). Kokains dinamiski regulē heterohromatīnu un atkārtojas elementu atdalīšanu kodolos. Proc. Natl. Akad. Sci. ASV. 108, 3035 – 3040. doi: 10.1073 / pnas.1015483108. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Maze I., Nestler EJ (2011). Atkarības epigenetiskā ainava. Ann. NY Acad. Sci. 1216, 99 – 113. doi: 10.1111 / j.1749-6632.2010.05893.x. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • McClung CA, Nestler EJ (2003). Gēnu ekspresijas un kokaīna atlīdzības regulēšana ar CREB un DeltaFosB. Nat. Neurosci. 6, 1208 – 1215. doi: 10.1038 / nn1143. [PubMed] [Cross Ref]
  • McCutcheon JE, Wang X., Tseng KY, Wolf ME, Marinelli M. (2011). Pēc ilgstošas ​​atsaukšanās no kokaīna pašpārvaldes, bet ne eksperimenta ievadītā kokaīna klātbūtnē, kodolkrūmās ir klātienē esoši AMPA receptori.. J. Neurosci. 31, 5737 – 5743. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0350-11.2011. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • McDaid J., Graham MP, Napier TC (2006). Metamfetamīna izraisīta sensibilizācija mainās pCREB un DeltaFosB visā zīdītāju smadzeņu limbiskajā ķēdē. Mol. Pharmacol. 70, 2064 – 2074. doi: 10.1124 / mol.106.023051. [PubMed] [Cross Ref]
  • McFarland K., Lapish CC, Kalivas PW (2003). Prefrontālā glutamāta izdalīšanās kodola accumbens kodolā ietekmē medikamentu izraisošās uzvedības atjaunošanu no kokaīna.. J. Neurosci. 23, 3531-3537. [PubMed]
  • McPherson CS, Lawrence AJ (2007). Kodolenerģijas transkripcijas faktors CREB: iesaistīšanās atkarības, dzēšanas modeļos un gaidīšana. Curr Neuropharm 5, 202 – 212. doi: 10.2174 / 157015907781695937. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • McPherson CS, Mantamadiotis T., Tan S.-S., Lawrence AJ (2010). CREB1 dzēšana no muguras telencephalona samazina kokaīna motivācijas īpašības. Cereb. Cortex 20, 941 – 952. doi: 10.1093 / cercor / bhp159. [PubMed] [Cross Ref]
  • McQuown SC, Wood MA (2010). Epigenetiskais regulējums vielu lietošanas traucējumos. Curr. Psihiatrijas Rep. 12, 145–153. doi: 10.1007/s11920-010-0099-5. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Meil WM, skatīt RE (1996). Atbildes reakcijas atjaunošana pēc ilgstošas ​​izņemšanas no paša ievada kokaīna žurkām: recidīva dzīvnieku modelis. Behav. Pharmacol. 7, 754-763. [PubMed]
  • Melis M., Camarini R., Ungless MA, Bonci A. (2002). GABAergisko sinapšu ilgstoša potencēšana dopamīna neironos pēc viena in vivo etanola iedarbība. J. Neurosci. 22, 2074-2082. [PubMed]
  • Mitchell PJ, Tjian R. (1989). Transkripcijas regulēšana zīdītāju šūnās ar secību specifiskiem DNS saistošiem proteīniem. Zinātne 245, 371 – 378. doi: 10.1126 / science.2667136. [PubMed] [Cross Ref]
  • Morgan JI, Curran T. (1995). Tūlītēji agri gēni: desmit gadi. Tendences Neurosci. 18, 66–67. doi: 10.1016/0166-2236(95)80022-T. [PubMed] [Cross Ref]
  • Moussawi K., Pacchioni A., Moran M., Olive MF, Gass JT, Lavin A., et al. (2009). N-acetilcisteīns novērš kokaīna izraisīto metaplasticitāti. Nat. Neurosci. 12, 182 – 189. doi: 10.1038 / nn.2250. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Moussawi K., Zhou W., Shen H., Reichel CM, Skatīt RE, Carr DB, et al. (2011). Kokaīna izraisītā sinaptiskā potenciāla atjaunošana nodrošina ilgstošu aizsardzību pret recidīvu. Proc. Natl. Akad. Sci. ASV. 108, 385 – 390. doi: 10.1073 / pnas.1011265108. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Mueller D., Stewart J. (2000). Kokaīna izraisītas nosacītas vietas izvēle: atjaunošana, iesmidzinot kokaīna injekcijas pēc izzušanas. Behav. Brain Res. 115, 39–47. doi: 10.1016/S0166-4328(00)00239-4. [PubMed] [Cross Ref]
  • Muller DL, Unterwald EM (2005). D1 dopamīna receptori modulē deltaFosB indukciju žurku striatumā pēc periodiskas morfīna ievadīšanas.. J. Pharmacol. Exp. Ther. 314, 148 – 154. doi: 10.1124 / jpet.105.083410. [PubMed] [Cross Ref]
  • Myers KM, Davis M. (2002). Uzvedības un neironu analīze par izmiršanu. Neirons 36, 567–584. doi: 10.1016/S0896-6273(02)01064-4. [PubMed] [Cross Ref]
  • Nan X, NgHH, Johnson CA, Laherty CD, Turner BM, Eisenman RN, et al. (1998). Transkripcijas represijas ar metil-CpG saistošu proteīnu MeCP2 ietver histona dezacetilāzes kompleksu.. daba 393, 386 – 389. doi: 10.1038 / 30764. [PubMed] [Cross Ref]
  • Nestler EJ (2008). Pārskatīšana. Atkarības transkripcijas mehānismi: DeltaFosB loma. Phil. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 363, 3245 – 3255. doi: 10.1098 / rstb.2008.0067. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Niehaus JL, Murali M., Kauer JA (2010). Ļaunprātīgas izmantošanas un stresa izraisītie medikamenti traucē dzemdes kakla vēzi ventrālā tegmentālajā apgabalā. Eiro. J. Neurosci. 32, 108 – 117. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2010.07256.x. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nugent FS, Penick EC, Kauer JA (2007). Opioīdi bloķē inhibējošo sinapšu ilgstošu iedarbību. daba 446, 1086 – 1090. doi: 10.1038 / nature05726. [PubMed] [Cross Ref]
  • Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M., Nestler EJ (1995). Farmakoloģiskie pētījumi par hroniska FOS saistītā antigēna indukcijas ar kokainu regulēšanu striatumā un kodolskaldnē. J. Pharmacol. Exp. Ther. 275, 1671-1680. [PubMed]
  • Nye HE, Nestler EJ (1996). Hronisku Fos saistītu antigēnu indukcija žurku smadzenēs ar hronisku morfīna ievadīšanu. Mol. Pharmacol. 49, 636-645. [PubMed]
  • O'Brien CP (1997). Vairākas ar pētniecību saistītas farmakoterapijas atkarībai. Zinātne 278, 66 – 70. doi: 10.1126 / science.278.5335.66. [PubMed] [Cross Ref]
  • O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R., Robbins SJ (1998). Kondicionēšanas faktori narkotiku lietošanā: vai viņi var izskaidrot piespiedu? J. Psychopharmacol. 12, 15 – 22. doi: 10.1177 / 026988119801200103. [PubMed] [Cross Ref]
  • Padgett CL, Lalive AL, Tan KR, Terunuma M., Munoz MB, Pangalos MN, et al. (2012). Metamfetamīna izraisīta GABA (B) receptoru signāla nomākšana VTA GABA neironos. Neirons 73, 978 – 989. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.12.031. [PubMed] [Cross Ref]
  • Pan B., Hillard CJ, Liu Q.-S. (2008). Endokannabinoīdu signalizācija vidēja smadzeņu dopamīna neironiem mediē kokaīna izraisītu inhibējošu sinaptisku plastiskumu. J. Neurosci. 28, 1385 – 1397. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4033-07.2008. [PubMed] [Cross Ref]
  • Pan B., Zhong P., Sun D., Liu Q.-S. (2011). Ekstracelulāro signālu regulētā kināzes signalizācija vēdera apvalka zonā veicina kokaīna izraisītu sinaptisku plastiskumu un pozitīvu ietekmi. J. Neurosci. 31, 11244 – 11255. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1040-11.2011. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Pascoli V., Turiault M., Luscher C. (2012). Kokaīna izraisītas sinaptiskās potencēšanas atcelšana atjauno zāļu izraisīto adaptīvo uzvedību. daba 481, 71 – 75. doi: 10.1038 / nature10709. [PubMed] [Cross Ref]
  • Peakman MC, Colby C., Perrotti LI, Tekumalla P., Carle T., Ulery P., et al. (2003). Inducējama smadzeņu reģiona specifiskā c-Jun mutanta ekspresija transgēnās pelēs samazina jutību pret kokaīnu. Smadzenes Res. 970, 73–86. doi: 10.1016/S0006-8993(03)02230-3. [PubMed] [Cross Ref]
  • Pich EM, Pagliusi SR, Tessari M., Talabot-Ayer D., Hooft Van Huijsduijnen R., Chiamulera C. (1997). Nikotīna un kokaīna atkarību izraisošajām īpašībām ir kopīgi neironu substrāti. Zinātne 275, 83 – 86. doi: 10.1126 / science.275.5296.83. [PubMed] [Cross Ref]
  • Ping A., Xi J., Prasad BM, Wang M.-H., Kruzich PJ (2008). Kodolu accumbens kodola un čaumalas GluR1, kas satur AMPA receptorus, iemaksas AMPA un kokaīna lietošanas laikā atjaunotajā kokaīna meklēšanā. Smadzenes Res. 1215, 173 – 182. doi: 10.1016 / j.brainres.2008.03.088. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Pliakas AM, Carlson RR, Neve RL, Konradi C., Nestler EJ, Carlezon WA, Jr. (2001). Mainīts jutīgums pret kokaīnu un pastiprināta imobilitāte piespiedu peldēšanas testā, kas saistīts ar paaugstinātu cAMP atbildes elementu saistošo proteīnu ekspresiju kodolkrāsās. J. Neurosci. 21, 7397-7403. [PubMed]
  • Porrino LJ, Lyons D., Smith HR, Daunais JB, Nader MA (2004). Kokaīna pašpārvalde rada pakāpenisku limbisko, asociācijas un sensoru striaturisko domēnu iesaistīšanos. J. Neurosci. 24, 3554 – 3562. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5578-03.2004. [PubMed] [Cross Ref]
  • Pulipparacharuvil S., Renthal W., Hale CF, Taniguchi M., Xiao G., Kumar A., ​​et al. (2008). Kokaīns regulē MEF2, lai kontrolētu sinaptisko un uzvedības plastiskumu. Neirons 59, 621 – 633. doi: 10.1016 / j.neuron.2008.06.020. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Renthal W., Kumar A., ​​Xiao G., Wilkinson M., Covington HE, 3rd., Maze I., et al. (2009). Ar kokaīnu saistītā hromatīna regulējuma genoma mēroga analīze atklāj sirtuīnu lomu. Neirons 62, 335 – 348. doi: 10.1016 / j.neuron.2009.03.026. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Renthal W., Maze I., Krishnan V., Covington HE, 3rd., Xiao G., Kumar A., ​​Russo SJ, et al. (2007). Histona dezacetilāze 5 epigenētiski kontrolē uzvedības pielāgojumus hroniskiem emocionāliem stimuliem. Neirons 56, 517 – 529. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.09.032. [PubMed] [Cross Ref]
  • Renthal W., Nestler EJ (2008). Epigenetiskie mehānismi narkomānijā. Trends Mol. Med. 14, 341 – 350. doi: 10.1016 / j.molmed.2008.06.004. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Rīsi JC, Allis CD (2001). Histona metilēšana pret histonu acetilēšanu: jaunas ieskats epigenetiskajā regulēšanā. Curr. Vārds. Cell Biol. 13, 263–273. doi: 10.1016/S0955-0674(00)00208-8. [PubMed] [Cross Ref]
  • Robinson TE, Jurson PA, Bennett JA, Bentgen KM (1988). Dopamīna neirotransmisijas pastāvīga sensibilizācija ventrālā striatumā (nucleus accumbens), ko rada iepriekšēja pieredze ar (+) - amfetamīnu - mikrodialīzes pētījumu ar brīvi kustīgām žurkām. Smadzenes Res. 462, 211–222. doi: 10.1016/0006-8993(88)90549-5. [PubMed] [Cross Ref]
  • Robison AJ, Nestler EJ (2011). Atkarības transkripcijas un epigenetiskie mehānismi. Nat. Neurosci. 12, 623 – 637. doi: 10.1038 / nrn3111. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Romieu P., saimnieks L., Gobaille S., Sandner G., Aunis D., Zwiller J. (2008). Histonu dezacetilāzes inhibitori samazina kokaīnu, bet ne saharozi pašregulē žurkām. J. Neurosci. 28, 9342 – 9348. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0379-08.2008. [PubMed] [Cross Ref]
  • Russo SJ, Wilkinson MB, Mazei-Robison MS, Dietz DM, Maze I., Krishnan V., et al. (2009). Kodu B signāla signalizācija regulē neironu morfoloģiju un kokaīna atlīdzību. J. Neurosci. 29, 3529 – 3537. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.6173-08.2009. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Saal D., Dong Y., Bonci A., Malenka RC (2003). Ļaunprātīgas lietošanas un stresa izraisītāji izraisa kopēju sinaptisku adaptāciju dopamīna neironos. Neirons 37, 577–582. doi: 10.1016/S0896-6273(03)00021-7. [PubMed] [Cross Ref]
  • Sanchez CJ, Sorg BA (2001). Kondicionētas bailes stimulē atjaunot kokaīna izraisīto nosacīto vietu izvēli. Smadzenes Res. 908, 86–92. doi: 10.1016/S0006-8993(01)02638-5. [PubMed] [Cross Ref]
  • Sanchis-Segura C., Lopez-Atalaya JP, Barco A. (2009). Selektīva transkripcijas un uzvedības reakciju pastiprināšana pret narkotikām, ko izraisa histona dezacetilāzes inhibēšana. Neuropsychopharmacology 34, 2642 – 2654. doi: 10.1038 / npp.2009.125. [PubMed] [Cross Ref]
  • Schilstrom B., Yaka R., Argilli E., Suvarna N., Schumann J., Chen BT, et al. (2006). Kokaīns palielina NMDA receptoru izraisītās strāvas vēdera tegmentālās zonas šūnās, izmantojot dopamīna D5 receptoru atkarīgo NMDA receptoru pārdali. J. Neurosci. 26, 8549 – 8558. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5179-05.2006. [PubMed] [Cross Ref]
  • Schumann J., Matzner H., Michaeli A., Yaka R. (2009). NR2A / B saturošie NMDA receptori veicina kokaīna izraisīto sinaptisko plastiskumu VTA un kokaīna psihomotorās sensibilizācijas gadījumā. Neurosci. Lett. 461, 159 – 162. doi: 10.1016 / j.neulet.2009.06.002. [PubMed] [Cross Ref]
  • Shaham Y., Stewart J. (1995). Stress atjauno heroīna meklējumus bez narkotikām: sekas, kas imitē heroīnu, nevis izņemšanu. Psihofarmakoloģija 119, 334-341. [PubMed]
  • Shen H., Moussawi K., Zhou W., Toda S., Kalivas PW (2011). Heroīna recidīvam nepieciešams ilgstošs potenciāls līdzīgs plastiskums, ko nodrošina NMDA2b saturoši receptori.. Proc. Natl. Akad. Sci. ASV. 108, 19407 – 19412. doi: 10.1073 / pnas.1112052108. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Shen H.-W., Toda S., Moussawi K., Bouknight A., Zahm DS, Kalivas PW (2009). Mainīts dendrīta mugurkaula plastiskums ar žurkām, kuras izņem no kokaīna. J. Neurosci. 29, 2876 – 2884. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5638-08.2009. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Shepard JD, Bossert JM, Liu SY, Shaham Y. (2004). Anxiogēnisks medikaments yohimbine atjauno metamfetamīnu, meklējot žurkas narkotiku recidīva modeli. Biol. Psihiatrija 55, 1082 – 1089. doi: 10.1016 / j.biopsych.2004.02.032. [PubMed] [Cross Ref]
  • Shuster L., Yu G., Bates A. (1977). Jutīgums pret kokaīna stimulāciju pelēm. Psihofarmakoloģija 52, 185-190. [PubMed]
  • Steketee JD (2003). Mediālās prefrontālās garozas neirotransmiteru sistēmas: potenciālā loma sensibilizācijā psihostimulantiem. Brain Res. Rev. 41, 203–228. doi: 10.1016/S0165-0173(02)00233-3. [PubMed] [Cross Ref]
  • Stolzenberg DS, Grant PA, Bekiranov S. (2011). Epigenetiskās metodes uzvedības zinātniekiem. Horm. Behav. 59, 407 – 416. doi: 10.1016 / j.yhbeh.2010.10.007. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Strahl BD, Allis CD (2000). Kovalento histonu modifikāciju valoda. daba 403, 41 – 45. doi: 10.1038 / 47412. [PubMed] [Cross Ref]
  • Stuber GD, Klanker M., De Ridder B., Bowers MS, Joosten RN, Feenstra MG, et al. (2008). Atlīdzības prognozējošie rādītāji uzlabo uzbudinošo sinaptisko spēku uz vidus smadzeņu dopamīna neironiem. Zinātne 321, 1690 – 1692. doi: 10.1126 / science.1160873. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sun J., Wang L., Jiang B., Hui B., Lv Z., Ma L. (2008). Nātrija butirāta, histona deacetilāzes inhibitora, ietekme uz kokaīna un saharozes patstāvīgu ievadīšanu žurkām. Neurosci. Lett. 441, 72 – 76. doi: 10.1016 / j.neulet.2008.05.010. [PubMed] [Cross Ref]
  • Tan KR, Brown M., Labouebe G., Yvon C., Creton C., Fritschy J.-M., et al. (2010). Benzodiazepīnu atkarību izraisošo neironu bāzes. daba 463, 769 – 774. doi: 10.1038 / nature08758. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Taniguchi M., Carreira MB, Smith LN, Zirlin BC, Neve RL, Cowan CW (2012). Histona dezacetilāze 5 ierobežo kokaīna atalgojumu ar cAMP izraisītu kodolmateriālu importu. Neirons 73, 108 – 120. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.10.032. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Taverna SD, Li H., Ruthenburg AJ, Allis CD, Patel DJ (2007). Kā hromatīnu saistošie moduļi interpretē histona modifikācijas: profesionālo kabatzagļu mācības. Nat. Struktūra. Mol. Biol. 14, 1025 – 1040. doi: 10.1038 / nsmb1338. [PubMed] [Cross Ref]
  • Thomas MJ, Beurrier C., Bonci A., Malenka RC (2001). Ilgstoša kodolskābes depresija: uzvedības sensibilizācijas ar kokaīnu neirālā korelācija. Nat. Neurosci. 4, 1217 – 1223. doi: 10.1038 / nn757. [PubMed] [Cross Ref]
  • Thomas MJ, Kalivas PW, Shaham Y. (2008). Neiroplastiskums mezolimbiskā dopamīna sistēmā un kokaīna atkarība. Br. J. Pharmacol. 154, 327 – 342. doi: 10.1038 / bjp.2008.77. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Tiffany ST, Drobes DJ (1990). Attēlu un smēķēšanas mudinājumi: manipulācija ar emocionālo saturu. Atkarīgais. Behav. 15, 531-539. [PubMed]
  • Tzschentke TM (1998). Atalgojuma mērīšana ar nosacīto vietu preferenču paradigmu: visaptverošs pārskats par narkotiku ietekmi, neseno progresu un jauniem jautājumiem. Prog. Neurobiol. 56, 613–672. doi: 10.1016/S0301-0082(98)00060-4. [PubMed] [Cross Ref]
  • Neierobežots MA, Whistler JL, Malenka RC, Bonci A. (2001). Viena kokaīna iedarbība in vivo izraisa ilglaicīgu dopamīna neironu pastiprināšanos. daba 411, 583 – 587. doi: 10.1038 / 35079077. [PubMed] [Cross Ref]
  • Van Den Oevers, Goriounova NA, Li KW, Van Der Schors RC, Binnekade R., Schoffelmeer ANM, et al. (2008). Pirmspērna garozas AMPA receptoru plastiskums ir izšķirīgs faktors, lai izraisītu recidīvu uz heroīnu. Nat. Neurosci. 11, 1053 – 1058. doi: 10.1038 / nn.2165. [PubMed] [Cross Ref]
  • Vanderschuren LJ, Everitt BJ (2004). Pēc ilgstošas ​​kokaīna pašpārvaldes narkotiku meklēšana kļūst kompulsīva. Zinātne 305, 1017 – 1019. doi: 10.1126 / science.1098975. [PubMed] [Cross Ref]
  • Vezina P., Stewart J. (1990). Amfetamīns, ko ievada vēdera apvalka zonā, bet ne uz kodolskābi, žurkām izraisa sistēmisku morfīnu: kondicionētu efektu trūkums. Smadzenes Res. 516, 99–106. doi: 10.1016/0006-8993(90)90902-N. [PubMed] [Cross Ref]
  • Vo N., Klein ME, Varlamova O., Keller DM, Yamamoto T., Goodman RH, et al. (2005). CAMP-atbildes elementa saistošā proteīna inducēta mikroRNS regulē neironu morfogenēzi. Proc. Natl. Akad. Sci. ASV. 102, 16426 – 16431. doi: 10.1073 / pnas.0508448102. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Walters CL, Blendy JA (2001). Dažādas prasības cAMP atbildes elementa saistošajam proteīnam, izmantojot pozitīvas un negatīvas pastiprinošās narkotiku īpašības. J. Neurosci. 21, 9438-9444. [PubMed]
  • Wang J., Fang Q., Liu Z., Lu L. (2006). Smadzeņu kortikotropīnu atbrīvojošā faktora receptoru tipa 1 bloka bloku specifiskā ietekme uz žurkām, kam ir stresa vai narkotiku izraisīta inducēta morfīna stāvokļa atjaunošana žurkām. Psihofarmakoloģija 185, 19–28. doi: 10.1007/s00213-005-0262-6. [PubMed] [Cross Ref]
  • Weiss F., Maldonado-Vlaar CS, Parsons LH, Kerr TM, Smith DL, Ben-Shahar O. (2000). Kokainu meklējošas uzvedības kontrole žurkām, kas saistītas ar narkotikām: ietekme uz dzēšamās operanta atbildes reakcijas un ekstracelulāro dopamīna līmeņu atjaunošanos amygdalā un kodolkrūmos. Proc. Natl. Akad. Sci. ASV. 97, 4321 – 4326. doi: 10.1073 / pnas.97.8.4321. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Wikler A., ​​Pescor FT (1967). Morfīna abstinences fenomena klasiskā kondicionēšana, opioīdu dzeršanas uzvedības pastiprināšana un „recidīvs” morfīnu atkarīgajām žurkām. Psihofarmakoloģija 10, 255-284. [PubMed]
  • Wolf ME, Tseng KY (2012). Kalcija caurlaidīgas AMPA receptorus VTA un kodolkrāsām pēc kokaīna iedarbības: kad, kā un kāpēc? Priekšpuse. Mol. Neurosci. 5:72. doi: 10.3389 / fnmol.2012.00072. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Wu X., Shi M., Wei C., Yang M., Liu Y., Liu Z., et al. (2012). Synaptic stiprības un iekšējās uzbudināmības pastiprināšanās kodolā accumbens pēc morfīna izņemšanas 10 dienās. J. Neurosci. Res. 90, 1270 – 1283. doi: 10.1002 / jnr.23025. [PubMed] [Cross Ref]
  • Jaunais ST, Porrino LJ, Iadarola MJ (1991). Kokaīns inducē striatāla c-fos-imunoreaktīvus proteīnus, izmantojot dopamīnerģiskos D1 receptorus.. Proc. Natl. Akad. Sci. ASV. 88, 1291-1295. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Zachariou V., Bolanos CA, Selley DE, Theobald D., Cassidy MP, Kelz MB, et al. (2006). DeltaFosB būtiska loma morfīna iedarbības kodolā. Nat. Neurosci. 9, 205 – 211. doi: 10.1038 / nn1636. [PubMed] [Cross Ref]
  • Zweifel LS, Argilli E., Bonci A., Palmiter RD (2008). NMDA receptoru loma dopamīna neironos plastiskumam un atkarību izraisošai uzvedībai. Neirons 59, 486 – 496. doi: 10.1016 / j.neuron.2008.05.028. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]