KOMENTĀRI: Ēriks Nestlers izklāsta lielu informāciju par DeltaFosB un atkarību. (Kopš tā laika ir atklāts vairāk.) Vienkārši sakot, DeltaFosB pieaug atlīdzības ķēdē, reaģējot uz hronisku ļaunprātīgas lietošanas narkotiku lietošanu un noteiktiem dabiskiem ieguvumiem. Tās evolūcijas mērķis ir panākt, lai jūs to saņemtu, kamēr iegūšana ir laba (pārtika un sekss) - tas ir, jūtīginiet atalgojuma centru. Tomēr ļoti normālas dabisko atlīdzību versijas var izraisīt DeltaFosB pārmērīgu patēriņu un uzkrāšanos ... un smadzeņu izmaiņas, kas izraisa vairāk alku un lielāku iedziļināšanos. Interesanti, ka pusaudži ražo daudz vairāk DeltaFosB nekā pieaugušie, un tas ir viens iemesls, kāpēc viņi ir vairāk pakļauti atkarībai.
10.1098 / rstb.2008.0067 Phil. Trans. R. Soc. B 12 oktobris 2008 vol. 363 Nr. 1507 3245-3255
+ Autora saistība Sinaja medicīnas skolas Neiroloģijas katedra
Ņujorka, NY 10029, ASV
Anotācija
Gēnu ekspresijas regulēšana tiek uzskatīta par ticamu narkotiku atkarības mehānismu, ņemot vērā uzvedības patoloģiju stabilitāti, kas nosaka atkarīgo stāvokli. Starp daudziem transkripcijas faktoriem, kas, kā zināms, ietekmē atkarības procesu, viens no vislabāk raksturotajiem ir ΔFosB, ko smadzeņu atalgojuma reģionos izraisa hroniska iedarbība uz praktiski visām ļaunprātīgas lietošanas narkotikām un mediē sensibilizētas reakcijas uz zāļu iedarbību. Tā kā ΔFosB ir ļoti stabila olbaltumviela, tā ir mehānisms, ar kura palīdzību zāles rada ilgstošas gēnu ekspresijas izmaiņas pēc narkotiku lietošanas pārtraukšanas. Tiek veikti pētījumi, lai izpētītu detalizētus molekulāros mehānismus, ar kuriem ΔFosB regulē mērķa gēnus un rada tās uzvedības efektus. Mēs tuvojamies šim jautājumam, izmantojot DNS ekspresijas masīvus, kas saistīti ar hromatīna remodelēšanas analīzi - izmaiņas histonu pēctranslācijas modifikācijās ar narkotiku regulētiem gēnu promotoriem, lai identificētu gēnus, kurus regulē ļaunprātīgas narkotikas, izmantojot ΔFosB indukciju un iegūstot ieskatu iesaistīto detalizēto molekulāro mehānismu. Mūsu konstatējumi nosaka hromatīna remodelāciju kā svarīgu regulējošu mehānismu, kas ir pamatā narkotiku izraisītajai uzvedības plastiskumam, un apsolām atklāt fundamentāli jaunu ieskatu par to, kā ΔFosB veicina atkarību, regulējot specifisku mērķa gēnu izpausmi smadzeņu atlīdzības ceļos.
1. Ievads
Atkarības transkripcijas mehānismu izpēte balstās uz hipotēzi, ka gēnu ekspresijas regulēšana ir viens no svarīgākajiem mehānismiem, ar kuru hroniska iedarbība uz narkotiku lietošanu izraisa ilgstošas izmaiņas smadzenēs, kas ir pamatā uzvedības novirzēm, kas nosaka atkarības stāvokli. (Nestler 2001). Šīs hipotēzes rezultāts ir tas, ka narkotiku izraisītās izmaiņas dopamīnerģiskajā un glutamaterģiskajā transmisijā un dažu smadzeņu nervu šūnu tipu morfoloģijā, kas ir korelētas ar atkarību izraisošo stāvokli, daļēji ir saistītas ar gēnu ekspresijas izmaiņām.
Darbs pēdējo 15 gadu laikā ir sniedzis aizvien vairāk pierādījumu par gēnu ekspresijas nozīmi narkotiku atkarībā, jo vairāki transkripcijas faktori - olbaltumvielas, kas saistās ar specifiskiem atbildes elementiem mērķa gēnu promotoru reģionos un regulē šo gēnu izpausmi - ir iesaistīti narkotiku darbība. Galvenie piemēri ir ΔFosB (Fos ģimenes proteīns), cAMP-atbildes elementa saistošais proteīns (CREB), inducējams cAMP agri repressors (ICER), aktivējošie transkripcijas faktori (ATF), agrīnās augšanas atbildes proteīni (EGR), 1 kodols (NAC1 ), kodolfaktoru κB (NFkB) un glikokortikoīdu receptoru (O'Donovan un citi. 1999. gads; Mackler et al. 2000; Ang et al. 2001; Deroche-Gamonet et al. 2003; Carlezon et al. 2005; Green et al. 2006, 2008). Šajā pārskatā galvenā uzmanība tiek pievērsta ΔFosB, kas, šķiet, spēlē unikālu lomu atkarības procesā, lai ilustrētu eksperimentālo pieeju veidus, kas izmantoti, lai izpētītu atkarības transkripcijas mehānismus.
2. ΔFosB indukcija kodolos, ko lieto ļaunprātīgas lietošanas narkotikas
ΔFosB kodē fosB gēns (Skaitlis 1) un dalās homoloģijā ar citiem Fos ģimenes transkripcijas faktoriem, kas ietver c-Fos, FosB, Fra1 un Fra2 (Morgans un Kurans 1995). Šie Fos ģimenes proteīni heterodimerizējas ar Jun ģimenes olbaltumvielām (c-Jun, JunB vai JunD), lai izveidotu aktīvus aktivatora proteīna-1 (AP-1) transkripcijas faktorus, kas saistās ar AP-1 vietām (konsensa secība: TGAC / GTCA), kas atrodas noteiktu gēnu promotori, lai regulētu to transkripciju. Šie Fos ģimenes proteīni tiek ātri un īslaicīgi inducēti specifiskos smadzeņu reģionos pēc daudzu ļaunprātīgas lietošanas zāļu lietošanas.Skaitlis 2; Graybiel et al. 1990; Young et al. 1991; Hope et al. 1992). Šīs reakcijas ir visnozīmīgākās kodolkrūšu un muguras striatumā, kas ir svarīgs mediatoru atalgojuma un lokomotorisko darbību mediatori. Tomēr visi šie Fos ģimenes proteīni ir ļoti nestabili un pēc stundas pēc zāļu ievadīšanas atgriežas pie bazālā līmeņa.
Skaitlis 1
ΔFosB unikālās stabilitātes bioķīmiskais pamats: a) FosB (338 aa, Mr apm. 38 kD) un (b) ΔFosB (237 aa, Mr apm. 26 kD) kodē fosB gēns. ΔFosB rada alternatīva savienošana, un tajā trūkst C-termināla 101 aminoskābes, kas atrodas FosB. Ir zināmi divi mehānismi, kas izskaidro ΔFosB stabilitāti. Pirmkārt, ΔFosB trūkst divu degronu domēnu, kas atrodas pilna garuma FosB C galā (un atrodami arī visos pārējos Fos ģimenes proteīnos). Viens no šiem degrona domēniem ir vērsts uz FosB, lai iegūtu protezomas ubikvitināciju un noārdīšanos. Otrs degrona domēns ir vērsts uz FosB noārdīšanos, izmantojot ar ubiquitin un proteasomu neatkarīgu mehānismu. Otrkārt, ΔFosB fosforilē kazeīnkināze 2 (CK2) un, iespējams, ar citām olbaltumvielu kināzēm (a) tās N galā, kas vēl vairāk stabilizē olbaltumvielu.
Skaitlis 2
Shēma, kas parāda pakāpenisku ΔFosB uzkrāšanos salīdzinājumā ar citu Fos ģimenes olbaltumvielu ātru un pārejošu indukciju, reaģējot uz ļaunprātīgu izmantošanu. (a) Autoradiogramma parāda Fos ģimenes olbaltumvielu diferenciālo indukciju kodolskaldnē akūtas stimulācijas laikā (1 – 2 stundas pēc vienas kokaīna iedarbības) pret hronisku stimulāciju (1 diena pēc atkārtotas kokaīna iedarbības). (b) (i) Vairāki Fos ģimenes proteīnu viļņi (kas satur c-Fos, FosB, ΔFosB (33 kD izoforma) un, iespējams, (?) Fra1, Fra2) tiek ierosināti kodolkrūmos un muguras striatāla neironos, lietojot akūtu aģentu. narkotiku lietošana. Arī inducētas ir ΔFosB (35 – 37 kD) bioķīmiski modificētas izoformas; tās izraisa zems līmenis, lietojot akūtu zāļu devu, bet ilgstoši saglabājas smadzenēs to stabilitātes dēļ. (ii) Ar atkārtotu (piemēram, divas reizes dienā) zāļu ievadīšanu katrs akūtais stimuls izraisa zemu stabilu ΔFosB izoformu līmeni. To norāda zemākā pārklājošo līniju kopa, kas norāda ΔFosB, ko izraisa katrs akūts stimuls. Rezultātā pakāpeniski palielinās AFosB kopējais līmenis ar atkārtotiem stimuliem hroniskas ārstēšanas gaitā. To norāda pieaugošā pakāpeniskā līnija grafikā.
Ļoti atšķirīgas reakcijas novērotas pēc ilgstošas zāļu lietošanas.Skaitlis 2). ΔFosB bioķīmiski modificētās izoformas (Mr 35 – 37 kD) pēc atkārtotas zāļu iedarbības uzkrājas tajās pašās smadzeņu zonās, bet visiem pārējiem Fos ģimenes locekļiem ir tolerance (ti, samazināta indukcija salīdzinājumā ar sākotnējo zāļu iedarbību).; Chen et al. 1995, 1997; Hiroi et al. 1997). Šāda ΔFosB uzkrāšanās ir novērota gandrīz visām ļaunprātīgas izmantošanas zālēm (tabula 1; Hope et al. 1994; Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Nye & Nestler 1996; Pich et al. 1997; Muller & Unterwald 2005; McDaid et al. 2006b), lai gan atšķirīgās zāles nedaudz atšķiras relatīvajā indukcijas pakāpē, kas novērota kodolkrūšu kodolā, salīdzinot ar čaumalu un dorsālo striatumu (Perrotti et al. 2008). Vismaz dažu ļaunprātīgas lietošanas narkotiku gadījumā ΔFosB indukcija šķiet selektīva attiecībā uz dinorfīna saturošo vidējo smadzeņu neironu apakšgrupu, kas atrodas šajos smadzeņu reģionos (Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Muller & Unterwald 2005; Lee et al. 2006), lai gan ir nepieciešams vairāk darba, lai to droši noteiktu. ΔFosB 35 – 37 kD izoformas dimerizējas galvenokārt ar JunD, lai veidotu aktīvo un ilgstošu AP-1 kompleksu šajos smadzeņu reģionos (Chen et al. 1997; Hiroi et al. 1998; Pérez-Otao et al. 1998). Šķiet, ka ΔFosB zāļu indukcija kodolkrāsās ir atbilde uz zāļu farmakoloģiskajām īpašībām per se, un nav saistīta ar narkotiku uzņemšanu, jo dzīvnieki, kas paši ievada kokaīnu vai saņem narkotiku injekcijas, uzrāda ekvivalentu šīs transkripcijas faktoru indukciju. šajā smadzeņu reģionā (Perrotti et al. 2008).
Tabula 1
Zāles ar ļaunprātīgu izmantošanu, par kurām zināms, ka pēc hroniskas lietošanas inducē ΔFosB kodolos.
opiātia |
kokaīnsa |
amfetamīns |
metamfetamīns |
nikotīnsa |
etanolua |
fenciklidīns |
kanabinoīdi |
· ↵Indukcija, par ko ziņots pašnodarbinātam medikamentam papildus pētījuma devējam. Zāļu indukcija ΔFosB ir pierādīta gan žurkām, gan pelēm, izņemot: peles, kanabinoīdus; tikai žurkas, metamfetamīns, fenciklidīns.
Tviņš 35 – 37 kD ΔFosB izoformas uzkrājas ar hronisku zāļu iedarbību, ņemot vērā to ārkārtīgi garo pusperiodu (Chen et al. 1997; Alibhai et al. 2007). Turpretī nav pierādījumu, ka ΔFosB splicing vai mRNS stabilitāte tiek regulēta ar zāļu ievadīšanu. Tā stabilitātes rezultātā ΔFosB proteīns neironiem saglabājas vismaz vairākas nedēļas pēc zāļu iedarbības pārtraukšanas. Tagad mēs zinām, ka šī stabilitāte ir saistīta ar šādiem diviem faktoriem:Skaitlis 1(i) divu degronu domēnu trūkums ΔFosB, kas atrodas pilna garuma FosB un visu pārējo Fos ģimenes proteīnu C-galā, un mērķē šos proteīnus uz strauju degradāciju un (ii) ΔFosB fosforilāciju tā N-gals ar kazeīna kināzi 2 un, iespējams, citiem proteīnu kināzēm (Ulery et al. 2006; Carle et al. 2007). TosFosB izoformu stabilitāte nodrošina jaunu molekulāro mehānismu, ar kura palīdzību narkotiku izraisītās gēnu ekspresijas izmaiņas var saglabāties, neraugoties uz relatīvi gariem zāļu lietošanas pārtraukšanas periodiem. Tāpēc mēs esam ierosinājuši, lai ΔFosB darbotos kā ilgstošs „molekulārais slēdzis”, kas palīdz uzsākt un pēc tam uzturēt atkarīgu valsti (Nestler et al. 2001; McClung et al. 2004).
3. ΔFosB loma kodolkrāsās, kas regulē uzvedības reakcijas pret ļaunprātīgu narkotiku lietošanu
Ieskats ΔFosB lomā narkotiku atkarībā lielā mērā ir iegūts, pētot bituģenētiskas peles, kurās ΔFosB var būt selektīvi inducēts pieaugušo dzīvnieku kodolkrūšu un muguras striatumā (Kelz et al. 1999). Svarīgi, ka šīs peles pārmērīgi ekspressē ΔFosB selektīvi dinorfīnu saturošos vidējos smadzeņu nervos, kur tiek uzskatīts, ka zāles izraisa proteīnu. AFosB pārmērīgi ekspresējošo peles uzvedības fenotips, kas zināmā mērā atgādina dzīvniekus pēc hroniskas zāļu iedarbības, ir apkopots tabula 2. Pēc akūtas un hroniskas ievadīšanas pelēm parādās pastiprinātas lokomotoriskās atbildes reakcijas uz kokaīnu.Kelz et al. 1999). Tie arī liecina par paaugstinātu jutīgumu pret kokaīna un morfīna atalgojuma ietekmi uz vietas kondicionēšanas pārbaudēm (Kelz et al. 1999; Zachariou et al. 2006), un pašnodarbināt mazākās kokaīna devas nekā metiens, kas nepārprotē ΔFosB (Colby et al. 2003). Arī ΔFosB pārmērīga ekspresija kodolkrāsās pārspīlē opiātu fiziskās atkarības attīstību un veicina opiātu pretsāpju toleranci (Zachariou et al. 2006). Turpretī ΔFosB ekspresējošās peles ir normālas vairākās citās uzvedības jomās, ieskaitot telpisko mācīšanos, kas novērtēta Morris ūdens labirints (Kelz et al. 1999).
Atkarības transkripcijas mehānismi: ΔFosB loma
Tabula 2
Uzvedības fenotips pēc ΔFosB indukcijas dinorfīnos + kodolu accumbens un dorsālā striatuma neironosa.
STIMULUS | PHENOTYPE |
kokaīns | pastiprināta lokomotoriskā reakcija uz akūtu ievadīšanu |
pastiprināta lokomotoriskā sensibilizācija pret atkārtotu ievadīšanu | |
paaugstinātas kondicionētas vietas preferences ar zemākām devām | |
paaugstināta kokaīna ieguve, lietojot mazākās devās | |
paaugstināta stimulu motivācija progresīvās proporcijas procedūrā | |
morfīns | paaugstinātas kondicionētas vietas preferences ar zemākām zāļu devām |
palielināta fiziskās atkarības un izstāšanās attīstība | |
samazināta sākotnējā pretsāpju reakcija, pastiprināta tolerance | |
alkohols | pastiprinātas anksiolītiskās reakcijas |
riteni | palielināta riteņa kustība |
saharozi | paaugstināts stimuls saharozei progresīvās proporcijas procedūrā |
augstu tauku saturu | pastiprinātas trauksmes reakcijas, pārtraucot lietot augstu tauku saturu |
dzimums | palielināta seksuālā uzvedība |
· ↵a Šajā tabulā aprakstītie fenotipi ir izveidoti pēc AFosB pārmērīgas ekspresijas bitransgēnās pelēs, kur ΔFosB ekspresija ir vērsta uz kodola accumbens un dorsālā striatuma dinamorfu + neironiem; vairāki zemāki ΔFosB līmeņi ir redzami hipokampā un frontālā garozā. Daudzos gadījumos fenotips ir tieši saistīts ar ΔFosB ekspresiju kodola accumbens per se, izmantojot vīrusu mediētu gēnu pārnesi.
Specifiska ΔFosB pārmērīgas ekspresijas noteikšana uz kodola accumbens, izmantojot vīrusu mediētu gēnu pārnesi, ir devusi līdzvērtīgus datus (Zachariou et al. 2006), kas norāda, ka šis konkrētais smadzeņu reģions var ņemt vērā fenotipu, kas novērots bitransgēnās pelēs, kur ΔFosB ir izteikts arī muguras striatumā un mazākā mērā dažos citos smadzeņu reģionos. Turklāt, vēršot enkefalīnu saturošus vidējus spinus neironus kodolkrāsās un dorsālo striatumu dažādās bitransgēnu peles līnijās, kuras nespēj parādīt lielāko daļu no šiem uzvedības fenotipiem, šajos fenomenos īpaši skar dinorfīna + kodolu.
Pretstatā ΔFosB pārmērīgai ekspresijai, mutanta jūnija proteīna (ΔcJun vai ΔJunD) pārmērīga ekspresija, kas darbojas kā dominējošais negatīvais AP-1 transkripcijas antagonists, izmantojot bitransgēnu peles vai vīrusu mediētu gēnu pārnesi, rada pretējo uzvedības ietekme (Peakman et al. 2003; Zachariou et al. 2006). Tšie dati norāda, ka ΔFosB indukcija dinorfīnus saturošos vidēja muguras kodola neironos no nucleus accumbens palielina dzīvnieka jutīgumu pret kokaīnu un citām ļaunprātīgas lietošanas narkotikām un var būt relatīvi ilgstošas jutības pret narkotikām mehānisms.
ΔFosB iedarbība var ievērojami pārsniegt narkotiku jutības regulēšanu per se sarežģītākai rīcībai, kas saistīta ar atkarības procesu.. Peles, kas pārmērīgi ekspressē ΔFosB, strādās, lai pašam ievadītu kokaīnu progresīvās proporcijas pašregulācijas testos, norādot, ka ΔFosB var paaugstināt dzīvniekus ar kokaīna stimulējošajām īpašībām un tādējādi novest pie recidīva tendences pēc zāļu izņemšanas (Colby et al. 2003). OsFosB pārmērīgi ekspresējošas peles arī uzrāda pastiprinātu alkohola anksiolītisko iedarbību (Picetti et al. 2001), fenotips, kas ir saistīts ar paaugstinātu alkohola lietošanu cilvēkiem. Kopā šie agrie atklājumi liecina, ka ΔFosB papildus pieaugošajai jutībai pret ļaunprātīgu narkotiku lietošanu rada kvalitatīvas izmaiņas uzvedībā, kas veicina narkotiku meklēšanu, un atbalsta iepriekš minēto viedokli, ka ΔFosB darbojas kā ilgstoša molekulārā slēdzis atkarīgajiem. Valsts. Pašreizējā izmeklēšanā svarīgs jautājums ir par to, vai ΔFosB uzkrāšanās zāļu iedarbības laikā veicina narkotiku meklēšanu pēc ilgākiem izdalīšanās periodiem, pat pēc ΔFosB līmeņu normalizēšanās (skatīt zemāk).
4. ΔFosB indukcija kodolkrāsās ar dabiskiem ieguvumiem
Tiek uzskatīts, ka kodols accumbens darbojas normāli, regulējot reakcijas uz dabiskiem ieguvumiem, piemēram, pārtiku, dzērieniem, dzimumu un sociālo mijiedarbību. Tā rezultātā ir liela interese par šīs smadzeņu reģiona iespējamo lomu tā sauktajās dabiskajās atkarībās (piemēram, patoloģiska pārēšanās, azartspēles, vingrinājumi utt.). Šādu apstākļu dzīvnieku modeļi ir ierobežoti; tomēr mēs un citi esam noskaidrojuši, ka vairāku veidu dabisko atlīdzību veidu augstais patēriņš izraisa stabilu ΔFosB 35 – 37 kD izoformu uzkrāšanos kodolkrāsās.. Tas ir novērots pēc augsta riteņu darbības līmeņa (Werme et al. 2002) kā arī pēc ilgstoša saharozes patēriņa, augsta tauku satura pārtikas vai dzimuma (Teegarden & Bale 2007; Wallace et al. 2007; Teegarden et al. presē). Dažos gadījumos šī indukcija ir selektīva attiecībā uz vidēja smailes neironu dinamora + apakšgrupu (Werme et al. 2002). Pētījumi par inducējamām, bitransgēnu pelēm un vīrusu mediētu gēnu pārnesi ir parādījuši, ka ΔFosB pārmērīga ekspresija kodolos accumbens palielina šo dabisko atdevi, bet dominējošā negatīvā jūnija olbaltumvielu pārmērīga ekspresija ir pretēja efektivitātet (tabula 2; Werme et al. 2002; Olausson et al. 2006; Wallace et al. 2007). Šie atklājumi liecina, ka ΔFosB šajā smadzeņu reģionā sensitizē dzīvniekus ne tikai par atlīdzību par narkotikām, bet arī par dabiskiem ieguvumiem, kā arī var veicināt dabiskās atkarības stāvokli.
5. ΔFosB indukcija kodolkrāsās ar hronisku stresu
Ņemot vērā ievērojamos pierādījumus tam, ka ΔFosB tiek ierosināts kodolkrāsās ar hronisku iedarbību uz narkotikām un dabiskiem ieguvumiem, bija interesanti konstatēt, ka ΔFosB arī šajā smadzeņu reģionā ir ļoti inducēts pēc vairākiem hroniskas stresa veidiem, ieskaitot ierobežojošu stresu, hronisku neparedzamu stresu un sociālo sakāvi (Perrotti et al. 2004; Vialou et al. 2007). Atšķirībā no narkotikām un dabiskiem ieguvumiem, šī indukcija šajā smadzeņu reģionā ir redzama plašāk, jo tā ir pamanāma gan dinorfīna +, gan enkefalīna + vidēja smailes neironu apakšgrupās.. Agrīnie pierādījumi liecina, ka šī ΔFosB indukcija var būt pozitīva atbildes reakcija, kas palīdz indivīdam pielāgoties stresam. Šo hipotēzi apstiprina provizoriski konstatējumi, ka ΔFosB pārmērīga ekspresija kodolkrūmās, izmantojot inducējamas, bitransgeniskas peles vai vīrusu mediētu gēnu pārnesi, vairākās uzvedības analīzēs (piemēram, sociālajā sakritībā, piespiedu peldēšanas testā) izraisa antidepresantus līdzīgas reakcijas, bet ΔcJun izteiksme izraisa depresijas līdzīgu efektu (Vialou et al. 2007). Turklāt standarta antidepresantu medikamentu hroniska lietošana ietekmē stresu un izraisa ΔFosB šajā smadzeņu reģionā. Lai gan ir vajadzīgs turpmāks darbs, lai apstiprinātu šos konstatējumus, šāda loma atbilstu novērojumiem ΔFosB palielina smadzeņu atalgojuma shēmas jutīgumu un tādējādi var palīdzēt dzīvniekiem tikt galā stresa periodos. Interesanti, ka šī hipotētiskā ΔFosB loma kodolkrāsās ir līdzīga tai, kas nesen parādīta periaqueductal pelēkā krāsā, kur transkripcijas faktors ir arī izraisīts ar hronisku stresu (Berton et al. 2007).
6. Mērķa gēni ΔFosB in nucleus accumbens
Tā kā ΔFosB ir transkripcijas faktors, tas, iespējams, rada šo interesantu uzvedības fenotipu kodolkrāsās, uzlabojot vai apspiežot citu gēnu ekspresiju.. Kā parādīts Skaitlis 1ΔFosB ir fosB gēna saīsināts produkts, kam trūkst lielākās C-terminālā transaktivācijas domēna, kas atrodas pilna garuma FosB, bet saglabā dimerizācijas un DNS saistošos domēnus. ΔFosB saistās ar jūnija ģimenes locekļiem, un iegūtais dimērs saistās ar AP-1 vietām DNS. Daži in vitro pētījumi liecina, ka tāpēc, ka ΔFosB trūkst lielas transaktivācijas domēna, tas darbojas kā negatīvs AP-1 darbības regulators, bet vairāki citi rāda, ka ΔFosB var aktivizēt transkripciju AP-1 vietnēs (Dobrazanski et al. 1991; Nakabeppu & Nathans 1991; Yen et al. 1991; Chen et al. 1997).
Izmantojot mūsu inducējamās, bitransgēnās peles, kas pārmērīgi ekspressē ΔFosB vai tā dominējošo negatīvo ΔcJun, un analizējot gēnu ekspresiju Affymetrix mikroshēmās, mēs pierādījām, ka kodolā accumbens in vivo, ΔFosB darbojas galvenokārt kā transkripcijas aktivators, bet tas kalpo kā repressors mazāku gēnu apakškopu \ t (McClung & Nestler 2003). IŠāda diferenciālā ΔFosB aktivitāte ir atkarīga no ΔFosB ekspresijas ilguma un pakāpes, ar īstermiņa, zemākiem līmeņiem, kas izraisa lielāku gēnu represiju un ilgtermiņa, augstāku līmeni, kas izraisa lielāku gēnu aktivāciju. Tas atbilst secinājumam, ka īstermiņa un ilgtermiņa ΔFosB izteiksmes izraisa pretēju ietekmi uz uzvedību: īstermiņa ΔFosB izteiksme, tāpat kā ΔcJun izteiksme, samazina kokaīna izvēli, bet ilgāka termiņa ΔFosB izteiksme palielina kokaīna izvēli (McClung & Nestler 2003). Pašlaik tiek izmeklēts mehānisms, kas atbild par šo maiņu; viena jauna iespēja, kas paliek spekulatīva, ir tā, ka ΔFosB augstākos līmeņos var veidot homodimērus, kas aktivizē AP-1 transkripciju (Jorissen et al. 2007).
Vairāki ΔFosB mērķa gēni ir izveidoti, izmantojot kandidāta gēnu pieeju (tabula 3). Viens kandidāta gēns ir GluR2, alfa-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolepropionskābe (AMPA) glutamāta receptoru apakšvienība (Kelz et al. 1999). ΔFosB pārmērīga ekspresija inducējamās bitransgēnās pelēs selektīvi palielina GluR2 ekspresiju kodolkrāsās, neraugoties uz vairākām citām analizētām AMPA glutamāta receptoru apakšvienībām., bet ΔcJun izteiksme bloķē kokaīna spēju regulēt GluR2 (Peakman et al. 2003). AP-1 kompleksi, kas satur ΔFosB (un visticamāk, JunD), saistās ar konsensu AP-1, kas atrodas GluR2 promoterā. Turklāt GluR2 pārmērīga ekspresija, izmantojot vīrusu mediētu gēnu pārnesi, palielina kokaīna ietekmi, līdzīgi kā ilgstoša ΔFosB pārmērīga ekspresija (Kelz et al. 1999). Tā kā GluR2 saturošajiem AMPA kanāliem ir mazāka kopējā vadītspēja salīdzinājumā ar AMPA kanāliem, kas nesatur šo apakšvienību, kokaīna un AFosB-mediētā GluR2 augšupregulācija kodolos accumbens vismaz daļēji varētu būt saistīta ar samazinātu glutamatergisko reakciju, kas novērota neironiem pēc hroniskas zāļu iedarbības (\ tKauers un Malenka 2007; tabula 3).
Apstiprināto ΔFosB mērķu piemēri kodolkrāsāsa.
mērķis | smadzeņu reģions |
Lu GluR2 | samazināta jutība pret glutamātu |
↓ dinorfīnsb | κ-opioīdu atgriezeniskās saites cilpa |
D Cdk5 | dendritisko procesu paplašināšanās |
↑ NFkB | dendritisko procesu paplašināšanās; šūnu izdzīvošanas ceļu regulēšana |
↓ c-Fos | molekulārā pārslēgšanās no īslaicīgām Fos ģimenes olbaltumvielām, ko izraisa akūti uz ΔFosB, ko izraisa hroniski |
· ↵a Lai arī ΔFosB regulē daudzu gēnu ekspresiju smadzenēs (piemēram, McClung & Nestler 2003), tabulā ir uzskaitīti tikai tie gēni, kas atbilst vismaz trim no šiem kritērijiem: (i) palielināta (↑) vai samazināta (↓) ekspresija pēc ΔFosB pārmērīga ekspresija, (ii) abpusēja vai ekvivalenta regulēšana ar ΔcJun, dominējošo negatīvo AP-1 starpniecības transkripcijas inhibitoru, (iii) ΔFosB saturošie AP-1 kompleksi saistās ar AP-1 vietām gēna promotera reģionā un ( iv) ΔFosB in vitro izraisa līdzīgu efektu uz gēnu promotora aktivitāti, kā tas redzams in vivo.
· ↵b Neskatoties uz pierādījumiem, ka ΔFosB apspiež dinorfīna gēnu narkotiku lietošanas modeļos (Zachariou et al. 2006), ir arī citi pierādījumi, ka tas var darboties, lai aktivizētu gēnu dažādos apstākļos (skatīt Cenci 2002).
Tabula 3
Apstiprināto ΔFosB mērķu piemēri kodolā accbensa.
Vēl viens kandidāta mērķa gēns ΔFosB ir kodols accumbens ir opioīdu peptīds, dinorfīns. Atgādināt, ka ΔFosB, šķiet, inducē ļaunprātīgas lietošanas narkotikas, kas īpaši saistītas ar dinamorfīnu veidojošām šūnām šajā smadzeņu reģionā. Ļaunprātīgas lietošanas narkotikām ir sarežģīta ietekme uz dinamorfīna ekspresiju, palielinoties vai samazinoties atkarībā no izmantotajiem ārstēšanas apstākļiem. Dynorphin gēns satur AP-1 līdzīgas vietas, kas var saistīt ΔFosB saturošus AP-1 kompleksus. Turklāt mēs esam parādījuši, ka ΔFosB indukcija nomāc dinorfīna gēnu ekspresiju kodolkrāsās (Zachariou et al. 2006). Domājams, ka Dynorphin aktivizē κ-opioīdu receptorus uz VTA dopamīna neironiem un inhibē dopamīnerģisko transmisiju un tādējādi samazina atalgojuma mehānismus. (Shippenberg & Rea 1997). Hdinorfīna ekspresijas ΔFosB apspiešana varētu veicināt atalgojuma mehānismu pastiprināšanos, ko ietekmē šis transkripcijas faktors. Tagad ir tiešie pierādījumi, kas apstiprina dinorfīna gēnu apspiešanas iesaistīšanos ΔFosB uzvedības fenotipā (Zachariou et al. 2006).
Nesenie pierādījumi liecina, ka ΔFosB arī apspiež c-fos gēnu, kas palīdz radīt molekulāro slēdzi - no vairāku īslaicīgu Fos ģimenes olbaltumvielu indukcijas pēc akūtas zāļu iedarbības uz dominējošo ΔFosB uzkrāšanos pēc hroniskas zāļu iedarbības—Citēts agrāk (Renthal et al. presē). Mehānisms, kas atbild par αFosB represijām c-fos izteiksmē, ir sarežģīts un ir ietverts turpmāk.
Vēl viena pieeja, ko izmanto, lai identificētu ΔFosB mērķa gēnus, ir izmērījusi gēnu ekspresijas izmaiņas, kas rodas pēc AFosB (vai ΔcJun) inducējamās pārmērīgas ekspresijas kodolkrūmās, izmantojot DNS ekspresijas masīvus, kā aprakstīts iepriekš. Šī pieeja ir ļāvusi identificēt daudzus gēnus, kas šajā smadzeņu reģionā ir FosB ekspresijas augšup vai lejup (Chen et al. 2000, 2003; Ang et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Two gēni, kas, šķiet, tiek inducēti, izmantojot ΔFosB darbību kā transkripcijas aktivatoru, ir no ciklīna atkarīgā kināze-5 (Cdk5) un tās kofaktors P35 (Bibb et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Cdk5 izraisa arī hronisks kokaīns kodolkrāsās, iedarbība, kas bloķēta pēc ΔcJun ekspresijas, un ΔFosB saistās ar Cdk5 gēnu un aktivizē to, izmantojot AP-1 vietni tās promoterā (Chen et al. 2000; Peakman et al. 2003). Cdk5 ir svarīgs ΔFosB mērķis, jo tā ekspresija ir tieši saistīta ar daudzu sinaptisko proteīnu, tostarp glutamāta receptoru apakšvienību, fosforilācijas stāvokļa izmaiņām. (Bibb et al. 2001), kā arī dendrīta mugurkaula blīvuma palielināšanās (Norrholm et al. 2003; Lee et al. 2006), kodolos, kas saistīti ar hronisku kokaīna lietošanu (Robinsons un Kolbs 2004). Nesen Cdk5 aktivitātes regulēšana kodolkrāsās ir tieši saistīta ar kokaīna uzvedības ietekmes izmaiņām.Taylor et al. 2007).
Vēl viens ΔFosB mērķis, kas identificēts, izmantojot mikroarķierus, ir NFKB. Šo transkripcijas faktoru inducē kodolkrūmos ar ΔFosB pārmērīgu ekspresiju un hronisku kokaīnu, kas ir bloķēts ar ΔcJun ekspresiju (Ang et al. 2001; Peakman et al. 2003). Jaunākie pierādījumi liecina, ka NFκB indukcija var arī veicināt kokaīna spēju inducēt dendrīta muguriņas nucleus accumbens neironos (Russo et al. 2007). Turklāt NFkB ir iesaistīts dažos metamfetamīna neirotoksiskajos efektos striatālajos reģionos (Asanuma & Cadet 1998. gads). Novērojums, ka NFκB ir ΔFosB mērķa gēns, uzsver to mehānismu sarežģītību, ar kuriem ΔFosB starpniecību ietekmē kokaīna ietekmi uz gēnu ekspresiju. Tādējādi papildus gēniem, ko regulē AFosB tieši caur AP-1 vietām uz gēnu promotoriem, sagaidāms, ka AFosB regulēs daudzus papildu gēnus, mainot NFkB izpausmi un, iespējams, citu transkripcijas regulējošo proteīnu.s.
DNS ekspresijas masīvi sniedz bagātīgu sarakstu ar daudziem citiem gēniem, kurus tieši vai netieši var mērķēt ΔFosB. Šo gēnu vidū ir papildu neirotransmiteru receptori, proteīni, kas iesaistīti pirms- un postsinaptiskajās funkcijās, daudzu veidu jonu kanāli un intracelulārie signālu proteīni, kā arī olbaltumvielas, kas regulē neironu citosakeleta un šūnu augšanu (McClung & Nestler 2003). Jāturpina darbs, lai apstiprinātu katru no šiem daudzajiem proteīniem kā kokaīna, kas darbojas ar ΔFosB, bona fide mērķus un lai noteiktu precīzu lomu, kāda katram proteīnam ir kokaīna komplekso neironu un uzvedības aspektu risināšanā. Galu galā, protams, būs būtiski pāriet no atsevišķu mērķa gēnu analīzes uz gēnu grupu regulēšanu, kuru koordinētais regulējums, iespējams, ir nepieciešams atkarības stāvokļa starpniecībai.
7. ΔFosB indukcija citos smadzeņu reģionos
Līdz šim notikušās diskusijas ir vērstas tikai uz kodoliem. Lai gan tas ir galvenais smadzeņu atalgojuma reģions un tas ir svarīgs kokaīna un citu ļaunprātīgas lietošanas narkotiku atkarību izraisošām darbībām, daudzi citi smadzeņu reģioni arī ir būtiski atkarības stāvokļa attīstībā un uzturēšanā. Svarīgs jautājums ir, vai ΔFosB, kas darbojas citos smadzeņu reģionos, kas atrodas ārpus kodola, var ietekmēt arī narkomāniju. Itagad ir arvien vairāk pierādījumu tam, ka stimulējoši un opiātu medikamenti ļaunprātīgi izraisa ΔFosB vairākos smadzeņu reģionos, kas saistīti ar dažādiem addictio aspektiem.n (Nye et al. 1995; Perrotti et al. 2005, 2008; McDaid et al. 2006a,b; Liu et al. 2007).
Nesen veikts pētījums sistemātiski salīdzināja ΔFosB indukciju šajos dažādos smadzeņu reģionos četrās dažādās ļaunprātīgas lietošanas zālēs: kokaīns; morfīns; kanabinoīdi; un etanols (tabula 4; Perrotti et al. 2008). Visas četras zāles izraisa transkripcijas faktoru dažādos līmeņos kodolkrūšu un muguras striatumā, kā arī prefrontālajā garozā, amigdalā, hipokampā, stria terminalis gultnes kodolā un priekšējā komisāra aizmugurējās daļas intersticiālajā kodolā.. Kokaīns un etanols vien inducē ΔFosB sānu starpsienā, visas zāles, izņemot kannabinoīdus, izraisa ΔFosB periaqueductal pelēkā krāsā, un kokaīns ir unikāls, stimulējot ΔFosB gamma-aminoskābes (GABA) ergic šūnās aizmugurējā vēdera apvalka zonā (Perrotti et al. 2005, 2008). Turklāt ir pierādīts, ka morfīns inducē ΔFosB ventrālā pallidumā (McDaid et al. 2006a). Katrā no šiem reģioniem ΔFosB ir 35-37 kD izoformas, kas uzkrājas ar hronisku zāļu iedarbību un saglabājas salīdzinoši ilgu laiku izņemšanas laikā.
Tabula 4
Smadzeņu reģionu salīdzinājums, kas uzrāda ΔFosB indukciju pēc ilgstošas iedarbības pret reprezentatīvām ļaunprātīgas lietošanas zālēma.
kokaīns | morfīns | etanolu | kanabinoīdi | |
kodols accumbens | ||||
kodols | + | + | + | + |
apvalks | + | + | + | + |
dorsālo striatumu | + | + | + | + |
vēdera palidumsb | nd | + | nd | nd |
prefrontal garozāc | + | + | + | + |
sānu starpsienu | + | - | + | - |
mediālais septums | - | - | - | - |
BNST | + | + | + | + |
IPAC | + | + | + | + |
hippocampus | ||||
zobains gyrus | + | + | - | + |
CA1 | + | + | + | + |
CA3 | + | + | + | + |
amygdala | ||||
bazolaterāls | + | + | + | + |
galvenais | + | + | + | + |
mediāls | + | + | + | + |
periaqueductal pelēks | + | + | + | - |
ventrālā ķermeņa daļa | + | - | - | - |
substantia nigra | - | - | - | - |
· ↵a Tabulā nav parādīts dažādu zāļu relatīvais ΔFosB indukcijas līmenis. Skatīt Perrotti et al. (2008).
· ↵b Vēl nav pētīta kokaīna, etanola un kannabinoīdu ietekme uz αFosB indukciju vēdera pallidumā, bet šāda indukcija ir novērota, reaģējot uz metamfetamīnu (McDaid et al. 2006b).
· ↵c ΔFosB indukcija ir novērojama vairākos prefronta garozas apakšreģionos, ieskaitot infralimbisko (mediālo prefrontālo) un orbitofrontālo garozu.
Nākotnes pētījumu galvenais mērķis ir veikt pētījumus, kas ir līdzīgi tiem, kas aprakstīti iepriekš attiecībā uz kodolu accumbens, lai raksturotu nervu un uzvedības fenotipus, kurus starp AFosB nodrošina katrs no šiem smadzeņu reģioniem. Tas ir milzīgs uzņēmums, tomēr ir svarīgi izprast ΔFosB globālo ietekmi uz atkarības procesu.
Mēs nesen esam pieņēmuši nozīmīgu soli šajā sakarā, izmantojot vīrusu mediētu gēnu pārnesi, lai raksturotu ΔFosB darbību prefrontālās garozas apakšreģionā, proti, orbitofrontālā garozā. Šis reģions ir cieši saistīts ar atkarību, jo īpaši, veicinot impulsivitāti un kompulsivitāti, kas raksturo atkarīgu valsti (Kalivas & Volkow 2005). Interesanti, atšķirībā no kodola accumbens, kur pašpārvaldes un dzeltenais kokaīns izraisa līdzīgus ΔFosB līmeņus, kā norādīts iepriekš, mēs novērojām, ka kokaīna pašpārvalde izraisa vairākkārtēju ΔFosB indukciju orbitofrontālajā garozā, kas liecina, ka šī atbilde var būt saistīta ar zāļu lietošanas iespējamiem aspektiem. (Winstanley et al. 2007). Pēc tam mēs izmantojām uzmanību un lēmumu pieņemšanas grauzēju testus (piemēram, piecu izvēles sērijas reakcijas laiku un kavēšanās diskontēšanas testus), lai noteiktu, vai ΔFosB orbitofrontālā garozā veicina narkotiku izraisītas izziņas izmaiņas. Mēs atklājām, ka hroniska kokaīna terapija rada toleranci pret akūtu kokaīna izraisītiem kognitīviem traucējumiem. Vīrusa mediētā ΔFosB pārmērīga ekspresija šajā reģionā imitēja hroniska kokaīna iedarbību, bet dominējošā negatīvā antagonista ΔJunD pārprodukcija novērš šo uzvedības adaptāciju. DNS ekspresijas mikroarray analīzēs tika identificēti vairāki iespējamie molekulārie mehānismi, kas pamato šo uzvedības maiņu, ieskaitot kokaīna un AFosB-mediēto metabotrofiskā glutamāta receptora mGluR5 un GABA transkripcijas pieaugumu.A kā arī P vielu (Winstanley et al. 2007). Šo un daudzu citu iespējamo ΔFosB mērķu ietekme prasa turpmāku izmeklēšanu.
Šie atklājumi liecina, ka ΔFosB palīdz mediēt toleranci pret kokaīna kognitīvajiem traucējumiem. Lietotāji, kuriem ir tolerance pret kokaīna kaitīgo iedarbību, ir vairāk atkarīgi no kokaīna lietošanas, turpretī tie, kuri uzskata, ka narkotiku lietošana darba vietā vai skolā ir traucējoša, ir mazāk atkarīgi. (Shaffer & Eber 2002). Tādēļ pacietība pret kognitīvajiem traucējumiem, ko izraisa akūta kokaīna lietošana kokaīna lietošanas laikā, var atvieglot atkarības saglabāšanu. Tādā veidā ΔFosB indukcija orbitofrontālajā garozā var veicināt atkarību no stāvokļa, kas ir līdzīgs tās darbībai kodolā, kur ΔFosB veicina atkarību, uzlabojot narkotiku atalgojošo un stimulējošo ietekmi.
8. ΔFosB darbības epigenetiskie mehānismi
Vēl nesen visi transkripcijas regulēšanas pētījumi smadzenēs ir balstījušies uz līdzsvara stāvokļa mRNS līmeņa mērījumiem. Piemēram, meklējot ΔFosB mērķa gēnus, ir identificēts mRNS augšup vai lejup regulēts pēc ΔFosB vai ΔcJun pārekspresijas, kā norādīts iepriekš. Šis analīzes līmenis ir bijis ļoti noderīgs, lai noteiktu iespējamos ΔFosB mērķus; tomēr tas pēc būtības ir ierobežots, lai sniegtu ieskatu attiecīgajos pamatā esošajos mehānismos. Drīzāk visi mehānismu pētījumi ir balstīti uz tādiem in vitro pasākumiem kā ΔFosB saistīšanās ar gēna promotera sekvencēm gēla nobīdes testos vai ΔFosB regulēšana gēna promotera aktivitātē šūnu kultūrā. Tas ir neapmierinoši, jo transkripcijas regulēšanas mehānismi uzrāda dramatiskas variācijas no šūnu veida uz šūnu tipiem, atstājot praktiski pilnīgi nezināmu, kā ļaunprātīgas lietošanas zāles jeb ΔFosB regulē savus specifiskos gēnus smadzenēs in vivo.
Pētījumi par epigenetiskiem mehānismiem ļauj pirmo reizi virzīt aploksni vēl vienu soli un tieši pārbaudīt transkripcijas regulējumu dzīvnieku uzvedības smadzenēs (Tsankova et al. 2007). Vēsturiski termins "epigenetika" apraksta mehānismus, ar kuriem šūnu iezīmes var tikt pārmantotas, nemainot DNS sekvences. Mēs izmantojam šo terminu plašāk, lai ietvertu "hromosomu reģionu strukturālo pielāgošanu, lai reģistrētu, signalizētu vai saglabātu izmainītus darbības stāvokļus" (Putns 2007). Tādējādi tagad mēs zinām, ka gēnu aktivitāti kontrolē histonu kovalentā modifikācija (piemēram, acetilēšana, metilēšana) gēnu tuvumā un dažādu veidu koaktivatoru vai transkripcijas korepresoru piesaiste. Hromatīna imunoprecipitācijas (ChIP) testi ļauj izmantot šīs pieaugošās zināšanas par hromatīna bioloģiju, lai noteiktu gēna aktivācijas stāvokli noteiktā dzīvnieka smadzeņu rajonā, kuru ārstē ar ļaunprātīgu izmantošanu.
Piemēri, kā hromatīna regulējuma pētījumi var palīdzēt mums saprast kokaīna un ΔFosB darbības detalizētos molekulāros mehānismus Skaitlis 3. Kā minēts iepriekš, ΔFosB var darboties kā transkripcijas aktivators vai repressors atkarībā no iesaistītā mērķa gēna. Lai gūtu ieskatu šajās darbībās, mēs analizējām divu reprezentatīvu ΔFosB, cdk5 gēnu mērķa hromatīna stāvokli, ko inducē ΔFosB un c-fos, kas tiek represēts kodolkrāsās. Hromatīna imunoprecipitācijas pētījumi parādīja, ka kokaīns aktivizē cdk5 gēnu šajā smadzeņu reģionā, izmantojot šādu kaskādi: ΔFosB saistās ar cdk5 gēnu un pēc tam pieņem darbā histona acetiltransferāzes (HAT, kas acetilē blakus esošos histonus) un SWI – SNF faktorus; abas darbības veicina gēnu transkripciju (Kumar et al. 2005; Levine et al. 2005). Hronisks kokaīns vēl vairāk palielina histona acetilēšanu, fosforilējot un inhibējot histona dezacetilāzes (HDAC, kas parasti dezacetilē un apspiež gēnus; Renthal et al. 2007). Turpretī kokaīns apspiež c-fos gēnu: kad ΔFosB saistās ar šo gēnu, tas piesaista HDAC un, iespējams, histona metiltransferāzes (HMT, kas metilē tuvumā esošos histonus) un tādējādi inhibē c-fos transkripciju (Skaitlis 3; Renthal et al. presē). Centrālais jautājums ir: kas nosaka, vai ΔFosB aktivizē vai nomāc gēnu, kad tas saistās ar šī gēna promotoru?
Skaitlis 3
ΔFosB darbības epigenetiskie mehānismi. Attēlā ilustrētas ļoti atšķirīgās sekas, kad ΔFosB saistās ar gēnu, ko tas aktivizē (piemēram, cdk5), salīdzinot ar represijām (piemēram, c-fos). (a) Cdk5 promotorā ΔFosB pieņem darbā HAT un SWI – SNF faktorus, kas veicina gēnu aktivāciju. Ir arī pierādījumi par HDAC izslēgšanu (skatīt tekstu). (b) Savukārt c-fos promotorā ΔFosB pieņem darbā HDAC1, kā arī varbūt HMT, kas apspiež gēnu ekspresiju. A, P un M attēlo attiecīgi histonu acetilēšanu, fosforilēšanu un metilēšanu.
Šie agrīnie pētījumi par narkomānijas epigenetiskajiem mehānismiem ir aizraujoši, jo viņi sola atklāt fundamentāli jaunu informāciju par molekulārajiem mehānismiem, ar kuriem ļaunprātīgas lietošanas zāles regulē gēnu ekspresiju kodolkrūmos un citos smadzeņu reģionos. Kombinējot DNS ekspresijas masīvus ar tā sauktajām ChIP analīzēm mikroshēmā (kur var analizēt hromatīna struktūru vai transkripcijas faktoru saistīšanu, var noteikt genoma platumu), tiks identificēti zāļu un ΔFosB mērķa gēni ar daudz lielāku uzticamības un pilnīguma līmeni. Turklāt epigenetiskie mehānismi ir īpaši pievilcīgi kandidāti, lai mediētu ļoti ilgi dzīvojošās parādības, kas ir centrālas atkarības stāvoklim. Tādā veidā, narkotiku un ΔFosB izraisītās izmaiņas histonu modifikācijās un ar tām saistītajās epigenetiskajās pārmaiņās nodrošina potenciālus mehānismus, ar kuriem transkripcijas izmaiņas var saglabāties ilgi pēc zāļu iedarbības pārtraukšanas un, iespējams, pat pēc ΔFosB degradācijas normālā līmenī.
9. Secinājumi
ΔFosB indukcijas paraugs kodolā accumbens, ilgstoši pakļaujoties dabīgai atlīdzībai, stresam vai ļaunprātīgas lietošanas narkotikām, rada interesantu hipotēzi par olbaltumvielu normālu darbību šajā smadzeņu reģionā. Kā attēlots Skaitlis 2, normālos apstākļos kodolā accumbens ir ievērojams ΔFosB līmenis. Tas ir raksturīgs tikai striatālajiem reģioniem, jo ΔFosB sākotnēji visā smadzenēs praktiski nav iespējams noteikt. Mēs izvirzām hipotēzi, ka ΔFosB līmenis nucleus accumbens atspoguļo indivīda pozitīvo un negatīvo stimulu iedarbības nolasīšanu, kas integrēta salīdzinoši ilgā laika periodā, ņemot vērā olbaltumvielu laika īpašības. Daļējas ΔFosB indukcijas šūnu specifiskuma atšķirības, apbalvojot pret aversīviem stimuliem, ir slikti izprotamas, un ir nepieciešams turpināt darbu, lai noskaidrotu šo atšķirību funkcionālās sekas. Mēs arī izvirzām hipotēzi, ka, tā kā augstāks emocionālās stimulācijas līmenis izraisa vairāk ΔFosB kodola accumbens neironos, neironu darbība tiek mainīta tā, ka tie kļūst jutīgāki pret atalgojošiem stimuliem. Tādā veidā ΔFosB indukcija veicinātu ar atlīdzību saistītu (ti, emocionālu) atmiņu caur aferentiem nucleus accumbens projektiem. Normālos apstākļos vidēja līmeņa ΔFosB indukcija, atalgojot vai izvairoties no stimuliem, būtu adaptīva, veicinot dzīvnieka pielāgošanos vides izaicinājumiem. Tomēr pārmērīga ΔFosB indukcija, ko novēro patoloģiskos apstākļos (piemēram, hroniska narkotisko vielu lietošana), izraisītu pārmērīgu sensibilizāciju nucleus accumbens shēmās un galu galā veicinātu patoloģisku uzvedību (piemēram, piespiedu zāļu meklēšanu un uzņemšanu), kas saistīta ar narkotiku atkarību. ΔFosB indukcija citos smadzeņu reģionos, domājams, veicinātu atkarības stāvokļa atšķirīgus aspektus, kā to ierosināja nesenie atklājumi par ΔFosB darbību orbitofrontālajā garozā.
Ja šī hipotēze ir pareiza, tā rada interesantu iespēju, ka ΔFosB līmeni nucleus accumbens vai varbūt citos smadzeņu reģionos varētu izmantot kā biomarķieri, lai novērtētu indivīda atalgojuma shēmas aktivizācijas stāvokli, kā arī pakāpi, kādā indivīds ir “atkarīgs” gan atkarības attīstības laikā, gan pakāpeniski samazinās ilgstošas atteikšanās vai ārstēšanas laikā. Dzīvnieku modeļos ir pierādīta ΔFosB izmantošana kā atkarības stāvokļa marķierim. Pusaudžiem ir daudz lielāka ΔFosB indukcija, salīdzinot ar vecākiem dzīvniekiem, atbilstoši viņu lielākai atkarībai no atkarības (Ehrlich et al. 2002). Turklāt nikotīna atalgojošās ietekmes mazināšana ar GABAB receptoru pozitīvs allosteriskais modulators ir saistīts ar ΔFosB nikotīna indukcijas blokādi kodolkrāsās (Mombereau et al. 2007). Lai gan ir ļoti spekulatīvs, ir iespējams, ka mazu molekulu PET ligandu, kam ir augsta afinitāte pret ΔFosB, varētu izmantot, lai diagnosticētu atkarību izraisošos traucējumus, kā arī uzraudzītu progresu ārstēšanas laikā.
Visbeidzot, pats ΔFosB vai kāds no daudzajiem tā regulētajiem gēniem, kas identificēti, izmantojot DNS ekspresijas blokus vai ChIP mikroshēmu testos, ir potenciālie mērķi fundamentāli jaunu narkotiku atkarības ārstēšanas metožu izstrādei. Mēs uzskatām, ka potenciālie atkarības ārstēšanas līdzekļi ir obligāti jāmeklē ārpus tradicionālajiem zāļu mērķiem (piemēram, neirotransmiteru receptoriem un transportētājiem). Genoma mēroga transkripcijas kartes, kas spēj mūsdienīgas tehnoloģijas, ir daudzsološs šādu jaunu mērķu avots mūsu centienos labāk ārstēt un galu galā izārstēt atkarības traucējumus.
Pateicības
Atklāšana. Izstrādājot šo pārskatu, autors nepaziņo par interešu konfliktiem.
Zemsvītras piezīmes
· Viens no 17 dalībniekiem diskusiju sanāksmes jautājumā “Atkarības neirobioloģija: jaunas perspektīvas”.
· © 2008 Karaliskā biedrība
Atsauces
1. ↵
1. Alibhai IN,
2. Zaļā TA,
3. Potaškins JA,
4. Nestler EJ
FosB un ΔfosB mRNS ekspresijas regulēšana 2007: in vivo un in vitro pētījumi. Brain Res. 1143, 22 – 33. doi: 10.1016 / j.brainres.2007.01.069.
2. ↵
1. Ang E,
2. Čens Dž,
3. Zagouras P,
4. Magna H,
5. Holande J,
6. Schaeffer E,
7. Nestler EJ
2001 NFkB indukcija kodolkrāsās ar hronisku kokaīna lietošanu. J. Neurochem. 79, 221 – 224. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00563.x.
3. ↵
1. Asanuma M,
2. Kadets JL
1998 Metamfetamīna izraisīta striatāla NFKB palielināšanās DNS saistīšanās aktivitāte ir mazināta superoksīda dismutāzes transgēnās pelēs. Mol. Brain Res. 60, 305 – 309. doi:10.1016/S0169-328X(98)00188-0.
4. ↵
1. Bertons O,
2. et al.
2007 ΔFosB indukcija periaqueductal pelēkā krāsā ar stresu veicina aktīvas pārvarēšanas reakcijas. Neirons. 55, 289 – 300. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.06.033.
5. ↵
1. Bibb JA,
2. et al.
2001 Hroniskas iedarbības ietekme uz kokaīnu tiek regulēta ar neironu proteīnu Cdk5. Daba. 410, 376 – 380. doi: 10.1038 / 35066591.
6. ↵
1. Putns A
2007 epigenetikas uztvere. Daba. 447, 396 – 398. doi: 10.1038 / nature05913.
7. ↵
1. Carle TL,
2. Ohniši YN,
3. Ohniši YH,
4. Alibhai IN,
5. Wilkinson MB,
6. Kumars A,
7. Nestler EJ
2007 Konservēta C-termināla degrona domēna neesamība veicina ΔFosB unikālo stabilitāti. Eiro. J. Neurosci. 25, 3009–3019. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x.
8. ↵
1. Carlezon WA, Jr.
2. Duman RS,
3. Nestler EJ
2005 CREB daudzās sejas. Tendences Neurosci. 28, 436 – 445. doi: 10.1016 / j.tins.2005.06.005.
9. ↵
1. Cenci MA
2002 Transkripcijas faktori, kas iesaistīti l-DOPA izraisītas diskinēzijas patoģenēzē Parkinsona slimības žurku modelī. Aminoskābes. 23, 105–109.
10. ↵
1. Chen JS,
2. Nye HE,
3. Kelz MB,
4. Hiroi N,
5. Nakabeppu Y,
6. Ceru, ka BT,
7. Nestler EJ
1995 AFosB un FosB līdzīgo proteīnu regulēšana ar elektrokonvulsīvo krampju (ECS) un kokaīna terapiju. Mol. Pharmacol. 48, 880 – 889.
11. ↵
1. Čens Dž,
2. Kelz MB,
3. Ceru, ka BT,
4. Nakabeppu Y,
5. Nestler EJ
1997 hroniskas FRA: stabilie ΔFosB varianti, kas inducēti smadzenēs ar hronisku ārstēšanu. J. Neurosci. 17, 4933 – 4941.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
12. ↵
1. Chen JS,
2. Zhang YJ,
3. Kelz MB,
4. Steffen C,
5. ES,
6. Zeng L,
7. Nestler EJ
2000 Ciklīna atkarīgas kināzes 5 indukcija hipokampā hronisku elektrokonvulsīvu krampju laikā: ΔFosB loma. J. Neurosci. 20, 8965 – 8971.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
13. ↵
1. Čens Dž,
2. Ņūtona SS,
3. Zeng L,
4. Adams DH,
5. Dow AL,
6. Madsen TM,
7. Nestler EJ,
8. Duman RS
2003 CCAAT pastiprinātāja saistošā proteīna beta regulēšana ΔFosB transgēnās pelēs un elektrokonvulsīvo lēkmju gadījumā. Neiropsihofarmakoloģija. 29, 23 – 31. doi: 10.1038 / sj.npp.1300289.
14. ↵
1. Colby CR,
2. Whisler K,
3. Steffen C,
4. Nestler EJ,
5. Pats DW
2003 ΔFosB uzlabo kokaīna stimulēšanu. J. Neurosci. 23, 2488 – 2493.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
15. ↵
1. Deroche-Gamonet V,
2. et al.
2003 Glikokortikoīdu receptors kā potenciāls mērķis samazināt kokaīna lietošanu. J. Neurosci. 23, 4785 – 4790.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
16. ↵
1. Dobrazanskis P,
2. Noguchi T,
3. Kovari K,
4. Rizzo CA,
5. Lazo PS,
6. Bravo R
1991 Abi fosB gēna, FosB un tā īsās formas FosB / SF produkti ir transkripcijas aktivatori fibroblastos. Mol. Cell Biol. 11, 5470 – 5478.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
17. ↵
1. Ērlihs ME,
2. Zommers J,
3. Canas E,
4. Unterwald EM
2002 periadolescent pelēm ir uzlabota ΔFosB regulācija, reaģējot uz kokaīnu un amfetamīnu. J. Neurosci. 22, 9155 – 9159.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
18. ↵
1. Graybiel AM,
2. Moratalla R,
3. Robertsons HA
1990 Amfetamīns un kokaīns izraisa specifisku c-fos gēna aktivāciju striosomas matricas nodalījumos un striatuma limbiskajās apakšiedaļās. Proc. Natl Acad. Sci. ASV. 87, 6912 – 6916. doi: 10.1073 / pnas.87.17.6912.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
19. ↵
1. Zaļā TA,
2. Alibhai IN,
3. Hommels JD,
4. DiLeone RJ,
5. Kumars A,
6. Theobald DE,
7. Neve RL,
8. Nestler EJ
2006 ICER ekspresijas indukcija kodolkrāsās ar stresu vai amfetamīnu palielina uzvedības reakcijas uz emocionāliem stimuliem. J. Neurosci. 26, 8235 – 8242.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
20. ↵
1. Zaļā TA,
2. Alibhai IN,
3. Unterberg S,
4. Neve RL,
5. Ghose S,
6. Tamminga CA,
7. Nestler EJ
2008 Aktivējošo transkripcijas faktoru (ATF) indukcija ATF2, ATF3 un ATF4 kodolkrāsās un to emocionālās uzvedības regulēšana. J. Neurosci. 28, 2025 – 2032. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5273-07.2008.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
21. ↵
1. Hiroi N,
2. Brūns J,
3. Haile C,
4. Jūs H,
5. Greenberg ME,
6. Nestler EJ
1997. gada FosB mutantu peles: ar Fos saistītu olbaltumvielu hroniskas kokaīna indukcijas zudums un paaugstināta jutība pret kokaīna psihomotoru un atalgojošo iedarbību. Proc. Natl akad. Sci. ASV. 94, 10 397–10 402. doi: 10.1073 / pnas.94.19.10397.
22. ↵
1. Hiroi N,
2. Brūns J,
3. Jūs H,
4. Saudou F,
5. Vaidya VA,
6. Duman RS,
7. Greenberg ME,
8. Nestler EJ
1998 FosB gēna būtiskā loma molekulāro, šūnu un uzvedības aktivitātēs, ko izraisa elektrokonvulsīvie krampji. J. Neurosci. 18, 6952 – 6962.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
23. ↵
1. cerība B,
2. Kosofsky B,
3. Hyman SE,
4. Nestler EJ
1992 IEG ekspresijas regulēšana un AP-1 saistīšanās ar hronisku kokaīnu žurku kodolā. Proc. Natl Acad. Sci. ASV. 89, 5764 – 5768. doi: 10.1073 / pnas.89.13.5764.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
24. ↵
1. Ceru, ka BT,
2. Nye HE,
3. Kelz MB,
4. Self DW,
5. Iadarola MJ,
6. Nakabeppu Y,
7. Duman RS,
8. Nestler EJ
1994 Ilgstoša AP-1 kompleksa, kas sastāv no mainītiem Fos līdzīgiem proteīniem smadzenēs, indukcija ar hronisku kokaīnu un citām hroniskām procedūrām. Neirons. 13, 1235 – 1244. doi:10.1016/0896-6273(94)90061-2.
25. ↵
1. Jorissen H,
2. Ulery P,
3. Henrijs L,
4. Gourneni S,
5. Nestler EJ,
6. Rudenko G
2007 Transkripcijas faktora ΔFosB dimerizācija un DNS saistīšanās īpašības. Bioķīmija. 46, 8360 – 8372. doi: 10.1021 / bi700494v.
26. ↵
1. Kalivas PW,
2. Volkova ZD
2005 Atkarības neirālais pamats: motivācijas un izvēles patoloģija. Am. J. Psihiatrija. 162, 1403 – 1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
27. ↵
1. Kauer JA,
2. Malenka RC
2007 Synaptic plastiskums un atkarība. Nat. Neurosci. 8, 844 – 858. doi: 10.1038 / nrn2234.
28. ↵
1. Kelz MB,
2. et al.
1999 Transkripcijas faktora ΔFosB ekspresija smadzenēs kontrolē jutību pret kokaīnu. Daba. 401, 272 – 276. doi: 10.1038 / 45790.
29. ↵
1. Kumars A,
2. et al.
2005 Chromatin remodeling ir galvenais mehānisms, kas pamato kokaīna izraisīto plastitāti striatumā. Neirons. 48, 303 – 314. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.09.023.
30. ↵
1. Lee KW,
2. Kima Y,
3. Kima AM,
4. Helmins K,
5. Nairna AC,
6. Greengards P
2006 Kokaīna izraisīta dendrīta mugurkaula veidošanās D1 un D2 dopamīna receptoru saturošos vidējos smadzeņu neironus kodolkrāsās. Proc. Natl Acad. Sci. ASV. 103, 3399 – 3404. doi: 10.1073 / pnas.0511244103.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
31. ↵
1. Levīns A,
2. Guan Z,
3. Barco A,
4. Xu S,
5. Kandel E,
6. Švarcs Dž
2005 CREB saistošs proteīns kontrolē reakciju uz kokaīnu, acetilējot histonus fosB promotorā peles striatumā. Proc. Natl Acad. Sci. ASV. 102, 19 186 – 19 191. doi: 10.1073 / pnas.0509735102.
32. ↵
1. Liu HF,
2. Džou WH,
3. Zhu galvenā mītne,
4. Lai MJ,
5. Chen WS
M (2007) muskarīna receptoru antisenses oligonukleotīda 5 mikroinjekcija VTA inhibē FosB ekspresiju NAc un heroīna sensibilizēto žurku hipokampā. Neurosci. Bullis. 23, 1 – 8. doi:10.1007/s12264-007-0001-6.
33. ↵
1. Mackler SA,
2. Korutla L,
3. Cha XY,
4. Koebbe MJ,
5. Fournier KM,
6. Bowers MS,
7. Kalivas PW
2000 NAC-1 ir proteīna POZ / BTB proteīns, kas var novērst kokaīna izraisītu sensibilizāciju žurkām. J. Neurosci. 20, 6210 – 6217.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
34. ↵
1. McClung CA,
2. Nestler EJ
2003 Gēnu ekspresijas un kokaīna atlīdzības regulēšana ar CREB un ΔFosB. Nat. Neurosci. 11, 1208 – 1215. doi: 10.1038 / nn1143.
35. ↵
1. McClung CA,
2. Ulery PG,
3. Perrotti LI,
4. Zachariou V,
5. Bertons O,
6. Nestler EJ
2004 ΔFosB: molekulārs slēdzis ilgstošai adaptācijai smadzenēs. Mol. Brain Res. 132, 146 – 154. doi: 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014.
36. ↵
1. Makdeids Dž,
2. Dallimore JE,
3. Makijs AR,
4. Napjē TC
Izmaiņas accumbal un pallidal pCREB un ΔFosB žurkām, kas jutīgas pret morfīnu: korelācija ar receptoru izraisītiem elektrofizioloģiskiem pasākumiem ventrālā pallidumā. Neiropsihofarmakoloģija. 31, 2006a 1212 – 1226.
37. ↵
1. Makdeids Dž,
2. Grehema deputāts,
3. Napjē TC
Metamfetamīna izraisīta sensibilizācija atšķirīgi maina pCREB un ΔFosB visā zīdītāju smadzeņu limbiskajā ķēdē. Mol. Pharmacol. 70, 2006b 2064 – 2074. doi: 10.1124 / mol.106.023051.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
38. ↵
1. Mombereau C,
2. Lhuillier L,
3. Kaupmans K,
4. Krians JF
2007 GABAB receptoru pozitīvā modulācijas izraisīta nikotīna īpašību blokāde ir saistīta ar kodola accumbens ΔFosB uzkrāšanās samazināšanos. J. Pharmacol. Exp. Terapija. 321, 172 – 177. doi: 10.1124 / jpet.106.116228.
39. ↵
1. Moratalla R,
2. Elibol R,
3. Vallejo M,
4. Graybiel AM
1996 Tīkla līmeņa izmaiņas inducējamo Fos – Jun olbaltumvielu izteiksmē striatumā hroniskas kokaīna terapijas un izņemšanas laikā. Neirons. 17, 147 – 156. doi:10.1016/S0896-6273(00)80288-3.
40. ↵
1. Morgans JI,
2. Curran T.
1995 Tūlītēji agri gēni: pēc desmit gadiem. Tendences Neurosci. 18, 66 – 67. doi:10.1016/0166-2236(95)93874-W.
41. ↵
1. Muller DL,
2. Unterwald EM
2005 D1 dopamīna receptori modulē ΔFosB indukciju žurku striatumā pēc periodiskas morfīna ievadīšanas. J. Pharmacol. Exp. Terapija. 314, 148 – 155. doi: 10.1124 / jpet.105.083410.
42. ↵
1. Nakabeppu Y,
2. Nathans D
1991 FosB dabiski sastopama forma, kas inhibē Fos / Jun transkripcijas aktivitāti. Šūna. 64, 751 – 759. doi:10.1016/0092-8674(91)90504-R.
43. ↵
1. Nestler EJ
2001 Ilgtermiņa plastiskuma atkarība no molekulārā pamata. Nat. Neurosci. 2, 119 – 128. doi: 10.1038 / 35053570.
44. ↵
1. Nestler EJ,
2. Barrot M,
3. Pats DW
2001 ΔFosB: ilgstoša molekulārais slēdzis atkarībai. Proc. Natl Acad. Sci. ASV. 98, 11 042 – 11 046. doi: 10.1073 / pnas.191352698.
45. ↵
1. Norrholmas SD,
2. Bibb JA,
3. Nestler EJ,
4. Ouimet CC,
5. Teilore JR,
6. Greengards P
2003 Kokaīna izraisīta dendritisko muguriņu proliferācija kodolkrāsās ir atkarīga no ciklīna atkarīgā kināzes-5 aktivitātes. Neirozinātne. 116, 19 – 22. doi:10.1016/S0306-4522(02)00560-2.
46. ↵
1. Nye HE,
2. Nestler EJ
1996 Hronisku Fras (Fos saistīto antigēnu) indukcija žurku smadzenēs ar hronisku morfīna ievadīšanu. Mol. Pharmacol. 49, 636 – 645.
47. ↵
1. Nye H,
2. Ceru, ka BT,
3. Kelz M,
4. Iadarola M,
5. Nestler EJ
1995 Farmakoloģiskie pētījumi par hroniska Fra (ar Fosu saistītā antigēna) indukcijas ar kokainu regulēšanu striatumā un kodolos. J. Pharmacol. Exp. Terapija. 275, 1671 – 1680.
48. ↵
1. O'Donovan KJ,
2. Tourtellotte WG,
3. Millbrants J,
4. Barabanas JM
1999 Transkripcijas-regulējošo faktoru EGR ģimene: progress molekulāro un sistēmu neirozinātnes saskarē. Tendences Neurosci. 22, 167 – 173. doi:10.1016/S0166-2236(98)01343-5.
49. ↵
1. Olaussons P,
2. Jentsch JD,
3. Tronson N,
4. Neve R,
5. Nestler EJ,
6. Teilors JR
2006 ΔFosB kodolā accumbens regulē pastiprinātu instrumentālo uzvedību un motivāciju. J. Neurosci. 26, 9196 – 9204. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
50. ↵
1. Peakman M.-C,
2. et al.
2003 inducējama, smadzeņu reģiona specifiskā c-Jun dominējošā negatīvā mutanta ekspresija transgēnās pelēs samazina jutību pret kokaīnu. Brain Res. 970, 73 – 86. doi:10.1016/S0006-8993(03)02230-3.
51. ↵
1. Perez-Otano I,
2. Mandelzys A,
3. Morgans JI
1998 MPTP-Parkinsonismu papildina pastāvīga Δ-FosB līdzīga proteīna ekspresija dopamīnerģiskos ceļos. Mol. Brain Res. 53, 41 – 52. doi:10.1016/S0169-328X(97)00269-6.
52. ↵
1. Perrotti LI,
2. Hadeiši Y,
3. Ulery P,
4. Barrot M,
5. Monteggia L,
6. Duman RS,
7. Nestler EJ
2004 ΔFosB indukcija ar smadzenēm saistītajos smadzeņu reģionos pēc hroniska stresa. J. Neurosci. 24, 10 594 – 10 602. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004.
53. ↵
1. Perrotti LI,
2. et al.
Pēc psihostimulanta terapijas 2005 ΔFosB uzkrājas GABAergo šūnu populācijā vēdera tegmentālās zonas aizmugurējā asti. Eiro. J. Neurosci. 21, 2817 – 2824. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04110.x.
54. ↵
1. Perrotti LI,
2. et al.
2008 osFosB indukcijas smadzenēs atšķirīgi ļaunprātīgas lietošanas veidi. Sinapse. 62, 358 – 369. doi: 10.1002 / syn.20500.
55. ↵
Picetti, R., Toulemonde, F., Nestler, EJ, Roberts, AJ & Koob, GF 2001 Etanola iedarbība ΔFosB transgēnu pelēs. Soc. Neirosci. Abs. 745.16.
56. ↵
1. Pich EM,
2. Pagliusi SR,
3. Tessari M,
4. Talabot-Ayer D,
5. hooft van Huijsduijnen R,
6. Chiamulera C
1997 Bieži nikotīna un kokaīna atkarību izraisošie nervu substrāti. Zinātne. 275, 83 – 86. doi: 10.1126 / science.275.5296.83.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
57. ↵
1. Renthal W,
2. et al.
2007 histona dezacetilāze 5 epigenētiski kontrolē uzvedības pielāgojumus hroniskiem emocionāliem stimuliem. Neirons. 56, 517 – 529. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.09.032.
58. ↵
Renthal, W., Carle, TL, Maze, I., Covington III, HE, Truong, H.-T., Alibhai, I., Kumar, A., Olson, EN & Nestler, EJ Presē. ΔFosB mediē c-fos gēna epigenētisko desensibilizāciju pēc hroniska amfetamīna. J. Neurosci.
59. ↵
1. Robinsons TE,
2. Kolbs B
2004 Strukturālā plastiskums, kas saistīts ar ļaunprātīgas lietošanas narkotikām. Neirofarmakoloģija. 47, S33 – S46. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025.
60. ↵
Russo, SJ et al. 2007 NFkB signalizācija regulē kokaīna izraisīto uzvedības un šūnu plastiskumu. Soc. Neurosci. Abs., 611.5.
61. ↵
1. Shaffer HJ,
2. Eber GB
2002 Kokaīna atkarības simptomu laikietilpīga progresēšana ASV nacionālajā saslimstības pētījumā. Atkarība. 97, 543 – 554. doi: 10.1046 / j.1360-0443.2002.00114.x.
62. ↵
1. Šipenbergas TS,
2. Rea W
1997 Sensibilizācija pret kokaīna uzvedības iedarbību: modulācija ar dinamorfīnu un kappa-opioīdu receptoru agonistiem. Pharmacol. Biochem. Behav. 57, 449 – 455. doi:10.1016/S0091-3057(96)00450-9.
63. ↵
1. Teilore JR,
2. Linčs WJ,
3. Sanchez H,
4. Olaussons P,
5. Nestler EJ,
6. Bibb JA
2007 Cdk5 inhibīcija kodolkrāsās uzlabo kokaīna lokomotorisko aktivāciju un stimulējošo ietekmi. Proc. Natl Acad. Sci. ASV. 104, 4147 – 4152. doi: 10.1073 / pnas.0610288104.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
64. ↵
1. Teegarden SL,
2. Ķīpu TL
2007 Uzturvērtības samazināšana rada paaugstinātu emocionalitāti un uztura recidīva risku. Biol. Psihiatrija. 61, 1021 – 1029. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.09.032.
65. ↵
Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL Presē. ΔFosB izraisītas izmaiņas dopamīna signalizācijā normalizē patīkama diēta ar augstu tauku saturu. Biol. Psihiatrija.
66. ↵
1. Tsankova N,
2. Renthal W,
3. Kumars A,
4. Nestler EJ
2007 Epigenetiskais regulējums psihiskiem traucējumiem. Nat. Neurosci. 8, 355 – 367. doi: 10.1038 / nrn2132.
67. ↵
1. Ulery PG,
2. Rudenko G,
3. Nestler EJ
2006 ΔFosB stabilitātes regulēšana ar fosforilēšanu. J. Neurosci. 26, 5131 – 5142. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
68. ↵
Vialou, VF, Steiner, MA, Krishnan, V., Berton, O. & Nestler, EJ 2007 ΔFosB loma hroniskajā sociālajā sakāvē. Soc. Neirosci. Abs., 98.3.
69. ↵
Wallace, D., Rios, L., Carle-Florence, TL, Chakravarty, S., Kumar, A., Graham, DL, Perrotti, LI, Bolaños, CA & Nestler, EJ 2007 ΔFosB ietekme uz kodolu accumbens par dabisko atalgojuma uzvedību. Soc. Neirosci. Abs., 310.19.
70. ↵
1. Werme M,
2. Messer C,
3. Olsons L,
4. Ģildena L,
5. Thorén P,
6. Nestler EJ,
7. Brenē S
2002 ΔFosB regulē riteņu kustību. J. Neurosci. 22, 8133 – 8138.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
71. ↵
1. Winstanley CA,
2. et al.
2007 ΔFosB indukcija orbitofrontālā garozā izraisa toleranci pret kokaīna izraisītu kognitīvo disfunkciju. J. Neurosci. 27, 10 497 – 10 507. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007.
72. ↵
1. Jena J,
2. Gudrība RM,
3. Tratner I,
4. Verma IM
1991 FosB alternatīva spliced forma ir negatīvs transkripcijas aktivācijas un transformācijas regulators ar Fos proteīniem. Proc. Natl Acad. Sci. ASV. 88, 5077 – 5081. doi: 10.1073 / pnas.88.12.5077.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
73. ↵
1. Young ST,
2. Porrino LJ,
3. Iadarola MJ
1991 Kokaīns inducē striatāla c-fos-imunoreaktīvus proteīnus, izmantojot dopamīnerģiskos D1 receptorus. Proc. Natl Acad. Sci. ASV. 88, 1291 – 1295. doi: 10.1073 / pnas.88.4.1291.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
74. ↵
1. Zachariou V,
2. et al.
2006 ΔFosB būtiska loma morfīna iedarbībā kodolos. Nat. Neurosci. 9, 205 – 211. doi: 10.1038 / nn1636.
· Atbilst
· Connotea
· Digg
Raksti, kuros minēts šis pants
o EW Klee,
o JO Ebberts,
o H. Šneiders,
o RD Hurt,
o un SC Ekker
Zebrafisks, lai pētītu nikotīna nikotīnus. Nikotīns Tob Res maijs 1, 2011 13: 301-312
o LA Briand,
o FM Vassoler,
o RC Pierce,
o RJ Valentino,
o un JA Blendija
Ventral Tegmental Afferents stresa izraisītā atjaunošanā: cAMP atbildes elementa saistošo proteīnu JV loma. Neurosci. 1, 2010 30: 16149-16159
o V. Vialou,
o I. Maze,
o W. Renthal,
o QC LaPlant,
o EL vati,
o E. Mouzon,
o S. Ghose,
o CA Tamminga,
o un EJ Nestlers
Seruma reakcijas koeficients veicina noturību pret hronisku sociālo stresu, pateicoties {Delta} FosBJ. Neurosci. Oktobris 27, 2010 30: 14585-14592
o F. Kasanecs,
o V. Deroche-Gamonet,
o N. Bersons,
o E. Balado,
o M. Lafourcade,
o O. Manzoni,
o un PV laukums
Pāreja uz atkarību ir saistīta ar pastāvīgu traucējumu Synaptic PlasticityScience jūnijā 25, 2010 328: 1709-1712
o Y. Liu,
o BJ Aragona,
o KA Young,
o DM Dietz,
o M. Kabajs,
o M. Mazei-Robisons,
o EJ Nestlers,
o un Z. Vanga
Nucleus accumbens dopamīns mijiedarbojas ar amfetamīna izraisītu sociālo saikni monogāmā grauzēju sugāProc. Natl. Acad. Sci. ASV janvāris 19, 2010 107: 1217-1222
o I. Maze,
o VIŅŠ Kovingtons,
o DM Dietz,
o Q. LaPlant,
o W. Renthal,
o SJ Russo,
o M. mehāniķis,
o E. Mouzon,
o RL Neve,
o SJ Haggarty,
o Y. Ren,
o SC Sampath,
o YL Hurd,
o P. Greengards,
o A. Tarakhovsky,
o A. Šēfers,
o un EJ Nestlers
Histona metiltransferāzes G9a būtiska loma kokaīna izraisītā plastiskuma zinātnē Janvāris 8, 2010 327: 213-216
o SJ Russo,
o MB Vilkinsons,
o MS Mazei-Robisona,
o DM Dietz,
o I. Maze,
o V. Krišnans,
o W. Renthal,
o A. Greiems,
o SG Birnbaum,
o TA Green,
o B. Robisons,
o A. Mazāk ilgi,
o LI Perrotti,
o CA Bolanos,
o A. Kumars,
o MS Clark,
o JF Neumaier,
o RL Neve,
o AL Bhakar,
o PA Barkers,
o un EJ Nestlers
Kodolfaktors {kappa} B Signalizācija regulē neironu morfoloģiju un kokaīna atalgojumuJ. Neurosci. Marts 18, 2009 29: 3529-3537
o Y. Kim,
o MA Teilans,
o M. Barons,
o A. Smiltis,
o AC Nairn,
o un P. Greengards
Metilfenidāta izraisīta dendrīta mugurkaula veidošanās un {Delta} FosB ekspresija kodolā accumbensProc. Natl. Acad. Sci. ASV februāris 24, 2009 106: 2915-2920
o RK Chandler,
o BW Fletcher,
o un ZD Volkova
Narkotiku un narkomānijas ārstēšana krimināltiesību sistēmā: sabiedrības veselības un drošības uzlabošanaJAMA janvāris 14, 2009 301: 183-190
o D. L Voless,
o V. Vialou,
o L. Rios,
o TL Carle-Florence,
o S. Čakravarti,
o A. Kumars,
o DL Greiems,
o TA Green,
o A. Kirks,
o SD Iniguez,
o LI Perrotti,
o M. Barrots,
o RJ DiLeone,
o EJ Nestlers,
o un CA Bolanos-Guzman
{Delta} FosB ietekme uz Nucleus Accumbens uz dabisko atlīdzību saistīto uzvedībuJ. Neurosci. Oktobris 8, 2008 28: 10272-10277