KOMENTĀRI: Ēriks Nestlers izklāsta lielu informāciju par DeltaFosB un atkarību. (Kopš tā laika ir atklāts vairāk.) Vienkārši sakot, DeltaFosB pieaug atlīdzības ķēdē, reaģējot uz hronisku ļaunprātīgas lietošanas narkotiku lietošanu un noteiktiem dabiskiem ieguvumiem. Tās evolūcijas mērķis ir panākt, lai jūs to saņemtu, kamēr iegūšana ir laba (pārtika un sekss) - tas ir, jūtīginiet atalgojuma centru. Tomēr ļoti normālas dabisko atlīdzību versijas var izraisīt DeltaFosB pārmērīgu patēriņu un uzkrāšanos ... un smadzeņu izmaiņas, kas izraisa vairāk alku un lielāku iedziļināšanos. Interesanti, ka pusaudži ražo daudz vairāk DeltaFosB nekā pieaugušie, un tas ir viens iemesls, kāpēc viņi ir vairāk pakļauti atkarībai.
10.1098 / rstb.2008.0067 Phil. Trans. R. Soc. B 12 oktobris 2008 vol. 363 Nr. 1507 3245-3255
+ Autora piederība Neirozinātnes katedra, Sinaja kalna Medicīnas skola
Ņujorka, NY 10029, ASV
Anotācija
Gēnu ekspresijas regulēšana tiek uzskatīta par ticamu narkotiku atkarības mehānismu, ņemot vērā uzvedības anomāliju stabilitāti, kas nosaka atkarību izraisošo stāvokli. Starp daudzajiem transkripcijas faktoriem, kas, kā zināms, ietekmē atkarības procesu, viens no vislabāk raksturotajiem ir ΔFosB, ko smadzeņu atlīdzības reģionos inducē hroniska praktiski visu narkotiku iedarbība un kas mediē sensibilizētas reakcijas uz narkotiku iedarbību. Tā kā ΔFosB ir ļoti stabils proteīns, tas pārstāv mehānismu, ar kuru narkotikas rada ilgstošas izmaiņas gēnu ekspresijā ilgi pēc narkotiku lietošanas pārtraukšanas. Tiek veikti pētījumi, lai izpētītu detalizētus molekulāros mehānismus, ar kuriem ΔFosB regulē mērķa gēnus un rada savu uzvedības ietekmi . Mēs tuvojamies šim jautājumam, izmantojot DNS ekspresijas masīvus apvienojumā ar hromatīna remodelācijas analīzi — izmaiņām histonu pēctranslācijas modifikācijās narkotiku regulētos gēnu promotoros —, lai identificētu gēnus, kurus regulē narkotikas, inducējot ΔFosB, un iegūtu ieskatu iesaistītajos detalizētajos molekulārajos mehānismos. Mūsu atklājumi nosaka hromatīna pārveidošanu kā svarīgu regulēšanas mehānismu, kas ir pamatā zāļu izraisītai uzvedības plastiskumam, un sola atklāt fundamentāli jaunu ieskatu par to, kā ΔFosB veicina atkarību, regulējot specifisku mērķa gēnu ekspresiju smadzeņu atlīdzības ceļos.
1. Ievads
Atkarības transkripcijas mehānismu izpēte balstās uz hipotēzi, ka gēnu ekspresijas regulēšana ir viens no svarīgākajiem mehānismiem, ar kuru hroniska pakļaušana ļaunprātīgas lietošanas narkotikai izraisa ilgstošas izmaiņas smadzenēs, kas ir pamatā uzvedības anomālijām, kuras nosaka atkarības stāvokli ( Nestler 2001 ). Šīs hipotēzes secinājums ir tāds, ka narkotiku izraisītās izmaiņas dopamīnerģiskajā un glutamāterģiskajā pārraidē un noteiktu neironu šūnu tipu morfoloģijā smadzenēs, kas ir korelētas ar atkarību, daļēji tiek mediētas ar izmaiņām gēnu ekspresijā.
Pēdējo 15 gadu laikā veiktais darbs ir sniedzis arvien vairāk pierādījumu par gēnu ekspresijas lomu narkotiku atkarībā, jo vairāki transkripcijas faktori — proteīni, kas saistās ar specifiskiem atbildes elementiem mērķa gēnu promotera reģionos un regulē šo gēnu ekspresiju — ir saistīti ar narkotiku darbību. Spilgti piemēri ir ΔFosB (Fos dzimtas proteīns), cAMP atbildes elementu saistošais proteīns (CREB), inducējamais cAMP agrīnais represors (ICER), aktivējošie transkripcijas faktori (ATF), agrīnās augšanas atbildes proteīni (EGR), nucleus accumbens 1 (NAC1), kodola faktors κB (NFκB) un glikokortikoīdu receptors ( O'Donovan et al. 1999 ; Mackler et al. 2000 ; Ang et al. 2001 ; Deroche-Gamonet et al. 2003 ; Carlezon et al. 2005 ; Green et al. 2006 , 2008 ). Šajā pārskatā galvenā uzmanība pievērsta ΔFosB, kam, šķiet, ir unikāla loma atkarības procesā, lai ilustrētu eksperimentālo pieeju veidus, kas izmantoti atkarības transkripcijas mehānismu izpētei.
2. ΔFosB indukcija kodolos, ko lieto ļaunprātīgas lietošanas narkotikas
ΔFosB kodē fosB gēns ( 1. attēls ), un tam ir homoloģija ar citiem Fos dzimtas transkripcijas faktoriem, tostarp c-Fos, FosB, Fra1 un Fra2 ( Morgan & Curran 1995 ). Šie Fos dzimtas proteīni heterodimerizējas ar Jun dzimtas proteīniem (c-Jun, JunB vai JunD), veidojot aktīvus aktivatora proteīna-1 (AP-1) transkripcijas faktorus, kas saistās ar AP-1 vietām (konsensa secība: TGAC/GTCA), kas atrodas noteiktu gēnu promotoros, lai regulētu to transkripciju. Šie Fos dzimtas proteīni tiek ātri un īslaicīgi inducēti noteiktos smadzeņu reģionos pēc daudzu ļaunprātīgas lietošanas ( 2. attēls ; Graybiel et al. 1990 ; Young et al. 1991 ; Hope et al. 1992 ). Šīs reakcijas visizteiktāk novērojamas nucleus accumbens un dorsālajā striatumā, kas ir svarīgi narkotiku atalgojošās un lokomotorās darbības mediatori. Tomēr visi šie Fos saimes proteīni ir ļoti nestabili un atgriežas sākotnējā līmenī dažu stundu laikā pēc zāļu ievadīšanas.
Skaitlis 1
ΔFosB unikālās stabilitātes bioķīmiskais pamats: (a) FosB (338 aminoskābes, Mr aptuveni 38 kD) un (b) ΔFosB (237 aminoskābes, Mr aptuveni 26 kD) kodē fosB gēns. ΔFosB tiek ģenerēts ar alternatīvu splicēšanu un tam trūkst C-termināla 101 aminoskābes, kas atrodas FosB. Ir zināmi divi mehānismi, kas izskaidro ΔFosB stabilitāti. Pirmkārt, ΔFosB trūkst divu degronu domēnu, kas atrodas pilna garuma FosB C-galā (un ir atrodami arī visos pārējos Fos saimes proteīnos). Viens no šiem degronu domēniem ir vērsts uz FosB ubikvitināciju un degradāciju proteasomā. Otrs degronu domēns ir vērsts uz FosB degradāciju ar ubikvitīna un proteasomas neatkarīgu mehānismu. Otrkārt, ΔFosB fosforilē kazeīna kināze 2 (CK2) un, iespējams, citas proteīnkināzes (?) tā N-galā, kas vēl vairāk stabilizē proteīnu.
Skaitlis 2
Shēma, kas parāda pakāpenisku ΔFosB uzkrāšanos salīdzinājumā ar citu Fos ģimenes olbaltumvielu ātru un pārejošu indukciju, reaģējot uz ļaunprātīgu izmantošanu. (a) Autoradiogramma parāda Fos ģimenes olbaltumvielu diferenciālo indukciju kodolskaldnē akūtas stimulācijas laikā (1 – 2 stundas pēc vienas kokaīna iedarbības) pret hronisku stimulāciju (1 diena pēc atkārtotas kokaīna iedarbības). (b) (i) Vairāki Fos ģimenes proteīnu viļņi (kas satur c-Fos, FosB, ΔFosB (33 kD izoforma) un, iespējams, (?) Fra1, Fra2) tiek ierosināti kodolkrūmos un muguras striatāla neironos, lietojot akūtu aģentu. narkotiku lietošana. Arī inducētas ir ΔFosB (35 – 37 kD) bioķīmiski modificētas izoformas; tās izraisa zems līmenis, lietojot akūtu zāļu devu, bet ilgstoši saglabājas smadzenēs to stabilitātes dēļ. (ii) Ar atkārtotu (piemēram, divas reizes dienā) zāļu ievadīšanu katrs akūtais stimuls izraisa zemu stabilu ΔFosB izoformu līmeni. To norāda zemākā pārklājošo līniju kopa, kas norāda ΔFosB, ko izraisa katrs akūts stimuls. Rezultātā pakāpeniski palielinās AFosB kopējais līmenis ar atkārtotiem stimuliem hroniskas ārstēšanas gaitā. To norāda pieaugošā pakāpeniskā līnija grafikā.
Ļoti atšķirīgas reakcijas novērotas pēc ilgstošas zāļu lietošanas.Skaitlis 2). ΔFosB bioķīmiski modificētās izoformas (Mr 35 – 37 kD) pēc atkārtotas zāļu iedarbības uzkrājas tajās pašās smadzeņu zonās, bet visiem pārējiem Fos ģimenes locekļiem ir tolerance (ti, samazināta indukcija salīdzinājumā ar sākotnējo zāļu iedarbību).; Chen et al. 1995, 1997; Hiroi et al. 1997). Šāda ΔFosB uzkrāšanās ir novērota gandrīz visām ļaunprātīgas izmantošanas zālēm (tabula 1; Hope et al. 1994; Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Nye & Nestler 1996; Pich et al. 1997; Muller & Unterwald 2005; McDaid et al. 2006b), lai gan atšķirīgās zāles nedaudz atšķiras relatīvajā indukcijas pakāpē, kas novērota kodolkrūšu kodolā, salīdzinot ar čaumalu un dorsālo striatumu (Perrotti et al. 2008). Vismaz dažu ļaunprātīgas lietošanas narkotiku gadījumā ΔFosB indukcija šķiet selektīva attiecībā uz dinorfīna saturošo vidējo smadzeņu neironu apakšgrupu, kas atrodas šajos smadzeņu reģionos (Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Muller & Unterwald 2005; Lee et al. 2006), lai gan ir nepieciešams vairāk darba, lai to droši noteiktu. ΔFosB 35 – 37 kD izoformas dimerizējas galvenokārt ar JunD, lai veidotu aktīvo un ilgstošu AP-1 kompleksu šajos smadzeņu reģionos (Chen et al. 1997; Hiroi et al. 1998; Pérez-Otao et al. 1998). Šķiet, ka ΔFosB zāļu indukcija kodolkrāsās ir atbilde uz zāļu farmakoloģiskajām īpašībām per se, un nav saistīta ar narkotiku uzņemšanu, jo dzīvnieki, kas paši ievada kokaīnu vai saņem narkotiku injekcijas, uzrāda ekvivalentu šīs transkripcijas faktoru indukciju. šajā smadzeņu reģionā (Perrotti et al. 2008).
Tabula 1
Zāles ar ļaunprātīgu izmantošanu, par kurām zināms, ka pēc hroniskas lietošanas inducē ΔFosB kodolos.
| opiātia |
| kokaīnsa |
| amfetamīns |
| metamfetamīns |
| nikotīnsa |
| etanolua |
| fenciklidīns |
| kanabinoīdi |
· ↵ a Ziņots par indukciju, lietojot pašārstējošas zāles papildus pētnieka ievadītajām zālēm. ΔFosB indukcija ir pierādīta gan žurkām, gan pelēm, izņemot šādas: tikai pelēm, kanabinoīdiem; tikai žurkām, metamfetamīnam, fenciklidīnam.
35–37 kD ΔFosB izoformas uzkrājas hroniskas zāļu iedarbības laikā to ārkārtīgi ilgā pussabrukšanas perioda dēļ ( Chen et al. 1997 ; Alibhai et al. 2007 ). Turpretī nav pierādījumu, ka ΔFosB splaisu vai tā mRNS stabilitāti regulē zāļu ievadīšana. Tāpēc tā stabilitātes rezultātā ΔFosB proteīns neironos saglabājas vismaz vairākas nedēļas pēc zāļu iedarbības pārtraukšanas. Tagad mēs zinām, ka šī stabilitāte ir saistīta ar šādiem diviem faktoriem ( 1. attēls ): (i) divu degronu domēnu neesamība ΔFosB, kas atrodas pilna garuma FosB un visu pārējo Fos saimes olbaltumvielu C galā un virza šos proteīnus uz ātru degradāciju, un (ii) ΔFosB fosforilēšana tā N galā ar kazeīna kināzi 2 un, iespējams, citām proteīnkināzēm ( Ulery et al. 2006 ; Carle et al. 2007 ). ΔFosB izoformu stabilitāte nodrošina jaunu molekulāru mehānismu, ar kura palīdzību zāļu izraisītas gēnu ekspresijas izmaiņas var saglabāties, neskatoties uz relatīvi ilgiem zāļu lietošanas pārtraukšanas periodiem. Tāpēc mēs esam ierosinājuši, ka ΔFosB darbojas kā ilgstošs “molekulārs slēdzis”, kas palīdz uzsākt un pēc tam uzturēt atkarību izraisošu stāvokli ( Nestler et al. 2001 ; McClung et al. 2004 ).
3. ΔFosB loma kodolkrāsās, kas regulē uzvedības reakcijas pret ļaunprātīgu narkotiku lietošanu
Ieskats ΔFosB lomā narkotiku atkarībā lielā mērā ir radies, pētot bitransgēnas peles, kurām ΔFosB var selektīvi inducēt pieaugušu dzīvnieku nucleus accumbens un dorsālajā striatumā ( Kelz et al. 1999 ). Svarīgi ir tas, ka šīs peles selektīvi pārmērīgi ekspresē ΔFosB dinorfīnu saturošajos vidēji dzeloņainajos neironos, kur, domājams, zāles inducē proteīnu. ΔFosB pārmērīgi ekspresējošo peļu uzvedības fenotips, kas zināmā mērā atgādina dzīvniekus pēc hroniskas narkotiku iedarbības, ir apkopots 2. tabulā . Pelēm pēc akūtas un hroniskas lietošanas ir pastiprināta lokomotorā reakcija uz kokaīnu ( Kelz et al. 1999 ). Tās arī uzrāda paaugstinātu jutību pret kokaīna un morfīna atalgojošo iedarbību vietas kondicionēšanas testos ( Kelz et al. 1999 ; Zachariou et al. 2006 ), un pašas ievada mazākas kokaīna devas nekā metiena biedri, kuriem nav pārmērīgas ΔFosB ekspresijas ( Colby et al. 2003 ). Tāpat ΔFosB pārekspresija nucleus accumbens pārspīlē opiātu fiziskās atkarības attīstību un veicina opiātu pretsāpju līdzekļu toleranci ( Zachariou et al. 2006 ). Turpretī ΔFosB ekspresējošās peles ir normālas vairākās citās uzvedības jomās, tostarp telpiskajā mācīšanās procesā, kas novērtēts Morisa ūdens labirintā ( Kelz et al. 1999 ).
Atkarības transkripcijas mehānismi: ΔFosB loma
Tabula 2
Uzvedības fenotips pēc ΔFosB indukcijas dinorfīna + neironos nucleus accumbens un dorsālajā striatumā a.
| STIMULUS | PHENOTYPE |
| kokaīns | pastiprināta lokomotoriskā reakcija uz akūtu ievadīšanu |
| pastiprināta lokomotoriskā sensibilizācija pret atkārtotu ievadīšanu | |
| paaugstinātas kondicionētas vietas preferences ar zemākām devām | |
| paaugstināta kokaīna ieguve, lietojot mazākās devās | |
| paaugstināta stimulu motivācija progresīvās proporcijas procedūrā | |
| morfīns | paaugstinātas kondicionētas vietas preferences ar zemākām zāļu devām |
| palielināta fiziskās atkarības un izstāšanās attīstība | |
| samazināta sākotnējā pretsāpju reakcija, pastiprināta tolerance | |
| alkohols | pastiprinātas anksiolītiskās reakcijas |
| riteni | palielināta riteņa kustība |
| saharozi | paaugstināts stimuls saharozei progresīvās proporcijas procedūrā |
| augstu tauku saturu | pastiprinātas trauksmes reakcijas, pārtraucot lietot augstu tauku saturu |
| dzimums | palielināta seksuālā uzvedība |
· ↵ a Šajā tabulā aprakstītie fenotipi tiek izveidoti, inducējami pārekspresējot ΔFosB bitransgēnās pelēs, kur ΔFosB ekspresija ir vērsta uz dinorfīna+neironiem nucleus accumbens un dorsālajā striatumā; hipokampā un frontālajā garozā ir novērots vairākas reizes zemāks ΔFosB līmenis. Daudzos gadījumos fenotips ir tieši saistīts ar ΔFosB ekspresiju nucleus accumbens per se, izmantojot vīrusu mediētu gēnu pārnesi.
Specifiska ΔFosB pārekspresijas mērķtiecīga novirzīšana uz nucleus accumbens, izmantojot vīrusu mediētu gēnu pārnesi, ir devusi līdzvērtīgus datus ( Zachariou et al. 2006 ), kas norāda, ka šis konkrētais smadzeņu reģions var izskaidrot fenotipu, kas novērots bitransgēnām pelēm, kur ΔFosB tiek ekspresēts arī dorsālajā striatumā un mazākā mērā noteiktos citos smadzeņu reģionos. Turklāt, mērķējot uz enkefalīnu saturošiem vidēji dzeloņainiem neironiem nucleus accumbens un dorsālajā striatumā dažādās bitransgēnu peļu līnijās, kurām nav novērojama lielākā daļa šo uzvedības fenotipu, šajās parādībās īpaši tiek iesaistīti dinorfīna+ nucleus accumbens neironi.
Atšķirībā no ΔFosB pārekspresijas, mutanta Jun proteīna (ΔcJun vai ΔJunD) — kas darbojas kā dominējošs negatīvs AP-1 mediētas transkripcijas antagonists — pārekspresija, izmantojot bitransgēnas peles vai vīrusu mediētu gēnu pārnesi, rada pretējus uzvedības efektus ( Peakman et al. 2003 ; Zachariou et al. 2006 ). Šie dati liecina, ka ΔFosB indukcija dinorfīnus saturošos vidēji dzeloņainos nucleus accumbens neironos palielina dzīvnieka jutību pret kokaīnu un citām apreibinošām vielām, un tas var būt mehānisms relatīvi ilgstošai sensibilizācijai pret šīm vielām.
ΔFosB ietekme var sniegties krietni tālāk par pašas narkotikas jutīguma regulēšanu, iekļaujot sarežģītāku uzvedību, kas saistīta ar atkarības procesu . Peles, kurām ir ΔFosB pārmērīga ekspresija, cenšas pašas ievadīt kokaīnu progresīvas attiecības pašlietošanas testos, kas liecina, ka ΔFosB var sensibilizēt dzīvniekus pret kokaīna stimulējošajām un motivējošajām īpašībām un tādējādi izraisīt recidīva tendenci pēc narkotiku lietošanas pārtraukšanas ( Colby et al. 2003 ). Pelēm, kurām ir pārmērīga ΔFosB ekspresija, ir arī pastiprināta alkohola anksiolītiskā iedarbība ( Picetti et al. 2001 ), fenotips, kas ir saistīts ar palielinātu alkohola lietošanu cilvēkiem. Kopā šie agrīnie atklājumi liecina, ka ΔFosB papildus jutīguma palielināšanai pret ļaunprātīgi lietojamām narkotikām rada kvalitatīvas izmaiņas uzvedībā, kas veicina narkotiku meklēšanas uzvedību, un apstiprina iepriekš minēto viedokli, ka ΔFosB darbojas kā ilgstošs molekulārs slēdzis atkarības stāvoklī . Svarīgs jautājums pašreizējā pētījumā ir, vai ΔFosB uzkrāšanās narkotiku iedarbības laikā veicina narkotiku meklēšanas uzvedību pēc ilgstošiem abstinences periodiem, pat pēc tam, kad ΔFosB līmenis ir normalizējies (skatīt zemāk).
4. ΔFosB indukcija kodolkrāsās ar dabiskiem ieguvumiem
Tiek uzskatīts, ka kodols accumbens darbojas normāli, regulējot reakcijas uz dabiskiem ieguvumiem, piemēram, pārtiku, dzērieniem, dzimumu un sociālo mijiedarbību. Tā rezultātā ir liela interese par šīs smadzeņu reģiona iespējamo lomu tā sauktajās dabiskajās atkarībās (piemēram, patoloģiska pārēšanās, azartspēles, vingrinājumi utt.). Šādu apstākļu dzīvnieku modeļi ir ierobežoti; tomēr mēs un citi esam noskaidrojuši, ka vairāku veidu dabisko atlīdzību veidu augstais patēriņš izraisa stabilu ΔFosB 35 – 37 kD izoformu uzkrāšanos kodolkrāsās.. Tas ir novērots pēc augsta riteņu darbības līmeņa (Werme et al. 2002) kā arī pēc ilgstoša saharozes patēriņa, augsta tauku satura pārtikas vai dzimuma (Teegarden & Bale 2007; Wallace et al. 2007; Teegarden et al. presē). Dažos gadījumos šī indukcija ir selektīva attiecībā uz vidēja smailes neironu dinamora + apakšgrupu (Werme et al. 2002). Pētījumi par inducējamām, bitransgēnu pelēm un vīrusu mediētu gēnu pārnesi ir parādījuši, ka ΔFosB pārmērīga ekspresija kodolos accumbens palielina šo dabisko atdevi, bet dominējošā negatīvā jūnija olbaltumvielu pārmērīga ekspresija ir pretēja efektivitātet (tabula 2; Werme et al. 2002; Olausson et al. 2006; Wallace et al. 2007). Šie atklājumi liecina, ka ΔFosB šajā smadzeņu reģionā sensitizē dzīvniekus ne tikai par atlīdzību par narkotikām, bet arī par dabiskiem ieguvumiem, kā arī var veicināt dabiskās atkarības stāvokli.
5. ΔFosB indukcija kodolkrāsās ar hronisku stresu
Ņemot vērā ievērojamos pierādījumus tam, ka ΔFosB tiek inducēts nucleus accumbens hroniskas iedarbības rezultātā ar narkotikām un dabiskām atlīdzības iespējām, bija interesanti novērot, ka ΔFosB tiek inducēts arī šajā smadzeņu reģionā pēc vairākām hroniska stresa formām, tostarp ierobežojoša stresa, hroniska neparedzama stresa un sociālas sakāves ( Perrotti et al. 2004 ; Vialou et al. 2007 ). Tomēr atšķirībā no narkotikām un dabiskās atlīdzības šī indukcija šajā smadzeņu reģionā ir novērojama plašāk, jo tā ir ievērojami novērota gan dinorfīna+, gan enkefalīna+ vidēja izmēra dzeloņaino neironu apakškopās . Sākotnējie pierādījumi liecina, ka šī ΔFosB indukcija var atspoguļot pozitīvu tiktgalāšanas reakciju, kas palīdz indivīdam pielāgoties stresam. Šo hipotēzi apstiprina sākotnējie atklājumi, ka ΔFosB pārekspresija nucleus accumbens, izmantojot inducējamas, bitransgēnas peles vai vīrusu mediētu gēnu pārnesi, izraisa antidepresantiem līdzīgas reakcijas vairākās uzvedības pārbaudēs (piemēram, sociālā sakāve, piespiedu peldēšanas tests), savukārt ΔcJun ekspresija izraisa pro-depresijai līdzīgus efektus ( Vialou et al. 2007 ). Turklāt standarta antidepresantu medikamentu hroniska lietošana rada līdzīgu efektu kā stress un inducē ΔFosB šajā smadzeņu reģionā. Lai gan ir nepieciešams turpmāks darbs, lai apstiprinātu šos atklājumus, šāda loma atbilstu novērojumiem, ka ΔFosB palielina smadzeņu atlīdzības shēmu jutīgumu un tādējādi var palīdzēt dzīvniekiem tikt galā ar stresa periodiem. Interesanti, ka šī hipotētiskā ΔFosB loma nucleus accumbens ir līdzīga tai, kas nesen tika pierādīta periakveduktālajā pelēkajā ainā, kur transkripcijas faktoru arī inducē hronisks stress ( Berton et al. 2007 ).
6. Mērķa gēni ΔFosB in nucleus accumbens
Tā kā ΔFosB ir transkripcijas faktors, tas, domājams, rada šo interesanto uzvedības fenotipu nucleus accumbens, pastiprinot vai nomācot citu gēnu ekspresiju . Kā parādīts 1. attēlā , ΔFosB ir saīsināts fosB gēna produkts, kam trūkst lielākās daļas C-termināla transaktivācijas domēna, kas atrodas pilna garuma FosB, bet saglabā dimerizācijas un DNS saistošos domēnus. ΔFosB saistās ar Jun saimes locekļiem, un iegūtais dimērs saistās ar AP-1 vietām DNS. Daži in vitro pētījumi liecina, ka, tā kā ΔFosB trūkst lielas daļas transaktivācijas domēna, tas darbojas kā AP-1 aktivitātes negatīvs regulators, savukārt vairāki citi liecina, ka ΔFosB var aktivizēt transkripciju AP-1 vietās ( Dobrazanski et al. 1991 ; Nakabeppu & Nathans 1991 ; Yen et al. 1991 ; Chen et al. 1997 ).
Izmantojot mūsu inducējamās, bitransgēnās peles, kas pārmērīgi ekspresē ΔFosB vai tā dominējošo negatīvo ΔcJun, un analizējot gēnu ekspresiju Affymetrix mikroshēmās, mēs parādījām, ka nucleus accumbens in vivo ΔFosB galvenokārt darbojas kā transkripcijas aktivators, vienlaikus kalpojot kā represors mazākai gēnu apakškopai ( McClung & Nestler 2003 ). Interesanti, ka šī ΔFosB atšķirīgā aktivitāte ir atkarīga no ΔFosB ekspresijas ilguma un pakāpes, kur īstermiņa, zemāki līmeņi noved pie lielākas gēnu represijas, bet ilgtermiņa, augstāki līmeņi - pie lielākas gēnu aktivācijas. Tas atbilst atklājumam, ka īstermiņa un ilgtermiņa ΔFosB ekspresija rada pretēju ietekmi uz uzvedību: īstermiņa ΔFosB ekspresija, tāpat kā ΔcJun ekspresija, samazina kokaīna izvēli, savukārt ilgtermiņa ΔFosB ekspresija palielina kokaīna izvēli ( McClung & Nestler 2003 ). Mehānisms, kas ir atbildīgs par šo nobīdi, pašlaik tiek pētīts; Viena jauna iespēja, kas joprojām ir spekulatīva, ir tāda, ka ΔFosB augstākos līmeņos var veidot homodimērus, kas aktivizē AP-1 transkripciju ( Jorissen et al. 2007 ).
Izmantojot kandidātu gēnu pieeju, ir noteikti vairāki ΔFosB mērķa gēni ( 3. tabula ). Viens kandidātu gēns ir GluR2 , alfa-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropionskābes (AMPA) glutamāta receptora apakšvienība ( Kelz et al. 1999 ). ΔFosB pārekspresija inducējamās bitransgēnās pelēs selektīvi palielina GluR2 ekspresiju nucleus accumbens, un netika novērota nekāda ietekme uz vairākām citām analizētajām AMPA glutamāta receptoru apakšvienībām , savukārt ΔcJun ekspresija bloķē kokaīna spēju palielināt GluR2 ekspresiju ( Peakman et al. 2003 ). AP-1 kompleksi, kas ietver ΔFosB (un, visticamāk, JunD), saistās ar konsensa AP-1 vietu, kas atrodas GluR2 promotorā. Turklāt GluR2 pārekspresija, izmantojot vīrusu mediētu gēnu pārnesi, palielina kokaīna labvēlīgo iedarbību, līdzīgi kā ilgstoša ΔFosB pārekspresija ( Kelz et al. 1999 ). Tā kā GluR2 saturošiem AMPA kanāliem ir zemāka kopējā vadītspēja salīdzinājumā ar AMPA kanāliem, kas nesatur šo apakšvienību, kokaīna un ΔFosB mediētā GluR2 augšupregulācija nucleus accumbens varētu vismaz daļēji izskaidrot samazinātas glutamāterģiskās atbildes, kas novērotas šajos neironos pēc hroniskas zāļu iedarbības ( Kauer & Malenka 2007 ; 3. tabula ).
Apstiprināto ΔFosB mērķu piemēri kodolkrāsāsa.
| mērķis | smadzeņu reģions |
| Lu GluR2 | samazināta jutība pret glutamātu |
| ↓ dinorfīnsb | κ-opioīdu atgriezeniskās saites cilpa |
| D Cdk5 | dendritisko procesu paplašināšanās |
| ↑ NFkB | dendritisko procesu paplašināšanās; šūnu izdzīvošanas ceļu regulēšana |
| ↓ c-Fos | molekulārā pārslēgšanās no īslaicīgām Fos ģimenes olbaltumvielām, ko izraisa akūti uz ΔFosB, ko izraisa hroniski |
· ↵ a Lai gan ΔFosB regulē daudzu gēnu ekspresiju smadzenēs (piemēram, McClung & Nestler 2003), tabulā ir uzskaitīti tikai tie gēni, kas atbilst vismaz trim no šiem kritērijiem: (i) palielināta (↑) vai samazināta (↓) ekspresija pēc ΔFosB pārmērīgas ekspresijas, (ii) reciprokā vai līdzvērtīga regulācija ar ΔcJun, dominējošu negatīvu AP-1 mediētas transkripcijas inhibitoru, (iii) ΔFosB saturoši AP-1 kompleksi saistās ar AP-1 vietām gēna promotera reģionā un (iv) ΔFosB izraisa līdzīgu ietekmi uz gēnu promotera aktivitāti in vitro, kā novērots in vivo.
· ↵ b Lai gan ir pierādījumi, ka ΔFosB narkotiku lietošanas modeļos nomāc dinorfīna gēnu (Zachariou et al. 2006), ir arī citi pierādījumi, ka tas var aktivizēt gēnu dažādos apstākļos (skat. Cenci 2002).
Tabula 3
Apstiprināto ΔFosB mērķu piemēri kodolā accbensa.
Vēl viens ΔFosB mērķa gēns, kas varētu būt kandidāts nucleus accumbens, ir opioīdu peptīds dinorfīns . Atcerieties, ka ΔFosB, šķiet, inducē narkotikas tieši dinorfīnu producējošās šūnās šajā smadzeņu reģionā. Narkotikām ir sarežģīta ietekme uz dinorfīna ekspresiju, un tā pieaugums vai samazinājums ir novērojams atkarībā no izmantotajiem ārstēšanas apstākļiem. Dinofrīna gēns satur AP-1 līdzīgas vietas, kas var saistīties ar ΔFosB saturošiem AP-1 kompleksiem. Turklāt mēs esam pierādījuši, ka ΔFosB indukcija nomāc dinorfīna gēna ekspresiju nucleus accumbens ( Zachariou et al. 2006 ). Tiek uzskatīts, ka dinorfīns aktivizē κ-opioīdu receptorus VTA dopamīna neironos un nomāc dopamīnerģisko pārraidi, tādējādi pazeminot atlīdzības mehānismus ( Shippenberg & Rea 1997 ). Tādēļ ΔFosB izraisītā dinorfīna ekspresijas nomākšana varētu veicināt šī transkripcijas faktora mediēto atlīdzības mehānismu pastiprināšanos. Tagad ir tieši pierādījumi, kas apstiprina dinorfīna gēna represijas iesaistīšanos ΔFosB uzvedības fenotipā ( Zachariou et al. 2006 ).
Jaunākie pierādījumi liecina, ka ΔFosB arī nomāc c-fos gēnu, kas palīdz radīt molekulāro slēdzi — no vairāku īslaicīgu Fos saimes olbaltumvielu indukcijas pēc akūtas zāļu iedarbības līdz dominējošai ΔFosB uzkrāšanai pēc hroniskas zāļu iedarbības —, kas minēts iepriekš ( Renthal et al., publicēšanā ). Mehānisms, kas atbild par ΔFosB c-fos ekspresijas nomākšanu, ir sarežģīts un ir aplūkots turpmāk.
Vēl viena pieeja, ko izmanto, lai identificētu ΔFosB mērķa gēnus, ir izmērījusi gēnu ekspresijas izmaiņas, kas rodas pēc AFosB (vai ΔcJun) inducējamās pārmērīgas ekspresijas kodolkrūmās, izmantojot DNS ekspresijas masīvus, kā aprakstīts iepriekš. Šī pieeja ir ļāvusi identificēt daudzus gēnus, kas šajā smadzeņu reģionā ir FosB ekspresijas augšup vai lejup (Chen et al. 2000, 2003; Ang et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Two gēni, kas, šķiet, tiek inducēti, izmantojot ΔFosB darbību kā transkripcijas aktivatoru, ir no ciklīna atkarīgā kināze-5 (Cdk5) un tās kofaktors P35 (Bibb et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Cdk5 izraisa arī hronisks kokaīns kodolkrāsās, iedarbība, kas bloķēta pēc ΔcJun ekspresijas, un ΔFosB saistās ar Cdk5 gēnu un aktivizē to, izmantojot AP-1 vietni tās promoterā (Chen et al. 2000; Peakman et al. 2003). Cdk5 ir svarīgs ΔFosB mērķis, jo tā ekspresija ir tieši saistīta ar daudzu sinaptisko proteīnu, tostarp glutamāta receptoru apakšvienību, fosforilācijas stāvokļa izmaiņām. (Bibb et al. 2001), kā arī dendrīta mugurkaula blīvuma palielināšanās (Norrholm et al. 2003; Lee et al. 2006), kodolos, kas saistīti ar hronisku kokaīna lietošanu (Robinsons un Kolbs 2004). Nesen Cdk5 aktivitātes regulēšana kodolkrāsās ir tieši saistīta ar kokaīna uzvedības ietekmes izmaiņām.Taylor et al. 2007).
Vēl viens ΔFosB mērķis, kas identificēts, izmantojot mikročipus, ir NFκB. Šo transkripcijas faktoru nucleus accumbens inducē ΔFosB pārekspresija un hroniska kokaīna lietošana, un šo efektu bloķē ΔcJun ekspresija ( Ang et al. 2001 ; Peakman et al. 2003 ). Jaunākie pierādījumi liecina, ka NFκB indukcija var arī veicināt kokaīna spēju inducēt dendrītiskus mugurkaula tapas nucleus accumbens neironos ( Russo et al. 2007 ). Turklāt NFκB ir iesaistīts dažās metamfetamīna neirotoksiskajās iedarbībās striatālajos reģionos ( Asanuma & Cadet 1998 ). Novērojums, ka NFκB ir ΔFosB mērķa gēns, uzsver mehānismu sarežģītību, ar kuriem ΔFosB mediē kokaīna ietekmi uz gēnu ekspresiju. Tādējādi papildus gēniem, ko ΔFosB regulē tieši caur AP-1 vietām gēnu promotoros, sagaidāms, ka ΔFosB regulēs daudzus citus gēnus, mainot NFκB un, iespējams, arī citu transkripcijas regulējošo proteīnu ekspresiju.
DNS ekspresijas masīvi sniedz bagātīgu sarakstu ar daudziem papildu gēniem, kurus ΔFosB var tieši vai netieši mērķēt. Starp šiem gēniem ir papildu neirotransmiteru receptori, proteīni, kas iesaistīti pre- un postsinaptiskajās funkcijās, daudzi jonu kanālu veidi un intracelulārie signālproteīni, kā arī proteīni, kas regulē neironu citoskeletu un šūnu augšanu ( McClung & Nestler 2003 ). Ir nepieciešams turpmāks darbs, lai apstiprinātu katru no šiem daudzajiem proteīniem kā kokaīna, kas darbojas caur ΔFosB, patiesus mērķus un noteiktu precīzu lomu, ko katrs proteīns spēlē kokaīna darbības sarežģīto neironālo un uzvedības aspektu mediēšanā. Protams, galu galā būs svarīgi pāriet no atsevišķu mērķa gēnu analīzes uz gēnu grupu regulēšanu, kuru koordinēta regulēšana, iespējams, ir nepieciešama, lai mediētu atkarības stāvokli.
7. ΔFosB indukcija citos smadzeņu reģionos
Līdz šim diskusijas ir koncentrējušās tikai uz nucleus accumbens. Lai gan šis ir galvenais smadzeņu atalgojuma reģions un svarīgs kokaīna un citu narkotiku atkarību izraisošajām darbībām, daudzi citi smadzeņu reģioni arī ir izšķiroši svarīgi atkarības stāvokļa attīstībā un uzturēšanā. Tāpēc svarīgs jautājums ir, vai ΔFosB, iedarbojoties citos smadzeņu reģionos ārpus nucleus accumbens, var ietekmēt arī narkotiku atkarību. Patiešām , tagad ir arvien vairāk pierādījumu tam, ka stimulējošās un opiātu narkotikas inducē ΔFosB vairākos smadzeņu reģionos, kas ir iesaistīti dažādos atkarības aspektos ( Nye et al. 1995 ; Perrotti et al. 2005 , 2008 ; McDaid et al. 2006a , b ; Liu et al. 2007 ).
Nesenā pētījumā sistemātiski tika salīdzināta ΔFosB indukcija šajos dažādajos smadzeņu reģionos, lietojot četras dažādas narkotiku lietošanas izraisītas atkarības: kokaīnu, morfīnu, kanabinoīdus un etanolu ( 4. tabula ; Perrotti et al. 2008 ). Visas četras narkotikas dažādā mērā inducē transkripcijas faktoru nucleus accumbens un dorsālajā striatumā, kā arī prefrontālajā garozā, amigdalā, hipokampā, stria terminalis gultnes kodolā un priekšējās komisijas aizmugurējās ekstremitātes intersticiālajā kodolā . Kokaīns un etanols atsevišķi inducē ΔFosB laterālajā starpsienā, visas narkotikas, izņemot kanabinoīdus, inducē ΔFosB periakveduktālajā pelēkajā telpā, un kokaīns ir unikāls ar to, ka inducē ΔFosB gamma-aminosviestskābes (GABA) erģiskajās šūnās aizmugurējā ventrālajā tegmentālajā zonā (Perrotti et al. 2005 , 2008 ). Turklāt ir pierādīts, ka morfīns inducē ΔFosB ventrālajā pallidumā ( McDaid et al. 2006a ). Katrā no šiem reģioniem tieši 35–37 kD ΔFosB izoformas uzkrājas hroniskas zāļu iedarbības laikā un atcelšanas laikā saglabājas relatīvi ilgu laiku.
Tabula 4
Smadzeņu reģionu salīdzinājums, kas uzrāda ΔFosB indukciju pēc ilgstošas iedarbības pret reprezentatīvām ļaunprātīgas lietošanas zālēma.
| kokaīns | morfīns | etanolu | kanabinoīdi | |
| kodols accumbens | ||||
| kodols | + | + | + | + |
| apvalks | + | + | + | + |
| dorsālo striatumu | + | + | + | + |
| vēdera palidumsb | nd | + | nd | nd |
| prefrontal garozāc | + | + | + | + |
| sānu starpsienu | + | - | + | - |
| mediālais septums | - | - | - | - |
| BNST | + | + | + | + |
| IPAC | + | + | + | + |
| hippocampus | ||||
| zobains gyrus | + | + | - | + |
| CA1 | + | + | + | + |
| CA3 | + | + | + | + |
| amygdala | ||||
| bazolaterāls | + | + | + | + |
| galvenais | + | + | + | + |
| mediāls | + | + | + | + |
| periaqueductal pelēks | + | + | + | - |
| ventrālā ķermeņa daļa | + | - | - | - |
| substantia nigra | - | - | - | - |
· ↵ a Tabulā nav parādīti dažādu zāļu izraisītie relatīvie ΔFosB indukcijas līmeņi. Šo informāciju skatīt Perrotti et al. (2008) darbā.
· ↵ b Kokaīna, etanola un kanabinoīdu ietekme uz ΔFosB indukciju vēdera dobumā vēl nav pētīta, taču šāda indukcija ir novērota, reaģējot uz metamfetamīnu (McDaid et al. 2006b).
· ↵ c ΔFosB indukcija ir novērojama vairākos prefrontālās garozas apakšreģionos, tostarp infralimbiskajā (mediālajā prefrontālajā) un orbitofrontālajā garozā.
Nākotnes pētījumu galvenais mērķis ir veikt pētījumus, kas ir līdzīgi tiem, kas aprakstīti iepriekš attiecībā uz kodolu accumbens, lai raksturotu nervu un uzvedības fenotipus, kurus starp AFosB nodrošina katrs no šiem smadzeņu reģioniem. Tas ir milzīgs uzņēmums, tomēr ir svarīgi izprast ΔFosB globālo ietekmi uz atkarības procesu.
Nesen mēs esam spēruši nozīmīgu soli šajā ziņā, izmantojot vīrusu mediētu gēnu pārnesi, lai raksturotu ΔFosB darbību prefrontālās garozas apakšreģionā, proti, orbitofrontālajā garozā. Šis reģions ir cieši saistīts ar atkarību, jo īpaši ar impulsivitātes un kompulsivitātes veicināšanu, kas raksturo atkarību izraisošu stāvokli ( Kalivas & Volkow 2005 ). Interesanti, ka atšķirībā no nucleus accumbens, kur pašlietots un pievienots kokaīns izraisa salīdzināmu ΔFosB līmeni, kā minēts iepriekš, mēs novērojām, ka kokaīna pašlietošana izraisa vairākas reizes lielāku ΔFosB indukciju orbitofrontālajā garozā, kas liecina, ka šī reakcija var būt saistīta ar zāļu lietošanas gribas aspektiem ( Winstanley et al. 2007 ). Pēc tam mēs izmantojām grauzēju uzmanības un lēmumu pieņemšanas testus (piemēram, piecu atbilžu variantu sērijas reakcijas laika un kavēšanās diskontēšanas testus), lai noteiktu, vai ΔFosB orbitofrontālajā garozā veicina zāļu izraisītas kognitīvās izmaiņas. Mēs atklājām, ka hroniska kokaīna terapija rada toleranci pret kognitīvajiem traucējumiem, ko izraisa akūta kokaīna lietošana. Vīrusu mediēta ΔFosB pārekspresija šajā reģionā atdarināja hroniska kokaīna iedarbību, savukārt dominējošā negatīvā antagonista ΔJunD pārekspresija novērš šo uzvedības adaptāciju. DNS ekspresijas mikročipu analīzes identificēja vairākus potenciālus molekulārus mehānismus, kas ir šo uzvedības izmaiņu pamatā, tostarp kokaīna un ΔFosB mediētu metabotrofiskā glutamāta receptora mGluR5 un GABA A receptora, kā arī vielas P transkripcijas palielināšanos ( Winstanley et al. 2007 ). Šo un daudzu citu iespējamo ΔFosB mērķu ietekme ir jāturpina pētīt.
Šie atklājumi liecina, ka ΔFosB palīdz veicināt toleranci pret kokaīna kognitīvi traucējošo iedarbību. Lietotājiem, kuriem ir tolerance pret kokaīna kaitīgo iedarbību, ir lielāka iespēja kļūt atkarīgiem no kokaīna, savukārt tiem, kuriem šī narkotika rada lielākus traucējumus darbā vai skolā, ir mazāka iespēja kļūt atkarīgiem ( Shaffer & Eber 2002 ). Tādēļ tolerance pret kognitīvajiem traucējumiem, ko izraisa akūta kokaīna lietošana, kokaīnu lietojušiem indivīdiem var veicināt atkarības saglabāšanos. Tādā veidā ΔFosB indukcija orbitofrontālajā garozā var veicināt atkarības stāvokli, līdzīgi kā tā darbība kodolā accumbens, kur ΔFosB veicina atkarību, pastiprinot narkotikas atalgojošo un motivējošo iedarbību.
8. ΔFosB darbības epigenetiskie mehānismi
Vēl nesen visi transkripcijas regulēšanas pētījumi smadzenēs ir balstījušies uz līdzsvara stāvokļa mRNS līmeņa mērījumiem. Piemēram, meklējot ΔFosB mērķa gēnus, ir identificēts mRNS augšup vai lejup regulēts pēc ΔFosB vai ΔcJun pārekspresijas, kā norādīts iepriekš. Šis analīzes līmenis ir bijis ļoti noderīgs, lai noteiktu iespējamos ΔFosB mērķus; tomēr tas pēc būtības ir ierobežots, lai sniegtu ieskatu attiecīgajos pamatā esošajos mehānismos. Drīzāk visi mehānismu pētījumi ir balstīti uz tādiem in vitro pasākumiem kā ΔFosB saistīšanās ar gēna promotera sekvencēm gēla nobīdes testos vai ΔFosB regulēšana gēna promotera aktivitātē šūnu kultūrā. Tas ir neapmierinoši, jo transkripcijas regulēšanas mehānismi uzrāda dramatiskas variācijas no šūnu veida uz šūnu tipiem, atstājot praktiski pilnīgi nezināmu, kā ļaunprātīgas lietošanas zāles jeb ΔFosB regulē savus specifiskos gēnus smadzenēs in vivo.
Epigenetisko mehānismu pētījumi pirmo reizi ļauj pakāpties soli tālāk un tieši izpētīt transkripcijas regulāciju dzīvnieku smadzenēs ( Tsankova et al. 2007 ). Vēsturiski termins "epigenetika" apraksta mehānismus, ar kuriem šūnu iezīmes var tikt mantotas, nemainot DNS secību. Mēs šo terminu lietojam plašāk, lai ietvertu "hromosomu reģionu strukturālu adaptāciju, lai reģistrētu, signalizētu vai saglabātu mainītus aktivitātes stāvokļus" ( Bird 2007 ). Tādējādi mēs tagad zinām, ka gēnu aktivitāti kontrolē histonu kovalentā modifikācija (piemēram, acetilēšana, metilēšana) gēnu tuvumā un dažādu veidu transkripcijas koaktivatoru vai korepresoru piesaistīšana. Hromatīna imunoprecipitācijas (ChIP) testi ļauj izmantot šīs pieaugošās zināšanas par hromatīna bioloģiju, lai noteiktu gēna aktivācijas stāvokli noteiktā smadzeņu reģionā dzīvniekam, kas ārstēts ar narkotiku.
3. attēlā ir sniegti piemēri tam, kā hromatīna regulācijas pētījumi var palīdzēt mums izprast detalizētus kokaīna un ΔFosB darbības molekulāros mehānismus. Kā minēts iepriekš, ΔFosB var darboties kā transkripcijas aktivators vai represors atkarībā no iesaistītā mērķa gēna. Lai gūtu ieskatu šajās darbībās, mēs analizējām divu reprezentatīvu ΔFosB gēnu mērķu hromatīna stāvokli: cdk5, ko inducē ΔFosB, un c-fos, kas tiek represēts nucleus accumbens. Hromatīna imunoprecipitācijas pētījumi parādīja, ka kokaīns aktivizē cdk5 gēnu šajā smadzeņu reģionā, izmantojot šādu kaskādi: ΔFosB saistās ar cdk5 gēnu un pēc tam piesaista histonu acetiltransferāzes (HAT; kas acetilē tuvumā esošos histonus) un SWI-SNF faktorus; abas darbības veicina gēnu transkripciju ( Kumar et al. 2005 ; Levine et al. 2005 ). Hroniska kokaīna lietošana vēl vairāk pastiprina histonu acetilēšanu, fosforilējot un inhibējot histonu deacetilāzes (HDAC; kas parasti deacetilē un represē gēnus; Renthal et al. 2007 ). Turpretī kokaīns nomāc c-fos gēnu: kad ΔFosB saistās ar šo gēnu, tas piesaista HDAC un, iespējams, histonu metiltransferāzes (HMT; kas metilē tuvumā esošos histonus) un tādējādi inhibē c-fos transkripciju ( 3. attēls ; Renthal et al. publicēšanā ). Galvenais jautājums ir: kas nosaka, vai ΔFosB aktivizē vai represē gēnu, kad tas saistās ar šī gēna promotoru?
Skaitlis 3
ΔFosB darbības epigenetiskie mehānismi. Attēlā ilustrētas ļoti atšķirīgās sekas, kad ΔFosB saistās ar gēnu, ko tas aktivizē (piemēram, cdk5), salīdzinot ar represijām (piemēram, c-fos). (a) Cdk5 promotorā ΔFosB pieņem darbā HAT un SWI – SNF faktorus, kas veicina gēnu aktivāciju. Ir arī pierādījumi par HDAC izslēgšanu (skatīt tekstu). (b) Savukārt c-fos promotorā ΔFosB pieņem darbā HDAC1, kā arī varbūt HMT, kas apspiež gēnu ekspresiju. A, P un M attēlo attiecīgi histonu acetilēšanu, fosforilēšanu un metilēšanu.
Šie agrīnie pētījumi par narkomānijas epigenetiskajiem mehānismiem ir aizraujoši, jo viņi sola atklāt fundamentāli jaunu informāciju par molekulārajiem mehānismiem, ar kuriem ļaunprātīgas lietošanas zāles regulē gēnu ekspresiju kodolkrūmos un citos smadzeņu reģionos. Kombinējot DNS ekspresijas masīvus ar tā sauktajām ChIP analīzēm mikroshēmā (kur var analizēt hromatīna struktūru vai transkripcijas faktoru saistīšanu, var noteikt genoma platumu), tiks identificēti zāļu un ΔFosB mērķa gēni ar daudz lielāku uzticamības un pilnīguma līmeni. Turklāt epigenetiskie mehānismi ir īpaši pievilcīgi kandidāti, lai mediētu ļoti ilgi dzīvojošās parādības, kas ir centrālas atkarības stāvoklim. Tādā veidā, narkotiku un ΔFosB izraisītās izmaiņas histonu modifikācijās un ar tām saistītajās epigenetiskajās pārmaiņās nodrošina potenciālus mehānismus, ar kuriem transkripcijas izmaiņas var saglabāties ilgi pēc zāļu iedarbības pārtraukšanas un, iespējams, pat pēc ΔFosB degradācijas normālā līmenī.
9. Secinājumi
ΔFosB indukcijas modelis nucleus accumbens, hroniski pakļaujoties dabiskām atlīdzībām, stresam vai ļaunprātīgas lietošanas narkotikām, rada interesantu hipotēzi par proteīna normālu darbību šajā smadzeņu reģionā. Kā parādīts 2. attēlā , normālos apstākļos nucleus accumbens ir ievērojams ΔFosB līmenis. Tas ir raksturīgi tikai striatālajiem reģioniem, jo ΔFosB sākotnēji ir praktiski nenosakāms citur smadzenēs. Mēs izvirzām hipotēzi, ka ΔFosB līmenis nucleus accumbens atspoguļo indivīda pakļaušanu emocionāliem stimuliem, gan pozitīviem, gan negatīviem, kas integrēti relatīvi ilgā laika periodā, ņemot vērā proteīna laika īpašības. ΔFosB indukcijas šūnu specifiskuma daļējās atšķirības, ko rada atalgojoši un nepatīkami stimuli, ir vāji izprastas, un ir nepieciešams turpmāks darbs, lai noskaidrotu šo atšķirību funkcionālās sekas. Mēs arī izvirzām hipotēzi, ka, augstākiem emocionālās stimulācijas līmeņiem inducējot vairāk ΔFosB nucleus accumbens neironos, neironu darbība mainās tā, ka tie kļūst jutīgāki pret atalgojošiem stimuliem. Tādā veidā ΔFosB indukcija veicinātu ar atalgojumu saistītu (t. i., emocionālu) atmiņu, izmantojot nucleus accumbens aferentus projektus. Normālos apstākļos mērena ΔFosB līmeņa indukcija ar atalgojošiem vai nepatīkamiem stimuliem būtu adaptīva, uzlabojot dzīvnieka pielāgošanos vides izaicinājumiem. Tomēr pārmērīga ΔFosB indukcija, kas novērota patoloģiskos apstākļos (piemēram, hroniska narkotiku lietošana), izraisītu nucleus accumbens shēmu pārmērīgu sensibilizāciju un galu galā veicinātu patoloģisku uzvedību (piemēram, kompulsīvu narkotiku meklēšanu un lietošanu), kas saistīta ar narkotiku atkarību. ΔFosB indukcija citos smadzeņu reģionos, domājams, veicinātu atšķirīgus atkarības stāvokļa aspektus, kā liecina nesenie ΔFosB darbības atklājumi orbitofrontālajā garozā.
Ja šī hipotēze ir pareiza, tā rada interesantu iespēju, ka ΔFosB līmenis nucleus accumbens vai, iespējams, citos smadzeņu reģionos varētu tikt izmantots kā biomarķieris, lai novērtētu indivīda atalgojuma shēmu aktivācijas stāvokli, kā arī to, cik lielā mērā indivīds ir “atkarīgs” gan atkarības attīstības laikā, gan tās pakāpeniskas mazināšanās laikā ilgstošas lietošanas pārtraukšanas vai ārstēšanas laikā. ΔFosB izmantošana kā atkarības stāvokļa marķieris ir pierādīta dzīvnieku modeļos. Pusaudžiem ir daudz lielāka ΔFosB indukcija salīdzinājumā ar vecākiem dzīvniekiem, kas atbilst viņu lielākai ievainojamībai pret atkarību ( Ehrlich et al. 2002 ). Turklāt nikotīna atalgojošās iedarbības vājināšanās ar GABA B receptoru pozitīvu alosterisko modulatoru ir saistīta ar nikotīna ΔFosB indukcijas bloķēšanu nucleus accumbens ( Mombereau et al. 2007 ). Lai gan tas ir ļoti spekulatīvi, ir iedomājams, ka mazas molekulas PET ligandu ar augstu afinitāti pret ΔFosB varētu izmantot, lai palīdzētu diagnosticēt atkarības traucējumus, kā arī uzraudzīt progresu ārstēšanas laikā.
Visbeidzot, pats ΔFosB vai kāds no daudzajiem tā regulētajiem gēniem, kas identificēti, izmantojot DNS ekspresijas blokus vai ChIP mikroshēmu testos, ir potenciālie mērķi fundamentāli jaunu narkotiku atkarības ārstēšanas metožu izstrādei. Mēs uzskatām, ka potenciālie atkarības ārstēšanas līdzekļi ir obligāti jāmeklē ārpus tradicionālajiem zāļu mērķiem (piemēram, neirotransmiteru receptoriem un transportētājiem). Genoma mēroga transkripcijas kartes, kas spēj mūsdienīgas tehnoloģijas, ir daudzsološs šādu jaunu mērķu avots mūsu centienos labāk ārstēt un galu galā izārstēt atkarības traucējumus.
Pateicības
Atklāšana. Izstrādājot šo pārskatu, autors nepaziņo par interešu konfliktiem.
Zemsvītras piezīmes
· Viens no 17 dalībniekiem diskusiju sanāksmes jautājumā “Atkarības neirobioloģija: jaunas perspektīvas”.
· © 2008 Karaliskā biedrība
Atsauces
1. ↵
1. Alibhai IN,
2. Zaļā TA,
3. Potaškins JA,
4. Nestler EJ
2007. gads. FosB un ΔfosB mRNS ekspresijas regulācija: in vivo un in vitro pētījumi. Brain Res. 1143, 22.–33. lpp. doi:10.1016/j.brainres.2007.01.069.
CrossRef Medline zinātnes tīmeklis
2. ↵
1. Ang E,
2. Čens Dž,
3. Zagouras P,
4. Magna H,
5. Holande J,
6. Schaeffer E,
7. Nestler EJ
2001. gads. NFκB indukcija nucleus accumbens, ilgstoši lietojot kokaīnu. J. Neurochem. 79, 221–224. doi:10.1046/j.1471-4159.2001.00563.x.
CrossRef Medline zinātnes tīmeklis
3. ↵
1. Asanuma M,
2. Kadets JL
1998. gadā metamfetamīna izraisītais striatālās NFκB DNS saistīšanās aktivitātes pieaugums ir samazināts superoksīda dismutāzes transgēnām pelēm. Mol. Brain Res. 60, 305–309. doi:10.1016/S0169-328X(98)00188-0.
4. ↵
1. Bertons O,
2. et al.
2007 ΔFosB indukcija periakveduktālajā pelēkajā zonā stresa ietekmē veicina aktīvas adaptācijas reakcijas. Neuron. 55, 289–300. doi:10.1016/j.neuron.2007.06.033.
CrossRef Medline zinātnes tīmeklis
5. ↵
1. Bibb JA,
2. et al.
2001. gads. Hroniskas kokaīna iedarbības ietekmi regulē neironu proteīns Cdk5. Nature. 410, 376–380. doi:10.1038/35066591.
6. ↵
1. Putns A
2007. gads. Epigenetikas uztvere. Nature. 447, 396.–398. lpp. doi:10.1038/nature05913.
7. ↵
1. Carle TL,
2. Ohniši YN,
3. Ohniši YH,
4. Alibhai IN,
5. Wilkinson MB,
6. Kumars A,
7. Nestler EJ
2007 Konservētā C-termināla degrona domēna neesamība veicina ΔFosB unikālo stabilitāti. Eur. J. Neurosci. 25, 3009–3019. doi:10.1111/j.1460-9568.2007.05575.x.
CrossRef Medline zinātnes tīmeklis
8. ↵
1. Carlezon WA, Jr.
2. Duman RS,
3. Nestler EJ
2005. gads. CREB daudzpusīgās sejas. Trends Neurosci. 28, 436.–445. lpp. doi:10.1016/j.tins.2005.06.005.
CrossRef Medline zinātnes tīmeklis
9. ↵
1. Cenci MA
2002 Transkripcijas faktori, kas iesaistīti l-DOPA izraisītas diskinēzijas patoģenēzē Parkinsona slimības žurku modelī. Aminoskābes. 23, 105–109.
CrossRef Medline zinātnes tīmeklis
10. ↵
1. Chen JS,
2. Nye HE,
3. Kelz MB,
4. Hiroi N,
5. Nakabeppu Y,
6. Ceru, ka BT,
7. Nestler EJ
1995 AFosB un FosB līdzīgo proteīnu regulēšana ar elektrokonvulsīvo krampju (ECS) un kokaīna terapiju. Mol. Pharmacol. 48, 880 – 889.
11. ↵
1. Čens Dž,
2. Kelz MB,
3. Ceru, ka BT,
4. Nakabeppu Y,
5. Nestler EJ
1997 hroniskas FRA: stabilie ΔFosB varianti, kas inducēti smadzenēs ar hronisku ārstēšanu. J. Neurosci. 17, 4933 – 4941.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
12. ↵
1. Chen JS,
2. Zhang YJ,
3. Kelz MB,
4. Steffen C,
5. ES,
6. Zeng L,
7. Nestler EJ
2000 Ciklīna atkarīgas kināzes 5 indukcija hipokampā hronisku elektrokonvulsīvu krampju laikā: ΔFosB loma. J. Neurosci. 20, 8965 – 8971.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
13. ↵
1. Čens Dž,
2. Ņūtona SS,
3. Zeng L,
4. Adams DH,
5. Dow AL,
6. Madsen TM,
7. Nestler EJ,
8. Duman RS
2003. gads. CCAAT pastiprinātāja saistošā proteīna beta līmeņa pazemināšanās ΔFosB transgēnās pelēs un elektrokonvulsīvo krampju gadījumā. Neuropsychopharmacology. 29, 23–31. doi:10.1038/sj.npp.1300289.
14. ↵
1. Colby CR,
2. Whisler K,
3. Steffen C,
4. Nestler EJ,
5. Pats DW
2003 ΔFosB uzlabo kokaīna stimulēšanu. J. Neurosci. 23, 2488 – 2493.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
15. ↵
1. Deroche-Gamonet V,
2. et al.
2003 Glikokortikoīdu receptors kā potenciāls mērķis samazināt kokaīna lietošanu. J. Neurosci. 23, 4785 – 4790.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
16. ↵
1. Dobrazanskis P,
2. Noguchi T,
3. Kovari K,
4. Rizzo CA,
5. Lazo PS,
6. Bravo R
1991 Abi fosB gēna, FosB un tā īsās formas FosB / SF produkti ir transkripcijas aktivatori fibroblastos. Mol. Cell Biol. 11, 5470 – 5478.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
17. ↵
1. Ērlihs ME,
2. Zommers J,
3. Canas E,
4. Unterwald EM
2002 periadolescent pelēm ir uzlabota ΔFosB regulācija, reaģējot uz kokaīnu un amfetamīnu. J. Neurosci. 22, 9155 – 9159.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
18. ↵
1. Graybiel AM,
2. Moratalla R,
3. Robertsons HA
1990. gadā amfetamīns un kokaīns izraisa narkotikai specifisku c-fos gēna aktivāciju striosomu matrices nodalījumos un striatuma limbiskajās apakšnodaļās. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 87, 6912–6916. doi:10.1073/pnas.87.17.6912.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
19. ↵
1. Zaļā TA,
2. Alibhai IN,
3. Hommels JD,
4. DiLeone RJ,
5. Kumars A,
6. Theobald DE,
7. Neve RL,
8. Nestler EJ
2006 ICER ekspresijas indukcija kodolkrāsās ar stresu vai amfetamīnu palielina uzvedības reakcijas uz emocionāliem stimuliem. J. Neurosci. 26, 8235 – 8242.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
20. ↵
1. Zaļā TA,
2. Alibhai IN,
3. Unterberg S,
4. Neve RL,
5. Ghose S,
6. Tamminga CA,
7. Nestler EJ
2008. gads. Aktivējošo transkripcijas faktoru (ATF) ATF2, ATF3 un ATF4 indukcija kodolā nucleus accumbens un to emocionālās uzvedības regulēšana. J. Neurosci. 28, 2025–2032. doi:10.1523/JNEUROSCI.5273-07.2008.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
21. ↵
1. Hiroi N,
2. Brūns J,
3. Haile C,
4. Jūs H,
5. Greenberg ME,
6. Nestler EJ
1997. gada FosB mutantu peles: hroniskas kokaīna izraisītas Fos saistīto olbaltumvielu indukcijas zudums un paaugstināta jutība pret kokaīna psihomotorisko un atalgojošo iedarbību. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 94, 10 397–10 402. doi:10.1073/pnas.94.19.10397.
22. ↵
1. Hiroi N,
2. Brūns J,
3. Jūs H,
4. Saudou F,
5. Vaidya VA,
6. Duman RS,
7. Greenberg ME,
8. Nestler EJ
1998 FosB gēna būtiskā loma molekulāro, šūnu un uzvedības aktivitātēs, ko izraisa elektrokonvulsīvie krampji. J. Neurosci. 18, 6952 – 6962.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
23. ↵
1. cerība B,
2. Kosofsky B,
3. Hyman SE,
4. Nestler EJ
1992. gads. IEG ekspresijas regulēšana un AP-1 saistīšanās ar hronisku kokaīnu žurku nucleus accumbens. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 89, 5764–5768. doi:10.1073/pnas.89.13.5764.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
24. ↵
1. Ceru, ka BT,
2. Nye HE,
3. Kelz MB,
4. Self DW,
5. Iadarola MJ,
6. Nakabeppu Y,
7. Duman RS,
8. Nestler EJ
1994. gadā hroniskas kokaīna un citu hronisku ārstēšanas metožu izraisīta ilgstoša AP-1 kompleksa, kas sastāv no izmainītiem Fos līdzīgiem proteīniem, indukcija smadzenēs. Neuron. 13, 1235–1244. doi:10.1016/0896-6273(94)90061-2.
CrossRef Medline zinātnes tīmeklis
25. ↵
1. Jorissen H,
2. Ulery P,
3. Henrijs L,
4. Gourneni S,
5. Nestler EJ,
6. Rudenko G
2007. gads. Transkripcijas faktora ΔFosB dimerizācija un DNS saistīšanās īpašības. Bioķīmija. 46, 8360–8372. doi:10.1021/bi700494v.
CrossRef Medline zinātnes tīmeklis
26. ↵
1. Kalivas PW,
2. Volkova ZD
2005. gads. Atkarības neirālais pamats: motivācijas un izvēles patoloģija. Am. J. Psychiatry. 162, 1403–1413. doi:10.1176/appi.ajp.162.8.1403.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
27. ↵
1. Kauer JA,
2. Malenka RC
2007 Sinaptiskā plastiskums un atkarība. Nat. Rev. Neurosci. 8, 844–858. doi:10.1038/nrn2234.
CrossRef Medline zinātnes tīmeklis
28. ↵
1. Kelz MB,
2. et al.
1999. Transkripcijas faktora ΔFosB ekspresija smadzenēs kontrolē jutību pret kokaīnu. Nature. 401, 272–276. doi:10.1038/45790.
29. ↵
1. Kumars A,
2. et al.
2005. gads. Hromatīna pārveidošana ir galvenais mehānisms, kas ir pamatā kokaīna izraisītajai plastiskumam striatumā. Neuron. 48, 303–314. doi:10.1016/j.neuron.2005.09.023.
CrossRef Medline zinātnes tīmeklis
30. ↵
1. Lee KW,
2. Kima Y,
3. Kima AM,
4. Helmins K,
5. Nairna AC,
6. Greengards P
2006. gads. Kokaīna izraisīta dendrītisku mugurkaula veidošanās D1 un D2 dopamīna receptorus saturošos vidēja lieluma dzeloņainos neironos nucleus accumbens. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 103, 3399–3404. doi:10.1073/pnas.0511244103.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
31. ↵
1. Levīns A,
2. Guan Z,
3. Barco A,
4. Xu S,
5. Kandel E,
6. Švarcs Dž
2005. gads. CREB saistošais proteīns kontrolē reakciju uz kokaīnu, acetilējot histonus pie fosB promotera peles striatumā. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 102, 19 186–19 191. doi:10.1073/pnas.0509735102.
32. ↵
1. Liu HF,
2. Džou WH,
3. Zhu galvenā mītne,
4. Lai MJ,
5. Chen WS
2007. gadā M(5) muskarīna receptora antisenses oligonukleotīda mikroinjekcija VTA inhibē FosB ekspresiju NAc un heroīna sensibilizētu žurku hipokampā. Neurosci. Bull. 23, 1–8. doi:10.1007/s12264-007-0001-6.
33. ↵
1. Mackler SA,
2. Korutla L,
3. Cha XY,
4. Koebbe MJ,
5. Fournier KM,
6. Bowers MS,
7. Kalivas PW
2000 NAC-1 ir proteīna POZ / BTB proteīns, kas var novērst kokaīna izraisītu sensibilizāciju žurkām. J. Neurosci. 20, 6210 – 6217.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
34. ↵
1. McClung CA,
2. Nestler EJ
2003. gads. Gēnu ekspresijas un kokaīna atlīdzības regulēšana ar CREB un ΔFosB. Nat. Neurosci. 11, 1208–1215. doi:10.1038/nn1143.
35. ↵
1. McClung CA,
2. Ulery PG,
3. Perrotti LI,
4. Zachariou V,
5. Bertons O,
6. Nestler EJ
2004 ΔFosB: molekulārs slēdzis ilgtermiņa adaptācijai smadzenēs. Mol. Brain Res. 132, 146–154. doi:10.1016/j.molbrainres.2004.05.014.
36. ↵
1. Makdeids Dž,
2. Dallimore JE,
3. Makijs AR,
4. Napjē TC
Izmaiņas accumbal un pallidal pCREB un ΔFosB žurkām, kas jutīgas pret morfīnu: korelācija ar receptoru izraisītiem elektrofizioloģiskiem pasākumiem ventrālā pallidumā. Neiropsihofarmakoloģija. 31, 2006a 1212 – 1226.
37. ↵
1. Makdeids Dž,
2. Grehema deputāts,
3. Napjē TC
Metamfetamīna izraisīta sensibilizācija atšķirīgi ietekmē pCREB un ΔFosB visā zīdītāju smadzeņu limbiskajā ķēdē. Mol. Pharmacol. 70, 2006b 2064–2074. doi:10.1124/mol.106.023051.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
38. ↵
1. Mombereau C,
2. Lhuillier L,
3. Kaupmans K,
4. Krians JF
2007. gads. GABAB receptoru pozitīvās modulācijas izraisīta nikotīna labvēlīgo īpašību blokāde ir saistīta ar ΔFosB uzkrāšanās samazināšanos kodolā (nucleus accumbens). J. Pharmacol. Exp. Therapy. 321, 172–177. doi:10.1124/jpet.106.116228.
39. ↵
1. Moratalla R,
2. Elibol R,
3. Vallejo M,
4. Graybiel AM
1996. gads. Tīkla līmeņa izmaiņas inducējamo Fos-Jun proteīnu ekspresijā striatumā hroniskas kokaīna lietošanas ārstēšanas un atcelšanas laikā. Neuron. 17, 147–156. doi:10.1016/S0896-6273(00)80288-3.
CrossRef Medline zinātnes tīmeklis
40. ↵
1. Morgans JI,
2. Curran T.
1995. gads. Tūlītēji agrīnie gēni: desmit gadus vēlāk. Trends Neurosci. 18, 66.–67. lpp. doi:10.1016/0166-2236(95)93874-W.
CrossRef Medline zinātnes tīmeklis
41. ↵
1. Muller DL,
2. Unterwald EM
2005. gada D1 dopamīna receptori modulē ΔFosB indukciju žurku striatumā pēc periodiskas morfīna lietošanas. J. Pharmacol. Exp. Therapy. 314, 148–155. doi:10.1124/jpet.105.083410.
42. ↵
1. Nakabeppu Y,
2. Nathans D
1991 Dabiski sastopama saīsināta FosB forma, kas kavē Fos/Jun transkripcijas aktivitāti. Cell. 64, 751–759. doi:10.1016/0092-8674(91)90504-R.
CrossRef Medline zinātnes tīmeklis
43. ↵
1. Nestler EJ
2001. gads. Atkarības pamatā esošās ilgtermiņa plastiskuma molekulārais pamats. Nat. Rev. Neurosci. 2, 119–128. doi:10.1038/35053570.
CrossRef Medline zinātnes tīmeklis
44. ↵
1. Nestler EJ,
2. Barrot M,
3. Pats DW
2001 ΔFosB: ilgstošs molekulārs slēdzis atkarības gadījumā. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 98, 11 042–11 046. doi:10.1073/pnas.191352698.
45. ↵
1. Norrholmas SD,
2. Bibb JA,
3. Nestler EJ,
4. Ouimet CC,
5. Teilore JR,
6. Greengards P
2003. gads. Kokaīna izraisīta dendrītisko dzelkšņu proliferācija nucleus accumbens ir atkarīga no ciklīnatkarīgās kināzes-5 aktivitātes. Neuroscience. 116, 19–22. doi:10.1016/S0306-4522(02)00560-2.
CrossRef Medline zinātnes tīmeklis
46. ↵
1. Nye HE,
2. Nestler EJ
1996 Hronisku Fras (Fos saistīto antigēnu) indukcija žurku smadzenēs ar hronisku morfīna ievadīšanu. Mol. Pharmacol. 49, 636 – 645.
47. ↵
1. Nye H,
2. Ceru, ka BT,
3. Kelz M,
4. Iadarola M,
5. Nestler EJ
1995 Farmakoloģiskie pētījumi par hroniska Fra (ar Fosu saistītā antigēna) indukcijas ar kokainu regulēšanu striatumā un kodolos. J. Pharmacol. Exp. Terapija. 275, 1671 – 1680.
48. ↵
1. O'Donovan KJ,
2. Tourtellotte WG,
3. Millbrants J,
4. Barabanas JM
1999 EGR transkripcijas regulējošo faktoru saime: progress molekulārās un sistēmu neirozinātnes saskarnē. Trends Neurosci. 22, 167–173. doi:10.1016/S0166-2236(98)01343-5.
CrossRef Medline zinātnes tīmeklis
49. ↵
1. Olaussons P,
2. Jentsch JD,
3. Tronson N,
4. Neve R,
5. Nestler EJ,
6. Teilors JR
2006. gadā ΔFosB kodolā accumbens regulē ar pārtiku pastiprinātu instrumentālu uzvedību un motivāciju. J. Neurosci. 26, 9196–9204. doi:10.1523/JNEUROSCI.1124-06.2006.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
50. ↵
1. Peakman M.-C,
2. et al.
2003. gads. Transgēnās pelēs dominējošā negatīvā c-Jun mutanta inducējama, smadzeņu reģionam specifiska ekspresija samazina jutību pret kokaīnu. Brain Res. 970, 73–86. doi:10.1016/S0006-8993(03)02230-3.
CrossRef Medline zinātnes tīmeklis
51. ↵
1. Perez-Otano I,
2. Mandelzys A,
3. Morgans JI
1998. gada MPTP-parkinsonismu pavada pastāvīga Δ-FosB līdzīga proteīna ekspresija dopamīnerģiskajos ceļos. Mol. Brain Res. 53, 41–52. doi:10.1016/S0169-328X(97)00269-6.
52. ↵
1. Perrotti LI,
2. Hadeiši Y,
3. Ulery P,
4. Barrot M,
5. Monteggia L,
6. Duman RS,
7. Nestler EJ
2004. ΔFosB indukcija ar atalgojumu saistītos smadzeņu reģionos pēc hroniska stresa. J. Neurosci. 24, 10 594–10 602. doi:10.1523/JNEUROSCI.2542-04.2004.
53. ↵
1. Perrotti LI,
2. et al.
2005. gadā ΔFosB uzkrājas GABAerģisko šūnu populācijā ventrālās tegmentālās zonas aizmugurējā astē pēc psihostimulantu terapijas. Eur. J. Neurosci. 21, 2817–2824. doi:10.1111/j.1460-9568.2005.04110.x.
CrossRef Medline zinātnes tīmeklis
54. ↵
1. Perrotti LI,
2. et al.
2008. gads. Atšķirīgi ΔFosB indukcijas modeļi smadzenēs, ko izraisa narkotiku lietošana. Synapse. 62, 358–369. doi:10.1002/syn.20500.
CrossRef Medline zinātnes tīmeklis
55. ↵
Picetti, R., Toulemonde, F., Nestler, EJ, Roberts, AJ & Koob, GF 2001 Etanola iedarbība ΔFosB transgēnu pelēs. Soc. Neirosci. Abs. 745.16.
56. ↵
1. Pich EM,
2. Pagliusi SR,
3. Tessari M,
4. Talabot-Ayer D,
5. hooft van Huijsduijnen R,
6. Chiamulera C
1997. Biežākie neironu substrāti nikotīna un kokaīna atkarību izraisošajām īpašībām. Science. 275, 83.–86. lpp. doi:10.1126/science.275.5296.83.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
57. ↵
1. Renthal W,
2. et al.
2007. gads. Histonu deacetilāze 5 epigenetiski kontrolē uzvedības adaptāciju hroniskiem emocionāliem stimuliem. Neuron. 56, 517–529. doi:10.1016/j.neuron.2007.09.032.
CrossRef Medline zinātnes tīmeklis
58. ↵
Renthal, W., Carle, TL, Maze, I., Covington III, HE, Truong, H.-T., Alibhai, I., Kumar, A., Olson, EN & Nestler, EJ Presē. ΔFosB mediē c-fos gēna epigenētisko desensibilizāciju pēc hroniska amfetamīna. J. Neurosci.
59. ↵
1. Robinsons TE,
2. Kolbs B
2004. g. Ar narkotiku lietošanu saistītā strukturālā plastiskums. Neiropharmacology. 47, S33–S46. doi:10.1016/j.neuropharm.2004.06.025.
60. ↵
Russo, SJ et al. 2007 NFkB signalizācija regulē kokaīna izraisīto uzvedības un šūnu plastiskumu. Soc. Neurosci. Abs., 611.5.
61. ↵
1. Shaffer HJ,
2. Eber GB
2002. gads. Kokaīna atkarības simptomu laika progresēšana ASV Nacionālajā komorbiditātes apsekojumā. Atkarība. 97, 543.–554. lpp. doi:10.1046/j.1360-0443.2002.00114.x.
CrossRef Medline zinātnes tīmeklis
62. ↵
1. Šipenbergas TS,
2. Rea W
1997. gads. Sensibilizācija pret kokaīna ietekmi uz uzvedību: modulācija ar dinorfīnu un kappa-opioīdu receptoru agonistiem. Pharmacol. Biochem. Behav. 57, 449–455. doi:10.1016/S0091-3057(96)00450-9.
CrossRef Medline zinātnes tīmeklis
63. ↵
1. Teilore JR,
2. Linčs WJ,
3. Sanchez H,
4. Olaussons P,
5. Nestler EJ,
6. Bibb JA
2007. gads. Cdk5 inhibīcija nucleus accumbens pastiprina kokaīna lokomotorisko aktivējošo un stimulējošo motivējošo iedarbību. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 104, 4147–4152. doi:10.1073/pnas.0610288104.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
64. ↵
1. Teegarden SL,
2. Ķīpu TL
2007. Uztura preferenču samazināšanās rada paaugstinātu emocionalitāti un uztura recidīva risku. Biol. Psychiatry. 61, 1021–1029. doi:10.1016/j.biopsych.2006.09.032.
CrossRef Medline zinātnes tīmeklis
65. ↵
Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL Presē. ΔFosB izraisītas izmaiņas dopamīna signalizācijā normalizē patīkama diēta ar augstu tauku saturu. Biol. Psihiatrija.
66. ↵
1. Tsankova N,
2. Renthal W,
3. Kumars A,
4. Nestler EJ
2007 Epigēnētiskā regulācija psihiskos traucējumos. Nat. Rev. Neurosci. 8, 355–367. doi:10.1038/nrn2132.
CrossRef Medline zinātnes tīmeklis
67. ↵
1. Ulery PG,
2. Rudenko G,
3. Nestler EJ
2006. gads. ΔFosB stabilitātes regulēšana ar fosforilēšanu. J. Neurosci. 26, 5131–5142. doi:10.1523/JNEUROSCI.4970-05.2006.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
68. ↵
Vialou, VF, Steiner, MA, Krishnan, V., Berton, O. & Nestler, EJ 2007 ΔFosB loma hroniskajā sociālajā sakāvē. Soc. Neirosci. Abs., 98.3.
69. ↵
Wallace, D., Rios, L., Carle-Florence, TL, Chakravarty, S., Kumar, A., Graham, DL, Perrotti, LI, Bolaños, CA & Nestler, EJ 2007 ΔFosB ietekme uz kodolu accumbens par dabisko atalgojuma uzvedību. Soc. Neirosci. Abs., 310.19.
70. ↵
1. Werme M,
2. Messer C,
3. Olsons L,
4. Ģildena L,
5. Thorén P,
6. Nestler EJ,
7. Brenē S
2002 ΔFosB regulē riteņu kustību. J. Neurosci. 22, 8133 – 8138.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
71. ↵
1. Winstanley CA,
2. et al.
2007. gada ΔFosB indukcija orbitofrontālajā garozā veicina toleranci pret kokaīna izraisītu kognitīvo disfunkciju. J. Neurosci. 27, 10 497–10 507. doi:10.1523/JNEUROSCI.2566-07.2007.
72. ↵
1. Jena J,
2. Gudrība RM,
3. Tratner I,
4. Verma IM
1991. gads. Alternatīva FosB splicēta forma ir transkripcijas aktivācijas un transformācijas ar Fos proteīniem negatīvs regulators. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 88, 5077–5081. doi:10.1073/pnas.88.12.5077.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
73. ↵
1. Young ST,
2. Porrino LJ,
3. Iadarola MJ
1991. gadā kokaīns inducē striatālos c-fos-imūnreaktīvos proteīnus, izmantojot dopamīnerģiskos D1 receptorus. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 88, 1291–1295. doi:10.1073/pnas.88.4.1291.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
74. ↵
1. Zachariou V,
2. et al.
2006. gads. ΔFosB būtiska loma kodolā accumbens morfīna darbībā. Nat. Neurosci. 9, 205–211. doi:10.1038/nn1636.
CrossRef Medline zinātnes tīmeklis
· Saskaņot
· Konotea
· Digs
· Tviteris
Raksti, kuros minēts šis pants
o EW Klee,
o JO Ebberts,
o H. Šneiders,
o RD Hurt,
o un SC Ekker
Zebrafisks, lai pētītu nikotīna nikotīnus. Nikotīns Tob Res maijs 1, 2011 13: 301-312
Pilns teksts (PDF)
o LA Briand,
o FM Vassoler,
o RC Pierce,
o RJ Valentino,
o un JA Blendija
Ventral Tegmental Afferents stresa izraisītā atjaunošanā: cAMP atbildes elementa saistošo proteīnu JV loma. Neurosci. 1, 2010 30: 16149-16159
Pilns teksts (PDF)
o V. Vialou,
o I. Maze,
o W. Renthal,
o QC LaPlant,
o EL vati,
o E. Mouzon,
o S. Ghose,
o CA Tamminga,
o un EJ Nestlers
Seruma reakcijas koeficients veicina noturību pret hronisku sociālo stresu, pateicoties {Delta} FosBJ. Neurosci. Oktobris 27, 2010 30: 14585-14592
Pilns teksts (PDF)
o F. Kasanecs,
o V. Deroche-Gamonet,
o N. Bersons,
o E. Balado,
o M. Lafourcade,
o O. Manzoni,
o un PV laukums
Pāreja uz atkarību ir saistīta ar pastāvīgu traucējumu Synaptic PlasticityScience jūnijā 25, 2010 328: 1709-1712
Pilns teksts (PDF)
o Y. Liu,
o BJ Aragona,
o KA Young,
o DM Dietz,
o M. Kabajs,
o M. Mazei-Robisons,
o EJ Nestlers,
o un Z. Vanga
Nucleus accumbens dopamīns mijiedarbojas ar amfetamīna izraisītu sociālo saikni monogāmā grauzēju sugāProc. Natl. Acad. Sci. ASV janvāris 19, 2010 107: 1217-1222
Pilns teksts (PDF)
o I. Maze,
o VIŅŠ Kovingtons,
o DM Dietz,
o Q. LaPlant,
o W. Renthal,
o SJ Russo,
o M. mehāniķis,
o E. Mouzon,
o RL Neve,
o SJ Haggarty,
o Y. Ren,
o SC Sampath,
o YL Hurd,
o P. Greengards,
o A. Tarakhovsky,
o A. Šēfers,
o un EJ Nestlers
Histona metiltransferāzes G9a būtiska loma kokaīna izraisītā plastiskuma zinātnē Janvāris 8, 2010 327: 213-216
Pilns teksts (PDF)
o SJ Russo,
o MB Vilkinsons,
o MS Mazei-Robisona,
o DM Dietz,
o I. Maze,
o V. Krišnans,
o W. Renthal,
o A. Greiems,
o SG Birnbaum,
o TA Green,
o B. Robisons,
o A. Mazāk ilgi,
o LI Perrotti,
o CA Bolanos,
o A. Kumars,
o MS Clark,
o JF Neumaier,
o RL Neve,
o AL Bhakar,
o PA Barkers,
o un EJ Nestlers
Kodolfaktors {kappa} B Signalizācija regulē neironu morfoloģiju un kokaīna atalgojumuJ. Neurosci. Marts 18, 2009 29: 3529-3537
Pilns teksts (PDF)
o Y. Kim,
o MA Teilans,
o M. Barons,
o A. Smiltis,
o AC Nairn,
o un P. Greengards
Metilfenidāta izraisīta dendrīta mugurkaula veidošanās un {Delta} FosB ekspresija kodolā accumbensProc. Natl. Acad. Sci. ASV februāris 24, 2009 106: 2915-2920
Pilns teksts (PDF)
o RK Chandler,
o BW Fletcher,
o un ZD Volkova
Narkotiku un narkomānijas ārstēšana krimināltiesību sistēmā: sabiedrības veselības un drošības uzlabošanaJAMA janvāris 14, 2009 301: 183-190
Pilns teksts (PDF)
o D. L Voless,
o V. Vialou,
o L. Rios,
o TL Carle-Florence,
o S. Čakravarti,
o A. Kumars,
o DL Greiems,
o TA Green,
o A. Kirks,
o SD Iniguez,
o LI Perrotti,
o M. Barrots,
o RJ DiLeone,
o EJ Nestlers,
o un CA Bolanos-Guzman
{Delta} FosB ietekme uz Nucleus Accumbens uz dabisko atlīdzību saistīto uzvedībuJ. Neurosci. Oktobris 8, 2008 28: 10272-10277
Pilns teksts (PDF)