Treonīns 149 fosforilācija uzlabo ΔFosB transkripcijas aktivitāti, lai kontrolētu psihomotorās atbildes uz kokaīnu (2014)

J Neurosci. 2014 Aug 20; 34 (34):11461-9. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1611-14.2014.

Cates HM1, Thibault M2, Pfau M1, Heller E1, Ērglis A2, Gajewski P2, Bagot R1, Colangelo C3, Abbott T3, Rudenko G4, Neve R5, Nestler EJ1, Robison AJ6.

Anotācija

Stabilas izmaiņas neironu gēnu ekspresijā tika pētītas kā atkarīgo valstu mediatori. Īpaši interesanti ir transkripcijas faktors ΔFosB, saīsināts un stabils FosB gēna produkts, kura ekspresija kodolā accumbens (NAc), galvenais atalgojuma reģions, tiek izraisīta ar hronisku iedarbību uz gandrīz visām ļaunprātīgas lietošanas zālēm un regulē to psihomotorās un atalgojošās sekas.

Fosforilēšana pie Ser (27) veicina ΔFosB stabilitāti un uzkrāšanos pēc atkārtotas zāļu iedarbības, un oPēdējais jaunākais darbs pierāda, ka proteīnkināzes CaMKIIα fosforilē AFosB pie Ser (27) un regulē tā stabilitāti in vivo.

Šeit mēs identificējam divas papildu vietas AFosB, kuras in vitro fosforilē CaMKIIα, Thr (149) un Thr (180), un demonstrēt to regulējumu in vivo ar hronisku kokaīnu. Mēs parādām, ka Thr (149) (T149D) fosomimetiskā mutācija dramatiski palielina AP-1 transkripcijas aktivitāti, bet alanīna mutācija neietekmē transkripcijas aktivitāti, salīdzinot ar savvaļas tipa (WT) ΔFosB.

Izmantojot. \ T ΔFosB-T149D vai ΔFosB-T149A in peles NAc, mēs noteicām, ka ΔFosB-T149D NAc izraisa lielāku lokomotorisko aktivitāti, reaģējot uz sākotnējo zemo kokaīna devu, nekā WT ΔFosB, pārmērīga izpausme ΔFosB-T149A nerada psihomotorisku sensibilizāciju pret hronisku zemas devas kokaīnu, kas novērots pēc WT ΔFosB pārmērīgas ekspresijas, un atceļ sensibilizāciju, kas novērota kontroles dzīvniekiem ar augstāku kokaīna devu.

Mēs arī parādām, ka Thr (149) mutācija neietekmē αFosB stabilitāti, kas pārspīlēta ar peles NAc, kas liecina, ka šo mutāciju uzvedības iedarbību veicina to pārveidotās transkripcijas īpašības.

Autortiesības © 2014 autori 0270-6474 / 14 / 3411461-09 $ 15.00 / 0.

Atslēgas vārdi:

CaMKII; accumbens; kokaīns; fosforilēšana; transkripcija; δFosB