Komentāri: Deltafosb ir atšķirīgas sekas, kas, šķiet, ir saistītas ar dažādu šūnu tipu, ko aktivizē dažādi stimuli.
Anotācija
ΔFosB proteīns uzkrājas striatumā, reaģējot uz ilgstošu zāļu lietošanu, L-DOPA vai stresu, izraisot ilgstošas neironu un uzvedības izmaiņas, kas ir narkotiku pamatā. sliecībapatoloģiskas nejaušas kustības (diskinēzija) un depresija.
ΔFosB saista AP-1 DNS konsensa sekvences, kas atrodamas daudzu gēnu promotoros, un var gan apspiest, gan aktivizēt gēnu transkripciju. Tiek uzskatīts, ka striatumā ΔFosB dimerizējas ar JunD, lai izveidotu funkcionālu transkripcijas faktoru, lai gan pārsteidzoši JunD nesalīdzinās paralēli.
Viens izskaidrojums ir tāds, ka ΔFosB var pieņemt darbā dažādus partnerus, ieskaitot sevi, atkarībā no neironu veida, kurā tas tiek ierosināts, un hronisku stimulu, radot proteīnu kompleksus ar atšķirīgu ietekmi uz gēnu transkripciju.
Lai izstrādātu ķīmiskās zondes ΔFosB pētīšanai, tika veikts augstas caurlaidības ekrāns, lai identificētu mazās molekulas, kas modulē ΔFosB funkciju. Divi savienojumi ar zemu mikromolāru aktivitāti, ko sauc par C2 un C6, pārtrauc AFosB saistīšanos ar DNS, izmantojot dažādus mehānismus, un in vitro testos stimulē AFosB-mediēto transkripciju. Ar kokaīnu ārstētām pelēm C2 ievērojami paaugstina AMPA glutamāta receptora GluR2 subvienības mRNS līmeni ar specifiskumu, kas ir zināms ΔFosB mērķa gēns, kam ir nozīme narkotikā. sliecība endogēnās elastības mehānismi. C2 un C6 uzrāda dažādas aktivitātes pret ΔFosB homodimeriem, salīdzinot ar ΔFosB / JunD heterodimeriem, norādot, ka šos savienojumus var izmantot kā zondes, lai izpētītu dažādu ΔFosB saturošu kompleksu ieguldījumu gēnu transkripcijas regulēšanā bioloģiskajās sistēmās un novērtētu to lietderību. ΔFosB kā terapeitiskais mērķis.
;