Neiroplastiskuma klīniskā nozīme kortikostrālā tīklos operanta mācīšanās laikā (2013)

Neurosci Biobehav Rev. autora manuskripts; pieejams PMC 2014 Nov 1.

Publicēts galīgajā rediģētā formā kā:

PMCID: PMC3830626

NIHMSID: NIHMS464960

Izdevēja galīgā rediģētā šī raksta versija ir pieejama vietnē Neurosci Biobehav Rev

Iet uz:

Anotācija

Dopamīns un glutamāts kalpo būtiskām funkcijām nervu plastiskuma, mācīšanās un atmiņas un atkarības jomā. Mūsdienu teorijas apgalvo, ka šīm divām plaši izplatītām neirotransmiteru sistēmām ir integratīva loma motivācijas un asociācijas informācijas apstrādē. Šo sistēmu kombinēta signalizācija, jo īpaši caur dopamīna (DA) D1 un glutamāta (Glu) N-metil-D-aspartāta receptoriem (NMDAR), izraisa kritiskas intracelulāras signalizācijas kaskādes, kas izraisa izmaiņas hromatīna struktūrā, gēnu ekspresijā, sinaptiskā plastiskumā, un galu galā uzvedība. Atkarību izraisošās narkotikas arī izraisa ilgtermiņa neuroadaptācijas molekulārajos un genoma līmeņos, izraisot strukturālas izmaiņas, kas maina pamata savienojamību. Patiešām, pierādījumi par to, ka ļaunprātīgas izmantošanas narkotikas ir saistītas ar D1 un NMDA-mediētām neironu kaskādēm, kas ir kopīgas ar normālu atalgojumu, nodrošina vienu no svarīgākajiem ieskatiem no mūsdienu pētījumiem par atkarības neirobioloģiju. Šādas narkotiku izraisītas neuroadaptācijas, iespējams, veicina patoloģisku informācijas apstrādi un uzvedību, kā rezultātā tiek pieļauta slikta lēmumu pieņemšana, kontroles zudums un atkarība. Šādas pazīmes ir arī kopīgas daudziem citiem neiropsihiskiem traucējumiem. Uzvedības problēmas, kas tiek uzskatītas par grūtībām, kas saistītas ar operanta mācīšanos un uzvedību, rada pārliecinošas problēmas un unikālas iespējas to ārstēšanai, kas prasa tālāku izpēti. Šajā pārskatā uzsvērts Ann E. Kelley un kolēģu integrējošais darbs, kas demonstrē kritisku lomu ne tikai NMDAR, D1 receptoriem (D1R) un ar to saistītajām signalizācijas kaskādēm, bet arī citiem Glu receptoriem un proteīnu sintēzi operanta mācīšanās laikā visā pasaulē. cortico-striatāla limbiskais tīkls. Nesenais darbs ir paplašinājis apetītās mācīšanās ietekmi uz epigenetiskiem procesiem. Labāka šo procesu izpratne, visticamāk, palīdzēs atklāt terapeitiskos līdzekļus, lai iesaistītu ar nervu plastitāti saistītus procesus un veicinātu funkcionālas uzvedības pielāgošanu.

Operatora mācīšanās ir viena no elementārākajām uzvedības adaptācijas formām (Rescorla, 1994). Veicot apmaiņu ar vidi, dzīvnieks spēj uzzināt par savu darbību sekām un tādējādi pārveidot pašreizējo vidi ar jaunu uzvedību, lai radītu labvēlīgākus apstākļus (Skinner, 1953). Rezultātā mainīgā uzvedība ir dramatiska un ilgstoša. Daži zinātnieki ir apgalvojuši, ka operanta mācīšanās ir “zināšanu” pamatā.Schnaitter, 1987), var būt “radošums” (Pryor et al., 1969), ir pamats lēmumu pieņemšanai un veicina narkotiku atkarības sarežģīto raksturu. Tā kā organisma uzvedību maina atbildes reakcijas iespējamība, tiek aktivizēti fizioloģiski mehānismi, kas nodrošina, ka šīs izmaiņas kļūst gandrīz pastāvīgas; tie ir apzīmogoti, kā Thorndike hipotēze (Thorndike, 1911). Pat Skinners norādīja, ka atbildes reakcijas kontingences mūs maina: „Vīrieši darbojas uz pasauli un maina un ir mainīts savukārt to rīcības sekas. ”(Skinner, 1957, p. 1).

Ņemot vērā operantu uzvedības attiecību visuresamību mūsu psiholoģiskajā dzīvē, operantu mācīšanās neirobioloģijai (ti, operanta reakcijas sākotnējai iegūšanai) ir pievērsta pārsteidzoši maz uzmanības, salīdzinot ar citiem pamata mācību procesiem, piemēram, telpisko mācīšanos (piemēram, Moriss Ūdens labirints) vai Pavlova baiļu kondicionēšana. Tomēr tiek uzskatīts, ka operantu attiecības darbojas gandrīz katru mūsu dzīves mirkli un daudzos ievērojamos neiropsihiatriskajos apstākļos: narkotiku lietošana, autisms un cita smaga problemātiska uzvedība. Šajā pārskatā mēs izceļam Annas Kellijas pētnieciskās karjeras pēdējās divas desmitgades, kad viņa centās labāk izprast operantu mācīšanās neirobioloģiju ar cerību, ka operantu mācīšanās molekulārie, šūnu un genomiskie komponenti, kas tiek parādīti izplatītajos tīklos, informēt labākas ārstēšanas alternatīvas.

Dārgas uzvedības-veselības problēmas un Operatora uzvedība

Narkotiku ļaunprātīga izmantošana ir viena no visnopietnākajām, nežēlīgākajām un dārgākajām uzvedības-veselības problēmām ASV un pasaulē. Vienīgi narkotiku ļaunprātīga izmantošana šajā valstī izmaksā aptuveni $ 484 miljardus gadā veselības problēmām, nelaimes gadījumiem, zaudētajiem darbiem un apdrošināšanas prēmijām (Politika, 2001). Tiek lēsts, ka 540,000 cilvēki katru gadu mirst no ar narkotikām saistītām slimībām. Šīs aplēses neietver ne-monetārās vai netiešās psihosociālās izmaksas, ko maksā vecāki1, laulātie, brāļi un māsas, draugi un mūsu kopiena kopumā. Ir diezgan iespējams, ka ikviens šīs valsts pilsonis kaut kādā veidā ir nelabvēlīgi ietekmējis narkotiku lietošanu un atkarību (piemēram, kā noziedzīgas rīcības upuri, automašīnu negadījums vai ģimenes locekļa rīcība). Narkotiku atkarība arvien biežāk tiek uztverta kā būtiskas izziņas un uzvedības pārmaiņas, uzsverot atkarību no patoloģiskām izmaiņām lēmumu pieņemšanas un emociju kodēšanas tīklos (Everitt et al., 2001). Tādējādi labāka izpratne par operantu mācību sistēmām var uzlabot mūsu izpratni par atkarības neirālo cēloņsakarību.

Saskaņā ar Slimību kontroles centru (CDC) datiem 1 bērniem 88 ir atzīts par autismu (Kontrole, 2012). Autisma spektra traucējumi (ASS) ietekmē indivīdus no visām etniskajām grupām un sociālekonomiskā līmeņa. ASS var izrādīties dziļi novājinoša un, iespējams, prasa kopienu mūža garumā, par lielu sabiedrībai izdevumu (> 3,000,000 XNUMX XNUMX USD vienam indivīdam) (Ganz, 2007). Pavisam nesen, lietišķās uzvedības analīze (ABA) un daži atvasinājumi (piemēram, Denvera sākuma modelis), kas uzsver dinamisku un elastīgu akadēmisko, sociālo un komunikatīvo uzvedību, ir parādījuši, ka ar agrīnu, intensīvu terapiju ir iespējams panākt neticamus ieguvumus (Sallows un Graupner, 2005, Dawson et al., 2010, Warren et al., 2011). Šie modeļi ir bijuši tik veiksmīgi, ka daudzi bērni, kuriem diagnosticēti ASD, vēlāk tiek saukti par “vienādiem” no saviem vienaudžiem. Daži lēš, ka 40-50% bērnu, kam diagnosticēts autisms, ir pilnībā novēršami (McEachin et al., 1993). Turklāt ABA terapijas lielais panākums autisma ārstēšanā ir radījis vispārēju priekšstatu, ka tas ir autisma terapijas sinonīms (Dillenburger un Keenan, 2009), proti, praktiķu neapmierinātība, daži nosaukumi, organizatoriskās uzvedības vadība (OBM), klīniskās uzvedības analīze un dzīvnieku apmācība; profesijām, kas izmanto situācijas uzvedības analīzi nav ar autismu. Interesanti šeit ir tas, ka lielākā daļa ABA principu ir balstīti uz mūsdienu operantu teoriju un eksperimentālo uzvedības analīzi: novērtējot iespējamos darbības veidus, identificējot neatbilstošas ​​uzvedības funkcijas, pastiprinot labu uzvedību, sodot nevēlamu uzvedību un novērtējot šīs attiecības lielāka sociālekonomiskā situācija (piemēram, uzvedības ekonomika). Savā sēklas gabalā uz ABA, Baers, Volfs un Rislijs (1968) izklāsta skaidru saikni starp operācijas teoriju un ABA “konceptuālo sistēmu” dimensiju, lai gan šī dokumenta pilnīga pārskatīšana ir ārpus šīs pašreizējās pārskatīšanas kompetences. Tādējādi, tā kā ASD etioloģija lielā mērā tiek uzskatīta par neiroģenētisku, un, ņemot vērā būtisko lomu operantā uzvedībā mācībās un terapijā pret ASD, operanta uzvedības neirobioloģijas labāka izpratne var palīdzēt mūsu apsvērumiem ASD.

Termins “nopietna problēmu uzvedība” ietver plašu jautājumu loku, sākot no skolas iebiedēšanas līdz pat galējam paškaitējumam. Smagas problēmas uzvedībā var parādīties parasti attīstošiem bērniem, bet tās ir izplatītākas bērniem ar attīstības un / vai intelektuālās attīstības traucējumiem. Smagas problēmas uzvedībā rada būtiskus sociālus un izglītojošus šķēršļus indivīdiem to intensitātes un šķietami neprognozējamības dēļ. Ārstēšana var ietvert pārtraukumus no skolas, ievietošanu īpašā vidē, krimināltiesību sistēmas iesaistīšanu, ieslodzīšanu vai institucionalizāciju. Tā vietā, lai šos modeļus uzskatītu par „nepareiziem” vai “nepiemērotiem”, psihologi un pedagogi tagad uzskata, ka daudzi no šiem problēmu risinājumiem ir funkcionāli. Citiem vārdiem sakot, ja to uzskata par operantu uzvedību, pastiprinošās iespējamības, kas veicina šīs smagās uzvedības problēmas, var noteikt, novērtēt un mainīt. Ņemot vērā šo problēmu bīstamo raksturu un iespējamo neirofizioloģisko problēmu iejaukšanos, daudzi cilvēki spirāli nonāk grūtos vai nepārliecinošos dzīves apstākļos vai apstākļos, kuros nav ārstēšanas. Iespēja, ka šīs nopietnas problēmas rodas, kombinējot ģenētiskās vides mijiedarbību, tiek nopietni apsvērtas. Labāka izpratne par operantu uzvedības neirobioloģiju uzlabotu ārstēšanas alternatīvas.

Nervu plastiskuma mehānismi ilgstošas ​​uzvedības pārmaiņas

Tagad ir labi pieņemts, ka ilgstošas ​​uzvedības modifikācijas ar operanta neparedzētiem apstākļiem ir būtisku smadzeņu izmaiņu rezultāts: sinaptisko savienojumu stiprināšana, neironu ansambļu pārkonfigurēšana, jaunu proteīnu sintēze, gēnu ekspresijas regulēšana un epigenetiskās modifikācijas . Ilgstoša potencēšana (LTP) ir kalpojusi par vienu no visbiežāk aptaujātām ar plastitāti saistītām sistēmām, un dati, kas būtiski ietekmē NMDAR aktivizāciju, ir galvenie notikumi. Tas nozīmē, ka sinaptiskā stimulācijas augstfrekvences modeļi aktivizē NMDAR, izraisot Ca pieplūdumu2+, savukārt aktivizējot vairākus signalizācijas mehānismus, no kuriem vairāki konverģē ERK (ekstracelulāro receptoru signalizācijas kināzi). Tiek domāts, ka ERK regulē dažādus transkripcijas faktorus, kas koordinē ilgtermiņa atmiņu veidošanos un stabilizāciju.Levenson et al., 2004). Ir būtiski dati, kas apstiprina NMDAR-Ca lomu2+-ERK kaskāde ilgstošas ​​uzvedības maiņas un atmiņas veidošanās dēļ bailēs, un Morris Water Maze mācīšanās (Atkins et al., 1998, Blum et al., 1999, Schafe et al., 2000); jaunāks ziņojums ietver arī šo kaskādi pārtikas apbalvojumos, lai gan tas ir bezmugurkaulnieku modelī (Ribeiro et al., 2005). Tāpēc NMDAR izraisīta nervu plastiskums, izmantojot transkripcijas noteikumus, izmantojot ERK ceļu, nodrošina operanta kondicionēšanas nervu attēlojumu un elegantu modeli ilgstošas ​​uzvedības pārmaiņu pētīšanai.

Šā modeļa tiešā paplašinājumā Kelley un kolēģi (Kelley et al., 1997) vispirms pētīja NMDAR aktivācijas lomu operanta mācīšanās procesā kodolkrūmās, kas ir hipotēze, ka tai būs liela nozīme sensorās, atlīdzības un motora informācijas kompleksā integrācijā. Pēc pieradināšanas pie standarta operācijas kondicionēšanas kamerām un žurnālu apmācības, NMDAR antagonista (+/-) - 2-amino-5-fosfonopentānskābes (AP-5) injekcijas tika veiktas tieši pārtikas ierobežotajā kodolā (NAc). žurkām tieši pirms pirmajām četrām, 15 minūšu ilgām operanta kondicionēšanas sesijām. Ar sviru, kas tagad ievietota kamerā, preses tika pastiprinātas ar saharozes granulām2. Pirmajos 4 treniņos, žurkām, kas ārstētas ar AP-5, tika veikti ļoti maz sviru preses, atšķirībā no žurkām, kas ārstētas ar transportlīdzekļiem. Visas žurkas tika atstātas neapstrādātas nākamajām 5 sesijām, un abas grupas ātri sasniedza asimptotisku sviras nospiešanas līmeni. Svarīgi, ka AP-5 mikroinjekcija NAc pirms 10th sesijai nebija nekādas saskatāmas sekas. Atsevišķos eksperimentos netika konstatēta AP-5 ietekme uz spontānu, beznosacījumu ēšanas un motoru uzvedību identiski apstrādātās (piemēram, ķirurģiskās, deprivācijas uc) žurkām. Tāpēc, salīdzinot ar fizioloģisko šķīdumu infūzijām, AP-5 infūzijas / NMDAR blokāde NAC traucēja sākotnējo operantu mācīšanos, bet neietekmēja turpmāko darbību, kā arī NMDAR blokāde neietekmēja saharozes motivāciju vai spontānu motorisko uzvedību. Tādējādi šie dati saskan ar vispārējo vienprātību par to, ka NMDAR aktivācija ir izšķiroša, lai mācītos caur savu lomu neirālā plastiskumā.

Šie pētījumi, kas veikti Ann Kelley laboratorijā, ir pirmie, kas parāda NMDA receptoru lomu operantu mācībās kortiko-limbiskā-striatāla tīkla galvenajā mezglā. Ernandess un citi (Hernandez et al., 2005) tieši atkārtoja šo efektu, un, jo īpaši, demonstrēja laika ierobežotu konteksta lomu NMDAR aktivācijai operanta mācībās pēc sesijas AP-5 infūzijām nebija ietekmes uz mācīšanos. Citiem vārdiem sakot, NMDAR aktivācija kameras iedarbības laikā un operanta neparedzēti apstākļi bija nepieciešami, lai mācītos, bet pēc sesijas nav nepieciešami. Šis konstatējums ir pretrunā ar narkotiku iedarbību pēc sesijas pēc citiem uzvedības preparātiem, piemēram, bailes kondicionēšana (Castellano et al., 1993). Kelley et al. (Kelley et al., 1997) arī parādīja, ka AP-5 infūzijām kodola accumbens čaulā (NAS) bija ļoti maza ietekme uz operanta mācīšanos, kas liecina, ka operanta kondicionēšana nozīmē plastiskas izmaiņas diskrētā tīklā, nevis NMDAR visuresošā nervu darbība. Precīzāks šī tīkla raksturojums varētu dot labumu neskaitāmiem neiropsihiskiem apstākļiem, kas saistīti ar mācīšanās vai plastiskuma trūkumiem, palīdzot neirobiologiem identificēt atsevišķus kodolus, kas ir svarīgi, lai veiktu uzvedību, vienlaikus identificējot konkrēto receptoru starpniecību.

Lai paplašinātu šos rezultātus, Baldwin et al. (2000) konstatēja, ka AP-5 infūzijas basolaterālā amigdalā (BLA) un mediālā prefrontālā garozā (mPFC) arī traucēja operanta mācīšanos, bet AP-5 neietekmēja operanta mācīšanos, ievadot to muguras (dSUB) vai vēdera dobumā ( vSUB) subikuls. Turklāt šīs blakusparādības atkal tika ierobežotas līdz sākotnējai kondicionēšanas fāzei, jo NMDAR blokāde neietekmēja turpmāko operanta darbību, spontānu motorisko uzvedību vai spontānu barošanu. McKee et al. (McKee et al., 2010) paplašināja NMDAR aktivācijas lomu operanta mācīšanā uz dorsālo mediālo striatumu (DMS) un priekšējo cingulējošo garozu (ACC), taču operanai mācoties nekonstatēja orbito-frontālās garozas (OFC) lomu. Kontroles pētījumi neliecināja par motivācijas vai motoru deficītu. Andrzejewski et al. (Andrzejewski et al., 2004) pētīja arī NMDAR lomu amygdala (CeA) un citu striatālu subnukleju centrālajā kodolā. Lai gan pēc AP-2 infūzijas CeA un aizmugurējā sānu striatumā (PLS) novēroja mācīšanās deficītu, bet ne dorso sānu striatumu (DLS), arī AP-5 infūzijām CeA bija dziļa ietekme uz spontāno motoru un barošanu. un PLS. Šie rezultāti liek domāt, ka operanta mācīšanās ir atkarīga no NMDAR aktivācijas sadalītā tīklā, katrs iespējams veicinot atšķirīgu sensoru, motivācijas, motoru un mācīšanās procesu. Protams, nākotnes pētījumi ir nepieciešami, lai novērtētu „operanta” tīkla robežas.

Kopumā šie sākotnējie pētījumi liecina, ka NAC, BLA, mPFC, DMS un ACC ir kritiskas jomas kortikos limbiskā striatāla tīklā, kas kontrolē operantu mācīšanos, kas nav nepieciešama vēlākai izpildei. Lai gan turpmākais darbs var izskaidrot šo tīklu un, iespējams, katras reģiona specifiskāku lomu, šāds tīkls, šķiet, ir pamatā atkarības vai nepareizas uzvedības apguvei, kas, tiklīdz tā ir izveidota, var būt vairāk reglamentēta.

Dopamīna iesaistīšanās atlīdzības apstrādē un plastiskumā

Uz apstrādi balstīta apstrāde lielā mērā ir atkarīga arī no mezokortikolimbiskām DA sistēmām, kas ietver DA neironus ventrālā tegmentālajā zonā (VTA) un to projekcijas uz kodola accumbens (NAc), amygdala, prefrontālās garozas (PFC) un citiem priekšpuses reģioniem, bet precīzu dabu DA loma atalgojuma apstrādē joprojām ir strīda avots. Viena agrīna teorija norādīja, ka DA mediē atalgojuma priekus, jo daudzas dabas un narkotiku priekšrocības aktivizē mezokortikolimbiskās sistēmas un to blokāde mazina vairuma pastiprinātāju uzvedības efektivitāti.Wise un Bozarth, 1985). Otrā hipotēze apgalvo, ka mezokortikolimbiskie DA neironi mācās un prognozē atalgojuma piegādi, jo tie aizdedzina apetīti nosacīti stimulus, bet ne beznosacījumu stimulus (vai pašus atalgojumus) (Schultz, 1998, 2002). Trešā, ļoti ietekmīgā hipotēze, apgalvo, ka mezokortikolimbiskās DA sistēmas kodē stimulējošās īpašības, kas saistītas ar stimulu un atlīdzību neironu reprezentācijām. Patiešām, DA nepārvalda saldo atlīdzību hedonisko ietekmi, bet tā ir nepieciešama, lai uzvedība būtu vērsta uz tiem pašiem atalgojumiem (Berridge un Robinson, 1998). Ceturtkārt, daži apgalvoja, ka mezokortikolimbiskās DA sistēmas izmanto ar piepūli saistītās funkcijas, kas ietekmē pastiprinātu uzvedību sakarā ar to, ka DA izsīkumi maz ietekmē operantu reaģēšanu, ja tie tiek pastiprināti ar „vieglu” grafiku (piemēram, FR-5), bet ir dramatiska ietekme uz daudz intensīvākiem grafikiem (Salamone et al., 1994, Salamone et al., 2001). Neskatoties uz to, kaut arī DA loma operantu uzvedībā ir nepārprotama, tās lomas precīzs raksturs un detaļas, iespējams, paliek izmantotā preparāta un eksperimentētāja teorētiskās orientācijas funkcija.

Mēs pārbaudījām DA lomu operanta mācīšanā, izmantojot D1R aktivitāti daudzās iepriekš minētajās struktūrās. Baldwin et al. (Baldwin et al., 2002b) parādīja, ka D1R blokāde PFC pasliktināja operanta mācīšanos, bet neietekmēja veiktspēju. D1R blokāde BLA un CeA arī traucēja operantu mācīšanos (Andrzejewski et al., 2005), atkarībā no devas. Tomēr D1R loma citās struktūrās ir bijusi grūti atdalāma no citām D1R mediēto zāļu iedarbībām. Piemēram, Hernandez et al.Hernandez et al., 2005) parādīja dziļu ietekmi uz operanta uzvedību pēc D1R pirmssesijas blokādes NAc; tomēr arī būtiski samazinājās deguna podiņš uz pārtikas paplātes (bieži tiek uzskatīts par Pavlovijas apetīti kondicionētu reakciju). Andrzejewski et al.Andrzejewski et al., 2006) konstatēja, ka D1R blokāde vSUB, bet ne dSUB, traucēja operantu mācīšanos, bet atkal tika atklāti motivācijas trūkumi. Lai gan šķiet, ka DA D1R aktivizācija ir izšķiroša, lai virzītu uz operanta mācīšanos saistīto plastiskumu, precīza loma joprojām ir nenozīmīga. Tomēr jaunie pierādījumi lika mums postulēt NMDAR un D1R kritisko interaktīvo lomu operanta mācīšanā.

NMDAR un DA D1R aktivācijas intracelulārā konverģence: sakritības detektori

No šiem pierādījumiem mēs sākām teorētiski apgalvot, ka NMDAR kopā ar DA D1Rs, un jo īpaši ienākošo signālu sakritība, ir izšķiroša loma sinaptisko konfigurāciju veidošanā un, iespējams, dominējošajos neironu ansambļos, kas ir operanta mācīšanās pamatā.Jay et al., 2004). NDMARs un DA D1Rs mijiedarbojas dinamiski. Piemēram, NMDA atkarīgais LTP striatāla šķēlītēs ir bloķēts ar D1, bet ne D2 antagonistiem (Weiss et al., 2000). In vivo pierādījumi par NMDA-D1 mijiedarbību ar plastitāti saistītās parādībās liek domāt, ka LTP notiek vairākās shēmās un struktūrās. Piemēram, LTP hippokampālā-prefrontālā garozas sinapsēs ir atkarīgs no NMDA un D1 receptoru līdzās aktivācijas, kā arī no intracelulāriem kaskādēm, iesaistot PKA (Jay et al., 2004). Gan striatumā, gan prefrontālā garozā D1 aktivācija pastiprina NMDA receptoru izraisītās atbildes (Cepeda et al., 1993, Seamans et al., 2001, Wang and O'Donnell, 2001). Hippokampas izraisīto akumbensu neironu spices aktivitātes pastiprināšanai nepieciešama gan D1, gan NMDA receptoru sadarbība, bet līdzīga sinerģija tiek novērota amygdalo-accumbens ceļā (Floresco et al., 2001b, a). Molekulārie pētījumi papildina šos konstatējumus, parādot atkarību no DDANUMX-mediētas CREB fosforilācijas (cAMP atbildes elementa saistošā proteīna) NMDA receptoru atkarības (Das et al., 1997, Carlezon un Konradi, 2004), transkripcijas faktors, kas tiek uzskatīts par evolucionāli saglabātu atmiņas procesu modulatoru un galveno proteīnu šūnu ceļos, ko ietekmē atkarības narkotikas (Silva et al., 1998, Nestler, 2001). Spēcīgs atbalsts vienlaicīgas aktivācijas apgalvojumam rodas, demonstrējot ilgstošu sinaptiskā spēka pastiprināšanos, kad kortikostrālā ierosme un dopamīnerģiskā aktivācija ir īslaicīgi koordinētas (Wickens et al., 1996). Citi dati liecina, ka glutamāta un dopamīna signāli, izmantojot NMDA un D1 aktivāciju, konverģē, lai izraisītu ERK aktivāciju hipokampā un striatumā, tādējādi pārveidojot mācīšanās un narkotiku lietošanas tīklus (Valjent et al., 2005, Kaphzan et al., 2006). Tādējādi, ņemot vērā mācīšanās nepieciešamības prasības, ir aizraujoši spekulēt, ka dopamīnerģisko un glutamaterģisko signālu koordinēta ierašanās un tās neiromolekulārās sekas kalpo par nejaušības detektoru, kas ierosina transkripcijas izmaiņas, kas izraisa ilgstošas ​​sinaptiskas izmaiņas. Ir svarīgi atzīmēt, ka šīs ļoti kaskādes ir tās, ko ierosina mainīt atkarības procesā (Himans un Malenka, 2001).

Šīs hipotēzes tiešā pārbaudē Baldwin et al. (Baldwin et al., 2002b) konstatēja AP-5 un R (+) - 7-hlor-8-hidroksi-3-metil-1-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepīna hidrohlorīda (SCH-23390) (D1R antagonista) devas. PFC, kam nebija būtiskas ietekmes uz operantu mācīšanos. Tomēr, kombinējot un ievadot neārstētu žurku PFC, operanta mācīšanās būtiski samazinājās, kas liecina par spēcīgu sinerģiju starp abiem receptoriem. Tas ir, plastiskums, kas saistīts ar operanta uzvedību, ir iespējams ar nelielu NMDAR vai D1R blokādes daudzumu, bet ne abiem. Lai gan mēs esam redzējuši dažus no devas atkarīgus efektus, mēs domājām, vai operanta mācīšanās bija “visu vai neko” parādība, piemēram, koncepcijas mācīšanās (Osler un Trautman, 1961). Mūsu pieredzē izrādījās, ka mūsu žurkas pirmo reizi pavadīja laiku kamerā, pētot, nospiežot, šņaucot, kopjot, audzējot utt., Bet tikai reizēm piespiežot sviru. Pēc pāris sesijām kontroles žurkas „ieguva” un turpināja sviru piespiest daudz biežāk un audzēja, pētīja, šņaukoja, kopēja utt., Mazāk (piemēram, atbildes, kurām nebija ieprogrammētu seku), tāpat kā Staddon un Simmelhāgs demonstrēja savu sēklinieka eksperimentu par māņticīgu uzvedību (Staddon un Simmelhag, 1971). Tāpēc sākotnējā operanta mācīšanās var būt saistīta ar “apgāšanās punktu” vai līdzīgu procesu, pretēji pakāpeniskākai un vienmērīgākai mainīgai. Skaitlis 1 rāda divu žurku kumulatīvās atbildes ar kanulēm, kas vērstas pret NAc. Vienu ievadīja ar transportlīdzekli pirms pirmajām piecām sesijām, bet otru ievadīja ar AP-5. Funkciju līdzība ir pārsteidzoša un, šķiet, atbilst mūsu jēdzienam: atbildes reakcija ir ļoti pakāpeniska un lēna, pārejot uz salīdzinoši ātri līdz augstam un vienmērīgam reaģēšanas ātrumam. Ņemiet vērā, ka AP-5 ārstētais žurks šajā pārejā aizkavējas, liekot domāt, ka šis „apgriešanās punkts” aizkavējas ar NMDAR blokādi.

Skaitlis 1 

Kumulatīvais svira nospiež visas sesijas. Divu reprezentatīvu žurku, vienu ar vienu nesēju apstrādātu un vienu AP-5, uzvedība pēc infūzijām kodola accumbens kodolā (NAc) pirms pirmajām 5, 15 minūšu garajām sesijām. Pēc tam infūzijas tika pārtrauktas ...

Lai gan šie uzvedības dati un citi novērojumi var būt pārliecinoši argumenti attiecībā uz šo „lēciena punktu” hipotēzi, tad, ja neirobioloģija būtu piemērota, būtu liels imports, jo tas nozīmētu „kritisko periodu” operantam mācīties un ieteikt intervences mērķus atkarīgs no laika. Vismaz šķiet, ka operanta mācīšanās ir ļoti kontekstualizēta attiecībā pret laika, vides un neirofizioloģiskajām attiecībām.

Operanta mācīšanās intracelulārā signalizācijas modelis

Mācīšanās intracelulārās molekulārās sastāvdaļas (parasti ne obligāti mācās), kā minēts iepriekš, ir saņēmušas lielu interesi. Mūsu konstatējumi par NMDAR aktivizācijas lomu tika pilnībā informēti par šiem datiem par LTP. Tomēr intracelulārās signalizācijas kaskādes, kas ir atbildīgas par LTP, tagad ir labi noskaidrotas. Vai tās ir tādas pašas kaskādes, kas atbild par sinaptiskā ceļa pārveidošanu operanta mācīšanās laikā? Baldwin et al.Baldwin et al., 2002a) inhibēja proteīnkināzes aktivitāti, būtiskas intracelulārās signalizācijas sastāvdaļas, kas nepieciešamas LTP, žurku NAc pirms operantām mācībām ar savienojumu 1- (5-izokinolīnsulfonil) -2-metilpiperazīna dihidrogēnhlorīdu (H-7). Atsevišķā žurku grupā cAMP atkarīga proteīnkināzes (PKA) aktivitāte tika inhibēta ar zāļu Rp-adenozīna 3 ′, 5'-cikliskās monofosfotioāta trietilamīna (Rp-cAMPS) palīdzību tieši pirms operanta mācīšanās sesijām. Abos gadījumos mācīšanās traucēja, liecinot par to, ka proteīnkināzes signalizācija kopumā un īpaši PKA aktivitāte bija nepieciešama operantam mācīties. Tādējādi ir identificētas vairākas galvenās nervu plastiskuma sastāvdaļas, kas saistītas ar operantu mācīšanos.

PKA, PKC un citas proteīnkināzes aktivitātes ERK sistēmā konverģē intracelulāri.Valjent et al., 2005, Kaphzan et al., 2006). Fosforilēts ERK (pERK) pārceļas uz neironu kodolu, kur tas modulē CREB aktivitāti, kas plaši tiek uzskatīta par evolucionāli konservētu ilgstošas ​​nervu plastiskuma starpnieku. Pārsteidzoši, mēs esam atraduši ERK nelielu lomu operantu mācīšanā. Pirmkārt, U0126 (pERK inhibitors), kas tika ievadīts NAc pirms operanta mācīšanās sesijām, neradīja novērojamas sekas (Skaitlis 2, A panelis). Mēs izmantojām identiskās paradigmas un preparātus kā iepriekšējos ziņojumos, tomēr, ņemot vērā mūsu pieredzes trūkumu ar šo narkotiku, ir iespējams, ka šī negatīvā ietekme bija nezināmas tehniskas problēmas rezultāts. Otrkārt, mēs pētījām ERK fosforilāciju pēc operanta mācīšanās, izmantojot standarta Western blotus un komerciāli pieejamas antivielas. Darbojās divas 6 žurku grupas: 1) standarta operanta apmācība (FR-1 / VR-2) un 2). Smadzenes tika savāktas piecu minūšu laikā pēc 5th sesiju un apstrādā ar Western blot. ERK, pERK vai pERK / ERK attiecība netika novērota nevienā no pētītajām 12 zonām, ieskaitot NAc (Skaitlis 2, panelis B). PERK iedarbība vSUB un PFC bija neliela, bet statistiski nozīmīga, veidojot aptuveni 20% pieaugumu, salīdzinot ar dziesmām. Lai gan ietekme bija statistiski nozīmīga, tā bija ļoti neliela un, iespējams, 1 tipa kļūda, ņemot vērā veikto salīdzinājumu skaitu. Treškārt, mēs mēģinājām vizualizēt un, cerams, daļēji kvantitatīvi noteikt pERK visā smadzenēs pēc operantu mācīšanās, izmantojot standarta imūnhistoķīmiskās metodes brīvi peldošajās smadzeņu sekcijās. Šādas žurkas tika apstrādātas identiski Western blot eksperimentiem, tomēr pēc smadzeņu savākšanas veselas smadzenes tika sagrieztas šķēlītēs un pERK antivielas tika izmantotas, lai lokalizētu pERK.

Skaitlis 2 

ERK loma operanta mācīšanā. A panelī redzams, ka pirms mācību sesijām NAc ievadītā U0126 nav nekādas ietekmes, salīdzinot ar kontrolējamo transportlīdzekļu infūziju. B panelis rāda, ka žurkām, kas mācās operantu, nav palielināta ne ERK-1, ne ERK-2 fosforilācija. ...

Vēlreiz, kamēr PFC un vSUB bija ievērojama pERK krāsošana, NAc bija ļoti maz.Skaitlis 2, panelis C). Šie dati ir cieši saistīti ar rietumu rezultātiem un liecina par ierobežotu ERK lomu operanta mācīšanā, atšķirībā no neskaitāmiem pētījumiem, kas apliecina šīs kināzes būtisko lomu citos mācību veidos (Levenson et al., 2004, Chwang et al., 2006, Kaphzan et al., 2006). Tomēr nejauša NMDAR / D1R aktivizācija var pieņemt ERK neatkarīgus signalizācijas ceļus uz kodolu.

CREB loma neironu plastikā

pERK pCREB modulācija ir kritiska mācīšanās laikā, jo CREB ir transkripcijas faktors, kas palielina vai apklusina noteiktu gēnu izpausmi. Tiek uzskatīts, ka šie gēni ir noteiktu olbaltumvielu sintēzes regulatori, kas veido receptoru, membrānu un citu neironu plastiskumam izšķirošu struktūru celtniecības blokus. Patiešām, mēs esam parādījuši, ka olbaltumvielu sintēze NAc ir kritiska operantu mācīšanās laikā (Hernandez et al., 2002). Izmantojot proteīna sintēzes inhibitoru, anisomicīnu, mēs parādījām, ka tūlītējas pēcdzemdību infūzijas NAc bloķēja turpmāko operantu mācīšanos, implicējot transkripcijas faktorus un De novo olbaltumvielu sintēze. Interesanti, ka infūzijas 2 vai 4 stundas pēc sesijas neietekmēja; anisomicīnam arī nebija nekādas ietekmes veiktspējas pārbaudes vai barošanas testa laikā. Vēlreiz, šķiet, ka mēs esam atklājuši cieši kontrolētas, īslaicīgas un kontekstuālas mācīšanās sistēmas galvenās iezīmes, kas ietver vairākas struktūras, receptorus, signalizācijas mehānismus un tagad proteīnu sintēzi.

Proteīna sintēzes atkarības no operanta mācīšanās konstatēšana bija neapšaubāmi viens no svarīgākajiem mūsu laboratorijā, tomēr tas radīja lielu atklātu jautājumu par šīs olbaltumvielu sintēzes specifiku. Tāpēc mēs veikām vairākus eksperimentus, lai noteiktu, kuri gēni var tikt sintezēti / regulēti operanta mācīšanās laikā. Standarta lietošana uz vietas hibridizācijas metodes ar žurkām, kas tika ārstētas līdzīgi kā tās, ko izmantoja pERK Western pētījumos, mēs noskaidrojām, ka tūlītējie agrie gēni (IEG) Homer1a un egr1 (zif-268), salīdzinot ar kontroles žurkām, uzreiz pēc 3rd operanta treniņu sesija diskrētu kortikos-limbisko-striatru mezglos. Gēnu ekspresija tika plaši paaugstināta visā garozā un striatumā, un dažos gadījumos arī hipokampā, bet pārsteidzoši, nevis vēdera strijā (ti, NAc). Atšķirībā no „agrīnās mācīšanās grupas” otrā žurku grupa piedzīvoja 23 operantu mācības. Tomēr Homer1a un egr1 ekspresija tagad tika samazināta, salīdzinot ar agrīnās mācīšanās grupu, gandrīz visos pētītajos kodolos, kas liecina, ka šie gēni ir iesaistīti ar plastiskumu saistītās funkcijās agrīnās iedarbības laikā, bet ne vēlākai iedarbībai uz operanta neparedzētiem gadījumiem. Vienīgais izņēmums bija ventrolaterālā striatum (VLS), kas, šķiet, joprojām ir ģenētiski runājošs, pat ilgstošas ​​operācijas laikā. Lai gan daudzi zinātnieki ir nosaukuši par ilgstošu operāciju kā „ieraduma veidošanās”, šīs atbildes joprojām ir pielāgojamas un elastīgas (uzskata, ka „pagaidu” pastiprinājuma vai samazinājuma efekts būtu redzams, kad operanta neparedzētie gadījumi tiek likvidēti vai dzēsti): ir interesanti spekulēt, ka VLS var izmantot šo uzraudzības funkciju.

Citi glutamāta receptori arī palīdz plastitātē, kas saistīta ar operanta mācīšanos

Homer1a tiek uzskatīts, ka tas regulē 1 metabotrofiskos glutamāta receptorus (mGluR1 un mGluR5). mGluR5 pastiprina NMDAR aktivitāti, mainot to caurlaidību pret Ca2+ (Pisani et al., 2001), radot interesantu iespēju, ka viens NMDAR izraisīta plastiskuma mehānisms var lielā mērā ietekmēt mGluR5 aktivitāti. Nesen mēs tieši pārbaudījām mGluR5 aktivitātes lomu uz operanta mācīšanos, bloķējot to darbību ar narkotiku 3 - ((2-Methyl-4-tiazolyl) etynyl) pyridine (MTEP). Mūsu provizoriskie rezultāti liecina, ka mGluR5 aktivitātes bloķēšana DMS mazina operanta mācīšanos, lai gan turpinās eksperimenti par šo konstatējumu.

Mūsu laboratorijā ir pētīta arī AMPA receptoru aktivizācija un operanta mācīšanās. Hernandez et al. (2002) pierādīja, ka operatīvās mācīšanās laikā AMPAR aktivizācija ir ierobežota laika ziņā. Tomēr efekts notika daudzām sesijām, un tas var būt bijis glikamāta receptoru regulēšanas vai ilglaicīgas internalizācijas rezultāts. Lai gan šim apgalvojumam ir vajadzīgs papildu empīrisks atbalsts, mēs atklājām, ka ir ļoti pārsteidzoši, ka pirms AM sesijas bloķēšana pirms sesijas radītu šādu ilgtermiņa efektu attiecībā uz pēcsesijas blokādi, kas neradīja nekādas izmaiņas operanta mācīšanā.

Epigenetiskās izmaiņas operanta mācīšanās laikā

Papildus transkripcijas faktoru aktivizēšanai, NMDAR un D1R aktivitāte arī izraisa modifikācijas, piemēram, histona acetilēšanu, uz hromatīnu, proteīnu, kas organizē un kondensē genomu DNS. Šīs modifikācijas nodrošina darbā pieņemšanas signālus, kas saistīti ar gēnu transkripciju / klusēšanu un ietekmē transkripcijas iekārtas piekļuvi DNS. NMDAR aktivācija un ar to saistītās intracelulārās signalizācijas kaskādes, tostarp histona 3 (H3) acetilēšana, regulē ilgstošas ​​uzvedības izmaiņas, Pavlovijas bailes kondicionēšana un instrumentālā Morris Water Maze mācīšanās (Atkins et al., 1998, Blum et al., 1999, Schafe et al., 2000). Mēs nesen sākām izpētīt, vai operanta mācīšanās pārveido hromatīnu. Patiešām, histona H3 acetilēšanas izteiksme dažās struktūrās palielinājās operanta darbības laikā, salīdzinot ar saharozes barības kontroli. Šajā eksperimentā žurku sviru nospiežot uz RI-30 grafika, pēc sesijas tika nogalinātas 30 minūtes. Smadzenes tika savāktas, apstrādātas un inkubētas ar anti-acetil-histonu H3 (Lizīns 14), izmantojot standarta protokolus.

Interesanti, ka, salīdzinot ar dzeltenajiem vadiem, mēs redzējām paaugstinātu histona H3 acetilāciju DMS, struktūru, ko plaši uzskata par galveno operanta mācīšanās veicinātāju. Tie ir daži no pirmajiem datiem, par kuriem zināms, ka operanta mācīšanās laikā ir parādījušies histona modifikācijas. Tomēr histona H3 acetilēšanas globālā līmeņa paaugstināšanās var būt citu gēnu, izņemot IEG, promotoru modifikāciju rezultāts, turklāt šajā eksperimentā izmantotajām žurkām bija plaša apmācība. Tādējādi ir nepieciešama papildu informācija par šīs acetilēšanas lokusu operanta mācīšanās laikā. Neskatoties uz to, šie dati kopā ar daudziem citiem ziņojumiem stingri norāda, ka operatīvās mācīšanās laikā tiek iesaistīti epigenetiskie procesi. Ilgstošas ​​izmaiņas, piemēram, histona acetilēšana, var palīdzēt mums saprast operanta uzvedības ilgstošo raksturu, tā izturību pret pārmaiņām un dažu traucējumu pārvarēšanu ārstēšanā.

Šķiet, ka epigenetiskie procesi tiek mainīti arī zāļu lietošanas un mācīšanās laikā. Kokaīna pašpārvaldes laikā D1R atkarīgā instrumentālā paradigma, hromatīna modifikācijas tiek ierosinātas dažos striatuma reģionos daudzu ar plastitāti saistītu gēnu promotoros, piemēram, Cbp, NR2B, Psd95, un GluR2. Cbp ir izšķiroša, lai stimulētu CREB aktivāciju, un tam ir raksturīga histona acetiltranferāzes (HAT) aktivitāte (Shaywitz un Greenberg, 1999). Transgēnās peles, kas izpaužas kā atdalīta forma Cbp ir vairāki mācīšanās deficīti (Wood et al., 2005). NR2B, NMDAR kompleksa apakšvienība satur glutamāta saistīšanas vietu un ir būtiska LTP, bet apakšvienībā NR2A nav (Foster et al., Foster et al., 2010). NR2B apakšvienība tiek fosforilēta ar CaMKII, kas ir defosforilēta ar PP1, un mediē NMDAR internalizāciju (Roche et al., 2001). Psd-95 neinhibē NR2B- NMDAR vidēja internalizācija (Roche et al., 2001) un regulē NMDAR sinaptisko lokalizāciju un stabilizāciju (Li et al., 2003). GluR2 ir AMPAR apakšvienība un satur būtisku fosforilācijas vietu, ko modulē arī intracelulārais proteīnkināzes un proteīna fosfatāzes aktivitāte. Fosforilācija. \ T GluR2 daļēji regulē AMPAR caurlaidību pret kalciju un citiem katjoniem. Interesanti, ka mGluR5 stimulācija žurku muguras striatumā inducē GluR2 fosforilācija, iedarbība, ko bloķē NMDAR antagonisms (\ tAhn un Choe, 2009).

Operanta mācīšanās iekšējais šūnu konverģences modelis

Ņemot vērā šo dinamisko un interesantu darbu, mēs izveidojām NMDAR-DA D1R konverģences modeli, kas var veicināt lielāku izpratni par operatīvās mācīšanās nervu plastiskumu. Skaitlis 4 ilustrē dominējošo hipotēzi, ka glutamāta kodētie sensori / informācijas apstrādes signāli aktivizē NMDAR un AMPAR, kas noved pie Ca2+ pieplūdums šūnā. D1R DA aktivācija aktivizē adenilciklāzi (AC, apzīmēta ar melnu bultiņu), savukārt cAMP. Divi signalizācijas ceļi mijiedarbojas vairākās vietās, piemēram, tā kā CaM, ko izraisa NMDAR aktivācija, ietekmē AC (kaut arī tas ir nedaudz vienkāršots). PKA aktivizē MEK, bet arī inhibē Ras / Raf (apzīmēts ar stieņu līniju), norādot, ka ne tikai ceļi saplūst, bet arī konkurē par signāla dominēšanu.

Skaitlis 4 

Operanta leatning intracelulārā signalizācijas modelis. Funkcionālās un strukturālās izmaiņas, kas saistītas ar nervu plastiskumu, ietver koordinētu NMDAR un DA D1R aktivāciju visā kortikālā striatāla limbiskā tīklā. Šis skaitlis apkopo dominējošo ...

Ir parādīti vairāki iespējamās konverģences punkti, īpaši CREB, MEK un ERK aktivizēšana. Pierādīts arī ar kritiskiem plastiskumu saistītiem efektiem, piemēram, no CREB atkarīga IEG transkripcija Loka, Homer1a, un egr1. Homer1a trafiks mGluR5 receptoriem (ko pārstāv pelēka bultiņa), kas vēlāk pastiprina Ca2+ pieplūdums, izmantojot Gqq-proteīnu saistītu fosfolipāzes C (PLC) aktivitāti (šis potenciāls ir attēlots ar dzeltenu bultiņu un zibspuldzēm); mGluR5 aktivitāte arī pastiprina DA D1R aktivāciju. Loks tiek transportēta uz nesen aktivizētajām sinapsijām, iespējams, veicot „iezīmēšanas” lomu. Nesen jaunie dati liecina par svarīgu lomu Loks un ERK AMPAR-apakšvienības ievietošanā un L tipa sprieguma kalibrēto kanālu regulēšanā. DARPP-32, ko aktivizē PKA aktivitāte, uzkrājas kodolā, inhibējot proteīna fosfatāzes 1 (PP1) aktivitāti, kas ir tieši iesaistīta hromatīna modifikācijās, izmantojot iekšējo defosforilācijas aktivitāti (simbolizē pusi apļa virziena bultiņu „satverot” fosfātu grupu) ). Histonu dezaktilāzes (HDAC) darbība ir attēlota ar apgrieztās bultiņas virzienu, kas ir „Grasping” acetilgrupas no Histone 3 (H3). Šie histona modifikācijas atslābina vai kompakts hromatīns, tādējādi ļaujot vai nomācot gēnu transkripciju (konkrētie attēlā norādītās modifikācijas ne vienmēr atspoguļo faktiskās modifikācijas, kas nepieciešamas transkripcijai IEG promotoros) (Skaitlis 4 balstīts uz (Sweatt, 2001, Kelley un Berridge, 2002, Haberny un Carr, 2005, Ostlund un Balleine, 2005, Valjent et al., 2005). Tāpēc informācija, kas iegūta no kortiko-striatāla limbiskās NMDAR un DA D1R informācijas neiromolekulārajā konverģencē, nodrošina iespējamu substrāta plastiskumu, balstoties uz atalgojuma mācībām. Šajā modelī attēlotie specifiskie smadzeņu kodoli un neironi ir tikai tagad, bet, visticamāk, ietver galvenās striatālās, limbiskās un kortikālās vietas. Mūsu lielās aizdomas ir, ka vidēji smaili neironi, īpaši striatumā, var būt labi piemēroti ar plastitāti saistītām funkcijām, jo ​​to neparasti augstais spriegumu atkarīgo jonu kanālu blīvums rada ārkārtas pārejas (Houk un Wise, 1995) kombinācijā ar plaši izplatītu, ar kodolu, limbisku un talamisku afferentu konverģenci, kā arī no vidus smadzeņu monoaminergiskiem ievadiem.

Kelley un kolēģi (Kelley et al., 1997) sākotnēji izteica NAc izšķirošo lomu neironu plastikā un operantu mācībās. Patiešām, mūsu laboratorija ir izpētījusi kodola accumbens lomu dažādās uzvedības paradigmās, izmantojot ekspertu organizētu daudzdisciplīnu pieeju (piemēram, eksperimentāla uzvedības analīze, uzvedības neirozinātne, molekulārā un šūnu neirozinātne utt.). Dr Kellijs bija viens no ekspertiem kodola accumbens struktūras, fizioloģijas, savienojamības un funkcijas jautājumos. Tomēr šķiet, ka vairāki mūsu pašu eksperimenti ir pretrunā ar sākotnējo Dr. Kelija paziņojumu. Pārliecinošais MEK / ERK iesaistes trūkums NAc operantu mācīšanās laikā un gēnu ekspresijas trūkums kalpo kā divi drosmīgi izņēmumi apgalvojumam, ka NAc plastiskumam ir izšķiroša nozīme operantu mācīšanās procesā. Pirmkārt, var gadīties, ka MEK / ERK nav iesaistīts operantu mācībās nekur smadzenēs. Mūsu pētījumi par 12 citām vietnēm deva ļoti nelielu atšķirību starp operantu mācīšanos un jūga kontroli. Iespējams, MEK / ERK ceļš ir iesaistīts “kritiskajā periodā” vai “pagrieziena punktā”, kad žurkas, šķiet, to “saprot”, un mūsu pētījumiem nebija laika izšķirtspējas, lai noteiktu šo efektu, it īpaši tāpēc, ka ERK aktivizēšana ir dinamiska un salīdzinoši ātrs notikums. Varbūt mūsu U0126 devas bija pārāk mazas, lai kavētu ERK aktivāciju. Tomēr tikpat iespējama hipotēze ir tāda, ka neironu plastikā iesaistīto gēnu CREB starpniecību transkripcija tiek aktivizēta tieši ar citiem signālu ceļiem, piemēram, PKAc vai CAM (sk. Skaitlis 4), apejot MEK / ERK ceļu. Un, iespējams, mēs neesam identificējuši ar plastiku saistītus būtiskus gēnus vai neskaitāmas iespējamās epigenetiskās modifikācijas NAc neironiem, kas dod iespēju un operē uzvedību operantā. Mēs ceram iesaistīt šos jautājumus ar tādu pašu stingrību un entuziasmu, kādu Ann darīja.

Klīniskās sekas

Šīs pārskatīšanas dominējošā hipotēze ir tāda, ka modelī ir parādīts Skaitlis 4 var informēt par daudzu klīnisku problēmu ārstēšanu. Acīmredzama nozīme ir narkomānijai, jo narkotiku lietošana būtiski ietekmē daudzus no tiem pašiem molekulārajiem procesiem, kas saistīti ar operanta mācīšanos. Pēdējos gados daži no ievērojamākajiem konstatējumiem atkarības pētījumos ir tie, kas liecina par narkotiku atkarības mehānismu un parastu ar atalgojumu saistītu mācīšanos būtisku pārklāšanos (Himans un Malenka, 2001, Nestler, 2001, Wang et al., 2009). Mēs esam pārliecināti, ka daudzos šī īpašā izdevuma pārskatos ir eleganti izcelta saistība starp narkomāniju un parasto ar atlīdzību saistīto mācīšanos. Jāatzīst, ka šīs attiecības ir izrādījušās izšķirošas mūsu izpratnē par atkarību, tomēr mēs vēlētos minēt dažas svarīgas jaunas saiknes starp Dr. Kellija darbu ar operantu mācīšanos ar jauniem datiem un atklājumiem par citām klīniskām problēmām. Šīs sekas iedalās divās vispārīgās tēmās: 1) klīniskās problēmas ar saistītajiem mācīšanās traucējumiem, kuras varētu palīdzēt labāk izprast operantu darbību. mācīšanās ar neiromolekulāriem plastiskuma mehānismiem un 2) klīniskās problēmas, kas saistītas ar \ t jau ir iemācījušiesun, iespējams, ļoti rezistenta, operanta uzvedība un tās neiromolekulārās sastāvdaļas. Šis pēdējais gadījums aptver atkarības problēmu, mēs domājam, jo ​​tas tiek uzskatīts par pastāvīgu operantu uzvedību ar ļoti kaitīgām un ilgstošām blakusparādībām.

Kā atzīmēts ievadā, tagad tiek uzskatīts, ka autisma spektra traucējumi ietekmē 1 no 88 bērniem. Komunikācijas deficīts, sociālās mijiedarbības problēmas un stereotipiski uzvedības modeļi raksturo autismu, lai gan komunikācijas prasmes var būt raksturīgas bērniem ar Aspergera. Agrīna intensīva uzvedības terapija (EIBT), kuras pamatā ir operanta principi, veido visaptverošu ārstēšanas shēmu mugurkaulu, kas dod neticamus rezultātus. Šī agrīnā terapija, kas ir ļoti individualizēta un kontekstualizēta, parasti ietver vismaz 40 stundas individuālas terapijas nedēļā, bieži vien daudzus gadus. Dati norāda, ka, jo agrāk iejaukšanās sākas, jo labāk panākumu līmenis. Daudzos no šiem gadījumiem (daži aprēķini ir no 40 līdz 50%) pilnīga iekļaušana parastajās klasēs ir iespējama ar minimālu papildu atbalstu vai bez tā (Lovaas, 1987, Sallows un Graupner, 2005, LeBlanc un Fagiolini, 2011). Šie atklājumi intīmas nervu plastiskums kā EIBT panākumu virzītājspēks. Autisma ārstēšanas kopienas pētnieki plaši spekulē par „kritiskajiem attīstības periodiem”, kas sakrīt ar paaugstinātu nervu plastiskumu (LeBlanc un Fagiolini, 2011). Tādējādi mūsu pētījumā par operantu mācīšanos var būt divas iespējamās sekas: 1) ir iespējams, ka autisma „smadzenes” var samazināt plastmasas potenciālu, un tikai ar intensīvu praksi un terapiju šie samazinājumi tiek pārvarēti un 2) var būt iespējams, ar pilnīgāka izpratne par operanta mācīšanos, lai radītu plastiskuma periodus, lai vecāki bērni varētu gūt labumu no terapijas.

Lai gan ir ļoti spekulatīvs apgalvojums, ka operanta mācīšanās, EIBT un nervu plastiskuma daļa ir ASD pamatā, pastāv vairāki avoti, kas ļauj tuvināt atbalstošos pierādījumus. Lai sāktu, ASD pirmais cēlonis ir trausls X sindroms (FXS), viena gēna trinukleotīda atkārtošanās problēma ar FMR1 gēnu. FXS ir saistīta ar mācīšanās traucējumiem, sociālās uzvedības deficītu, kā arī dažām fiziskām (galvenokārt sejas) novirzēm. FMR1 gēns kodē trauslo X garīgās atpalicības proteīnu (FMRP), kas nepieciešams normālai neironu attīstībai (Crawford et al., 2001, Antar et al., 2004). Turklāt FMRP spēcīgi modulē grupas 1 mGluR aktivitāti un FMRP aktivitātes trūkums regulē NMDAR LTP (Antar et al., 2004). Mūsu nesenais darbs ar mGluR5 inhibitoru MTEP liecina par lomu operanta mācīšanā šim receptoram “normālos” apstākļos. Farmakoterapijas, kuru pamatā ir mGluR5 aktivitātes modulēšana, pašlaik tiek pētītas lietošanai cilvēkiem ar FXS (\ tHagerman et al., 2012).

Vēl viens autisma veids, ko dēvē par “regresīvo autismu”, jo bērni ar šo formu parasti attīstās uz laiku un pēc tam zaudē “normālas” komunikācijas un sociālās prasmes, nesen ir saistīts ar PKA un PKA katalītiskās apakšvienības samazināšanos, proti, c-izoforma. Salīdzinot pēcnāves gadījumu ar nemegresīvām autisma kontrolēm, regresīvā autisma frontālās korekcijas parādīja PKA aktivitātes un ekspresijas samazināšanos.Ji et al., 2011). Citās kortikālajās zonās netika novērotas nekādas atšķirības, kā arī nebija atšķirības starp nekorektīvo autismu un ne-autisma kontroli. Tādējādi regresīvais autisms var būt saistīts ar proteīnu PKA-mediētu fosforilāciju un anomālu intracelulāro signalizāciju. Vēlreiz mūsu darbs ir parādījis PKA būtisko lomu operanta mācīšanās procesā, kas labi saskan ar šo neseno darbu ar regresīvo autismu.

Rubenšteina-Taybi sindroms (RTS) ir autosomāls dominējošs traucējums, ko izraisa CREB saistošā proteīna (CREBBP) gēna mutācijas. RTS raksturo īsu augumu, plašu īkšķi, atšķirīgas sejas iezīmes un vidēji smagas mācīšanās grūtības.Bartsch et al., 2010). No kritiskā importa šeit ir acīmredzama saikne starp operanta mācīšanos, CREB funkciju un RTS. Iespējams, ka bērni ar RTS varētu gūt labumu no EIBT vai kādas farmakoloģiskas terapijas, kas ļauj, papildina vai papildina gēnu transkripcijas CREB modulāciju. Šķiet, ka CREB fosforilācija kontrolē IEG funkciju un jaunu proteīnu sintēzi, un, iespējams, regulē nervu plastiskumu, kas saistīts ar operanta mācīšanos.

Visbeidzot, mūsu dati un intracelulārais modelis ietver epigenetiskos procesus, kas ir atbildīgi par operanta uzvedības ilgstošo raksturu. Šai idejai ir būtiska mūsu kopīgā nostāja par operanta uzvedību kā „ieraduma veidošanās”, atkārtota spontānas atveseļošanās demonstrācija un šķietami neierobežots atsaukšanas periods, kas saistīts ar operantu repertuāriem. Patiešām, daudzas nopietnas problēmas ir izrādījušās ārkārtīgi pretrunīgas ārstēšanai, tādējādi radot ierobežotas sociālās iespējas, ķīmisko ierobežojumu, hospitalizāciju un institucionalizāciju. Tomēr ir izstrādāta plaša diagnostikas rīku klase, ko bieži dēvē par “problēmu uzvedības funkcionālo analīzi” vai “funkcionālās uzvedības novērtējumu (FBA)”, lai identificētu šo nopietno uzvedību kontrolējošās attiecības. Parasti šīs uzvedības klases tiek uzskatītas par operantiem, tās pastiprina uzmanība, piekļuve vēlamajiem priekšmetiem / aktivitātēm vai aizbēgšana / izvairīšanās no nevēlamiem apstākļiem (Lerman un Iwata, 1993). Izmantojot šo informāciju, terapiju var novirzīt tādā veidā, lai nodrošinātu alternatīvus pastiprinājuma avotus vai alternatīvus piemērotus operantus, kas rada šos vēlamos apstākļus, iespējams, pat ilgi pēc sākotnējās operanta mācīšanās par nepiemēroto uzvedību. Vai ir iespējams, ka lielāka izpratne par operantu mācīšanos varētu nodrošināt farmakoterapeitiskos mērķus, piemēram, histona acetilēšanu, kas veicina operanta izzušanu un / vai veicina jaunu operantu mācīšanos?

Lai gan daudzi no šiem jēdzieniem ir ļoti spekulatīvi, Dr Ann Kelley un kolēģu darbs operanta mācību jomā, visticamāk, vismaz informēs par narkomānijas raksturu un gaitu. Mēs arī vēlamies paplašināt mūsu teoriju un secinājumus, lai palīdzētu izprast mācīšanās deficītu, kas saistīts ar ASD, FXS un RTS, kā arī grūti saistītām ar dažu smagu problemātisku operantu repertuāru stiprumu.

​ 

Skaitlis 3 

Acetilēta histona H3 blīvums operanta darbības laikā ir paaugstināts DMS, salīdzinot ar regulētajām kontrolēm, bet ne NAc, PFC vai ACC. Attēlotās DMS sekcijas attēlotas labajā pusē.

uzsver

Operatora mācīšanās ir būtisks uzvedības process

Operatora mācīšanās prasa koordinētu NMDAR un D1R receptoru aktivizāciju

Intracelulārās signalizācijas kaskādes tiek dinamiski ietekmētas operanta mācīšanās laikā

Potenciālie terapeitiskie mērķi atkarībai, autismam un nopietnām problēmām

Zemsvītras piezīmes

1Apsveriet reālās, bet grūti aplēšamās „bezmiega” nakts izmaksas vai pastiprinātu stresu attiecībā uz bērnu vecāku veselību un labklājību ar narkotiku lietošanas problēmām.

2Šajā pirmajā procedūrā tika izmantotas divas sviras, un vienā no tiem tika ieprogrammēts VR-2 grafiks, kas līdzsvarots starp žurkām. Otrs, „nepareizs” svira sākotnēji bija klāt, lai izmērītu iespējamo pārvietošanos vai nediskriminētu rīcību. Mēs to uzskatījām par lieku un sarežģītu, nevis izskaidrot un vēlāk interpretēt. Tādējādi vēlākos pētījumos šo otro sviru likvidējām. Turklāt mēs mainījām sākuma stiprinājuma grafiku uz FR-1, lēnām migrējot uz VR-2 5 laikā, nevis 4 sākotnējās sesijas. Šķiet, ka šīs nelielās procesuālās izmaiņas neietekmē nevienu no mūsu secinājumiem, ņemot vērā vairākas atkārtošanās.

Izdevēja atruna: Šis ir PDF fails, kurā nav publicēta manuskripta, kas ir pieņemts publicēšanai. Kā pakalpojums mūsu klientiem sniedzam šo rokraksta agrīno versiju. Manuskripts tiks pakļauts kopēšanu, apkopošanu un iegūto pierādījumu pārskatīšanu, pirms tas tiek publicēts tā galīgajā citējamajā formā. Lūdzu, ņemiet vērā, ka ražošanas procesa laikā var rasties kļūdas, kas var ietekmēt saturu, un attiecas uz visiem žurnālam piemērojamiem juridiskajiem atrunas.

Atsauces

  1. Ahn SM, Choe ES. GluR2 AMPA receptoru fosforilācijas izmaiņas serīna 880 grupā pēc I grupas metabotropiskā glutamāta receptoru stimulācijas žurka dorsālā strijā. J Neurosci Res 2009 [PubMed]
  2. Andrzejewski ME, Sadeghian K, Kelley A. Centrālā amigdalāra un muguras striatāla NMDA receptoru iesaistīšanās instrumentālajā mācīšanā un spontānā uzvedībā. Uzvedības neirozinātne. 2004; 118 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  3. Andrzejewski ME, Spencer RC, Kelley AE. Instrumentālajai mācībai, bet ne veiktspējai, ir nepieciešama dopamīna D1-receptoru aktivizācija amigdalā. Neirozinātne. 2005: 135: 335 – 345. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  4. Andrzejewski ME, Spencer RC, Kelley AE. Dentramīna un dorsālā subpopulārā Dopamīna D-sub-1 receptoru iesaistīšana instrumentālajā mācīšanā, spontānā uzvedībā un motivācijā. Uzvedības neirozinātne. 2006: 120: 542 – 553. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  5. Antar LN, Afroz R, Dictenberg JB, Carroll RC, Bassell GJ. Metabotropiskā glutamāta receptoru aktivizācija regulē trauslo x garīgās atpalicības proteīnu un FMR1 mRNS lokalizāciju diferencēti dendritos un sinapses. Neirozinātnes žurnāls: Neiroloģijas biedrības oficiālais žurnāls. 2004: 24: 2648 – 2655. [PubMed]
  6. Atkins CM, Selcher JC, Petraitis JJ, Trzaskos JM, Sweatt JD. MAPK kaskāde ir nepieciešama zīdītāju asociācijas mācībām. Dabas neirozinātne. 1998: 1: 602 – 609. [PubMed]
  7. Baldwin AE, Sadeghian K, Holahan MR, Kelley AE. Aptaujāto instrumentālo mācīšanos traucē cAMP atkarīga proteīnkināzes inhibīcija kodolā. Mācīšanās un atmiņas neirobioloģija. 2002a: 77: 44 – 62. [PubMed]
  8. Baldwin AE, Sadeghian K, Kelley AE. Appetitīvai instrumentālajai mācībai ir nepieciešama nejauša NMDA un dopamīna D1 receptoru aktivizācija vidējā prefrontālā garozā. Neirozinātnes žurnāls: Neiroloģijas biedrības oficiālais žurnāls. 2002b; 22: 1063 – 1071. [PubMed]
  9. Bartsch O, Kress W, Kempf O, Lechno S, Haaf T, Zechner U. Mantojums un mainīga izteiksme Rubinšteina-Taybi sindromā. Amerikāņu medicīnas ģenētikas žurnāls A daļa. 2010; 152A: 2254 – 2261. [PubMed]
  10. Berridge KC, Robinsons TE. Kāda ir dopamīna nozīme atlīdzībā: hedoniskā ietekme, atalgojuma mācīšanās vai stimulējošā pievilcība? Brain Res Brain Res Rev. 1998: 28: 309 – 369. [PubMed]
  11. Blum S, Moore AN, Adams F, Dash PK. Mitogēna aktivēta proteīnkināzes kaskāde CA1 / CA2 apakšdaļā no muguras hipokampusa ir būtiska ilgtermiņa telpiskajai atmiņai. Neirozinātnes žurnāls: Neiroloģijas biedrības oficiālais žurnāls. 1999: 19: 3535 – 3544. [PubMed]
  12. Carlezon WA, Jr, Konradi C. Psihotropo zāļu agrīnās iedarbības neirobioloģisko seku izpratne: uzvedības saikne ar molekulām. Neirofarmakoloģija. 2004; 47 (1): 47 – 60. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  13. Castellano C, Introini-Collison IB, McGaugh JL. Beta-endorfīna un GABAergisko zāļu mijiedarbība atmiņas uzglabāšanas regulēšanā. Uzvedības un neiroloģiskā bioloģija. 1993: 60: 123 – 128. [PubMed]
  14. Cepeda C, Buchwald NA, Levine MS. Dopamīna neiromodulējošas iedarbības neostriatumā ir atkarīgas no aktivizētajām eksitējošajām aminoskābju receptoru apakštipām. Amerikas Savienoto Valstu Zinātņu akadēmijas darbi. 1993: 90: 9576 – 9580. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  15. Čvanga PB, O'Riordana KJ, Levensona JM, Svietas JD. ERK / MAPK regulē hipokampu histona fosforilēšanu pēc konteksta baiļu kondicionēšanas. Uzziniet Mem. 2006; 13: 322–328. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  16. Kontroles CfD. Autisma spektra traucējumi. Slimību kontroles centri; 2012.
  17. Crawford DC, Acuna JM, Sherman SL. FMR1 un trausla X sindroms: cilvēka genoma epidemioloģijas apskats. Ģenētika medicīnā: Amerikas Medicīnas ģenētikas koledžas oficiālais žurnāls. 2001: 3: 359 – 371. [PubMed]
  18. Das S, Grunert M, Williams L, Vincent SR. NMDA un D1 receptori regulē CREB fosforilāciju un c-fos indukciju striatāla neironos primārajā kultūrā. Sinapse. 1997: 25: 227 – 233. [PubMed]
  19. Dawson G, Rogers S, Munson J, Smith M, Winter J, Greenson J, Donaldson A, Varley J. Randomizēts, kontrolēts pētījums par intervenci maziem bērniem ar autismu: agrīnās sākuma Denvera modelis. Pediatrija. 2010: 125: e17 – 23. [PubMed]
  20. Dillenburger K, Keenan M. Neviens no kā ABA neatbalsta autismu: kliedē mītus. Žurnāls par intelektuālo un attīstības invaliditāti. 2009; 34: 193–195. [PubMed]
  21. Everitt BJ, Dickinson A, Robbins TW. Atkarīgās uzvedības neiropsiholoģiskais pamats. Brain Res Brain Res Rev. 2001: 36: 129 – 138. [PubMed]
  22. Floresco SB, Blaha CD, Yang CR, Phillips AG. Dopamīna D1 un NMDA receptoru starpniecība veicina bazolaterālo amygdala izraisīto kodolenerģiju neironu degšanu. Neirozinātnes žurnāls: Neiroloģijas biedrības oficiālais žurnāls. 2001a: 21: 6370 – 6376. [PubMed]
  23. Floresco SB, Blaha CD, Yang CR, Phillips AG. Hipokampas un amigdalāra izraisīto kodolu akumbensu neironu aktivitātes modulēšana ar dopamīnu: ievades izvēles šūnu mehānismi. Neirozinātnes žurnāls: Neiroloģijas biedrības oficiālais žurnāls. 2001b; 21: 2851 – 2860. [PubMed]
  24. Foster KA, McLaughlin N, Edbauer D, Phillips M, Bolton A, Constantine-Paton M, Sheng M. NR2A un NR2B citoplazmatisko astes īpašās lomas ilgtermiņā. J Neurosci. 30: 2676 – 2685. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  25. Foster KA, McLaughlin N, Edbauer D, Phillips M, Bolton A, Constantine-Paton M, Sheng M. Atšķirīgas NR2A un NR2B citoplazmas astes lomas ilgstošā potencēšanā. Neirozinātnes žurnāls: Neiroloģijas biedrības oficiālais žurnāls. 2010: 30: 2676 – 2685. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  26. Ganz ML. Autisma pieaugošo sabiedrības izmaksu sadalījums dzīves laikā. Pediatrijas un pusaudžu medicīnas arhīvi. 2007; 161: 343–349. [PubMed]
  27. Haberny SL, Carr KD. Pārtikas ierobežojums palielina kalcija-kalmodulīna kināzes II un NMDA receptoru / ekstracelulāro signālu regulēto kināzi 1 / 2-mediētu NMR receptoru / ar NMN receptoru saistītu ciklisku amp-atbildes elementu saistošu proteīnu fosforilāciju žurku D-1 dopamīna receptoru stimulācijā. Neirozinātne. 2005: 132: 1035 – 1043. [PubMed]
  28. Hagerman R, Lauterborn J, Au J, Berry-Kravis E. Fragile X sindroms un mērķtiecīgi ārstēšanas pētījumi. Šūnu diferenciācijas rezultāti un problēmas. 2012: 54: 297 – 335. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  29. Hernandez PJ, Andrzejewski ME, Sadeghian K, Panksepp JB, Kelley AE. AMPA / kaināts, NMDA un dopamīna D1 receptoru funkcijas kodolā accumbens kodols: konteksta ierobežota loma instrumentālās atmiņas kodēšanā un konsolidācijā. Uzziniet Mem. 2005: 12: 285 – 295. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  30. Hernandez PJ, Sadeghian K, Kelley AE. Agrīnai instrumentālās mācīšanās konsolidācijai ir nepieciešama proteīnu sintēze kodolos. Dabas neirozinātne. 2002: 5: 1327 – 1331. [PubMed]
  31. Houk JC, Wise SP. Sadalītās modulārās arhitektūras, kas savieno bazālo gangliju, smadzeņu un smadzeņu garozu: to loma rīcības plānošanā un kontrolē. Cereb Cortex. 1995: 5: 95 – 110. [PubMed]
  32. Hyman SE, Malenka RC. Atkarība un smadzenes: piespiedu neirobioloģija un tās noturība. Nat Rev Neurosci. 2001: 2: 695 – 703. [PubMed]
  33. Jay TM, Rocher C, Hotte M, Naudon L, Gurden H, Spedding M. Plastiskums hippokampālā uz prefrontālo garozas sinapsiju ir pasliktināts dopamīna zuduma un stresa dēļ: nozīmīgums psihiskām slimībām. Neirotoksicitātes pētījumi. 2004: 6: 233 – 244. [PubMed]
  34. Ji L, Chauhan V, Flory MJ, Chauhan A. Proteīna kināzes A aktivitātes un ekspresijas smadzeņu reģionam samazinājums regresīvā autisma priekšējā garozā. PloS viens. 2011: 6: e23751. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  35. Kaphzan H, O'Riordan KJ, Mangan KP, Levenson JM, Rosenblum K. NMDA un dopamīns saplūst uz NMDA receptoru, lai izraisītu ERK aktivāciju un sinaptisku depresiju nobriedušā hipokampā. PloS viens. 2006; 1: e138. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  36. Kelley AE, Berridge KC. Dabisko atlīdzību neirozinātne: saistība ar atkarību izraisošām zālēm. Neirozinātnes žurnāls: Neiroloģijas biedrības oficiālais žurnāls. 2002: 22: 3306 – 3311. [PubMed]
  37. Kelley AE, Smith-Roe SL, Holahan MR. Atbildes pastiprināšanas mācīšanās ir atkarīga no N-metil-D-aspartāta receptoru aktivācijas kodola accumbens kodolā. Amerikas Savienoto Valstu Zinātņu akadēmijas darbi. 1997: 94: 12174 – 12179. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  38. LeBlanc JJ, Fagiolini M. Autisms: „kritiskā perioda” traucējums? Neironu plastiskums. 2011: 2011: 921680. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  39. Lerman DC, Iwata BA. Aprakstoša un eksperimentāla analīze par mainīgajiem, kas saglabā pašnodarbīgu rīcību. Lietišķās uzvedības analīzes žurnāls. 1993: 26: 293 – 319. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  40. Levensons JM, O'Riordan KJ, Brauns KD, Trinh MA, Molfese DL, Svietas JD. Histonu acetilēšanas regulēšana atmiņas veidošanās laikā hipokampā. Bioloģiskās ķīmijas žurnāls. 2004; 279: 40545–40559. [PubMed]
  41. Li B, Otsu Y, Murphy TH, Raymond LA. NMDA receptoru desensibilizācijas attīstības samazinājums, kas saistīts ar pāreju uz sinapsiju un mijiedarbību ar postsinaptisko blīvumu - 95. Neirozinātnes žurnāls: Neiroloģijas biedrības oficiālais žurnāls. 2003: 23: 11244 – 11254. [PubMed]
  42. Lovaas OI. Uzvedības ārstēšana un normāla izglītojoša un intelektuāla darbība jauniem autisma bērniem. Konsultāciju un klīniskās psiholoģijas žurnāls. 1987: 55: 3 – 9. [PubMed]
  43. McEachin JJ, Smith T, Lovaas OI. Ilgtermiņa iznākums bērniem ar autismu, kas saņēma agrīnu intensīvu uzvedību. Amerikas garīgās atpalicības žurnāls: AJMR. 1993: 97: 359 – 372. diskusija 373-391. [PubMed]
  44. McKee BL, Kelley AE, Moser HR, Andrzejewski ME. Operatora mācīšanās prasa NMDA receptoru aktivāciju priekšējā cingulārajā garozā un dorsomediālajā strijā, bet ne orbitofrontālajā garozā. Uzvedības neirozinātne. 2010: 124: 500 – 509. [PubMed]
  45. Nestler EJ. Atkarībā esošās ilgtermiņa plastiskuma molekulārā bāze. Nat Rev Neurosci. 2001: 2: 119 – 128. [PubMed]
  46. Osler SF, Trautman GE. Koncepcijas sasniegšana: II. Stimula sarežģītības ietekme uz koncepcijas sasniegšanu divos inteliģences līmeņos. Eksperimentālās psiholoģijas žurnāls. 1961: 62: 9 – 13. [PubMed]
  47. Ostlund SB, Balleine BW. Mediālās prefrontālās garozas bojājumi traucē iegūšanu, bet ne mērķtiecīgas mācīšanās izpausmi. Neirozinātnes žurnāls: Neiroloģijas biedrības oficiālais žurnāls. 2005: 25: 7763 – 7770. [PubMed]
  48. Pisani A, Gubellini P, Bonsi P, Conquet F, Picconi B, Centonze D, Bernardi G, Calabresi P. Metabotropiskais glutamāta receptors 5 mediē N-metil-D-aspartāta reakciju pastiprināšanos vidēji smailu striatāla neironos. Neirozinātne. 2001: 106: 579 – 587. [PubMed]
  49. Politika OoNDC. Narkotiku ļaunprātīgas izmantošanas ekonomiskās izmaksas ASV. 2001: 1992 – 1998.
  50. Pryor KW, Haag R, O'Reilly J. Radošais cūkdelfīns: apmācība jaunai uzvedībai. J Exp Anāla uzvedība. 1969; 12: 653–661. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  51. Rescorla RA. Piezīme par instrumentālās atbildes depresiju pēc viena iznākuma devalvācijas izmēģinājuma. QJ Exp Psychol B. 1994: 47: 27 – 37. [PubMed]
  52. Ribeiro MJ, Schofield MG, Kemenes I, O'Shea M, Kemenes G, Benjamin PR. MAPK aktivizēšana ir nepieciešama ilgtermiņa atmiņas konsolidācijai pēc pārtikas un atalgojuma kondicionēšanas. Uzziniet Mem. 2005; 12: 538–545. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  53. Roche KW, Standley S, McCallum J, Dune Ly C, Ehlers MD, Wenthold RJ. NMDA receptoru internalizācijas molekulārie faktori. Dabas neirozinātne. 2001: 4: 794 – 802. [PubMed]
  54. Salamone JD, Cousins ​​MS, McCullough LD, Carriero DL, Berkowitz RJ. Nucleus accumbens dopamīna izdalīšanās palielinās instrumentālās sviras nospiešanas laikā, bet ne par brīvu pārtikas patēriņu. Farmakoloģija, bioķīmija un uzvedība. 1994: 49: 25 – 31. [PubMed]
  55. Salamone JD, Wisniecki A, Carlson BB, Correa M. Nucleus accumbens dopamīna izsīkumi padara dzīvniekus ļoti jutīgus pret augstām fiksētas attiecības prasībām, bet neietekmē primārās pārtikas nostiprināšanu. Neirozinātne. 2001: 105: 863 – 870. [PubMed]
  56. Sallows GO, Graupner TD. Intensīva uzvedība bērniem ar autismu: četru gadu iznākums un prognozētāji. Amerikas garīgās atpalicības žurnāls: AJMR. 2005: 110: 417 – 438. [PubMed]
  57. Schafe GE, Atkins CM, Swank MW, Bauer EP, Sweatt JD, LeDoux JE. ERK / MAP kināzes aktivācija amygdalā ir nepieciešama, lai konsolidētu pavlovu bailes. Neirozinātnes žurnāls: Neiroloģijas biedrības oficiālais žurnāls. 2000: 20: 8177 – 8187. [PubMed]
  58. Schnaitter R. Zināšanas kā rīcība: Radikālās uzvedības epistemoloģija. In: Modgil S, Modgil C, redaktori. BF Skinner: vienprātība un pretrunas. Ņujorka: Routledge; 1987. lpp. 57 – 68.
  59. Schultz W. Dopamīna neironu paredzamais atalgojuma signāls. Neirofizioloģijas žurnāls. 1998: 80: 1 – 27. [PubMed]
  60. Schultz W. Dopamīna un atlīdzības iegūšana. Neirons. 2002: 36: 241 – 263. [PubMed]
  61. Seamans JK, Durstewitz D, Christie BR, Stevens CF, Sejnowski TJ. Dopamīna D1 / D5 receptoru modulācija eksitējošām sinaptiskām ieejām V slāņa prefronta garozas neironiem. Amerikas Savienoto Valstu Zinātņu akadēmijas darbi. 2001: 98: 301 – 306. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  62. Shaywitz AJ, Greenberg ME. CREB: stimulēšanas izraisīts transkripcijas faktors, ko aktivizē daudzveidīgs ekstracelulāro signālu klāsts. Annu Rev Biochem. 1999: 68: 821 – 861. [PubMed]
  63. Silva AJ, Kogan JH, Frankland PW, Kida S. CREB un atmiņa. Annu Rev Neurosci. 1998: 21: 127 – 148. [PubMed]
  64. Skinner BF. Zinātne un cilvēka uzvedība. Ņujorka: MacMillan Company; 1953.
  65. Skinner BF. Verbālā uzvedība. Ņujorka: Appleton-Century-Crofts; 1957.
  66. Staddon JER, Simmelhag VL. Eksperts „māņticība”: tā ietekmes uz adaptīvās uzvedības principiem atjaunošana. Psiholoģiskais pārskats. 1971: 78: 3 – 43.
  67. Sweatt JD. Neironu MAP kināzes kaskāde: bioķīmisko signālu integrācijas sistēma, kas nodrošina sinaptisku plastiskumu un atmiņu. J Neurochem. 2001: 76: 1 – 10. [PubMed]
  68. Thorndike E. Dzīvnieku izlūkošana. Ņujorka: Macmillan; 1911.
  69. Valjent E, Pascoli V, Svenningsson P, Paul S, Enslen H, Corvol JC, Stipanovich A, Caboche J, Lombroso PJ, Nairn AC, Greengard P, Herve D, Girault JA. Proteīna fosfatāzes kaskādes regulēšana ļauj konverģences dopamīna un glutamāta signāliem aktivizēt ERK striatumā. Amerikas Savienoto Valstu Zinātņu akadēmijas darbi. 2005: 102: 491 – 496. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  70. Wang J, O'Donnell P. D (1) dopamīna receptori pastiprina ar nmda starpniecību ierosināmības pieaugumu V slāņa prefronta garozas piramīdveida neironos. Smadzeņu garoza. 2001; 11: 452–462. [PubMed]
  71. Wang L, Lv Z, Hu Z, Sheng J, Hui B, Sun J, Ma L. Hroniska kokainas izraisīta H3 acetilēšana un CaMKIIalpha transkripcijas aktivācija kodolā Accumbens ir būtiska narkotiku nostiprināšanas motivācijai. Neiropsihofarmakoloģija 2009 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  72. Warren Z, McPheeters ML, Sathe N, Foss-Feig JH, Glasser A, Veenstra-Vanderweele J. Sistemātisks pārskats par agrīno intensīvo iejaukšanos autisma spektra traucējumiem. Pediatrija. 2011: 127: e1303 – 1311. [PubMed]
  73. Weiss F, Maldonado-Vlaar, CS, Parsons, LH, Kerr, TM, Smith, DL, Ben-Shahar, O. un kodols. Amerikas Savienoto Valstu Zinātņu akadēmijas darbi. 2000: 97: 4321 – 4326. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  74. Wickens JR, Begg AJ, Arbuthnott GW. Dopamīns apvērš žurku kortikoskopisko sinapšu depresiju, kas parasti seko augstfrekvences stimulācijai in vitro. Neirozinātne. 1996: 70: 1 – 5. [PubMed]
  75. Wise RA, Bozarth MA. Smadzeņu mehānismi narkotiku atlīdzībai un euforijai. Psychiatr Med. 1985: 3: 445 – 460. [PubMed]
  76. Wood MA, Kaplan MP, Park A, Blanchard EJ, Oliveira AM, Lombardi TL, Abel T. Transgēnas peles, kas izpaužas kā CREB saistoša proteīna (CBP) saīsinātā forma, uzrāda hipokampusa sinaptiskās plastitātes un atmiņas uzglabāšanas deficītu. Uzziniet Mem. 2005: 12: 111 – 119. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]