DeltaFosB pārmērīga ekspresija ir saistīta ar pavājinātu kokaīnu, kas izraisa saharīna devas nomākšanu pelēm. (2009)

PILNĪGA PĒTĪJUMS

Behav Neurosci. 2009 Apr., 123 (2): 397-407.

Freet CS, Steffen C, Nestler EJ, Grigson PS.

avots

Pensilvānijas Valsts universitātes Medicīnas koledžas Neirālo un uzvedības zinātņu katedra, Hershey, PA 17033, ASV. [e-pasts aizsargāts]

Anotācija

Grauzēji nomāc saharīna uzņemšanu, kad tas ir savienots ar ļaunprātīgu narkotiku (Goudijs, Dikinss un Torntons, 1978. gads; Risinger & Boyce, 2002. gads). Pēc autora konta domājams, ka šī parādība, ko dēvē par atalgojuma salīdzinājumu, ir starpnieks, paredzot narkotiku atalgojošās īpašības (PS Grigson, 1997; PS Grigsons un CS Freet, 2000). Lai gan vēl ir daudz jāatklāj par atalgojuma un atkarības neironu pamatu, ir zināms, ka ΔFosB pārmērīga ekspresija ir saistīta ar narkotiku sensibilizāciju un stimulēšanu. Ņemot to vērā, autori uzskatīja, ka ΔFosB pārmērīga izpausmei jāatbalsta arī lielāka dabiskas atlīdzības devalvācija. Lai pārbaudītu šo hipotēzi, pelēm NSE-tTA × TetOp-ΔFosB (Chen et al., 1998) ar normālu vai pārmērīgi izteiktu ΔFosB striatumā tika dota piekļuve saharīna cuei un pēc tam injicēta ar sāls šķīdumu, 10 mg / kg kokaīna vai 20 mg / kg kokaīna. Pretēji sākotnējai prognozei ΔFosB pārmērīga ekspresija bija saistīta ar pavājinātu kokaīna izraisītu saharīna lietošanas nomākumu. Tiek pieņemts, ka ΔFosB pacelšanās ne tikai palielina narkotiku atalgojuma vērtību, bet arī saharīna bišu atalgojuma vērtību.

atslēgvārdi: atalgojuma salīdzinājums, dabiskas atlīdzības, transgēnu peles, CTA, uzņemšana

ΔFosB ir transkripcijas faktoru Fos ģimenes loceklis, kas ir saņēmis lielu uzmanību kā iespējamā molekulārā slēdzis ilgstošai neironu plastiskumam, kas novērots narkomānijā (McClung et al., 2004; Nestlers, Barrots un Self, 2001; Nestlers, Kelcs un Čens, 1999. gads). ΔFosB var homodimerizēt (Jorissen et al., 2007) vai heterodimerizēt ar JunD (un mazākā mērā, JunB; Hiroi et al., 1998; Peress-Otano, Mandelži un Morgans, 1998. gads), lai veidotu aktīvo proteīnu-1 kompleksus (\ tChen et al., 1995; Curran & Franza, 1988; Nestler et al., 2001). Tad aktivatora proteīns-1 saistās pie aktivatora proteīna-1 konsensa vietas (TGAC / GTCA), lai veicinātu vai inhibētu dažādu gēnu transkripciju, ieskaitot, bet neaprobežojoties ar dinamorfīnu, AMPA glutamāta receptoru apakšvienību GluR2, ciklīna atkarīgo kināzi 5 un kodolfaktoru kappa B (Čens, Kelcs, Hope, Nakabeppu un Nestlers, 1997. gads; Dobrazanski et al., 1991; Nakabeppu & Nathans, 1991. gads; Jena, Gudrība, Tratners un Verma, 1991). Kodolā accumbens ΔFosB paaugstināšanās kavē dinorfīna transkripciju (McClung et al., 2004, bet redzēt Anderssons, Vestins un Cenci, 2003. gads), bet veicina GluR2 transkripciju (Kelz & Nestler, 2000), ciklīna atkarīgs kināze 5 (McClung & Nestler, 2003. gads) un kodolfaktoru kappa B (Ang et al., 2001). Ir konstatēts, ka daudzu šo gēnu (un / vai to produktu) manipulācija ietekmē jutīgumu pret ļaunprātīgu narkotiku lietošanu. Piemēram, GluR2 pārmērīga ekspresija, izmantojot vīrusu mediētu gēnu pārnesi žurkām, vai dinamorīna blokāde κ-receptoru antagonista un BNI dēļ pelēm, palielina attiecīgi kokaīna un morfīna iedarbību (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006).

Daudzi faktori var paaugstināt ΔFosB smadzenēs, un pacēlums var būt specifisks reģionam. Hronisks stress, antipsihotiskas zāles un ļaunprātīgas lietošanas zāles palielina ΔFosB dorsālā (caudāta – putamena) un vēdera striatumā (Atkins et al., 1999; Perrotti et al., 2004, 2008). Tomēr vēdera strijā (ti, kodolkrāsas) katrs no šiem faktoriem atšķirīgi palielina ΔFosB specifiskos šūnu tipos. Piemēram, hronisks stress palielina ΔFosB dinamorfīna + / vielas P + un enkefalīna + apakšējo vidējo smadzeņu dopamīna neironu apakšgrupās vēdera strijā (Perrotti et al., 2004). Antipsihotiskie līdzekļi paaugstina ΔFosB enkefalīna + dopamīna neironos vēdera strijā (Atkins et al., 1999; Hiroi & Graybiel, 1996. gads) un ļaunprātīgas lietošanas narkotikas paaugstina ΔFosB dinamorfīna + / vielas P + dopamīna neironos vēdera strijā (Moratalla, Elibol, Vallejo un Graybiel, 1996. gads; Nye, Hope, Kelz, Iadarola un Nestler, 1995; Perrotti et al., 2008). Tas ir pēdējais ΔFosB ekspresijas modelis muguras striatumā un dinorfīna + / vielas P + dopamīna neironos kodolā, ka mēs šajā pantā atsaucamies uz “striatālu” izteiksmi (ja vien nav norādīts citādi), jo tieši šis izteiksmes modelis ir ir visnozīmīgākais attiecībā uz dabiskām atlīdzībām, ļaunprātīgas \ tColby, Whisler, Steffen, Nestler & Self, 2003; McClung et al., 2004; Olausson et al., 2006; Werme et al., 2002), un tieši šis izteiksmes modelis ir atrodams mūsu pētījumos izmantotajās transgēno \ tKelz et al., 1999).

Interesanti, ka ΔFosB paaugstināšanās, lietojot narkotikas, prasa hronisku, nevis akūtu iedarbību (McClung et al., 2004; Nye et al., 1995; Nye & Nestler, 1996. gads). Tādējādi, lai gan akūta iedarbība uz narkotikām strauji palielina daudzus Fos ģimenes proteīnus striatumā, piemēram, c-Fos un FosB (Daunais & McGinty, 1994. gads; B. Houpa, Kosofskis, Himans un Nestlers, 1992. gads; Persiko, Šindlers, O'Hara, Brannoks un Uhls, 1993. gads; Šengs un Grīnbergs, 1990. gads), ir tikai neliels ΔFosB pieaugums (Nestler, 2001a; Nestler et al., 1999). Tomēr, kad tas radīts, ΔFosB ir salīdzinoši stabils un in vivo pusperiods ir vairāk nekā 1 nedēļā salīdzinājumā ar 10 – 12 hr citiem Fos proteīniem (Chen et al., 1997). Šī stabilitāte ļauj lēni uzkrāties ΔFosB ar hronisku iedarbību uz zālēm. Citas Fos olbaltumvielas laika gaitā demonstrē desensibilizētu atbildes reakciju.Hope et al., 1992, 1994; Moratalla et al., 1996; Nye et al., 1995). Tādējādi hroniska zāļu iedarbība ļauj ΔFosB sasniegt līmeni, kurā tas var ietekmēt gēnu ekspresiju un kļūt par uzvedību atbilstošu.

Pastāv arvien vairāk literatūras, kas pierāda, ka ΔFosB pacelšanās palielina uztverto ļaunprātīgu narkotiku atlīdzības vērtību. Piemēram, pelēm ar paaugstinātu ΔFosB striatumā palielinās zāļu saistīto vietu izvēle, ko modelē ar nosacītu vietu izvēli.Kelz et al., 1999). Līdzīgi palielinās ΔFosB (pelēm) ar narkotiku lietošanas uzvedību, kā arī motivāciju iegūt narkotiku.Colby et al., 2003). Lai gan ir panākts progress, lai izprastu ΔFosB ietekmi vairākos narkotiku atkarības aspektos, viena no tām jomām, kas nav pētīta, ir ΔFosB ietekme uz narkotiku izraisītu dabisko atlīdzību devalvāciju. Cilvēkiem šī parādība izpaužas kā samazināta motivācija darbam, draugiem, ģimenei un monetārajam ieguvumam (piemēram, Goldstein et al., 2006, 2008; Džonss, Kasvels un Džans, 1995. gads; Nair et al., 1997; Santolaria-Fernandez et al., 1995).

Mūsu dati liecina, ka šī postošā atkarības sekas cilvēkiem var modelēt grauzējiem, izmantojot atalgojuma salīdzināšanas paradigmu (Grigson & Twining, 2002. gads). Šajā paradigmā piekļuvei citādi garšīgam saharīna cuei seko ļaunprātīgas lietošanas narkotika, piemēram, morfīns vai kokaīns. Šādos apstākļos žurkām un pelēm nāk, lai izvairītos no garšas paliekas uzņemšanas, gaidot zāļu ievadīšanu.Grigson, 1997; Grigson & Twining, 2002. gads; Risinger & Boyce, 2002. gads). Saskaņā ar atalgojuma salīdzināšanas hipotēzi, dabiskās atlīdzības likmes uzņemšana tiek novērsta pēc tam, kad ir sākta pāris ar ļaunprātīgu izmantošanu, vismaz sākotnēji (skat. Wheeler et al., 2008), jo garšas stimulatora vērtība ir salīdzināma ar zāļu iedarbīgajām atalgojuma īpašībām (Grigson, 1997). Šis skats atšķiras no datu ilgstošās kondicionētās garšas novēršanas (CTA) konta, tas ir, viedoklis atšķiras no ieteikuma, ka žurkas izvairās no garšas cue uzņemšanas, jo paredz prognozes, ka medikamenta īpašības ir nenovēršamas (Načmens, Lesters un Le Magnens, 1970. gads; Railija un Takks, 1985. gads).

Ja atlīdzības salīdzināšanas hipotēze ir pareiza, jebkuram nosacījumam vai apstāklim, kas palielina narkotiku atlīdzības uztveramo vērtību, būtu jāpalielina mazākā saharīna cue. Saskaņā ar narkotiku jutīgajiem Lewis žurkām pēc saharīna – kokaīna pārīšanās ir vairāk izvairīšanās no saharīna cūna nekā mazāk jutīgiem Fischer žurkām (Grigson & Freet, 2000). Sprague – Dawley žurkām arī pēc biežākas hroniskas morfīna terapijas anamnēzē ir lielāks izvairīšanās no garšas cūka ar kokainu vai saharozi.Grigsons, Rokers, Rokers un Ballards, 2001. gads). Interesanti, ka gan narkotikas neārstētas Lewis žurkas, gan Sprague – Dawley žurkas ar hronisku morfīna terapiju anamnēzē ir paaugstinājušas ΔFosB (Haile, Hiroi, Nestler un Kosten, 2001; Nye & Nestler, 1996. gads). Eksperiments 1 tieši pārbauda ΔFosB lomu zāļu izraisītā iespaidā stimulēta stimulatora (CS) nomākšanā, novērtējot kokaīna izraisītu saharīna cue uzņemšanas nomākumu pelēm, kas pārmērīgi ekspresē šo transkripcijas faktoru striatumā.

eksperiments 1

Iepriekšējie pētījumi ir parādījuši, ka peles nomāc garšas cue uzņemšanu, ja pārī ar ļaunprātīgu zāļu lietošanu tā ir līdzīga kā žurkām (Risinger & Boyce, 2002. gads; Schroy, 2006). Līdzīgi kā pētījumos ar žurkām, šie pētījumi izmantoja ierobežotu piekļuvi ūdenim un vēlamo 0.15% saharīna šķīdumu kā CS (Bachmanovs, Tordofs un Baučamps, 2001. gads; Tordoff & Bachmanov, 2003. gads). Šajos eksperimentos saharīna bišu uzņemšana tika apspiesta, kad pēc saharīna piekļūšanas ievada 10 mg / kg kokaīna (pelēm DBA / 2) vai 20 mg / kg kokaīna (DBA / 2 un C57BL / 6 pelēm). ) kokaīns (Risinger & Boyce, 2002. gads; Schroy, 2006). Tādēļ 1 eksperimentā tika novērtēta 0.15% saharīna bišu uzņemšanas nomākšana, ja pārī savienots ar sāls šķīdumu, 10 mg / kg kokaīna vai 20 mg / kg kokaīna ar ūdeni atņemtajām NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A pelēm. Šīs pieaugušo transgēnās peles (SJL × C57BL / 6 fona) demonstrē selektīvu ΔFosB pārmērīgu ekspresiju striatumā, noņemot doksiciklīnu no ūdens (Chen et al., 1998). Pamatojoties uz datiem, kas iegūti žurkām, mēs pieņēmām, ka ΔFosB paaugstināšanās šajās pelēs palielinātu medikamenta iedarbību un tādējādi atvieglos zāļu izraisītu saharīna cue uzņemšanas nomākumu attiecībā pret ΔFosB normālajām kontrolēm.

Piegāde

Priekšmeti

Subjekti bija 60 tēviņi NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A bitransgēnas peles. Peles tika radītas Teksasas Universitātes Dienvidrietumu medicīnas centra dzīvnieku novietnē Dallasā, Teksasā, un uzturēja 100 μg doksiciklīnu / ml dzeramajā ūdenī. Šī pieeja saglabā pilnīgu transgēnās ΔFosB ekspresijas apspiešanu un tādējādi ļauj normālai attīstībai (kā aprakstīts. \ T Chen et al., 1998). Pēc tam peles tika nogādātas Pensilvānijas Valsts universitātes Medicīnas koledžas Henshejā, Pensilvānijā, dzīvnieku novietnē un tika karantīnas 2 mēnešiem (visas peles tika turētas doksiciklīnā transportēšanas laikā un karantīnas laikā). Atbrīvojoties no karantīnas, puse no pelēm (n = 30), ja doksiciklīns tika noņemts, un ΔFosB pārmērīga ekspresija tika atļauta turpināties 8 nedēļas pirms testēšanas, laiks, kas nepieciešams maksimālai ΔFosB darbībai (McClung & Nestler, 2003. gads). Pārējās peles (n = 30) pētījuma laikā palika uz doksiciklīna. Eksperimenta sākumā peles nosvera starp 31.2 g un 45.0 g un tika izmitinātas individuāli standarta, caurspīdīgos plastikāta būrīšos temperatūras kontrolētā (21 ° C) dzīvnieku kopšanas telpā ar gaismas un tumšā cikla ciklu 12 (iedegās pie 7: 00 am). Visas eksperimentālās manipulācijas tika veiktas 2 hr (9: 00 am) un 7 hr (2: 00 pm) cikla gaismas fāzē. Pelēm tika saglabāta brīva piekļuve sausai Harlan Teklad grauzēju diētai (W) 8604 un ūdenim, ja vien nav norādīts citādi.

Aparatūra

Visas eksperimentālās manipulācijas tika veiktas mājas būros. Lai nodrošinātu dH, tika izmantotas modificētas Mohr gradētas pipetes2O un saharīna piekļuve. Pipetes tika pārvērstas par stikla cilindriem, izņemot konusveida galus. Pēc tam cilindra apakšā tika ievietots gumijas aizbāznis ar nerūsējošā tērauda izteku, kas ievietots caur centru, un līdzīgs gumijas aizbāznis (mīnus strūkla) noslēdza cilindra augšdaļu. DH uzņemšana2O un saharīnu reģistrēja 1 / 10 ml.

Procedūra

Visi pētījuma dalībnieki tika pārbaudīti reizi dienā. Pēc atbrīvošanās no karantīnas un, kā aprakstīts, FFosB pārmērīgas ekspresijas pelēm (n 30) tika izņemti no 100 μg / ml doksiciklīna. Šīs peles saņēma nekonstatētu dH2O atlikušajai pētījuma daļai un otrajai peles daļai (n = 30), ΔFosB normālās grupas, turpināja doxiciklīnu. Pēc 8 nedēļu ΔFosB pārmērīgas ekspresijas tika novērtēta sākotnējā ūdens uzņemšana. Sākotnējo mērījumu veikšanai visas peles tika novietotas uz ūdens trūkuma grafiku, kas sastāvēja no piekļuves dH2O (ar vai bez doksiciklīna atkarībā no ārstēšanas grupas) 1 hr, sākot ar 9: 00 am un 2 hr, sākot ar 2: 00 pm Sākotnējā uzņemšana un ķermeņa masa tika reģistrēta 1 nedēļā. Testēšanas laikā visas peles saņēma 1 hr piekļuvi 0.15% saharīnam no rīta un tūlīt pēc intraperitoneālas sāls šķīduma injekcijas.n = 10 / šūnas), 10 mg / kg kokaīna (n = 10 / šūnu) vai 20 mg / kg kokaīna (n = 10 / šūnas). Garšas – zāļu pāra savienojumi notika katru 48 hr pieciem izmēģinājumiem. Lai uzturētu hidratāciju, visi subjekti saņēma 2 hr piekļuvi dH2O vai 100 μg / ml doksiciklīna katru pēcpusdienu un 1 hr piekļuvi dH2O vai 100 μg / ml doksiciklīna katru rītu starp kondicionēšanas izmēģinājumiem, kā noteikts grupā. Saharīnu ieguva no Sigma Chemical Company, St Louis, MO, un kokaīna HCl nodrošināja Nacionālais narkotiku lietošanas institūts. Saharīna šķīdums tika uzrādīts istabas temperatūrā.

Rezultāti un diskusija

CS uzņemšana

Ieplūdes un ķermeņa svars tika analizēts, izmantojot 2 × 3 × 5 jauktas faktora analīzes variantiem (ANOVAs), kas atšķiras no ārstēšanas (normāla pret ΔFosB ekspresiju), zāles (sāls šķīdums, 10 mg / kg kokaīna vai 20 mg / kg kokaīna), un pētījumiem (1 – 5). Vajadzības gadījumā tika veikti post hoc testi, izmantojot Neuman-Keuls testus ar .05 alfa. Novērošana Skaitlis 1 rāda, ka ΔFosB pārmērīga ekspresija striatumā ir saistīta ar kokaīna izraisītas saharīna uzsūkšanās nomākšanas samazināšanu, nevis palielināšanu.

Skaitlis 1 

1% saharīna vidējā (± SEM) uzņemšana (ml / 0.15 hr) pēc pieciem pāru savienojumiem ar fizioloģiskā šķīduma intraperitoneālu injekciju, 10 mg / kg kokaīna vai 20 mg / kg kokaīna NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A pelēm ar pelēm ar normāls (kreisais panelis) vai paaugstināts ...

Atbalstu šim novērojumam sniedza nozīmīgas ārstēšanas post hoc analīze × Narkotiku × izmēģinājumu mijiedarbība, F(8, 212) = 2.08, p <.04. Konkrēti, post-hoc Newman – Keuls testu rezultāti parādīja, ka, lai gan kokaīna deva 10 mg / kg bija neefektīva, samazinot CS uzņemšanu abās ārstēšanas grupās (p >, 05), 20 mg / kg deva bija mazāk efektīva pelēm ar paaugstinātu ΔFosB ekspresiju (sk. Skaitlis 1, labais panelis). Tas nozīmē, ka, lai gan ārstēšana ar kokaīna 20 mg / kg devu ievērojami samazināja saharīna cue uzņemšanu attiecībā pret katras grupas sāls šķīduma apstrādātajām pārbaudēm 2 – 5 izmēģinājumos (ps <.05), peles ar paaugstinātu ΔFosB ekspresiju patērēja ievērojami vairāk saharīna nianse, kas tika savienota pārī ar 20 mg / kg kokaīna, nekā tas bija normāli ekspresējošās kontrolēs. Šis uzvedības modelis bija nozīmīgs 3. – 5. Izmēģinājumā ( ps <.05).

Ķermeņa masa

Ne AFosB pārmērīga ekspresija striatumā, ne zāļu iedarbība būtiski nemainīja ķermeņa svaru. Šo secinājumu apstiprināja neefektīva ārstēšanas galvenā ietekme, \ t F <1 vai narkotika, F(2, 53) = 1.07, p = .35. Galvenais izmēģinājumu efekts bija nozīmīgs, F(5, 265) = 10.54, p <.0001, kas norāda, ka ķermeņa svars mainījās secīgos izmēģinājumos. Visbeidzot, lai arī 2 × 3 × 6 atkārtotie pasākumi ANOVA atklāja nozīmīgu mijiedarbību ar ārstēšanu × zāļu × izmēģinājumu, F(10, 265) = 4.35, p <.01, post-hoc testu rezultāti nebija nozīmīgi.

Rīta ūdens uzņemšana

Rīta dH uzņemšana2O (ml / h) dienās starp kondicionēšanas izmēģinājumiem (bāzes līnija, izmēģinājumi W1-W4) ir \ t Skaitlis 2 (augšējie kreisie un labie paneļi).

Skaitlis 2 

Vidējā (± SEM) dH uzņemšana2O no rīta (ml / 1 hr; augšējie paneļi) un pēcpusdienā (ml / 2 hr; apakšējie paneļi) NSE-tTA × TetOp-ΔFosB līnijas A pelēm ar normāliem (kreisiem paneļiem) vai paaugstinātajiem (labajiem paneļiem) ΔFosB līmeņiem striatumā ...

2 × 3 × 5 jauktais faktors ANOVA atklāja, ka ΔFosB pārmērīga ekspresija striatumā vai zāļu iedarbība būtiski nemainīja rīta dH2O uzņemšana, kā to norāda nenozīmīga ārstēšana × Narkotiku × izmēģinājumu mijiedarbība (F <1). Turklāt ne galvenā ārstēšanas ietekme, ne F <1 vai narkotika, F(2, 53) = 2.55, p = .09, ne ārstēšana × zāļu mijiedarbība, F(8, 212) = 1.57, p = .14, bija statistiski nozīmīga.

Pēcpusdienas ūdens patēriņš

DH uzņemšana2O par 2-hr piekļuves periodu pēcpusdienā visiem izmēģinājumiem ir parādīts Skaitlis 2 (apakšējie kreisie un labie paneļi). Galvenais ārstēšanas efekts nebija nozīmīgs (F <1), kas liek domāt, ka ΔFosB pārmērīga ekspresija neietekmēja pēcpusdienas dH2O uzņemšana kopumā. Tomēr narkotiku galvenā ietekme bija statistiski nozīmīga, F(2, 53) = 7.95, p <.001, tāpat kā mijiedarbība ar ārstēšanu × narkotiku × izmēģinājumu, F(18, 477) = 2.12, p <.005. Šīs trīsceļu ANOVA post hoc testi atklāja, ka pēcpusdienā dH2X uzņemšana 10 mg / kg kokaīna grupās būtiski neatšķīrās no sāls šķīduma kontroles (ps> .05). Tomēr pēcpusdienā dH2X uzņemšana 20 mg / kg grupās ievērojami palielinājās, salīdzinot ar to sāls šķīduma kontroli, un šī iedarbība bija nozīmīga, veicot izmēģinājumus ar kondicionēšanu, kuros peles bija izvairījušās no saharīna dedzināšanas no rīta (ti, 3, 4 un 5 pētījumi pelēm). ar normālu ΔFosB un izmēģinājumu 4 un 5 pelēm ar paaugstinātu ΔFosB, ps <.05).

eksperiments 2

Eksperimenta 1 rezultāti ir pretēji tiem, kas tika prognozēti, pamatojoties uz iepriekš publicētiem datiem. Peles ar paaugstinātu ΔFosB ekspresiju parādīja mazāku, nevis lielāku izvairīšanos no saharīna ceļa pēc atkārtotiem saharīna – kokaīna savienojumiem. Šiem datiem ir vairāki iespējamie skaidrojumi. Acīmredzamākā, ņemot vērā literatūru, ir tā, ka šī paradigma ir jutīga pret drudzīgām, nevis atalgojošām zāļu īpašībām (Nachman et al., 1970; Riley Tuck, 1985). Tad paaugstināts ΔFosB var ne tikai palielināt atbildes reakciju uz atalgojošām zāļu īpašībām, bet var mazināt arī reakciju pret aversīvām zāļu īpašībām. Ja tas tā ir, tad arī pelēm ar paaugstinātu ΔFosB var būt mazāki LiCl inducēti CTA, nekā pelēm ar normālu ΔFosB ekspresiju. Lai pārbaudītu šo hipotēzi, tās pašas peles tika vadītas standarta kondicionētā garšas novēršanas paradigmā, ko tās saņēma 1 hr piekļuvei jaunam 0.1 M NaCl šķīdumam un tūlīt pēc tam injicēja intraperitoneāli ar sāls šķīdumu, 0.018 M LiCl vai 0.036 M LiCl.

Piegāde

Priekšmeti

Eksperti bija 58 (29 pārmērīgi ekspresēts ΔFosB un 29 normāls ΔFosB) vīriešu NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A peles, ko izmantoja 1 eksperimentā. Pelēm tika līdzsvarota, lai grupās vienmērīgi sadalītu iepriekšējo saharīna-sāls vai saharīna – kokaīna pieredzi. Testa laikā pelēm eksperimentālajā grupā bija αFosB pārmērīga ekspresija striatumā aptuveni 17 nedēļas, un visas peles tika nosvērtas starp 31.7 un 50.2 eksperimenta sākumā. Tie tika izmitināti atsevišķi un uzturēti, kā aprakstīts iepriekš.

Aparatūra

Iekārta bija tāda pati, kā aprakstīts eksperimentā 1.

Procedūra

Visi pētījuma dalībnieki tika pārbaudīti reizi dienā. Sākotnējo mērījumu veikšanai visas peles tika ievietotas iepriekš aprakstītajā ūdens trūkuma grafikā (1 hr am un 2 pm), ar vai bez doxiciklīna, kā grupai piešķirts. Bāzes līnijas uzņemšana un ķermeņa masa tika reģistrēta 1 nedēļā. Testēšanas laikā visas peles saņēma 1 hr piekļuvi 0.1 M NaCl no rīta, tūlīt pēc intraperitoneālas sāls šķīduma injekcijas (n = 9 / šūnas), 0.018 M LiCl (n = 10 / šūnas), vai 0.036 M LiCl (n = 10 / šūnas). Žurkām 0.009 M devas slāpējošā iedarbība bija saskaņota ar 10 mg / kg kokaīna devu (Grigson, 1997). Tomēr, ņemot vērā iepriekšējo pieredzi ar pelēm eksperimentā 1 un pierādījumus tam, ka šāda iepriekšēja pieredze var kavēt turpmākās CS-beznosacījuma stimulēšanas (ASV) asociācijas attīstību un / vai izpausmi.Twining et al., 2005), mēs izmantojām nedaudz lielākas LiCl devas (0.018 M un 0.036 M). Garšas – zāļu pāra savienojumi notika katru 48 hr pieciem izmēģinājumiem. Visi subjekti saņēma 2 hr piekļuvi dH2O vai 100 μg / ml doksiciklīna katru pēcpusdienu un 1 hr piekļuvi dH2O vai 100 μg / ml doksiciklīna katru rītu starp kondicionēšanas izmēģinājumiem. NaCl iegūst no Fisher Chemical, Pittsburgh, PA; LiCl iegūst no Sigma Chemical Company, St. Louis, MO. NaCl šķīdums tika uzrādīts istabas temperatūrā.

Rezultāti un diskusija

CS uzņemšana

Ieplūde tika analizēta, izmantojot 2 × 3 × 5 jaukto faktora ANOVA atšķirīgu ārstēšanu (normālu pret ΔFosB ekspresiju), narkotiku (sāls šķīdums, 0.018 M LiCl vai 0.036 M LiCl) un pētījumus (1-5). Vajadzības gadījumā tika veikti post hoc testi, izmantojot Neuman-Keuls testus ar .05 alfa. ΔFosB pārmērīgas ekspresijas ietekme uz LiCl CTA mācībām ir parādīta Skaitlis 3.

Skaitlis 3 

1 M NaCl vidējā (± SEM) uzņemšana (ml / 0.1 hr) pēc pieciem pāru savienojumiem ar intraperitoneālu sāls šķīduma injekciju, 0.018 M LiCl vai 0.036 M LiCl NSE-tTA × TetOp-ΔFosB līnijas A pelēm ar normālu (kreisais panelis) ) vai paaugstināts (labais panelis) ...

ANOVA rezultāti atklāja nozīmīgu narkotiku × izmēģinājumu mijiedarbību, F(8, 204) = 5.08, p <.001, parādot, ka visas peles, neatkarīgi no ΔFosB ekspresijas, izvairījās no NaCl CS uzņemšanas, kas bija savienots pārī ar slimību izraisošo aģentu LiCl, salīdzinot ar fizioloģisko šķīdumu ārstētiem subjektiem. Atšķirībā no iepriekš aprakstītajiem kokaīna datiem, trīsceļu ANOVA netuvojās statistiskajai nozīmībai (F <1). Turklāt nebija nozīmīgas ārstēšanas ietekmes (ti, doksi vai ūdens; F <1), ārstēšana × izmēģinājuma mijiedarbība (F <1) vai Ārstēšana × zāļu mijiedarbība (F <1). Pat tā, datu parādīšana, kas parādīti Skaitlis 3 norāda, ka LiCl, tāpat kā kokaīna, nomācošā iedarbība var būt mazāka pārmērīgi ekspresējošajās ΔFosB pelēm. Tādējādi mēs atkārtoti izvērtējām ārstēšanas grupas atsevišķi, izmantojot 3 × 5 jaukto faktora ANOVAs, kas atšķiras no narkotikām un pētījumiem. Šo ANOVA rezultātu rezultāti apstiprināja nozīmīgu narkotiku × izmēģinājumu mijiedarbību gan parastajā, gan \ t F(8, 100) = 3.48, p <.001 un pārmērīgi izteikts, F(8, 108) = 2.19, p <.033, ΔFosB peles. Post hoc testi parādīja ievērojamu CS devas samazinājumu par lielāku LiCl devu normālām pelēm 3–5 un pārmērīgi ekspresējošām pelēm 3 un 4.ps <.05).

Neskatoties uz salīdzinoši augsto izlases lielumu, LiCl dati ir daudz mainīgāki nekā kokaīna dati eksperimentā 1. Variabilitāte parādīta Skaitlis 3 iespējams, attiecas uz sāls vai kokaīna terapijas vēsturi 1 eksperimentā. Lai pārbaudītu šo hipotēzi, mēs pārvērtējām LiCl CTA datus, izmantojot 2 × 2 × 3 × 5 jaukto faktora ANOVA atšķirīgo vēsturi (fizioloģiskais šķīdums pret kokaīnu), ārstēšanu (normālu pret ΔFosB ekspresiju), zāles (sāls, 0.018 M LiCl vai 0.036 M LiCl) un pētījumi (1 – 5). Vienkāršības labad kokaīna vēsture atspoguļoja vidējo rādītāju no pelēm, kam anamnēzē bija pieredze ar 10 mg / kg un 20 mg / kg kokaīna devu. Līdzīgi kā sākotnējās analīzes rezultāti, četru virzienu mijiedarbība arī nespēja sasniegt statistisko nozīmīgumu, F(8, 180) = 1.34, p = .22. Pēc tam saharīna – sāls vai saharīna – kokaīna pāru vēsture, iespējams, veicina datu mainīgumu, bet ietekme nav vienāda, un vēstures faktora iekļaušana nav noderīga, lai atklātu statistiski nozīmīgas atšķirības LiCl- \ t inducēja CTA starp normālām AFosB pelēm un pelēm ar ΔFosB pārmērīgu ekspresiju. Kopumā LiCl nomāc NaCl CS uzņemšanu, un, lai gan ir tendence nedaudz mazināt efektu pārmērīgi ekspresējošajās ΔFosB pelēs, atšķirība starp ārstēšanas grupām netika sasniegta statistiski nozīmīga.

Kopumā 1 un 2 eksperimentu rezultāti liecina, ka pelēm ar paaugstinātu ΔFosB pēc saharīna – kokaīna pāriem patērē ievērojami vairāk sausa šokolādes CS, un pēc NaCL-LiCl pārīšanās mēdz patērēt vairāk NaCl CS. Tendence patērēt vairāk ar narkotikām saistītu CS (īpaši 1 eksperimentā) var būt paaugstināta jutība pret saharīna un / vai NaCl CS atalgojošajām īpašībām, jo ​​ir zināms, ka paaugstināts ΔFosB līmenis ir saistīts ar palielināt dabisko atlīdzību, piemēram, pārtikas granulas (Olausson et al., 2006) un riteņu kustība (Werme et al. 2002). Eksperiments 3 pārbauda, ​​vai šīs peles, kurām ir paaugstināts ΔFosB striatāla līmenis, lielākoties reaģē uz saharozes un sāls koncentrācijas diapazona atalgojuma īpašībām divās pudelēs ar ūdeni.

eksperiments 3

Eksperiments 3 tika izstrādāts, lai pārbaudītu hipotēzi, ka samazināta CS uzņemšanas apspiešana ar pārmērīgas ekspresijas ΔFosB pelēm eksperimentā 1 bija rezultāts, ka palielinājās ne tikai ļaunprātīgas lietošanas narkotikas, bet arī dabiskā saharīna atalgojuma vērtība. Lai novērtētu šo hipotēzi, mēs izmantojām vienas un divu pudeļu ieplūdes testus, lai pārbaudītu ΔFosB pārmērīgas ekspresijas ietekmi uz atalgojuma (saharozes) stimula uzņemšanu. Turklāt, ņemot vērā tendenci, ka šīs peles pārspēja NaCl CS pēc NaCl – LiCl pāru savienojuma eksperimentā 2, mēs izmantojām arī vienu un divus pudeles ieplūdes testus, lai pārbaudītu paaugstinātā ΔFosB ietekmi uz daudzu koncentrāciju uzņemšanu. vairāk „neitrālu” NaCl šķīdumu. Tika pārbaudītas trīs NaCl (0.03 M, 0.1 M un 0.3 M) un saharozes (0.01 M, 0.1 M un 1.0 M) koncentrācijas. Tika pieņemts, ka, ja ΔFosB pacēlums palielinās dabisko atlīdzību atalgojumu, eksperimentālajās pelēs saharozes uzņemšanai vajadzētu būt lielākai, salīdzinot ar kontrolēm.

Piegāde

Priekšmeti

Eksperti bija 28 (14 pārmērīgi ekspresēts ΔFosB un 14 normāls ΔFosB) vīriešu NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A peles, ko izmantoja 1 eksperimentā. Testa laikā pelēm eksperimentālajā grupā bija ΔFosB pārmērīga ekspresija striatumā aptuveni 25 nedēļas. Turklāt pelēm bija iepriekšēja pieredze ar saharīna – saharozes pārīšiem neveiksmīgā iepriekšēja kontrasta eksperimentā (parametri, kas atbalsta paredzamo kontrastu pelēm joprojām tiek pētīti). Eksperimenta sākumā peles nosvera starp 31.5 un 54.5 g. Tie tika izmitināti un uzturēti, kā aprakstīts iepriekš.

Aparatūra

Iekārta bija tāda pati, kā aprakstīts eksperimentā 1.

Procedūra

Visi pacienti tika nosvērti vienu reizi dienā. 4 dienas pieradināšanas periodā katrs pele saņēma 1 hr piekļuvi dH2O no rīta un 2 hr piekļuvi pēcpusdienā. Eksperimenta laikā pelēm ar paaugstinātu ΔFosB (n = 14) saņēma dH2O, lai rehidratētu katru pēcpusdienu, un pelēm ar normālu ΔFosB (n = 14) saņēma 100 μg / ml doksiciklīna. Par garšvielām tika izmantotas trīs NaCl (0.03 M, 0.1 M un 0.3 M) un saharozes (0.01 M, 0.1 M un 1.0 M) koncentrācijas. Katra koncentrācija tika parādīta pelēm 1 rīta rīta 3 dienas pēc kārtas. Pirmās 2 dienas bija garšvielas vienas pudeles prezentācijas, un 3rd diena sastāvēja no divām pudelēm degustētāja un dH prezentācijas.2O. Pudeļu stāvoklis tika līdzsvarots pa kreisi un pa labi, grupās un divās pudelēs. Šķīdumi tika uzrādīti augošā secībā, un NaCl uzņemšana tika pārbaudīta pirms saharozes. Divi dH2Tika veikti tikai O-pētījumi starp NaCl un saharozes testēšanu. Ieplūde tika mērīta katru dienu tuvākajam 1 / 10 ml.

Datu analīze

Dati tika analizēti, izmantojot t testus ar .05 alfa.

Rezultāti un diskusija

Divu pudeļu testu dati bija informatīvākie, un tādējādi tie ir izklāstīti šeit Skaitlis 4). Kā atskaites punkts ir parādīts arī viena pudeles sākotnējais ūdens ieplūde.

Skaitlis 4 

NaCl (augšējo paneļu) un saharozes (apakšējo paneļu) koncentrācijas vidējā (± SEM) uzņemšana (ml / 1 hr) pret dH2O NSE-tTA × TetOp-ΔFosB līnijas A pelēm ar normāliem (kreisiem paneļiem) vai paaugstinātajiem (labajiem paneļiem) ΔFosB līmeņiem ...

NaCl izvēle

Kopumā CTA vēsture, kas mācās 0.1 M NaCl šķīdumā pēc pāris ar salīdzinoši nelielām LiCl devām, netraucēja priekšroka aversu funkciju izpausmei, palielinot NaCl koncentrāciju, pārbaudot ieplūdes testu. Pelēm ar normālu ΔFosB (augšējā kreisajā panelī) divu zemāko NaCl koncentrāciju uzņemšana (0.03 M un 0.1 M) neatšķīrās no dH uzņemšanas.2O divu pudeļu testos (ps> .05). Tomēr visaugstākā NaCl koncentrācija (0.3 M) bija ievērojami mazāk ieteicama nekā dH2O (p <.0001), kas atbilst šīs koncentrācijas aversīvajam raksturam (Bachmanovs, Beauhamps un Tordofs, 2002. gads). Pelēm ar paaugstinātu ΔFosB (augšējais labais panelis) līdzīgs modelis bija redzams ar 0.3 M koncentrāciju NaCl (p <.01), norādot, ka ΔFosB paaugstināšanās būtiski nemainīja reakciju uz šo aversīvo stimulu. Tomēr atšķirīgs modelis notika ar zemāku NaCl koncentrāciju. Konkrēti, žurkām ar paaugstinātu ΔFosB ekspresiju parādījās priekšroka zemākām 0.03 M un 0.1 M NaCl koncentrācijām attiecībā pret dH2O divu pudeļu testos (ps <.03). Tad ΔFosB paaugstināšanās var novirzīt priekšroku zemākām NaCl koncentrācijām no neitrāla uz vēlamo.

Saharozes izvēle

Analizē, izmantojot t atkarīgo paraugu testi liecināja, ka pelēm ar normālu ΔFosB saharozes (0.01 M) zemākās koncentrācijas uzņemšana būtiski neatšķīrās no dH.2O (p = .82). Turpretī 0.1 M un 1.0 M saharozes koncentrācija bija nozīmīgāka nekā dH2O (ps <.0001). Pelēm ar paaugstinātu ΔFosB, saharozei tika dota priekšroka salīdzinājumā ar dH2O visās pārbaudītajās koncentrācijās (ps <.02). Šis atklājums atbalsta secinājumu, ka ΔFosB paaugstināšanās palielina priekšroku dabiskām atlīdzībām.

Vispārēja diskusija

Šajā rakstā sniegtie dati parāda, ka ΔFosB paaugstināšanās striatumā ir saistīta ar pavājinātu kokaīna izraisītu saharīna lietošanas nomākumu. Šis konstatējums ir pretrunā ar mūsu sākotnējo prognozi, ka šādam paaugstinājumam vajadzētu veicināt kokaīna nomākumu. Konkrētāk, ΔFosB pacelšanās palielina ļaunprātīgas narkotiku atlīdzības vērtību (Colby et al., 2003; Kelz et al. 1999) un dzīvniekiem, kuriem ir fenotips ar atkarību vai kuriem ir bijusi hroniska morfīna terapija (abi ražo ΔFosB līmeņa paaugstināšanos), ir lielāka narkotiku izraisīta saharīna devas nomākšana, salīdzinot ar kontroli (\ tGrigson & Freet, 2000; Grigson et al., 2001). Tomēr ir svarīgi atzīmēt, ka iepriekšējo eksperimentu subjektiem bija ne tikai paaugstināts ΔFosB, bet arī neskaitāmas neironu adaptācijas, kas radušās, lietojot narkotikas vai atkarību izraisošu fenotipu (Nestler, 1995, 2001b; Nestler & Aghajanian, 1997. gads). Šie papildu pielāgojumi neapšaubāmi veicināja uzvedību un radīja iespējamu sajaukšanos, mēģinot interpretēt ΔFosB lomu pati par sevi zāļu izraisītā CS devas nomākšanā. Šajos eksperimentos šis sajaukums tika kontrolēts (ti, visi subjekti bija vienādi, izņemot ΔFosB paaugstinājumus), ļaujot tiešāk interpretēt ΔFosB lomu parādībā. Kā minēts iepriekš, pašreizējie dati liecina, ka kokaīna izraisītais saharīna patēriņa nomākums notiek paaugstināta striatāla ΔFosB klātbūtnē, bet efekts ir mazināts attiecībā pret kontrolēm. Tad FosB paaugstināšanās striatumā kalpo, lai samazinātu, nevis pastiprinātu kokaīna izraisītu saharīna uzņemšanu.

Ir vairākas interpretācijas par novājināto efektu, ko var izslēgt diezgan ātri. Pirmkārt, ir iespējams, ka ΔFosB paaugstināšanās samazināja kokaīna atalgojuma vērtību. Tas šķiet maz ticams skaidrojums, ņemot vērā plašo literatūru, kas savieno paaugstinātu ΔFosB ar kokaīna un citu ļaunprātīgas lietošanas narkotiku uztveres vērtības pieaugumu (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999; McClung & Nestler, 2003. gads; McClung et al., 2004; Nestler et al., 2001, 1999). Otrkārt, vājināšanās var atspoguļot sugu atšķirības zāļu izraisītā nomākumā un ΔFosB uzvedības iedarbību. Arī literatūra neatbalsta šo iespēju, jo žurkām un pelēm ir līdzīgas tendences, kas saistītas ar narkotiku izraisītu CS uzņemšanas nomākšanu (Grigson, 1997; Grigson & Twining, 2002. gads; Risinger & Boyce, 2002. gads) un uzvedības sensibilizācija, ko veic ΔFosB (\ tKelz et al., 1999; Olausson et al., 2006; Werme et al., 2002; Zachariou et al., 2006). Visbeidzot, ir iespējams, ka ΔFosB paaugstināšanās var radīt vispārēju asociācijas deficītu, kas mazinātu kokaīna izraisītu saharīna uzņemšanas nomākumu. Arī šī iespēja šķiet maz ticama, jo šāda veida traucējumi nav redzami operanta uzvedības mācīšanā vai izpildē (Colby et al., 2003), un LiCl inducētās CTA iegūšana būtiski neatšķīrās no FosB ekspresijas funkcijas eksperimentā 2. OsFosB pārmērīgas ekspresijas peles arī uzvedas normāli Morris ūdens labirintā un kondicionētā vietā.Kelz et al., 1999).

Vēl viena iespēja ir saistīta ar tradicionālo CTA interpretāciju eksperimentā 1. Tas nozīmē, ka, ja kokaīna izraisītais saharīna cūna uzņemšanas nomākums ir bijis atkarīgs no medikamenta īpašībām, tad varētu secināt, ka paaugstināts ΔFosB vismaz daļēji samazināja šo aversīvo zāļu īpašību ietekmi. Faktiski ir pierādījumi, ka ļaunprātīgas izmantošanas narkotikām ir nenovēršamas īpašības. Ir pierādīts, ka kokaīns pastiprina paniku, piemēram, lidojumu atbildes (Blančards, Kaawaloa, Heberts un Blanšards, 1999. gads) un aizsardzības uzvedība (Blančards un Blančards, 1999. gads) pelēm. Tomēr vairums pierādījumu liecina, ka ļaunprātīgas lietošanas narkotikas nomāc CS uzņemšanu, apbalvojot narkotiku īpašības (Grigson & Twining, 2002. gads; Grigsons, Twining, Freet, Wheeler un Geddes, 2008). Piemēram, garšas talejas bojājumi (Grigsons, Ļuboslavskis un Tanase, 2000; Reilly & Pritchard, 1996. gads; Skalera, Grigsons un Norgrēns, 1997. gads; Schroy et al., 2005), garšas talamokortikola cilpa (Geddes, Hans un Grigsons, 2007. gads) un salu garozā (Geddes, Han, Baldwin, Norgren & Grigson, 2008; Makijs, Kellers un van der Koojs, 1986) traucē saharīna cēloni nomākt ar saharozi un ļaunprātīgu izmantošanu, bet ne LiCl. Tāpat selektīvie žurku celmi demonstrē diferenciālu supresiju pret ļaunprātīgu narkotiku vai saharozes ASV, bet ne par LiCl US (Glowa, Shaw un Riley, 1994; Grigson & Freet, 2000). Līdzīgas disociācijas ir pierādītas ar depresijas stāvokļa manipulācijām (Grigsons, Ļuboslavskis, Tanase un Rokers, 1999. gads) un žurkām ar hronisku morfīna vēsturi (\ tGrigson et al., 2001). Turklāt eksperimentos 3 un 2 ΔFosB pacēlums neietekmēja ne nosacīto, ne nosacīto reakciju pret aversīvajiem stimuliem. Tādējādi, salīdzinot ar parasto pelēm, pelēm ar paaugstinātu ΔFosB bija līdzīga pretestība pret spēcīgo 0.3 M NaCl šķīdumu eksperimentā 3 un statistiski līdzīgu pretestību pret LiCl saistīto CS eksperimentā 2.

Šie pierādījumi, neskaitot jaunāko pētījumu, ieguva pierādījumus tam, ka kokaīna izraisītais saharīna bišu uzņemšanas ierobežojums ir saistīts ar nosacītas aversīvas stāvokļa sākumu (Wheeler et al., 2008). Mēs hipotētiski, ka atbaidošs stāvoklis lielā mērā ir atkarīgs no cue izraisītu izņemšanas (Grigson et al., 2008; Wheeler et al., 2008). Tādā gadījumā varētu uzskatīt, ka ΔFosB palielināšanās striatumā izraisa mazāku ar narkotiku saistīto bišu izvairīšanos, jo zāles atbalsta mazāku cue izraisītu atcelšanu. Kaut arī šis secinājums ir iespējams, šķiet, ka to ir grūti pieņemt, jo žurkām lielāka pretestība pret CS (ko mēra, palielinoties aversīvas garšas reaktivitātes uzvedībai) ir saistīta ar atbildes reakcijas palielināšanos pret zālēm (Wheeler et al., 2008). Tādējādi, izmantojot šo loģiku, mēs spētu secināt, ka pelēm ar paaugstinātu ΔFosB ir vairāk reaģē uz medikamenta atalgojošajām īpašībām, kā tas ir parādīts, bet arī uzrāda mazāku cue izraisītu alkas vai atņemšanu. Tas šķiet maz ticams.

Vairāk heiristisks paskaidrojums par pašreizējo datu vājināto ietekmi ir tas, ka, lai gan ΔFosB paaugstināšanās palielināja kokaīna ietekmi uz šīm pelēm, tā arī palielināja saharīna uztveramo vērtību. Ja ΔFosB līdzīgi palielināja saharīna un kokaīna absolūto atalgojuma vērtību, saharīna atalgojuma vērtības pieaugums būtu lielāks (salīdzinot ar kokaīnu), kā to norāda Webera likums (ti, jutīgums pret uztveramo pārmaiņu ir apgriezti atkarīgs no stimulu absolūtā stipruma) ; Weber, 1846). Šāds relatīvās CS garšas palielinājums samazinātu relatīvo starpību starp atalgojumu un mazinātu atalgojuma salīdzināšanas efektu (Flaherty Rowan, 1986; Flahertija, Turovskis un Krauss, 1994. gads). Šo interpretāciju apstiprina arī literatūra, kas parāda, ka ΔFosB paaugstināšanās palielina atbildes reakciju uz dabiskiem ieguvumiem. Piemēram, riteņu kustība (Werme et al., 2002) un pārtikas granulu motivācija (\ tOlausson et al., 2006) abas palielinās, palielinoties ΔFosB. Turklāt dati, kas iegūti eksperimentā 3, arī parāda, ka ΔFosB paaugstināšanās dod priekšroku saharozei (0.03 M, 0.1 M un 0.3 M) un zemākām NaCl (0.01 un 0.1 M) koncentrācijām divās pudelēs ar ūdeni.

Šā eksperimenta mērķis bija novērtēt paaugstinātā ΔFosB ietekmi uz atalgojuma salīdzināšanas paradigmu - procedūru, kas domāja par narkotiku izraisītu dabisko atlīdzību devalvāciju cilvēka atkarīgajiem (Grigson, 1997, 2000, 2002; Grigson & Twining, 2002. gads; Grigson et al., 2008). Atkarībai ir sarežģīts uzvedības fenotips, un atkarības uzvedības izpausmē ir iesaistīti daudzi faktori. Tomēr, pamatojoties uz pašreizējo literatūru, ΔFosB paaugstināšanās, ko izraisa hroniska iedarbība uz narkotikām, šķiet, ir nozīmīga narkotiku pozitīvās ietekmes sensitivizēšanā.Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999) un palielinot reaģēšanu uz dabas atlīdzībām (\ tOlausson et al., 2006; Werme et al. 2002). Šis raksts izskaidro ΔFosB ietekmi uz šo atlīdzību mijiedarbību. ΔFosB pacēlums nešķiet nepieciešams, lai narkotiku izraisītu saharīna dūņu devalvāciju. Faktiski, kontroles peles nomāca atbilstošu saharīna bišu uzņemšanu. Drīzāk mūsu dati liecina, ka ΔFosB paaugstināšanās striatumā var iebilst pret šo parādību, samazinot atalgojuma vērtības atšķirību starp dabiskajām atlīdzībām un narkotiku lietošanu. To darot, peles ar šo fenotipu faktiski var būt labāk aizsargātas pret narkotikām, ja tās ir dzīvotspējīgas dabiskas priekšrocības. Atbalstot to, ka saharīnu var piekļūt dopamīna reakcijai uz sākotnējo morfīna injekciju Sprague – Dawley žurkām (Grigson & Hajnal, 2007) un īsa ikdienas piekļuve garšas saharozes šķīdumam samazina žurku vēlmi strādāt kokaīna agrīnā ieguves brīdī (\ tTwining, 2007Tādējādi, lai gan ΔFosB paaugstināšanās var izraisīt žurkas un peles uzvedību uz narkotiku lietošanu, ja nav alternatīvu atlīdzību, tā var aizsargāt subjektu no narkotiku lietošanas uzvedības dzīvotspējīgas alternatīvas dabiskas atlīdzības klātbūtnē.

Pateicības

Šo pētījumu atbalstīja Sabiedrības veselības dienesta dotācijas DA09815 un DA024519 un PA Valsts tabakas norēķinu fonds 2006 – 07.

Atsauces

  1. Andersson M, Westin JE, Cenci MA. Striatāla DeltaFosB līdzīga imūnoreaktivitātes un prodinorfīna mRNS laika gaita pēc hroniskas dopaminomimetiskās ārstēšanas pārtraukšanas. European Journal of Neuroscience. 2003: 17: 661 – 666. [PubMed]
  2. Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, Holland J, Schaeffer E, et al. Kodola faktoru-kappaB indukcija kodolkrāsās ar hronisku kokaīna lietošanu. Neiroķīmijas žurnāls. 2001: 79: 221 – 224. [PubMed]
  3. Atkins JB, Chlan-Fourney J, Nye HE, Hiroi N, Carlezon WA, Jr, Nestler EJ. Reģionam raksturīga deltaFosB indukcija, atkārtoti ievadot tipiskas pret netipiskas antipsihotiskas zāles. Sinapse. 1999: 33: 118 – 128. [PubMed]
  4. Bachmanov AA, Beauchamp GK, Tordoff MG. Brīvprātīgs NaCl, KCl, CaCl2 un NH4Cl šķīdumu patēriņš ar 28 peles celmiem. Uzvedības ģenētika. 2002: 32: 445 – 457. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  5. Bachmanov AA, Tordoff MG, Beauchamp GK. C57BL / 6ByJ un 129P3 / J peles saldinātāja izvēle. Ķīmiskās vielas. 2001: 26: 905 – 913. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  6. Blančards DC, Blančards RJ. Kokaīns pastiprina aizsardzības uzvedību, kas saistīta ar bailēm un trauksmi. Neirozinātnes un bioloģiskās izturēšanās atsauksmes. 1999; 23: 981–991. [PubMed]
  7. Blanchard RJ, Kaawaloa JN, Hebert MA, Blanchard DC. Kokaīns peles aizsardzības testu akumulatorā ražo panikas līdzīgas reakcijas uz pelēm. Farmakoloģijas bioķīmija un uzvedība. 1999: 64: 523 – 528. [PubMed]
  8. Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Hroniski Fos saistītie antigēni: Stabili deltaFosB varianti, ko izraisa smadzenēs ar hronisku ārstēšanu. Neiroloģijas žurnāls. 1997: 17: 4933 – 4941. [PubMed]
  9. Chen J, Kelz MB, Zeng G, Sakai N, Steffen C, Shockett PE, et al. Transgeniskie dzīvnieki ar inducējamu, mērķtiecīgu gēnu ekspresiju smadzenēs. Molekulārā farmakoloģija. 1998: 54: 495 – 503. [PubMed]
  10. Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, et al. Delta FosB un FosB līdzīgo proteīnu regulēšana ar elektrokonvulsīvo krampju un kokaīna terapiju. Molekulārā farmakoloģija. 1995: 48: 880 – 889. [PubMed]
  11. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. DeltaFosB pārmērīga ekspresija stimulē šūnu tipa šūnu tipa specifisku pārmērīgu izpausmi. Neiroloģijas žurnāls. 2003: 23: 2488 – 2493. [PubMed]
  12. Curran T, Franza BR, Jr Fos un Jun: AP-1 savienojums. Šūna. 1988: 55: 395 – 397. [PubMed]
  13. Daunais JB, McGinty JF. Akūta un hroniska kokaīna lietošana diferencēti maina striatāla opioīdu un kodolu transkripcijas faktoru mRNS. Sinapse. 1994: 18: 35 – 45. [PubMed]
  14. Dobrazanski P, Noguchi T, Kovary K, Rizzo CA, Lazo PS, Bravo R. Abi fosB gēna, FosB un tā īsās formas FosB / SF produkti ir transkripcijas aktivatori fibroblastos. Molekulārā un šūnu bioloģija. 1991: 11: 5470 – 5478. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  15. Flaherty CF, Rowan GA. Saharīna šķīdumu patēriņa secīgs, vienlaicīgs un paredzams kontrasts. Journal of Experimental Psychology: Dzīvnieku uzvedības procesi. 1986: 12: 381 – 393. [PubMed]
  16. Flaherty CF, Turovsky J, Krauss KL. Relatīvā hedoniskā vērtība modulē paredzamo kontrastu. Fizioloģija un uzvedība. 1994; 55: 1047–1054. [PubMed]
  17. Geddes RI, Han L, Baldwin AE, Norgren R, Grigson PS. Garšas izolācijas garozas bojājumi traucē zāļu izraisīto, bet ne litija hlorīda inducēto nosacītā stimulatora uzņemšanu. Uzvedības neirozinātne. 2008: 122: 1038 – 1050. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  18. Geddes RI, Han L, Grigson PS. Talamokortikola cilpas bojājumi bloķē zāļu izraisīto dabiskā saharīna atalgojuma devas devalvāciju, vienlaicīgi atstājot instrumentālu atbildi uz zālēm. Apetīte. 2007: 49: 292 – 311.
  19. Glowa JR, Shaw AE, Riley AL. Kokaīna izraisītas kondicionētas garšas aversas: salīdzinājums starp LEW / N un F344 / N žurku celmiem. Psihofarmakoloģija (Berlīne) 1994, 114: 229 – 232. [PubMed]
  20. Goldstein RZ, Cottone LA, Jia Z, Maloney T, Volkow ND, Squires NK. Novērtētās naudas atalgojuma ietekme uz kognitīviem notikumiem un uzvedību jauniem veseliem pieaugušajiem. Starptautiskais psihofizioloģijas žurnāls. 2006: 62: 272 – 279. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  21. Goldstein RZ, Parvaz MA, Maloney T, Alia-Klein N, Woicik PA, Telang F et al. Slikta jutība pret naudas atlīdzību pašreizējos kokaīna lietotājos: ERP pētījums. Psihofizioloģija. 2008: 45: 705 – 713. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  22. Goudie AJ, Dickins DW, Thornton EW. Kokaīna izraisītas kondicionētas garšas sajūtas žurkām. Farmakoloģijas bioķīmija un uzvedība. 1978: 8: 757 – 761. [PubMed]
  23. Grigson PS. Kondicionētas garšas novēršanas un ļaunprātīgas lietošanas narkotikas: atkārtota interpretācija. Uzvedības neirozinātne. 1997: 111: 129 – 136. [PubMed]
  24. Grigson PS. Ļaunprātīgas izmantošanas un atlīdzības salīdzinājums: īss pārskats. Apetīte. 2000: 35: 89 – 91. [PubMed]
  25. Grigsons PS. Tāpat kā narkotikas šokolādei: atsevišķas atlīdzības, kuras modulē kopīgi mehānismi? Fizioloģija un uzvedība. 2002; 76: 389–395. [PubMed]
  26. Grigson PS, Freet CS. Saharozes un kokaīna, bet ne litija hlorīda, nomācošie efekti Lewis ir lielāki nekā Fischer žurkām: pierādījumi par atalgojuma salīdzināšanas hipotēzi. Uzvedības neirozinātne. 2000: 114: 353 – 363. [PubMed]
  27. Grigson PS, Hajnal A. Reiz ir pārāk daudz: pēc vienas saharīna-morfīna pāra saslimšanas ar dopamīnu mainījušās izmaiņas. Uzvedības neirozinātne. 2007: 121: 1234 – 1242. [PubMed]
  28. Grigson PS, Lyuboslavsky P, Tanase D. Divpusējie bojājumi talamam traucē morfīnu, bet ne LiCl inducētu ieplūdes nomākumu žurkām: Pierādījumi pret kondicionēto garšas vīrusa hipotēzi. Smadzeņu izpēte. 2000: 858: 327 – 337. [PubMed]
  29. Grigsons PS, Ļuboslavskis PN, Tanase D, Vīlers RA. Ūdens trūkums novērš morfīna, bet ne LiCl izraisītu, saharozes uzņemšanas nomākšanu. Fizioloģija un uzvedība. 1999; 67: 277–286. [PubMed]
  30. Grigson PS, Twining RC. Kokaīna izraisītais saharīna patēriņa nomākums: narkotiku izraisīto dabisko atlīdzību devalvācijas modelis. Uzvedības neirozinātne. 2002: 116: 321 – 333. [PubMed]
  31. Grigson PS, Twining RC, Freet CS, Wheeler RA, Geddes RI. Narkotiku izraisītais nosacīto stimulu nomākums: Atlīdzība, nepatika un atkarība. In: Reilly S, Schachtman T, redaktori. Kondicionēta garšas novēršana: uzvedības un neironu procesi. Ņujorka: Oxford University Press; 2008. lpp. 74 – 90.
  32. Grigson PS, Wheeler RA, Wheeler DS, Ballard SM. Hroniska morfīna ārstēšana pārspiež saharozes un kokaīna, bet ne litija hlorīda, nomācošo ietekmi uz saharīna uzņemšanu Sprague-Dawley žurkām. Uzvedības neirozinātne. 2001: 115: 403 – 416. [PubMed]
  33. Haile CN, Hiroi N, Nestler EJ, Kosten TA. Diferenciālās uzvedības reakcijas pret kokaīnu ir saistītas ar mesolimbisko dopamīna proteīnu dinamiku Lewis un Fischer 344 žurkām. Sinapse. 2001: 41: 179 – 190. [PubMed]
  34. Hiroi N, Graybiel AM. Netipiskas un tipiskas neiroleptiskas terapijas izraisa atšķirīgas transkripcijas faktora ekspresijas programmas striatumā. Salīdzinošās neiroloģijas žurnāls. 1996: 374: 70 – 83. [PubMed]
  35. Hiroi N, Marek GJ, Brown JR, Ye H, Saudou F, Vaidya VA, et al. FosB gēna būtiskā loma hronisku elektrokonvulsīvu krampju molekulārajās, šūnu un uzvedības aktivitātēs. Neiroloģijas žurnāls. 1998: 18: 6952 – 6962. [PubMed]
  36. Hope B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Tūlītēja agrīna gēnu ekspresijas regulēšana un AP-1 saistīšanās ar žurku kodolu accumbens ar hronisku kokaīnu. Nacionālās Zinātņu akadēmijas, ASV. 1992: 89: 5764 – 5768. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  37. Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, et al. Ilgstoša AP-1 kompleksa, kas sastāv no mainītiem Fos līdzīgiem proteīniem smadzenēs, indukcija ar hronisku kokaīnu un citām hroniskām procedūrām. Neirons. 1994: 13: 1235 – 1244. [PubMed]
  38. Jones S, Casswell S, Zhang JF. Jaunzēlandes strādājošo iedzīvotāju ekonomiskās izmaksas saistībā ar alkohola trūkumu un samazinātu produktivitāti. Atkarība. 1995: 90: 1455 – 1461. [PubMed]
  39. Jorissen HJ, Ulery PG, Henry L, Gourneni S, Nestler EJ, Rudenko G. Dimerization un DNS saistošas ​​īpašības transkripcijas faktors DeltaFosB. Bioķīmija. 2007: 46: 8360 – 8372. [PubMed]
  40. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, et al. Transkripcijas faktora deltaFosB ekspresija smadzenēs kontrolē jutību pret kokaīnu. Daba. 1999: 401: 272 – 276. [PubMed]
  41. Kelz MB, Nestler EJ. DeltaFosB: molekulārais slēdzis, kas pamatojas uz ilglaicīgu neirālo plastiskumu. Pašreizējais atzinums neiroloģijā. 2000: 13: 715 – 720. [PubMed]
  42. Mackey WB, Keller J, van der Kooy D. Viscerālo garozas bojājumu bloks bloķē morfīna izraisītās kondicionētās garšas aversas. Farmakoloģijas bioķīmija un uzvedība. 1986: 24: 71 – 78. [PubMed]
  43. McClung CA, Nestler EJ. Gēnu ekspresijas un kokaīna atlīdzības regulēšana ar CREB un DeltaFosB. Nature Neuroscience. 2003: 6: 1208 – 1215. [PubMed]
  44. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: molekulārs slēdzis ilgstošai adaptācijai smadzenēs. Smadzeņu pētniecības molekulārās smadzeņu pētniecība. 2004: 132: 146 – 154. [PubMed]
  45. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM. Tīkla līmeņa izmaiņas inducējamo Fos-Jun proteīnu ekspresijā striatumā hroniskas kokaīna terapijas un izņemšanas laikā. Neirons. 1996: 17: 147 – 156. [PubMed]
  46. Nachman M, Lester D, Le Magnen J. Alkohola izvairīšanās no žurkām: Kaitīgo zāļu iedarbības uzvedība. Zinātne. 1970 jūnijs 5, 168: 1244 – 1246. [PubMed]
  47. Nair P, Black MM, Schuler M, Keane V, Snow L, Rigney BA, et al. Riska faktori, kas izraisa traucējumus primārai aprūpei starp sievietēm, kuras lieto ļaunprātīgi vielu. Bērnu ļaunprātīga izmantošana un nolaidība. 1997: 21: 1039 – 1051. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  48. Nakabeppu Y, Nathans D. Dabiski sastopams FosB saīsināts veids, kas inhibē Fos / Jun transkripcijas aktivitāti. Šūna. 1991: 64: 751 – 759. [PubMed]
  49. Nestler EJ. Atkarīgo valstu molekulārā bāze. Neirologs. 1995: 1: 212 – 220.
  50. Nestler EJ. Ilgtermiņa plastiskuma pamatā esošā atkarība. Daba Atsauksmes Neirozinātne. 2001a: 2: 119 – 128. [PubMed]
  51. Nestler EJ. Atkarības molekulārā neirobioloģija. Amerikas žurnāls par atkarībām. 2001b; 10: 201 – 217. [PubMed]
  52. Nestler EJ, Aghajanian GK. Atkarības molekulārais un šūnu pamats. Zinātne. 1997 oktobris 3, 278: 58 – 63. [PubMed]
  53. Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: ilgstošs molekulārs slēdzis atkarībai. Nacionālās Zinātņu akadēmijas, ASV. 2001: 98: 11042 – 11046. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  54. Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. DeltaFosB: molekulārais mediators ilgstošai nervu un uzvedības plastiskumam. Smadzeņu izpēte. 1999: 835: 10 – 17. [PubMed]
  55. Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Farmakoloģiskie pētījumi par hroniska FOS saistītā antigēna indukcijas regulēšanu ar kokaīnu striatumā un kodolā. Journal of Pharmacology un Experimental Therapeutics. 1995: 275: 1671 – 1680. [PubMed]
  56. Nye HE, Nestler EJ. Hronisku Fos saistītu antigēnu indukcija žurku smadzenēs ar hronisku morfīna ievadīšanu. Molekulārā farmakoloģija. 1996: 49: 636 – 645. [PubMed]
  57. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB kodolā accumbens regulē pastiprinātu instrumentālo uzvedību un motivāciju. Neiroloģijas žurnāls. 2006: 26: 9196 – 9204. [PubMed]
  58. Perez-Otano I, Mandelzys A, Morgan JI. MPTP-Parkinsonismu papildina pastāvīga delta-FosB līdzīga proteīna ekspresija dopamīnerģiskos ceļos. Smadzeņu izpēte: molekulārās smadzeņu izpēte. 1998: 53: 41 – 52. [PubMed]
  59. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS un citi. DeltaFosB indukcija ar smadzenēm saistītajās smadzeņu struktūrās pēc hroniska stresa. Neiroloģijas žurnāls. 2004: 24: 10594 – 10602. [PubMed]
  60. Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, et al. DeltaFosB indukcijas smadzenēs atšķiras no ļaunprātīgas narkotikas. Sinapse. 2008: 62: 358 – 369. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  61. Persico AM, Schindler CW, O'Hara BF, Brannock MT, Ull GR. Smadzeņu transkripcijas faktora ekspresija: akūtas un hroniskas amfetamīna un injekcijas stresa ietekme. Smadzeņu izpēte: molekulārās smadzeņu izpēte. 1993: 20: 91 – 100. [PubMed]
  62. Reilly S, Pritchard TC. Garšas talamus bojājumi žurkām: II. Aversīva un apetīti garša. Uzvedības neirozinātne. 1996: 110: 746 – 759. [PubMed]
  63. Riley AL, Tuck DL. Kondicionētas garšas aversas: toksicitātes uzvedības indekss. Ņujorkas Zinātņu akadēmijas Annals. 1985: 443: 272 – 292. [PubMed]
  64. Risinger FO, Boyce JM. Kondicionējoša garša un nosacītas garšas novēršana pret narkotikām, kas tiek izmantotas DBA / 2J pelēm. Psihofarmakoloģija (Berlīne) 2002, 160: 225 – 232. [PubMed]
  65. Santolaria-Fernandez FJ, Gomez-Sirvent JL, Gonzalez-Reimers CE, Batista-Lopeza JN, Jorge-Hernandez JA, Rodriguez-Moreno F, et al. Narkotiku uztura novērtējums. Narkotiku un alkohola atkarība. 1995: 38: 11 – 18. [PubMed]
  66. Scalera G, Grigson PS, Norgren R. Garšas funkcijas, nātrija apetīte un kondicionēta garšas atturēšanās izdzīvo eksamotoksiskos talamiskās garšas zonas bojājumus. Uzvedības neirozinātne. 1997: 111: 633 – 645. [PubMed]
  67. Schroy PL. Faktori, kas veicina individuālās atšķirības, reaģējot uz kokaīnu un dabiskām atlīdzībām, izmantojot atalgojuma salīdzināšanas paradigmu. Pensilvānijas Valsts universitāte; Hershey: 2006.
  68. Schroy PL, Wheeler RA, Davidson C, Scalera G, Twining RC, Grigson PS. Garšas talejas loma žurku guvumu prognozēšanā un salīdzināšanā laika gaitā. American Journal of Physiology Regulatory, Integrative un Comparative Physiology. 2005: 288: R966 – R980. [PubMed]
  69. Sheng M, Greenberg ME. C-fos un citu tūlītēju agrīnu gēnu regulēšana un darbība nervu sistēmā. Neirons. 1990: 4: 477 – 485. [PubMed]
  70. Tordoff MG, Bachmanov AA. Peles garšas izvēles testi: Kāpēc tikai divas pudeles? Ķīmiskās vielas. 2003: 28: 315 – 324. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  71. Twining RC. Jauna grauzēju modeļa izstrāde izraisīja dabisko atlīdzību devalvāciju un tās nozīmi narkotiku atkarības pazīmēs. Pensilvānijas Valsts universitāte; Hershey: 2007.
  72. Twining RC, Hajnal A, Han L, Bruno K, Hess EJ, Grigson PS. Ventrālās tegmentālās zonas bojājumi traucē narkotiku izraisītu apetīti stimulējošu iedarbību, bet rezerves atalgojuma salīdzinājumu. Starptautiskais salīdzinošās psiholoģijas žurnāls. 2005: 18: 372 – 396.
  73. Weber EH. Der Tastsinn und das Gemeingefuhl. In: Wagner R, redaktors. Handworterbuch der Physiologie [Handworterbuch physiology] Vol. 3. Braunšveiga, Vācija: Vieweg; 1846. lpp. 481 – 588.pp. 709 – 728.
  74. Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, et al. Delta FosB regulē riteņu kustību. Neiroloģijas žurnāls. 2002: 22: 8133 – 8138. [PubMed]
  75. Wheeler RA, Twining RC, Jones JL, Slater JM, Grigson PS, Carelli RM. Negatīvās ietekmes uzvedības un elektrofizioloģiskie rādītāji prognozē kokaīna pašpārvaldi. Neirons. 2008: 57: 774 – 785. [PubMed]
  76. Yen J, Wisdom RM, Tratner I, Verma IM. FosB alternatīva spliced ​​forma ir negatīvs transkripcijas aktivācijas un transformācijas Fos proteīnu regulators. Nacionālās Zinātņu akadēmijas, ASV. 1991: 88: 5077 – 5081. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  77. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, et al. DeltaFosB būtiska loma morfīna iedarbībā. Nature Neuroscience. 2006: 9: 205 – 211. [PubMed]