Izņemšana izraisa atšķirīgus FosB / osFosB ekspresijas modeļus ārzemēs esošajās Šveices pelēs, kas klasificētas kā jutīgas un izturīgas pret etanola izraisītu lokomotorisko sensibilizāciju (2014)

Atslēgvārdi

• FosB;
• DeltaFosB;
• Lokomotīvju sensibilizācija;
• Atsaukšana;
• Uzvedības mainīgums;
• Peles

1. Ievads

Pašreizējo neirobioloģisko pētījumu narkotiku atkarības izaicinājums ir izprast neironu plastiskuma mehānismus, kas veicina pāreju no rekreācijas lietošanas uz uzvedības kontroles zaudēšanu narkotiku meklēšanā un narkotiku lietošanā. Viena no svarīgākajām narkomānijas teorijām, ko sauc par “atkarības tumšo pusi”, liecina, ka ir vērojama virzība no impulsivitātes (kas saistīta ar pozitīvu pastiprināšanu) līdz kompulsivitātei (kas saistīta ar negatīvu pastiprināšanu). Šī progresēšana sabrukuma ciklā ietver šādas valstis: bažas / gaidīšana, iedzeršana un atteikšanās / negatīva ietekme (Koob un Le Moal, 2005, Koob un Le Moal, 2008 un Koob un Volkow, 2010). No šī scenārija, narkomānijas pētījumi ir vērsti uz neirobioloģiskajiem mehānismiem, kas saistīti ar negatīvām emocionālām valstīm, kas rodas gan no akūta, gan ilgstoša atturēšanās. Saskaņā ar “atkarības tumšās puses” teoriju, šķiet, notiek ilglaicīgas un ilgstošas ​​plastiskuma izmaiņas neironu ķēdēs, lai ierobežotu atalgojumu. Tomēr šīs plastitātes izmaiņas izraisa negatīvu emocionālo stāvokli, kas rodas, kad tiek novērsta piekļuve narkotikām. Šis mehānisms nodrošina spēcīgu motivāciju atkarības izveidošanai, kā arī tās uzturēšanai (Koob un Le Moal, 2005 un Koob un Le Moal, 2008).

Lokomotīvju sensibilizācija ir noderīgs dzīvnieku modelis, pamatojoties uz to, ka narkotiku subjektīvās iedarbības palielināšanās līdzi atkārtotai iedarbībai ir līdzīga zāļu izraisīto stimulējošo lokomotorisko efektu pieaugumam (Vanderschuren un Kalivas, 2000 un Vanderschuren un Pierce, 2010). Lai gan lokomotoriskā sensibilizācija neimitē vairākus ar narkomāniju saistītus uzvedības veidus, tā laika morfoloģiskās un neiroloģiskās īpašības ir paralēli tām, kas noved pie pārejas no rekreācijas izmantošanas uz narkotiku atkarību (Robinsons un Kolb, 1999, Vanderschuren un Kalivas, 2000 un Vanderschuren un Pierce, 2010). Tradicionāli lokomotorisko sensibilizācijas protokolu veido trīs fāzes: iegūšana (atkārtota zāļu iedarbība), zāļu lietošanas pārtraukšanas periods un izaicinājums (jauns kontakts ar zālēm pēc izdalīšanās perioda). Diemžēl lielākā daļa pētījumu, izmantojot lokomotorisko sensibilizāciju, bija vērsti tikai uz ieguves un izaicinājuma fāzi, kas pārklājās ar izdalīšanās periodu.

Ir labi pierādīts, ka atkārtota iedarbība uz ļaunprātīgu \ tPerrotti et al., 2008) un hronisku stresu (Perrotti et al., 2004) palielina transkripcijas faktora fosB / deltafosB izpausmi kortikolimbiskā sistēmā. FosB / DeltaFosB uzkrāšanās šajos reģionos ir hipotētiska, ka tai būs galvenā loma noturībā pret stresu (Bertons et al., 2007 un Vialou et al., 2010) un ar kokaīna ietekmi (Harris et al., 2007 un Muschamp et al., 2012), etanols (Kaste et al., 2009 un Li et al., 2010) un opioīdi (Zachariou et al., 2006 un Solecki et al., 2008). Tādēļ ir iespējams, ka FosB / DeltaFosB modulē dažus neironu plastiskuma notikumus, kas saistīti ar etanola izraisītu lokomotorisko sensibilizāciju, kā arī atcelšanu, kas izraisa lokomotoriskās sensibilizācijas iegūšanas fāzi.

Jāatzīmē, ka pārejas laikā no rekreācijas izmantošanas uz narkotiku atkarību ir novērojamas individuālas atšķirības (Flagel et al., 2009, Džordžs un Koobs, 2010 un Swendsen un Le Moal, 2011). Piemēram, DBA / 2 J pelēm ir lielāka tendence reaģēt uz etanola izraisītu lokomotoru sensibilizāciju nekā C57BL / 6 J (Phillips et al., 1997 un Melón un Boehm, 2011a). Ārzemju Šveices pelēm vispirms tika aprakstīta uzvedības variabilitāte attiecībā uz etanola izraisītu lokomotorisko sensibilizāciju Masur un dos Santos (1988). Kopš tā laika citi pētījumi ir parādījuši nozīmīgas neirohīmiskās iezīmes, kas saistītas ar uzvedības mainīgumu etanola izraisītas lokomotoriskās sensibilizācijas iegūšanā (Souza-Formigoni et al., 1999, Abrahão et al., 2011, Abrahão et al., 2012, Quadros et al., 2002a un Quadros et al., 2002b). Tomēr šajos pētījumos netika aplūkota uzvedības mainīguma ietekme izdalīšanās periodā pēc lokomotoriskās sensibilizācijas iegūšanas fāzes. Nesenā pētījumā mūsu laboratorija aprakstīja nozīmīgu atšķirību starp sensibilizētām un nejutīgajām svešzemju Šveices pelēm attiecībā uz 1 (CB1R) kanabinoīdu receptoru ekspresiju visā atcelšanas laikā. Šajā pētījumā sensibilizētas (bet ne nejaušinātas peles) palielināja CB1R ekspresiju prefrontālā garozā, ventrālā tegmentālā apgabalā, amygdala, striatumā un hipokampā (Coelhoso et al., 2013).

Ņemot vērā labi izveidoto Šveices pelēm raksturīgo uzvedības mainīgumu attiecībā uz etanola izraisītu lokomotoru sensibilizāciju un to, ka turpmākajai izņemšanai šī mainība ir saistīta ar atšķirīgām neiroķīmiskām īpašībām, šajā pētījumā sākumā tika pētīta FosB / DeltaFosB ekspresija sensibilizētās un nejutīgajās pelēs. (18 h) un pēc 5 dienu izņemšanas.

2. Materiāli un metodes

2.1. Priekšmeti

Tika izmantotas Šveices Webster peles tēviņi (EPM-1 kolonija, Sanpaulu, SP, Brazīlija), kas sākotnēji iegūti no Albino Swiss Webster līnijas no Sanpaulu Universitātes Federālās federālās zemes bioloģijas un medicīnas dzīvnieku modeļu izstrādes centra. . Pārbaudes sākumā pelēm bija 12 nedēļu vecums (30–40 g). 10 peļu grupas tika izmitinātas būros (40 × 34 × 17 cm) ar šķeldas pakaišiem. Dzīvnieku kolonija ar kontrolējamu temperatūru (20–22 ° C) un mitrumu (50%) tika uzturēta gaišā / tumšā ciklā (12/12 h), apgaismojums ieslēdzās pulksten 07:00, ar peles čau granulām un krāna ūdens reklāmu libitum, izņemot testēšanas laikā. Peles šajos turēšanas apstākļos tika turētas vismaz 7 dienas pirms ārstēšanas ar narkotikām un uzvedības testu sākuma. Dzīvnieku kopšana un eksperimentālās procedūras tika veiktas saskaņā ar protokoliem, kurus apstiprinājusi Universitātes Dzīvnieku aprūpes un lietošanas ētikas komiteja (protokola numurs: 2043/09) saskaņā ar ES Direktīvu 2010/63 / ES izmēģinājumiem ar dzīvniekiem (http://ec.europa.eu/environmental/chemicals/lab_animals/legislation_en.htm).

2.2. Lokomotīvju sensibilizācija

Lokomotīvju sensibilizācijas protokols balstījās uz iepriekšējo pētījumu no mūsu pašu laboratorijas (Coelhoso et al., 2013). Protokola sākumā visiem dzīvniekiem intraperitoneāli (ip) injicēja fizioloģisko šķīdumu un nekavējoties pārbaudīja 15 minūšu laikā automatizētā aktivitātes kastē (Insight, Brazīlija), lai izveidotu bazālo kustību. Divas dienas vēlāk dzīvniekiem katru dienu injicēja etanolu (2 g / kg, 15% w / v 0.9% NaCl, ip-EtOH grupā, N = 40) vai fizioloģiskais šķīdums (līdzīgs tilpums, ip, - kontroles grupa, N = 12), 21 dienas laikā. Tūlīt pēc 1., 7., 14. un 21. injekcijas dzīvniekus uz 15 minūtēm ievietoja aktivitātes būrī. Horizontālo kustību katrā situācijā mēra ar uzvedības analīzes sistēmu (Pan Lab, Spānija). Kā gaidīts ( Masur un dos Santos, 1988 un Coelhoso et al., 2013), uzvedības mainīgums lokomotoriskajā aktivitātē 21st iegādes dienā ļauj mums izplatīt EtOH grupas dzīvniekus 2 apakšgrupās: EtOH_High (ņemts no augšējā 30% no sadalījuma) un EtOH_Low (ņemts no zemākā 30%%). izplatīšana). Tādējādi analīzē tika iekļauti tikai 60% dzīvnieku. Šī stratēģija ir identiska tiem, kas izmantoti pētījumos, kuros tika pētīta individuālā mainība etanola sensibilizācijas paradigmā ( Masur un dos Santos, 1988, Souza-Formigoni et al., 1999, Quadros et al., 2002a, Quadros et al., 2002b, Abrahão et al., 2011, Abrahão et al., 2012 un Coelhoso et al., 2013).

Pēc klasifikācijas, kurā noteiktas eksperimentālās grupas, mēs veicām 2 neatkarīgus eksperimentus saskaņā ar izdalīšanās perioda laika kritērijiem: (i) dzīvnieki, kas pakļauti ieguves fāzei un nonāvēti pēc 18 h izvešanas, un (ii) dzīvnieki, kas pakļauti ieguves fāzei un nonāvēti pēc 5 dienu atteikuma. Tātad šajā pētījumā ietilpa 3 eksperimentālās grupas (Control, EtOH_High un EtOH_Low), kas tika sadalītas 2 apakšgrupās (18 h un 5 dienu pārtraukšana) (N = 6 katrā apakšgrupā). Šo divu laika zīmju izvēle zāļu izdalīšanās periodā bija saistīta ar FosB un DeltaFosB izteiksmes kinētiskajiem aspektiem pēc 18 stundu ilga izņemšanas (kā paskaidrots diskusiju sadaļā) un pēc 5 dienu pārtraukšanas, pamatojoties uz iepriekšējiem mūsu laboratorijas pētījumiem pētīja dažas neiroķīmiskās pazīmes attiecībā uz izdalīšanās periodu kustību sensibilizācijas paradigmā ( Fallopa et al., 2012 un Escosteguy-Neto et al., 2012). Visbeidzot, lai veiktu korelācijas starp lokomotoru sensibilizāciju un FosB / DeltaFosB izteiksmi, mēs aprēķinājām lokomotorās sensibilizācijas rezultātu katram dzīvniekam pēc formulas: score = (Locomotion in the 21st Day - Locomotion in the 1st day) * 100 / Locomotion in the 1. diena.

2.3. Imūnhistoķīmija

Pēc attiecīgā izdalīšanās perioda dzīvniekus dziļi anestēzēja ar kokteili, kas satur ketamīnu (75 mg / kg, ip) un ksilazīnu (25 mg / kg, ip). Pēc radzenes refleksa zaudēšanas tos transkardiāli perfuzēja ar 100 ml 0.1 M fosfāta buferšķīduma [fosfāta buferšķīdums (PBS)], kam sekoja 100 ml 4% paraformaldehīda (PFA). Smadzenes tika izņemtas tūlīt pēc perfūzijas, 24 stundas uzglabāja PFA un pēc tam 30 stundas turēja 48% saharozes / PBS šķīdumā. Sērijveida koronālās sekcijas (30 μm) tika sagrieztas, izmantojot sasalšanas mikrotomu un turētas antifrīzējošā šķīduma iekšpusē, ko izmantot imūnhistoķīmijas procedūrās ar brīvi peldošu krāsošanu.

Imūnhistoķīmijai tika veikta parastā avidīna – biotīna – imūnoperoksidāzes metode. Visu eksperimentālo grupu smadzeņu sekcijas tika iekļautas vienā un tajā pašā ciklā, 3 minūtes iepriekš apstrādājot ar ūdeņraža peroksidāzi (15%) un pēc tam 30 minūtes mazgājot ar PBS. Pēc tam visas sekcijas 30 minūtes tika pakļautas PBS-BSA, 5%, lai izvairītos no nespecifiskām reakcijām. Pēc tam sekcijas inkubēja nakti ar primāro antivielu trušu anti-FosB / DeltaFosB (1: 3,000; Sigma Aldrich, St Louis, MO, ASV, nr. Kat. AV32519) PBS-T šķīdumā (30 ml PBS, 300 μl Triton X-100). Pēc tam sekcijas 2 stundas inkubēja istabas temperatūrā biotinilētā kazas anti-truša IgG sekundārajā antivielā (1: 600; Vector, Burlingame, CA, ASV). Pēc tam sekcijas 90 minūtes apstrādāja ar avidīna – biotīna kompleksu (Vectastain ABC Standard kit; Vector, Burlingame, CA, ASV) un pakļāva niķeļa pastiprinātai diaminobenzidīna reakcijai. Starp posmiem sekcijas tika izskalotas PBS un sajauktas ar rotatoru. Sekcijas tika montētas uz priekšmetstikliņiem, kas pārklāti ar želatīnu, žāvēti, dehidrēti un pārklāti.

Tika analizēti sekojoši encefaliskie reģioni: prefrontālā garoza [priekšējā cingulārā garoza (Cg1), prelimbiska garoza (PrL) un infralimbiskā garoza (IL)], motora garoza [primārā (M1) un sekundārā (M2)], dorsālā striatum [dorsomedial striatum ( DmS) un dorsolaterālā striatum (DlS)], ventrālā striatum [kodols accumbens kodols (Acbco) un apvalks (Acbsh), ventrāls pallidums (VP)], hipokamps [Cornus Ammong 1 un 3 piramīdais slānis (attiecīgi CA1 un CA3), granulu gyrus slānis (DG)], amygdala [basolaterālais kodols (BlA) un centrālais kodols (CeA)], hipotalāmu (VMH) ventromediskais kodols un ventrālās tegmentālās zonas [priekšējās (VTAA) un pakaļējās (VTAP) daļas] ( Skatīt 1. attēls). Lai uzņemtu attēlus no katras sadaļas ar × 200 palielinājumu, tika izmantots Nikon Eclipse E20 mikroskops, kas savienots ar datoru. Attēli tika saglabāti kā .tiff arhīvi FosB / DeltaFosB imūnreaktivitātes aizmugures analīzei. Imūnreaktīvās šūnas tika skaitītas, izmantojot ImageJ programmatūru (NIH Image, Bethesda, MD, ASV). Smadzeņu reģioni tika noteikti katrā fotogrāfijā saskaņā ar The Stereotaxic Mouse Brain Atlas (Franklins un Paksinos, 1997). Tā kā mikroskopa uzņemtās fotomikrogrāfijas ir 2.5 × 10³ Μm² 20x palielinājumā FosB / DeltaFosB iezīmēto šūnu kvantitatīvo izteikšanu izsaka kā vidējo imūnkrāsojošo šūnu daudzumu uz 2.5 × 10³ Μm². EtOH grupās iegūtās vērtības tika normalizētas ar kontroles vērtībām un izteiktas procentos. (Kontrole = 100%).

2.4. Statistiskā analīze

Sākumā Šapiro – Vilks tika izmantots, lai pārbaudītu visu mainīgo sadalījuma normālumu. Uzvedības rezultātus analizēja ar vienvirziena ANOVA atkārtotam mērījumam, ņemot vērā faktoru 5 lokomotorās sensibilizācijas periodus: bazālo, 1., 7., 14. un 21. dienu. Histoloģiskos rezultātus analizēja ar divvirzienu ANOVA, ņemot vērā kā faktori: izdalīšanās periods (18 h un 5 dienas) un eksperimentālā grupa (Control, EtOH_High un EtOH_Low). Neparametriskie mainīgie tika standartizēti Z rādītājos, lai samazinātu datu izkliedi, un pēc tam tika izmantoti divvirzienu ANOVA, kā aprakstīts iepriekš. Ņūmens Keuls post-hoc tika izmantots, kad tas bija nepieciešams. Visbeidzot, mēs izpētījām iespējamās korelācijas starp FosB / DeltaFosB pozitīvajām šūnām un lokomotorās sensibilizācijas rādītājiem. Šīs korelācijas tika aprēķinātas tikai tiem kodoliem, kur tika konstatētas statistiskas atšķirības starp eksperimentālajām grupām. Tā kā šīs atšķirības bija ierobežotas līdz 5 zāļu izņemšanas dienām (skatīt rezultātu sadaļu), šajās korelācijās aplūkotās FosB / DeltaFosB vērtības attiecas uz šo konkrēto izņemšanas laika periodu. Tā kā šīs atšķirības bija ierobežotas līdz 5 zāļu izņemšanas dienām (skat. Rezultātu sadaļu), FosB / DeltaFosB vērtības, kas aplūkotas šajā korelācijā, attiecas uz šo konkrēto izņemšanas laiku. Nozīmības līmenis tika noteikts 5% (p <0.05).

3. Rezultāti

3.1. Lokomotīvju sensibilizācija

ANOVA atkārtotiem mērījumiem atklāja būtiskas grupas faktora atšķirības [F_(2,32) = 68.33, p <0.001], protokola periodā [F_(4,128) = 9.13, p <0.001], un mijiedarbība starp tām [F_(8,128) = 13.34, p <0.001]. Bāzes kustībā nebija atšķirību, un abām EtOH grupām pirmajā ieguves dienā bija līdzīgs kustību pieaugums, salīdzinot ar kontroles grupu (p <0.01). Tomēr EtOH_High (bet ne EtOH_Low) parādīja progresējošu kustību aktivitātes pieaugumu visā iegūšanas posmā (p <0.01 attiecībā pret kontroles un EtOH_Low grupām - pēdējā iegūšanas dienā; p <0.01 attiecībā pret tā kustību aktivitāti pirmajā iegādes dienā) ( 2. attēls). Šie dati apstiprināja sākotnējā pētījuma rezultātus (\ t Masur un dos Santos, 1988) un no mūsu iepriekšējā ziņojuma ( Coelhoso et al., 2013) attiecībā uz uzvedības svārstībām ārzemēs esošajās Šveices pelēs, kurām veikta etanola izraisīta lokomotoriskā sensibilizācija.

3.2. FosB / DeltaFosB izteiksme

FosB / DeltaFosB imunoreaktivitātes ilustratīvā fotomikogrāfija ir attēlota 3. attēls un normalizētās vērtības ir parādītas 4. attēls, 5. attēls, 6. attēls un 7. attēls. Divvirzienu ANOVA konstatēja būtiskas atšķirības M1, M2, DmS, DlS, Acbco, Acbsh, VP un VTA (FosB / DeltaFosB imunoreaktivitātes un visu struktūru statistisko analīžu normalizētajām vērtībām skat. Tabula Suppl1 un 1. tabulaattiecīgi). Struktūrās, kur varēja novērot statistiskas atšķirības, bija četri dažādi FosB / DeltaFosB izteiksmes modeļi. Pirmajā, novērotajā M1 un M2, FosB / DeltaFosB ekspresijas palielināšanās etanola izņemšanas piektajā dienā palielinājās tikai EtOH_High grupā (salīdzinot ar EtOH_High vērtībām 18 stundas pēc izņemšanas, kā arī ar Control un EtOH_Low grupas 5 dienu laikā pēc izņemšanas) (sk 4. attēls). Otrajā modelī, kas novērots VTAA, FosB / DeltaFosB ekspresija pēc etanola izņemšanas 5 dienu laikā palielinājās tikai EtOH_Low grupā (salīdzinot ar EtOH_Low vērtībām 18 stundas pēc izņemšanas, kā arī ar kontroles grupu 5 dienu laikā pēc izņemšanas ) (sk 5. attēls). Trešajā modelī, kas novērots DmS, Acbco un Acbsh, FosB / DeltaFosB ekspresija palielinājās pēc 5 dienām pēc etanola izņemšanas gan EtOH_High, gan EtOH_Low grupās (salīdzinot ar to attiecīgajām vērtībām 18 h izņemšanas laikā), tomēr tikai EtOH_Low grupa atšķīrās no kontroles grupas (sk 6. attēls). Visbeidzot, ceturtajā modelī, kas novērots DlS un VP gadījumā, FosB / DeltaFosB ekspresija palielinājās pēc 5 dienām pēc etanola izņemšanas gan EtOH_High, gan EtOH_Low grupās (salīdzinot ar to attiecīgajām vērtībām 18 stundu laikā pēc izņemšanas), lai gan šis pieaugums bija statistiski izteiksmīgāks grupā EtOH_Low nekā EtOH_High grupā, un tikai EtOH_Low grupa atšķīrās no kontroles grupas (sk. 7. attēls).

Lai apstiprinātu, ka FosB / DeltaFosB ekspresijas izmaiņas bija saistītas ar atcelšanu, nevis uz etanola iedarbību, mēs veicām korelācijas starp lokomotoriskās sensibilizācijas un FosB / DeltaFosB imūnķīmju šūnām 5th izņemšanas dienā iepriekš minētajos kodolos (M1, M2, Acbco, Acbsh, DmS, DlS, VP, VTAA). Kā gaidīts, nevienam no šiem kodoliem (M1 - r² = 0.027862, p = 0.987156; M2 - r² = 0.048538, p = 0.196646; Acbco - r² = 0.001920, p = 0.799669; Acbsh - r² = 0.006743, p = 0.633991; DmS - r² = 0.015880, p = 0.463960; DlS - r² = 0.023991, p = 0.914182; VP - r² = 0.002210, p = 0.785443; VTAA - r² = 0.001482, p = 0.823630).

4. Diskusija

Šajā pētījumā iegūtie rezultāti liecina, ka palielināta FosB / DeltaFosB ekspresija, kas novērota etanola inducētās lokomotorās sensibilizācijas paradigmā, varētu būt saistīta ar izņemšanu, nevis ar hronisku zāļu iedarbību. Tomēr uzvedības mainīgums attīstības lokomotoriskā sensibilizācijā bija saistīts ar atšķirīgiem FosB / DeltaFosB izteiksmes veidiem izņemšanas laikā. Motoru garozas, ventrālās tegmentālās zonas un striatuma loma lokomotoriskās sensibilizācijas paradigmas iegūšanā un izpausmē ir labi pierādīta (Vanderschuren un Pierce, 2010). Turklāt mezolimbiskā ceļa ierobežojumu atcelšana ir viena no galvenajām atteikuma perioda neirobioloģiskajām iezīmēm, kā arī paplašinātas amygdala parādīšanās (Koob un Le Moal, 2005 un Koob un Le Moal, 2008). Tomēr tikai daži pētījumi pētīja lokomotorās sensibilizācijas paradigmas atcelšanas periodu. Mūsu rezultāti šajā laika posmā piedzīvoja interesantas izmaiņas FosB / DeltaFosB izteiksmē mehāniskajā garozā, vēdera apvidū un striatumā.

FosB cDNS kodē 33, 35 un 37 kDa olbaltumvielu ekspresiju. Akūtu stimulu iedarbība izraisa spēcīgu 33 un diskrētu 35 un 37 kDa Fos olbaltumvielu indukciju. Tā rezultātā akūtas aktivācijas gadījumā dominējošā FosB ekspresija ir saistīta ar 33 kDa (McClung et al., 2004 un Nestler, 2008). Starp šiem proteīniem ir vēl viena ievērojama atšķirība: tikai 35–37 kDa proteīni ir ļoti stabilas izoformas. Šīs augstās stabilitātes dēļ šīs saīsinātās FosB formas, sauktas arī par DeltaFosB, uzkrājas smadzenēs un ir ļoti izteiktas, reaģējot uz hroniskiem stimuliem, piemēram, psihotropo zāļu ārstēšanu, hroniskām elektrokonvulsīvām lēkmēm un stresu (Kelz un Nestler, 2000, Nestler et al., 2001 un McClung et al., 2004). Rezultātā DeltaFosB tika uzskatīts par ilgstošu molekulāru slēdzi, lai mediētu ilgstošas ​​neironu un uzvedības plastiskuma formas. Interesanti, ka elegants pētījums ar peles līnijām, kas izpauž diferenciāli FosB un DeltaFosB, parādīja, ka FosB ir būtiska stresa tolerances uzlabošanai, kā arī neitralizē saikni starp psihostimulantu izraisītu lokomotorisko sensibilizāciju un DeltaFosB uzkrāšanos striatumā (Ohnishi et al., 2011). Tāpēc abiem proteīniem varētu būt nozīmīga loma eksperimenta protokolā, ko izmanto šajā pētījumā. Jāatzīmē, ka izmantotā FosB antiviela atpazīst gan FosB, gan DeltaFosB. Tā kā FosB pēc akūta stimula samazinās līdz sākotnējam līmenim 6 stundu laikā (Nestler et al., 2001) un pēc atkārtotas iedarbības uz stimuliem DeltaFosB uzkrājas, mēs nolēmām dzīvniekus upurēt 18 stundas pēc iegūšanas fāzes, lai izvairītos no iespējamām etanola apstrādes novirzēm no FosB izteiksmes. Tomēr, lai būtu tehniski precīzi, mēs šajā pētījumā atsaucamies kā FosB / DeltaFosB izteiksmi. Ir svarīgi atzīmēt, ka šī stratēģija ir izmantota citos pētījumos, tostarp tajos, kuros izmantotas tās pašas primārās antivielas, kas aprakstītas šeit (Conversi et al., 2008, Li et al., 2010, Flak et al., 2012 un García-Pérez et al., 2012). Tā rezultātā, papildus šiem eksperimentālajiem ierobežojumiem, mēs apspriedīsim savus rezultātus, ņemot vērā DeltaFosB lomu neironu plastitātē.

Ir labi pierādīts, ka hroniska zāļu iedarbība palielina FosB / DeltaFosB ekspresiju vairākos smadzeņu reģionos (Nestler et al., 2001 un Perrotti et al., 2008). Interesanti, ka šajā pētījumā ne etanola sensibilizētas, ne etanola nejutīgas peles neatšķīrās no hroniski ar fizioloģisko šķīdumu ārstētām pelēm attiecībā uz FosB / DeltaFosB ekspresiju 18 stundas pēc iegūšanas fāzes. Turklāt nebija būtiskas korelācijas starp FosB / DeltaFosB ekspresiju un lokomotorās sensibilizācijas rādītājiem. Šo atšķirību vismaz daļēji varētu izskaidrot ar eksperimenta protokolā konstatētajām atšķirībām. Piemēram, ņemot vērā etanola iedarbību, divos pētījumos divas pudelītes bez izvēles paradigmas tika izmantotas 15 periodiskās dzeršanas sesijās (Li et al., 2010) vai uztura ziņā pilnīga šķidra diēta, kas tiek automātiski ievadīta 17 dienu laikā (kur dzīvnieki lieto etanolu devās no 8 līdz 12 g / kg dienā) (Perrotti et al., 2008). Citā pētījumā, lai gan autori atsaucas uz hronisku ārstēšanu, protokols sastāvēja tikai no 4 etanola iedarbības (Ryabinin un Wang, 1998). Tātad citur izmantotie protokoli ir pilnīgi atšķirīgi no šeit izmantotajiem, kas sastāvēja no 21 dienas ilgas ārstēšanas, kur eksperts katru dienu ievadīja etanola injekcijas. Neskatoties uz šīm atšķirībām, ir vairāki pētījumi, kas saistīti ar intraperitoneālām injekcijām, ziņojot par FosB / DeltaFosB ekspresijas palielināšanos pēc psihostimulantu izraisītas kustību sensibilizācijas protokoliem (Brenhouse un zvaigžņu, 2006, Conversi et al., 2008 un Vialou et al., 2012) un opioīdi (Kaplan et al., 2011). Tomēr šajos pētījumos lokomotoriskās sensibilizācijas protokolos ir daudz mazāk nekā 21 zāļu iedarbība, un dažos gadījumos zāles tika ievadītas periodiski. Turpretim mūsu protokolā tika izmantota tāda pati procedūra, kas aprakstīta iepriekšējos pētījumos, kuros tika iekļautas 21 ikdienas etanola injekcijas (Masur un dos Santos, 1988, Souza-Formigoni et al., 1999, Quadros et al., 2002a, Quadros et al., 2002b, Abrahão et al., 2011 un Abrahão et al., 2012). Ir pierādījumi, ka, lai gan hroniska kokaīna lietošana veicina DeltaFosB ekspresijas uzkrāšanos kodolā, tā veicina arī toleranci pret DeltaFosB mRNS indukciju gan vēdera, gan muguras striatumā (Larsons et al., 2010). Tāpēc mēs pieņēmām, ka atšķirību trūkums mūsu eksperimentālajās grupās ieguves fāzē var būt saistīts ar toleranci attiecībā uz FosB / DeltaFosB indukciju, jo šajā protokolā bija lielāks iegūšanas posms, salīdzinot ar periodiem, ko izmantoja psihostimulantiem un opioīdiem. citos pētījumos.

Pētījumi, kuros izmantoja knockout un transgēnu peles, parādīja, ka FosB mutantu pelēm ir uzlabojusies uzvedība pret kokaīnu, piemēram, stimulējošo lokomotorisko iedarbību un kondicionēto vietu izvēli. Turklāt šajā mutantajā pelēkā nav gan bazālo, gan kokaīna inducējamo DeltaFosB ekspresijas.Hiroi et al., 1997). Turpretī transgēnas peles ar inducējamu DeltaFosB pārmērīgu ekspresiju uzrāda paaugstinātu jutību pret kokaīna un morfīna pozitīvo iedarbību (Muschamp et al., 2012). Šie rezultāti sniedza tiešus pierādījumus par ciešu saistību starp DeltaFosB un atalgojuma procesu. Līdztekus atkārtotai zāļu iedarbībai hronisks stress arī palielina DeltaFosB izpausmi kortikolimbiskajās ķēdēs (Perrotti et al., 2004). Interesanti, ka transgēnās peles, kas pārmērīgi izpaužas DeltaFosB, ir mazāk jutīgas pret kappa-opioīdu agonista depresīvo iedarbību, kas, kā zināms, izraisa disforu un stresa līdzīgu ietekmi grauzējiem (Muschamp et al., 2012). Tātad, bez atlīdzības procesa, DeltaFosB ir galvenā loma arī parādību emocionālajos aspektos. Šajā scenārijā atteikšanās var izraisīt arī FosB / DeltaFosB ekspresiju, jo stress ir galvenā narkotiku atcelšanas sastāvdaļa. Šī perspektīva atbilst mūsu rezultātiem, jo ​​nebija korelācijas starp FosB / DeltaFosB ekspresiju un sensibilizācijas rādītājiem, turklāt FosB / DeltaFosB ekspresijas pieaugums tika novērots tikai piektajā zāļu izņemšanas dienā.

Interesanti, ka dažās struktūrās FosB / DeltaFosB pieaugums bija vērojams gan EtOH_High, gan EtOH_Low grupā, lai gan bijušajā grupā tas bija izteiktāks, kas liecina, ka šiem palielinājumiem var būt dažādas funkcionālās sekas atkarībā no to intensitātes. Šo hipotēzi var izskaidrot ar vairākām atšķirīgām FosB / DeltaFosB funkcionālajām funkcijām. Piemēram, žurkas, kas hroniski bija pakļautas kokaīnam, ir palielinājušas DeltaFosB ekspresiju kodola akumbenā zāļu lietošanas laikā, un efekts pozitīvi korelēja ar kokaīna izvēli, bet negatīvi ietekmēja jaunrades izvēli. Turklāt stresa izņemšanas laikā palielina uzvedības reakciju uz psihostimulantiem, palielinot DeltaFosB ekspresiju kortikolimbiskajos neironos (Nikulina et al., 2012). Tātad, DeltaFosB varēja prognozēt hedoniskās apstrādes disregulāciju, kas notiek ilgstošas ​​izņemšanas laikā (Marttila et al., 2007). No otras puses, gan izturība pret stresu, gan antidepresantu atbildes ir saistītas ar augstāku DeltaFosB ekspresiju striatumā (Vialou et al., 2010). Tāpēc mēs spekulējam, ka FosB / DeltaFosB palielināšana uz striatuma EtOH_High varēja palielināt etanola atalgojošo ietekmi, piešķirot lielāku jutību pret turpmāko zāļu iedarbību. No otras puses, intensīvāks FosB / DeltaFosB pieaugums, kas bija redzams EtOH_Low grupā, varēja samazināt jutību pret gan disforiju, gan stresa ietekmi, līdz minimumam samazinot negatīvās pastiprinošās sekas turpmākajai zāļu iedarbībai un līdz ar to izskaidrojot lielāku pretestību šajā gadījumā. grupai. Interesanti, ka šim paradoksam bija neiroķīmisks pamats. Piemēram, transgēnām pelēm, kas pārmērīgi izpaužas FosB vidējā mugurkaula GABAergājos kodolskābes neironos, bija paaugstināts gan mu-, gan kappa-opioīdu receptoru līmenis (Sim-Selley et al., 2011), un šie receptori attiecīgi palielina un inhibē mezolimbisko tonusu (Manzanares et al., 1991 un Devine et al., 1993). Turklāt šūnu tipa ekspresija var krasi mainīt arī palielināto FosB / DeltaFosB funkcionālās sekas. Elegantajā pētījumā, izmantojot peles, kas pārmērīgi izpaužas DeltaFosB D1- vai D2-ekspresējošajos neironos kodolā accumbens atklāja, ka DeltaFosB D1- (bet ne D2-) neironos uzlabo uzvedību uz kokaīnu (Grueter et al., 2013).

Interesanti, ka attiecībā uz motora garozu FosB / DeltaFosB ekspresija palielinājās tikai EtOH_High grupā, un tā bija ierobežota līdz 5. izņemšanas dienai. Palielināšanās trūkums 18 stundu laikā pēc izņemšanas varētu būt izskaidrojams ar iespējamu FosB / DeltaFosB ekspresijas tolerances mehānismu šajā reģionā pēc hroniskas etanola iedarbības. Turklāt mūsu rezultāti liecina, ka izdalīšanās periodā motora garozā ir aktīvas neiroķīmiskas izmaiņas, neskatoties uz to, ka šajā periodā ar dzīvniekiem netika manipulēts. Tas ir interesanti, jo šai plastiskumam vismaz daļēji varētu būt nozīme kustību jutīguma uzturēšanā. Kaut arī ilgstoša hiperlokomocija pēc vairāku dienu pārtraukšanas šeit netika pētīta, ir vairāki pētījumi, tostarp iepriekšējie no mūsu laboratorijas, kas parāda, ka sensibilizētajām (bet ne nejutīgajām) pelēm bija pastiprināta kustība, kad pēc noteiktā izdalīšanās perioda tās bija pakļautas etanolam (Masur un dos Santos, 1988, Souza-Formigoni et al., 1999, Quadros et al., 2002a, Quadros et al., 2002b, Abrahão et al., 2011, Abrahão et al., 2012, Fallopa et al., 2012 un Coelhoso et al., 2013).

Visbeidzot, ir jāatzīmē, ka tikai EtOH_Low grupa parādīja palielinātu FosB / DeltaFosB ekspresiju ventrālās tegmentālās zonas priekšējā (bet ne aizmugurējā) daļā. Šīm porcijām ir atšķirīgas projekcijas un neirochemical profili, un to dalība atalgojuma procesā ir atkarīga no vairākiem faktoriem (Ikemoto, 2007). Piemēram, žurku pašpietiekama etanola lietošana ir saistīta ar aizmugurējo, bet ne ar ventrālās tegmentālās zonas vēdera daļu (Rodd-Henricks et al., 2000 un Rodd et al., 2004). Turklāt endokannabinoīdu sistēmai, kā arī GABA-A, dopamīnerģiskajiem D1-D3 un serotoninergiskajiem 5HT3 receptoriem ir svarīga loma etanola meklējumos (Linsenbardt un Boehm, 2009, Rodd et al., 2010, Melón un Boehm, 2011b un Hauser et al., 2011). Tomēr GABA-B vēdera priekšējās daļas priekšējā daļā ir svarīgs atalgojuma ziņā (Moore un Boehm, 2009) un stimulējošo lokomotorisko iedarbību (\ tBoehm et al., 2002) etanola. Turklāt kolinergiskie nikotīnie receptori priekšējā daļā ir iesaistīti palielināto dopamīna līmeni, ko izraisa etanols (Ericson et al., 2008). Tāpēc, neatkarīgi no šo daļu atšķirīgā profila, ir iespējams, ka EtOH_Low grupā redzamās izmaiņas priekšējās daļās varētu būt saistītas ar atalgojuma procesu. Hronisks kokaīns, bet ne hroniska morfīna vai hroniska stresa iedarbība palielina DeltaFosB vēdera zarnu apvidū, īpaši gamma-aminoskābes (GABA) šūnu populācijā (Perrotti et al., 2005). Šis fakts varētu izskaidrot normālos FosB / DeltaFosB līmeņus atcelšanas laikā, kas radās EtOH_High peles vēdera apvidū, neskatoties uz iespējamo augsto stresa pieredzi šajā periodā. Turklāt šie dati vismaz daļēji apstiprina hipotēzi, ka FosB / DeltaFosB ekspresijas palielināšanās visā izņemšanas procesā EtOH_Low var tikt raksturota kā adaptīva reakcija.

Individuālās atšķirības, kas novērotas pārejot no rekreācijas izmantošanas uz narkotiku atkarību, ir ievērojamas (Flagel et al., 2009, Džordžs un Koobs, 2010 un Swendsen un Le Moal, 2011). Tā rezultātā ir svarīgi izpētīt neirobioloģiskās īpašības, kas saistītas ar individuālo mainīgumu. Uzvedības sensibilizācija ir dzīvnieku modelis, ko parasti izmanto, lai izpētītu narkomānijas neirobioloģiskās iezīmes. Šī modeļa pamatā ir tas, ka narkotiku subjektīvā iedarbība palielinās līdz ar atkārtotu iedarbību. Pēc tam, kad ir iegūta, lokomotoriskā sensibilizācija ir ilgstoša, un tā ir tiešā laikā saistīta ar morfoloģiskām un neiroķīmiskām izmaiņām mezolimbiskā ceļā un vairākiem encefaliem, kas saistīti ar emocionalitāti un motorisko uzvedību (Robinsons un Kolb, 1999 un Vanderschuren un Pierce, 2010). Pioniera pētījums, ko veica Masur un dos Santos (1988) pierādīja, ka ārzemju Šveices pelēm ir liela uzvedības variācija attiecībā uz etanola izraisītu lokomotorisko sensibilizāciju. Kopš tā laika citi pētījumi ir pierādījuši nozīmīgu korelāciju starp neiroķīmiskām iezīmēm un uzvedības mainīgumu, galvenokārt tiem, kas saistīti ar dopamīnerģisko (Abrahão et al., 2011, Abrahão et al., 2012 un Souza-Formigoni et al., 1999) un glutamatergiskās sistēmas (Quadros et al., 2002a un Quadros et al., 2002b). Turklāt iepriekšējais pētījums, ko veica mūsu laboratorija, izmantojot etanola izraisīto lokomotorisko sensibilizācijas paradigmu, parādīja, ka sensibilizētas (bet nejutīgas) peles novēroja ievērojamu 1 (CB1R) tipa kanabinoīdu receptoru palielināšanos (Coelhoso et al., 2013). Šeit mēs identificējām dažādus FosB / DeltaFosB izteiksmes modeļus izņemšanas laikā starp EtOH_High un EtOH_Low grupām.

Rezumējot, uzvedības mainīgums, kas novērots etanola inducētās lokomotorās sensibilizācijas iegūšanas fāzē, ir saistīts ar atšķirīgu neironu plastiskumu izdalīšanās perioda laikā. Interesanti, ka mūsu rezultāti liecina, ka FosB / DeltaFosB ekspresija, kas konstatēta sensitīvās un nejutīgajās pelēs, ir vairāk saistīta ar atteikuma periodu, nevis ar hronisku zāļu iedarbību, iespējams, sakarā ar zāļu izraisītās FosB / DeltaFosB transkripcijas toleranci.

Turpmākie ir ar šo pantu saistītie papildu dati.

Atsauces

• Nikulina et al., 2012
• EM Nikulina, MJ Lacagnina, S. Fanous, J. Wang, RP Hammer Jr.
• Starpperioda sociālā uzbrukuma spriedze uzlabo mezokortikolimbisko ΔFosB / BDNF līdz ekspresiju un pastāvīgi aktivizē kortikosterektālos neironus: sekas neaizsargātībai pret psihostimulantiem
• Neirozinātne, 212 (2012), lpp. 38 – 48
• Raksts

  |

   PDF (1552 K)

  |

  Skatīt ierakstu Scopus

   | 

  Citējot rakstus (12)
•  
• Vialou et al., 2012
• V. Vialou, J. Feng, AJ Robison, SM Ku, D. Ferguson, KN Scobie, un citi.
• Lai panāktu ΔFosB kokaīna indukciju, abi ir nepieciešami seruma reakcijas faktora un cAMP atbildes elementa saistošie proteīni
• J Neurosci, 32 (2012), lpp. 7577 – 7584
• Skatīt ierakstu Scopus

  |

  pilna teksta izmantojot CrossRef

   | 

  Citējot rakstus (17)
• Vanderschuren un Pierce, 2010
• LJ Vanderschuren, RC Pierce
• Sensibilizācijas procesi narkotiku atkarībā
• Curr Top Behav Neurosci, 3 (2010), lpp. 179 – 195
• Skatīt ierakstu Scopus

  |

  pilna teksta izmantojot CrossRef

   | 

  Citējot rakstus (53)
• Vanderschuren un Kalivas, 2000
• LJ Vanderschuren, PW Kalivas
• Izmaiņas dopamīnerģiskajā un glutamaterģiskajā transmisijā uzvedības sensibilizācijas inducēšanā un ekspresijā: kritisks preklīnisko pētījumu pārskats
• Psihofarmakoloģija (Berl), 151 (2000), lpp. 99 – 120
• Skatīt ierakstu Scopus

  |

  pilna teksta izmantojot CrossRef

   | 

  Citējot rakstus (884)
• Swendsen un Le Moal, 2011
• J. Swendsen, M. Le Moal
• Individuāla ievainojamība pret atkarību
• Ann NY Acad Sci, 1216 (2011), lpp. 73 – 85
• Skatīt ierakstu Scopus

  |

  pilna teksta izmantojot CrossRef

   | 

  Citējot rakstus (35)
• Souza-Formigoni et al., 1999
• ML Souza-Formigoni, EM De Lucca, DC Hipólide, SC Enns, MG Oliveira, JN Nobrega
• Sensibilizācija pret etanola stimulējošo iedarbību ir saistīta ar lokālu smadzeņu D2 receptoru saistīšanās palielināšanos
• Psihofarmakoloģija, 146 (1999), lpp. 262 – 267
• Skatīt ierakstu Scopus

  |

  pilna teksta izmantojot CrossRef

   | 

  Citējot rakstus (54)
• Solecki et al., 2008
• W. Solecki, T. Krowka, J. Kubik, L. Kaczmarek, R. Przewlocki
• FosB loma uzvedībā, kas saistīta ar morfīna atalgojumu un telpisko atmiņu
• Behav Brain Res, 190 (2008), lpp. 212 – 217
• Raksts

  |

   PDF (328 K)

  |

  Skatīt ierakstu Scopus

   | 

  Citējot rakstus (7)
• Sim-Selley et al., 2011
• LJ Sim-Selley, MP Cassidy, A. Sparta, V. Zachariou, EJ Nestler, DE Selley
• ΔFosB pārmērīgas ekspresijas ietekme uz opioīdu un kanabinoīdu receptoru izraisītu signalizāciju kodolkrāsās
• Neirofarmakoloģija, 61 (2011), lpp. 1470 – 1476
• Raksts

  |

   PDF (446 K)

  |

  Skatīt ierakstu Scopus

   | 

  Citējot rakstus (10)
• Ryabinin un Wang, 1998
• AE Ryabinin, YM Wang
• Atkārtota alkohola lietošana atšķirīgi ietekmē c-Fos un FosB olbaltumvielu imūnreaktivitāti DBA / 2 J pelēm
• Alkohola klīns Exp Res, 22 (1998), lpp. 1646 – 1654
• Skatīt ierakstu Scopus

  |

  pilna teksta izmantojot CrossRef

   | 

  Citējot rakstus (33)
• Rodd-Henricks et al., 2000
• ZA Rodd-Henricks, DL McKinzie, RS Crile, JM Murphy, WJ McBride
• Reģionālā neviendabīgums etanola intrakraniālajai pašregulācijai sievietes Wistar žurku vēdera apvidū
• Psihofarmakoloģija (Berl), 149 (2000), lpp. 217 – 224
• Skatīt ierakstu Scopus

  |

  pilna teksta izmantojot CrossRef

   | 

  Citējot rakstus (130)
• Rodd et al., 2010
• ZA Rodd, RL Bell, SM Oster, JE Toalston, TJ Pommer, WJ McBride, un citi.
• Serotonīna-3 receptorus aizmugurējā ventrālā tegmentālā zonā regulē alkohola preferenču (P) žurku etanola pašregulāciju.
• Alkohols, 44 (2010), lpp. 245 – 255
• Raksts

  |

   PDF (604 K)

  |

  Skatīt ierakstu Scopus

   | 

  Citējot rakstus (19)
• Rodd et al., 2004
• ZA Rodd, RI Melendez, RL Bell, KA Kuc, Y. Zhang, JM Murphy, un citi.
• Etanola intrakraniālā pašregulācija vīriešu Wistar žurku vēdera apvidū: dopamīna neironu iesaistīšanās pierādījumi
• J Neurosci, 24 (2004), lpp. 1050 – 1057
• Skatīt ierakstu Scopus

  |

  pilna teksta izmantojot CrossRef

   | 

  Citējot rakstus (111)
• Robinsons un Kolb, 1999
• TE Robinson, B. Kolb
• Dendritu un dendritisko muguriņu morfoloģijas izmaiņas kodolkrāsās un prefronta garozā pēc atkārtotas ārstēšanas ar amfetamīnu vai kokaīnu
• Eur J Neurosci, 11 (1999), lpp. 1598 – 1604
• Skatīt ierakstu Scopus

  |

  pilna teksta izmantojot CrossRef

   | 

  Citējot rakstus (427)
• Quadros et al., 2002b
• IM Quadros, JN Nóbrega, DC Hipolide, EM de Lucca, ML Souza-Formigoni
• Diferenciāla tieksme uz etanola sensibilizāciju nav saistīta ar izmaiņām saistībā ar D1 receptoriem vai dopamīna transportieriem peles smadzenēs.
• Addic Biol, 7 (2002), lpp. 291 – 299
• Skatīt ierakstu Scopus

  |

  pilna teksta izmantojot CrossRef

   | 

  Citējot rakstus (21)
• Quadros et al., 2002a
• IM Quadros, DC Hipólide, R. Frussa Filho, EM De Lucca, JN Nóbrega, ML Souza-Fomigoni
• Izturība pret etanola sensibilizāciju ir saistīta ar paaugstinātu NMDA receptoru saistīšanos noteiktās smadzeņu zonās
• Eur J Pharmacol, 442 (2002), lpp. 55 – 61
• Raksts

  |

   PDF (128 K)

  |

  Skatīt ierakstu Scopus

   | 

  Citējot rakstus (36)
• Phillips et al., 1997
• TJ Phillips, AJ Roberts, CN Lessov
• Uzvedības sensibilizācija pret etanolu: stresa ģenētika un ietekme
• Pharmacol Biochem Behav, 57 (1997), lpp. 487 – 493
• Raksts

  |

   PDF (186 K)

  |

  Skatīt ierakstu Scopus

   | 

  Citējot rakstus (101)
• Perrotti et al., 2008
• LI Perrotti, RR Weaver, B. Robison, W. Renthal, I. Maze, S. Yazdani, un citi.
• DeltaFosB indukcijas smadzenēs atšķiras no ļaunprātīgas narkotikas
• Synapse, 62 (2008), lpp. 358 – 369
• Skatīt ierakstu Scopus

  |

  pilna teksta izmantojot CrossRef

   | 

  Citējot rakstus (79)
• Perrotti et al., 2004
• LI Perrotti, Y. Hadeishi, PG Ulery, M. Barrot, L. Monteggia, RS Duman, un citi.
• DeltaFosB indukcija ar smadzenēm saistītajās smadzeņu struktūrās pēc hroniska stresa
• J Neurosci, 24 (2004), lpp. 10594 – 10602
• Skatīt ierakstu Scopus

  |

  pilna teksta izmantojot CrossRef

   | 

  Citējot rakstus (148)
• Perrotti et al., 2005
• LI Perrotti, CA Bolaños, KH Choi, SJ Russo, S. Edwards, PG Ulery, un citi.
• Pēc psihostimulantu ārstēšanas DeltaFosB uzkrājas GABAergo šūnu populācijā ventrālā tegmentālās zonas aizmugurējā asti.
• Eur J Neurosci, 21 (2005), lpp. 2817 – 2824
• Skatīt ierakstu Scopus

  |

  pilna teksta izmantojot CrossRef

   | 

  Citējot rakstus (85)
• Ohnishi et al., 2011
• YN Ohnishi, YH Ohnishi, M. Hlete, H. Nomaru, K. Yamazaki, Y. Tominaga, un citi.
• FosB ir būtiska stresa tolerances uzlabošanai un antagonizē lokomotorisko sensibilizāciju ar ΔFosB
• Biol psihiatrija, 70 (2011), lpp. 487 – 495
• Raksts

  |

   PDF (2016 K)

  |

  Skatīt ierakstu Scopus

   | 

  Citējot rakstus (13)
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  

• Vialou et al., 2010
• V. Vialou, AJ Robison, QC Laplants, HE Covington III, DM Dietz, YN Ohnishi, un citi.
• DeltaFosB smadzeņu atlīdzības shēmās nodrošina izturību pret stresu un antidepresantu reakcijām
• Nat Neurosci, 13 (2010), 745 – 752
• Skatīt ierakstu Scopus

  |

  pilna teksta izmantojot CrossRef

   | 

  Citējot rakstus (141)
•  
• Zachariou et al., 2006
• V. Zachariou, CA Bolanos, DE Selley, D. Theobald, MP Cassidy, MB Kelz, un citi.
• DeltaFosB būtiska loma morfīna iedarbības kodolā
• Nat Neurosci, 9 (2006), 205 – 211
• Skatīt ierakstu Scopus

  |

  pilna teksta izmantojot CrossRef

   | 

  Citējot rakstus (138)

•  
• Korespondentautors: Rua Cesário Mota Jr, 61, 12 andar, Sanpaulu, SP 01221-020, Brazīlija. Tālr. / Fakss: + 55 11 33312008.
• 1
• Šie autori vienlīdz piedalījās šajā pētījumā.