PILNS PĒTĪJUMS - Am J Psychiatry 158: 1558-1567, 2001. gada oktobris
© 2001 American Psychiatric Association
Sanjay J. Mathew, MD, Jeremy D. Coplan, MD, un Jack M. Gorman, MD
Anotācija
Ievads
Sociālā trauksme, kas pazīstama arī kā sociālā fobija, ir izplatīta un traucējoša psihiska slimība, ko raksturo pārmērīga bailes un / vai izvairīšanās no situācijām, kad indivīds jūtas rūpīgi pārbaudīts, un baidās no citu negatīva novērtējuma. Lai gan tas ir visbiežāk sastopamais no DSM-IV trauksmes traucējumiem, ir vērojama nepietiekama klīniskā neirobioloģiskā izpēte par sociālo trauksmi un dažiem preklīniskiem modeļiem. Šajā pārskatā galvenā uzmanība tiek pievērsta vispārīgajam apakštipa veidam, kas ietver bailes no plaša sociālā stāvokļa klāsta ar mērķi ierosināt vairākus neirobioloģiskus mehānismus, kas var izraisīt šī traucējuma simptomus. Mēs sākam ar pārskatu par trim necilvēcīgiem primātiem, kas ir īpaši svarīgi sociālajai trauksmei. Pēc tam mēs pārskatām jaunāko literatūru par sociālās trauksmes klīnisko neirobioloģiju, koncentrējoties uz svarīgiem konstatējumiem attīstības neirobioloģijā un ģenētikā. Mūsu rezultāti liecina, ka sociālā trauksme ir jāpārveido kā hroniska neiroloģiskā slimība, nevis epizodiska de novo pieaugušo slimība, kas ir semantiska atšķirība ar nozīmīgām ārstēšanas sekām.
Modeļi, kas attiecas uz sociālo trauksmi
Pakārtotības stresa modelis
Tāpat kā cilvēks, primāti ir īpaši atkarīgi no sociālajām attiecībām, un laboratorijas uzvedības novērojumus var viegli veikt. Spēcīgi (2) veica informatīvus nehumānus primātu pētījumus sociālajā pakļautībā un dominējošā stāvoklī laboratorijas izmitinātās cynomolgus pērtiķiem. Uzvedības novērojumi atklāja, ka padotie pavada vairāk laika vien, baidoties skenējot savu sociālo vidi, nekā dominanti. Šo padoto bioloģiskie pētījumi atklāja hiperaktīvās hipotalāma-hipofīzes-virsnieru (HPA) aktivitātes pazīmes, traucēta serotonergiska darbība un traucēta dopamīnerģiska neirotransmisija. Pētījuma ar ACTH pētījumā sociālie subordinētie kortizola ekspresijas rādītāji atspoguļo HPA ass aktivāciju. Kad pētnieki veica fenfluramīna iedarbības testu (kas izraisa serotonīna izdalīšanos), uz laboratorijas novietotajām cynomolgus makakām parādījās neskaidra prolaktīna atbilde, kas liecina par samazinātu centrālo serotonīna aktivitāti. Šie pērtiķi tika sociāli izņemti un mazāk laika pavadījuši pasīvā ķermeņa saskarē nekā tie, kuriem bija augsta prolaktīna atbildes reakcija (3). Kad pētnieki veica haloperidola iedarbības testu ar dopamīna antagonistu, kas palielina prolaktīna sekrēciju caur tubero-infundibulāriem dopamīna ceļiem, subordinātiem tika novērota samazināta prolaktīna atbildreakcija. (2). Šis rezultāts liecināja par postinaptisko dopamīna receptoru jutības pazemināšanos šajā pakļautībā. Saskaņā ar neuroendokrīnajiem datiem, pozitronu emisijas tomogrāfijas (PET) pētījums (4) apakšgrupu dopamīna D samazinājās2 saistība ar receptoriem, kas liecina par neparastu centrālo dopamīnerģisko neirotransmisiju, secinājums, kas atdarina viena fotona emisijas datorizētā tomogrāfijas (SPECT) pētījuma rezultātus. (5) cilvēkiem ar sociālu trauksmi.
Pētījumi par sociāli pakļautiem paviāniem savvaļā ir atklājuši citas neuroendokrīnās anomālijas, kas atdarina konstatējumus dažos nemierīgos un nomāktos cilvēkos. Sapolsky et al. Ziņoja par hipercortisolēmiju, kā arī pretestību pret deksametazona atgriezenisko saiti. (6) paviānos. Vēl viens interesants konstatējums ir tāds, ka pakļautajiem vīriešu paviāniem ir zemāks insulīna tipa augšanas faktora I līmenis nekā dominanti (7). Šis konstatējums varētu izskaidrot novēroto saikni starp īsu auguma un sociālās trauksmes traucējumiem, kas konstatēti vienā pētījumā (8).
Šim modelim ir vairāki svarīgi ierobežojumi, jo tas attiecas uz pacientiem ar sociālu trauksmi. Pirmkārt, nav pierādījumu par HPA ass traucējumiem sociālajā trauksmē, ko mēra pēc deksametazona nespresijas pakāpes. (9). Otrkārt, prolaktīna atbildes reakcija uz fenfluramīnu atšķiras pakārtotos modeļos, salīdzinot ar pacientiem ar sociālo trauksmi (10). Vēl viens svarīgs šī un citu dzīvnieku modeļu ierobežojums ir tāds, ka cilvēki ar sociālās trauksmes traucējumiem mēdz būt “stingri vadīti”, lai sabiedrībā rīkotos izvairīgi, pakļāvīgi un satraukti, turpretī primāti, kas nav cilvēki, dominēšanas un pakļaušanās vides manipulāciju dēļ parāda zināma plastika, reaģējot uz vides stresu. Piemēram, dominējošajiem pērtiķiem ir augstāks serotonīna līmenis asinīs nekā padotajiem, bet viņu serotonīna līmenis ievērojami samazinās, kad tos izņem no grupas (11). Tādējādi, šķiet, ka galvenais korelatīvais konstatējums primāta subresijas stresa modelī ar sociālo trauksmi ir striatāla dopamīnerģiska disfunkcija. Nav skaidrs, vai šī disfunkcija ir sociālā stresa blakusprodukts vai sociālās pakļautības pazīme.
Mainīgais-barošanas pieprasījums
Vēl viens potenciāla lietojuma modelis ir mainīgā barības pieprasījuma modelis, kas paredzēts cilvēku cilvēkam primātiem. Rosenblum un Paully (12) izstrādājusi šo modeli sociālai nežēlīgumam un nekonkurētspējai, pakļaujot mātēm, kas baro bērnu ar krūti, neparedzamus barības pieprasījuma nosacījumus un eksperimentāli izraisot nestabilas piesaistes modeļus saviem zīdaiņiem. Pieaugušie dzīvnieki, kas audzēti mainīgā barības pieprasījuma apstākļos, salīdzinot ar prognozējami audzētiem salīdzinošajiem subjektiem, parādīja stabilu sociālās trokšņa līmeņa paaugstināšanos, piemēram, sociālo pakārtotību, izvairīšanos no antagonistiskām tikšanās reizēm un samazinātu sugu tipu, salīdzinot ar prognozējamu audzēšanu. salīdzināšanas priekšmeti (13). No bioloģiskā viedokļa subjektiem, kas audzēti mainīgā barības pieprasījuma modelī, bija ilgstošs CSF kortikotropīna atbrīvojošā faktora (CRF) līmenis. (14), dopamīna metabolīts homovanilīnskābe (HVA) un serotonīna metabolīts 5-hidroksindoletiķskābe (5-HIAA). Tikai CRF līmeņi korelēja ar HVA un 5-HIAA līmeņiem, kas liecina par funkcionālo saikni starp CRF līmeni un gan dopamīnerģiskajām, gan serotonīnerģiskajām sistēmām tikai ar mainīgā barības pieprasījuma modeļa audzētājiem. (15). Turklāt mainīgā barības pieprasījuma grupā CRF līmeņu relatīvais pieaugums tika korelēts ar relatīvo augšanas hormona (GH) reakcijas samazināšanos uz α2 adrenerģiskā agonista klonidīns (16), kā arī pārspīlētas trauksmes reakcijas uz yoimbine, α2 antagonists (17).
Neirochemiski, kas, šķiet, ir visnozīmīgākais sociālajai trauksmei, ir izmainīti dopamīnerģiskie metabolīti CSF primātos, kas audzēti mainīgā barības pieprasījuma stāvoklī, kas līdzinās daudzajām dopamīnerģiskajām patoloģijām, kas novērotas pacientiem ar sociālo trauksmi. Uzvedībā primāti, kas audzēti mainīgā barības pieprasījuma stāvoklī, atgādināja Kagan et al. (18) aprakstīts mazu bērnu grupā, kas izpaudās kā “uzvedības kavēšana nepazīstamam”. Šiem bērniem bija pārspīlēts sirdsdarbības ātruma paātrinājums stresam, augsts agra rīta siekalu kortizola līmenis un uzvedības kavēšanas līmenis korelēja ar augstu kopējo norepinefrīna aktivitāti. Tādējādi mainīgā pieprasījuma modelis ir noderīgs, ierosinot, ka agrīns vides stress, īpaši afektīvs, var novirzīt uzvedību un neirobioloģiju uz iezīmei līdzīgu sociāli trauksmainu profilu. Tomēr klīniski neiroendokrīnās atziņas par disociāciju starp paaugstinātu CRF līmeni un samazinātu kortizola līmeni visvairāk līdzinājās pacientu ar posttraumatiskā stresa traucējumiem (PTSS) profilam. (19, 20).
Dzīvnieku piesaistes modeļi
Vēsturiski arestēšanas uzvedības deficīts ir visciešāk saistīts ar autisma traucējumiem un šizoīdu personības traucējumiem. Faktiski bieži konstatētā klīniskā atšķirība starp pacientiem ar sociālu trauksmi un tiem, kam ir autisma un šizoīdu personības traucējumi, ir vēlme pēc saistības un piesaistes citiem. Tā kā pacienti ar sociālās trauksmes traucējumiem (un tās cieši saistītā II asinsvada iztrūkuma personības traucējumi) parasti tiek uzskatīti par personām, kas vēlas savienojumus un piesaistes ar citiem, bet baidās no šādas mijiedarbības negatīvajām sekām, savukārt autisma un šizoīdu personas parasti nav Vēlas šos piesaistes veidus un trūkst affiliatīvas uzvedības, piesaistes modeļi nav uzskatāmi par svarīgiem sociālās trauksmes izpratnes izpratnē. Tomēr jaunās ģenētiskās saites starp autismu un sociālo trauksmi liecina par piesaistes neirobioloģijas atkārtotu izpēti. Piemēram, Smalley et al. (21) konstatēja, ka autisma probandu pirmās pakāpes radiniekiem bija palielinājusies sociālā trauksme, salīdzinot ar salīdzinājuma priekšmetiem. Nesen veikts pētījums (22) parādīja, ka autisma zondu vecākiem bija ievērojami lielāki sociālie fobijas rādītāji nekā Dauna sindromu vecāku vecākiem, lai gan nebija pierādījumu par saistību starp indivīdiem starp sociālo trauksmi un plašu autisma fenotipu (definēts kā vieglāki autisma aspekti, tostarp sociālās un komunikācijas deficīts un stereotipiskas atkārtošanās). Šie pētījumi norāda uz kopīgu piesaistes bioloģiju, kas padara dzīvnieku piesaistes neirobioloģiju potenciāli nozīmīgāku sociālajai trauksmei, nekā iepriekš atzīts.
Daudzas neirotransmiteru sistēmas ir klīniski pētītas subjektiem ar autismu un preklīniski primātu piesaistes un piederības modeļos. Raleigh un kolēģi (23) parādīja, ka serotonīnerģiskās funkcijas uzlabošanās rezultātā uzlabojās sociālā piederība primātiem, bet zems serotonīna līmenis veicināja izvairīšanos. Atsevišķos, bet saistītos darbos brīvi svārstīgajiem primātiem, kuriem bija zems CSF 5-HIAA līmenis, bija mazāka sociālā kompetence un, visticamāk, jaunākā vecumā emigrē no savām sociālajām grupām nekā primātiem ar augstāku CSF 5-HIAA līmeni (24).
Smadzeņu opioīdu sistēma bija pirmā neiroķīmiskā sistēma, kas bija saistīta ar primātu un citu sugu piesaistes paradumu regulatoru. Vienā pētījumā par cilvēka primātiem (25)10 nepilngadīgo makakām, kas dzīvo stabilā sociālā grupā ar mātēm un citiem grupas pavadoņiem, tika lietots opalātu antagonists naloksons. Primāti, kas saņēma naloksonu, veica vairāk piesardzību un saņēma vairāk kopšanas un palielināja tuvumu ar mātēm. Kalin et al. (26) pēc atdalīšanās no mātēm pētīja necilvēcīgu primātu zīdaiņu apvienošanos un pierādīja, ka gan zīdaiņiem, gan māmiņām, kas saņēma morfīnu, bija vērojama ievērojama saspringuma uzvedības samazināšanās, savukārt tie, kas saņēma naltreksonu, palielināja saķeršanos. Visbeidzot, bija pierādījumi, ka endogēno opioīdu aktivitāte un citas affiliatīvās neirotransmiteru sistēmas ir sarežģītas, jo tika ierosināts, ka ar oksitocīnu injekcijām žurkām palielinājās opiātu aktivitāte. (27). Klīniski ir daži pierādījumi, ka opioīdu ļaunprātīgajiem ir augsts sociālās izvairīšanās un trauksmes līmenis (28).
Neirohormona oksitocīns ir labi noskaidrots uzsākšanas procesā, bet ne mātes uzvedības uzturēšanā un pāris saitēšanā (29), kā arī sociālajās mijiedarbībās cilvēka primātiem (30). Jaunākie dati no Insel un Winslow (29) parādīja, ka ģenētiski modificēta pele, kurai trūkst oksitocīna, izstaro maz izolācijas zvanu un ir mazinājusi sociālo mijiedarbību. Viņi izvirzīja hipotēzi, ka piesaistes neironu substrāti ir “tie ceļi, kas savieno sociālo atpazīšanu (ožas, dzirdes un redzes stimulus) ar nervu ceļiem, lai tos pastiprinātu, piemēram, [dopamīnerģiskās] mezolimbiskās projekcijas no ventrālās tegmentālās zonas uz kodolu accumbens un prefrontālā garoza ”(888. lpp.). Ir zināms, ka dopamīnerģiskā neirotransmisija ir saistīta ar smadzeņu atlīdzības ceļa projekcijām. Sociālās trauksmes traucējumi, kā Steins (31) ierosināta, tāpēc tā varētu būt slimība, kurai raksturīga disfunkcija sistēmā (-ēs), kas novērtē sociālās piederības riskus un ieguvumus (1280. lpp.), izmantojot smadzeņu atalgojuma ceļus. Anatomiski daudzi no šiem atšķirīgajiem piestiprināšanas ceļiem šķērso priekšējo cingulātu - reģionu, kuru nesen iesaistījusi funkcionālā magnētiskās rezonanses attēlveidošana (fMRI) cilvēka mātes un bērna saites aspektā: atbilde uz zīdaiņa saucieniem (32). Kopumā dzīvnieku piesaistes modeļi ietver ne tikai oksitocīnu, bet arī dažādus serotonīnerģiskos, opioīdu un dopamīnerģiskos ceļus.
Lai gan tie ir nepilnīgi, lai izskaidrotu dažādos kognitīvos nepareizos novērtējumus, kas novēroti pacientiem ar sociālās trauksmes traucējumiem, preklīniskie piesaistes modeļi ir noderīga konstrukcija, lai izprastu nelabvēlīgo sociālo affiliativitāti, ko novēro indivīdiem ar sociālās trauksmes traucējumiem, un sniedz norādījumus turpmākai klīniskās neirobioloģijas izmeklēšanai. traucējumi. Diemžēl replikācijas dati primāta piesaistes neirobioloģijā ir ļoti reti, īpaši neirotogrāfijā. Tādējādi šo dzīvnieku modeļu tieša piemērojamība sociālajai trauksmei šajā laikā noteikti ir ierobežota. (Skat t1 kopsavilkumu par sociālas trauksmes preklīniskajiem modeļiem.)
Neiroplasticitāte, neirogeneze un sociālā dominēšana
Pētījumu neiroloģiskajā attīstībā sprādziens ir devis iespēju ņemt vērā specifisku trauksmes dzīvnieku modeli, piemēram, dominējošo stāvokli vai pakļautību stresu, un pētot tā neirobioloģiskās korelācijas, izmantojot in vivo neiromātisko attēlu vai pēcmalu audu paraugu ņemšanu. Viens no svarīgākajiem konstatējumiem cilvēka neirobioloģijā pēdējo desmit gadu laikā ir uzkrāt pierādījumus par smadzeņu ievērojamo plastiskumu un neirģenēzes attīstību dažādos smadzeņu reģionos, piemēram, garozā, hipokampā, smadzenēs un ožas spuldzī. (33). Gould et al. (34) parādīja, ka koku neiroplasticitāte ir mainījusies ilgstošas dominējošās pakārtotās attiecībās, kas izriet no sociālās dominēšanas paradigmas (35). Konkrētāk, viņas grupa parādīja strauju jaunu šūnu skaita samazināšanos, kas tika ražotas pakļauto koku krūšu dentāta girosā, salīdzinot ar tiem, kas palikuši nejauši stresa apstākļos. (34). Šis konstatējums nesen tika atkārtots marmoze pērtiķiem, izmantojot rezidenta iebrucēju paradigmu - psihosociālu stresa modeli, kas ir līdzīgs dominējošā pakārtotā modeļa modelim koku griezējiem. (36). Šajā laikā mēs nezinām neiroplastisko pārmaiņu raksturu cilvēka zīdaiņu smadzenēs ar agrīnām sociālās trauksmes pazīmēm un simptomiem; līdz ar to nav zināms, ka stresa izraisīto granulu šūnu ražošanas samazināšanās dzīvnieku modeļos. Tomēr nesenais pētījums parādīja, ka granulu neironi ir potenciāli iesaistīti mācīšanās uzdevumos, kas atkarīgi no hipokampa (37) un ka līdz ar to graudu neironu skaita samazināšanās var mainīt pieaugušo hipokampusa veidošanos (37). Stresa pieredze, kas palielina cirkulējošo glikokortikoīdu līmeni un stimulē hipokampusa glutamāta izdalīšanos (38), tādējādi var kavēt granulu šūnu neirogenēzi. Pieaugušo sociālajā trauksmē mēs hipotētiski, ka pārmērīga glutamatergiskā transmisija hipokampu un kortikālajos reģionos var būt disfunkcionālās shēmas galvenā sastāvdaļa, un veiksmīga ārstēšana var palīdzēt novērst neirogenēzes inhibīciju, modificējot glutamaterģisko neirotransmisiju.
Lai gan lielākā daļa dzīvnieku pētījumu ir koncentrējušies uz hipokampu veidošanos, ir pierādījumi, ka stressori ietekmē arī kortikālo neironu (39). Neiroplastiskas izmaiņas ir atkarīgas arī no neirotrofīnu līmeņa, piemēram, nervu augšanas faktora, kas, kā zināms, ir diferencēti modulēta ar pieredzi. (40). Faktiski ir zināms, ka zāles, piemēram, selektīvie serotonīna atpakaļsaistes inhibitori (SSRI), kas ir noderīgi sociālās trauksmes ārstēšanai, palielina smadzeņu radītā neirotrofiskā faktora ekspresiju hipokampā. (41, 42).
Kurss un prekursoru neirālā ķēde
Ņemot vērā nozīmīgo neironu struktūru ievērojamo plastiskumu, ir liela interese par baiļu un trauksmes shēmu noteikšanu visos attīstības posmos. (43, 44). Gareniski nesenais darbs ir apstiprinājis, ka ievērojams skaits bērnu, kas klasificēti kā “kavēti”, līdz jaunam pieaugušajam attīstīs vispārēju sociālo trauksmi (45, 46). Kagan (47) atzīmēja, ka 4 mēneša veci zīdaiņi, kuriem bija zems slieksnis, lai kļūtu briesmīgi un motoriski izraisījuši nepazīstamus stimulus, visticamāk, agrīnā bērnībā kļuva bailīgi un vāji. Līdzīgi, bērniem, kas 21 mēnešos tika identificēti kā uzvedības traucējumi, kuri pēc tam, kad tika veikti turpmāki apmeklējumi 4, 5.5 un 7.5 gados, tika novēroti kavējumi, bija lielāki trauksmes traucējumi nekā bērniem, kas netika noraidīti. (48), lai gan konstatējumi nebija specifiski sociālai trauksmei. Tomēr Pine et al. (43) ir ierosinājusi specifiskāku saikni starp bērnību un pieaugušo sociālo fobiju, konstatējumu, kas atbilst pieaugušo ģimenes pētījumiem (49).
Neirobioloģisko korelāciju identificēšana ar pieaugušo sociālās trauksmes traucējumiem bērniem palīdz apstiprināt klīniskos un epidemioloģiskos novērojumus, kas sasaista uzvedības traucētus bērnus ar pieaugušiem pacientiem. (50). Visnozīmīgākās klīnisko novērojumu neirobioloģiskās korelācijas ir smadzeņu lateralitātes pētījumi, kas veikti bērniem ar augstu reaktivitāti un inhibētu (51, 52) dzīvniekiem (53). Davidson (52, 54) pierādīts zīdaiņiem un pieaugušajiem, ka ar emocijām saistītās emocijas, piemēram, trauksme, bija saistītas ar labā priekšējā reģiona aktivizēšanos, bet kreisā prefronta garozas aktivācija bija saistīta ar emocijām, kas saistītas ar pieeju. Pieaugušie pacienti ar sociālās trauksmes traucējumiem parādīja lielu aktivitātes palielināšanos labajos priekšējos un sānu priekšējos galvas ādas reģionos, paredzot runu saistībā ar salīdzināšanas priekšmetiem. (52, 55). Saistītajā preklīniskajā darbā EEG ieraksti baiļu rēzus makakās parādīja salīdzinoši augstāku labās frontālās daivas aktivitāti, paaugstinātu kortizola un CSF CRF koncentrāciju un intensīvākas aizsardzības reakcijas. (53, 56). Lai gan šie rezultāti ir interesanti, tie var būt relatīvi traucējumi, kas nav specifiski, jo Rauch et al. (57) parādīja pastiprinātu aktivāciju labajā zemākajā priekšējā garozā, starp citiem reģioniem, trīs trauksmes diagnozēs (obsesīvi-kompulsīvi traucējumi [OCD], PTSD un vienkārša fobija) PET simptomu provokācijas paradigmā. Tādējādi, lai gan epidemioloģiskās saiknes starp uzvedības inhibīciju un pieaugušo sociālās trauksmes traucējumiem, šķiet, apstiprina kopīgas reģionālās izmaiņas smadzeņu darbībā, bioloģiskās asociācijas var būt nespecifiskas.
Sociālās trauksmes ģenētika
Zemās ģenētiskās atbilstības likmes sociālajai trauksmei monozigotiskajos dvīņos (62) ir norādījuši, ka ģenētikai ir ierobežota loma tās attīstībā. Kā mēs ieteikām panikas traucējumiem (1)tas, kas, šķiet, ir iedzimts, ir uzņēmība pret sociālo nemieru, nevis pats traucējums. Lai gan līdz šim nav veikti sistemātiski ģenētiskās saiknes pētījumi, kuros izmantota genoma skenēšana vai kandidātu gēnu meklējumi sociālajai trauksmei līdz šim, šādi pētījumi tiek veikti par panikas traucējumiem. (63) un OCD (64). Tāpat vairāku neirotransmiteru sistēmu kandidātgēnu molekulārie ģenētiskie pētījumi, kas saistīti ar sociālo trauksmi, jo īpaši serotonīna transporteri un dopamīna receptoriem un to dažādajiem apakštipiem, ir ļāvuši saistīt konkrētus gēnus un uzvedības iezīmes, piemēram, kaitējuma novēršanu un novitātes meklēšanu. (65, 66)—Faktuālās trauksmes fenotipu raksturojošie raksturlielumi. Tādējādi ģenētiskie un ģimenes pētījumi sociālajā trauksmē joprojām ir sākumstadijā, bet atbalsta gareniskos klīniskos datus, kas liecina par saikni starp bērnības un pieaugušo slimības variantiem.
Sociālās fobijas klīniskā neirobioloģija
Farmakoloģiskās zondes
Izaicinājuma pētījumi liecina par monoamīna (dopamīna, norepinefrīna) un indoleamīna (serotonīna) neirotransmisijas novirzēm. No serotonīnerģiskajiem pētījumiem Tancer et al. (10) ziņoja par palielinātu kortizola atbildes reakciju uz fenfluramīnu pacientiem ar sociālo trauksmi, salīdzinot ar salīdzinājuma subjektiem, kas ir līdzīgs tam, kas novērots pacientiem ar paniku. Hollander et al. (67) ziņots par pastiprinātu trauksmes reakciju uz serotonergisko zondi m-CPP, bet nozīmīgas neuroendokrīnās pārmaiņas nebija. Pētot dopamīna funkciju, Tancera grupa (10) lietojot, neatrada dopamīnerģiskas funkcijas novirzes l-dopa kā farmakoloģisko zondi (skatīt. \ t F1 kopsavilkumu par dopamīnerģiskām novirzēm, kas novērotas sociālajā trauksmē [68-72]). Citi zondi, ko parasti izmanto panikas traucējumu pētījumos, piemēram, CO2laktāts, pentagastrīns un epinefrīns, parasti ir radījuši starpposma atbildes reakciju starp pacientiem ar panikas traucējumiem un salīdzināmiem pacientiem, pacientiem ar sociālu trauksmi. (73, 74). Pine et al. (75) atklāja nepietiekamu saikni starp CO2 jutīgums un bērnības sociālā fobija, kas atbilst pētījumiem, kuros nav konstatēta saistība starp bērnības sociālo fobiju un pieaugušo panikas traucējumiem. (76). No šiem ierobežotajiem pētījumiem secinām, ka pastāv sociālā trauksme un panikas traucējumi, kas pārklājas, bet ir atšķirīgi.
Norepinefrīns sociālajā fobijā
Tā kā autonomā hiperarozitāte (izpaužas kā pietvīkums, tahikardija un tremulousness) ir izplatīts simptoms pacientiem, kuriem ir panika trauksme un sociālā trauksme darbības situācijās, autonomo nervu sistēmas funkciju izpratne šajos pacientiem var izskaidrot disfunkcionālo shēmu, kas saistīta ar sociālo trauksmi. Stein et al. (77) veica ortostatisku pārbaudi pacientiem ar sociālu trauksmi, panikas traucējumiem un veseliem salīdzināšanas subjektiem un konstatēja, ka pirmajai grupai bija augstāks norepinefrīna līmenis plazmā pirms un pēc tās. Šis konstatējums netika atkārtots nākamajā pētījumā, kurā salīdzināja indivīdus ar sociālu fobiju ar normāliem salīdzināšanas subjektiem, un faktiski pastāvēja ierosinājums par parazimātisku (nevis simpātisku) aktivitāti grupā ar vispārēju sociālu trauksmi saistībā ar salīdzināšanas priekšmetiem. (78).
Ierobežoti dati liecina, ka α2 adrenerģiskā antagonista yoimbine palielina sociālo trauksmi pacientiem ar sociālo trauksmi un ir saistīta ar paaugstinātu 3-metoksi-4-hidroksifenilglikola koncentrāciju plazmā (79). Turpretī Papp et al. (80) intravenoza epinefrīna ievadīšana pacientiem ar sociālās trauksmes traucējumiem un novēroja, ka tikai vienam no 11 pacientiem novēroja ievērojamu trauksmi, kas liecina, ka plazmas epinefrīna līmeņa paaugstināšanās ir nepietiekama, lai izraisītu sociālo trauksmi. Jo īpaši, Tancer et al. (81) novēroja samazinātu GH atbildes reakciju uz intravenozu, bet ne perorālu, klonidīnu, α2 adrenerģiskais agonists. GH atbildes reakcija uz klonidīnu ir novērota arī pacientiem ar paniku, lielu depresijas traucējumu un ģeneralizētu trauksmi, un tiek uzskatīts, ka tas, iespējams, atspoguļo samazinātu postinaptisko adrenerģisko-2 receptoru, kas darbojas norepinefrīna pārmērīgas iedarbības dēļ. Alternatīvi, Coplan et al. (16) hipotēzi, ka GH atbildes reakcija uz klonidīnu vai citiem GH sekrēcijas inhibitoriem var atspoguļot bailes inducējošā neiropeptīda CRF centrālo aktivitāti. Kopumā, lai gan ir ierobežoti dati par autonomas nervu sistēmas disfunkcijas lomu sociālajā trauksmē, dažiem pacientiem klīniski novērotais autonomais hiperarousāls liecina par autonomas nervu sistēmas disregulāciju.
Neiromāksla
Neiromaging pētījumi līdz šim galvenokārt ir vērsti uz bazālo gangliju vai striatāla patoloģiju un ir parādījuši provizoriskus pierādījumus par dopamīnerģiskās darbības traucējumiem šajos reģionos. Sekoja interese par šiem konkrētajiem smadzeņu reģioniem, kas uzkrāja klīniski pamatotus pierādījumus par dopamīnerģiskiem deficītiem sociālajā trauksmē (F1). Neuroanatomiski no četriem galvenajiem dopamīna ceļiem CNS, mezokortikālo un mezolimbisko (ventrālo striatālu, ieskaitot kodolskābi) trajektorijas traucējumi šķiet visnozīmīgākie sociālajai trauksmei, ar nosacījumu, ka tuberoinfundibulārā un nigrostriatālā (dorsostriatālā) ceļi ir mazāk svarīgi, lai gan publicētie attēlveidošanas pētījumi nenodrošina pietiekamu telpisko izšķirtspēju, lai veiktu šo noteikšanu.
Tiihonen et al. (82) ziņots par striatāla dopamīna atpakaļsaņemšanas vietu samazināšanos SPECT pacientiem ar sociālās trauksmes traucējumiem, salīdzinot ar parastiem brīvprātīgajiem, kas liecina par dopamīnerģiskās inervācijas deficītu striatumā. Autori norādīja, ka pazemināts dopamīna atpakaļsaņemšanas vietas blīvums atspoguļo kopumā mazāku dopamīnerģisko sinapšu un neironu skaitu pacientiem ar sociālo trauksmi. Nesenais [123I] jodobenzamīds ([123I] IBZM) Schneier et al. (5), kas liecināja par samazinātu vidējo D2 receptoru saistīšanās ar striatumu, saistīta ar dopamīnerģisko hipofunkciju striatumā. Tomēr šī ziņojuma interpretāciju ir grūti saskaņot ar Tiihonen et al. samazināta dopamīna transportera saistīšanās spēja, jo samazināts SPECT radioteritorijas saistīšanās potenciāls [123I] IBZM varētu arī atspoguļot palielinājās brīvā dopamīna līmenis D tuvumā2 receptoriem, mainīja D afinitāti2 dopamīna receptoriem vai kādu no šiem faktoriem. Nesen tika apgalvots, ka SPECT vai PET pētījumi, ar kuriem mēra dopamīna saistīšanos pēc izmaiņām sinaptiskā dopamīna līmeņos, iespējams, ir sarežģītāki, nekā to nosaka vienkāršie saistošie noslogojuma modeļi, un tie var ietvert izmaiņas subkutulāro receptoru sadalījumā (83). Patiešām, lielākā daļa dispersijas D2 šķiet, ka receptoru saistīšanās ir saistīta ar receptoru ekspresijas izmaiņām, bet endogēno dopamīna līmenis veicina tikai aptuveni 10% –20% no dispersijas (personiskā komunikācija, Marc Laruelle, MD, 2001).
Lielākā daļa neirolizēšanas pētījumu, kas nav īpaši vērsti uz dopamīna sistēmām, ir atklājuši bazālos ganglionus un kortikālās anomālijas, un viens pētījums liecināja par amygdala iesaistīšanos. Izmantojot magnētiskās rezonanses spektroskopiju (MRS), Davidson et al. (84) ziņoja par holīna un kreatīna signāla un trokšņa attiecību samazināšanos subkortikālajā, talamālajā un caudāta apgabalā, kā arī pazemināja N- acetazolāta signāla un trokšņa attiecība kortikālo un subortikālo reģionu vidū, ko interpretēja kā iespējamu neironu atrofiju un deģenerāciju. Signāla / trokšņa attiecība un ierobežota telpiskā izšķirtspēja bija šī pētījuma ievērojamie ierobežojumi, jo jaunākie MRS pētījumi ir analizējuši metabolītu attiecības. (85). Potts et al. (86) citā MRS pētījumā tika konstatēts, ka pacientiem ar sociālu trauksmi vecāka gadagājuma cilvēkiem bija lielāks putamīna tilpuma samazinājums nekā parastos salīdzināšanas priekšmetos. Pētījumos par smadzeņu asinsriti (CBF), Stein un Leslie (87) nav konstatētas bazālas vielmaiņas cerebrālās atšķirības starp pacientiem un salīdzināšanas subjektiem, kas lietoja SPECT, kas liecināja, ka jebkura pakļauta subortikālā anomālija var neietekmēt atpūtu metabolismu. Bell et al. (88), simptomu provokācijas pētījumā, ko mēra ar H215O-marķēts PET, ziņoja par virkni ar trauksmi saistītu izmaiņu, bet norādīja, ka pārmaiņas, kas raksturīgas sociālai trauksmei, ietvēra reģionālā CSF palielināšanos labajā dorsolaterālā prefrontālā garozā un kreisajā parietālā garozā. Visbeidzot, nesen veikts fMRI pētījums (89) iesaistīja amygdalu sociālās trauksmes patofizioloģijā, liekot domāt par paaugstinātas jutības amygdala veidošanos, ja pacienti ir pakļauti potenciāli bailēm. Šajā pētījumā neitrālie sejas stimuli izraisīja lielāku amygdala aktivitāti divpusēji pacientiem salīdzinājumā ar salīdzinošiem subjektiem, neskatoties uz zināšanām par to, ka neitrālās sejas nebija kaitīgas, par ko liecina subjektīvie trauksmes novērtējumi. Cēloņsakarība starp bailes izcelšanos un amigdaloīdu aktivāciju nav skaidra; tomēr šis sākotnējais pētījums ir pirmais tiešais pierādījums amygdala lomai sociālajā trauksmē.
Kopsavilkumā, līdz šim ir maz atkārtotu neirofotografēšanas pētījumu par sociālo trauksmi, bet datu konverģence līdz šim ir saistīta ar bazālo gangliju struktūru, amygdalu un dažādiem kortikālajiem reģioniem. SPECT pētījumi par dopamīna transportētāju un D2 receptoriem līdz šim nav pārliecinoši apstiprināt hipotēzi par zemu dopamīna inervāciju. Nesenās iniciatīvas, piemēram, PET D izstrāde2 receptoru agonista ligandu (90), kas ļauj tieši noteikt neirotransmiteru-D2 mijiedarbība ar receptoriem, potenciāli sniegs vērtīgu informāciju par šī receptora lomu sociālajā trauksmē.
Ir daudz neatbildētu jautājumu par sociālās trauksmes neirobioloģiju. Ņemot vērā mūsu apgalvojumu, ka sociālā trauksme ir jākonstatē kā hroniska neiroloģiskā slimība, kas sākas bērnībā, vairāki jautājumi ir jāpārbauda. Pirmkārt, mums nav zināšanu par pētījumiem, kuros tiktu pētīta agrīnās sociālās trauksmes un tā saslimstības traucējumu un bērnības prekursoru agrīnas noteikšanas un ārstēšanas izmantošana. Bērnu sociālās trauksmes traucējumi bieži vien ir saistīti ar ģeneralizētu trauksmi vai atdalīšanas trauksmi (91), un šīm saslimstīgajām slimības formām ir lielāka saistība ar panikas traucējumiem (92). Svarīgi būtu salīdzināt veiksmīgi ārstēto pacientu ar agrīno iejaukšanos un veiksmīgi ārstētu pacientu, kuri tika ārstēti tikai pieaugušo vecumā, laboratorisko neiroloģisko un neiroloģisko attēlu noteikšanas pasākumus, kā arī analīzes par ārstēšanas reakciju pāri komorbidālajām apakšgrupām. Šādi sekundāri profilakses pētījumi varētu būt dabiski pagarināts uzvedības traucējumu izraisītu bērnu ilgstošs pētījums.
Otrkārt, labāka izpratne par smadzeņu reģionu attīstības neirobioloģiju, kas ir svarīga sociālajā trauksmē, piemēram, amygdala un striatum, un to mijiedarbība ar garozu, augšupejošām monoaminergiskām sistēmām un hipokampu, ir nepārprotami nepieciešama. Saistībā ar šo objektīvo neiroloģiskās attīstības ģenētisko izpēti mums ir jācenšas vērsties pret jutīguma gēniem plašam sociālās trauksmes fenotipam. Mums ir ierobežota izpratne par mijiedarbību starp ģenētisko neaizsargātību un stresa iedarbību sociāli nemierīgos indivīdos. Krustošanas veicināšanas paradigmas, kurās primāti, kas audzēti mainīgā barības pieprasījuma apstākļos, tiek nejauši sadalīti sociāli izņemto vai sociāli kompetento mātes pēcnācējiem, varētu palīdzēt atbildēt uz jautājumu, vai stresa iedarbībai ir kaitīgāka ietekme uz ģenētiski jutīgiem indivīdiem.
Treškārt, MRS attēlveidošanu var izmantot, lai pētītu neirotransmiteru sistēmas, kas nav saņēmušas lielu uzmanību sociālās trauksmes gadījumā, piemēram, glutamaterģisko sistēmu. Preklīniskie grauzēju modeļi apgalvo, ka prefronta garozas eferenti tieši vai ar talāmu kodolu efferentiem izmanto glutamaterģisko sistēmu kā primāro neironu stimulācijas avotu “baiļu” neiroshēmai, kas nāk no amigdala un gultas kodola centrālā kodola. stria terminalis (93, 94). Stresa situācijas, ar kurām saskaras persona ar sociālu trauksmi, var stimulēt glutamāta izdalīšanos hipokampālā (38) un citi smadzeņu reģioni. Šajā gaismā aģenti, kas vājina glutamaterģisko neirotransmisiju, mazina trauksmes līmeni, kā arī vienlaikus ar stresu saistītās bioķīmiskās izmaiņas. Glutamaterģisko antagonistu klīniskie pētījumi varētu būt pamatoti, jo SSRI šīs slimības ārstēšanā ir bijusi tikai daļēji veiksmīga. MRS arī ļauj pētniekiem izpētīt neiromediatoru mijiedarbību in vivo, piemēram, serotonīna un glutamāta mijiedarbību, ko nesen ir izpētījusi Rozenberga et al. (95) pediatrijas OCD.
Visbeidzot, svarīgs mūsu izpratnes par sociālas trauksmes neirobioloģiju ierobežojums ir grūtības diskriminēt to, kas ir atbilde uz trauksmi vai stresu un kādi ir faktiskie trauksmes riska faktori. Ir svarīgi, ka sociālās trauksmes klīniskā neuroendokrinoloģija liecina par pilnībā kompensētu stāvokli pieaugušo vecumā, jo nav redzama perifēra (ti, HPA ass) patoloģija. Ņemot to vērā, būtu interesanti pētīt pacientus, kuriem nesen ir sākusies sociālā trauksme, salīdzinot ar pacientiem ar tālām sākumposmām, lai novērtētu, kuri neuroendokrīnie konstatējumi saglabājas un kādi mainās slimības gaitā. Vēl viens svarīgs kontrasts būtu pētīt pacientus ar aktīvu sociālu trauksmi, salīdzinot ar pacientiem, kuriem ir remisija. Izsmalcinātāka šīs kompensējošās parādības izpratne var sniegt vērtīgu ieskatu ne tikai sociālās trauksmes traucējumos, bet arī citos psihiatriskos traucējumos ar nozīmīgām neuroendokrīnām patoloģijām.
Zemsvītras piezīmes
Saņemts jūlijs 13, 2000; 10, 2001; 18, 2001. No Ņujorkas Psihiatrijas institūta, Psihiatrijas un klīniskās psihobioloģijas katedras, Ārstu un ķirurgu koledža, Kolumbijas Universitāte. Adrese drukāšanas pieprasījumus Dr. Mathew, Psihiatrijas katedra, Ārstu un ķirurgu koledža, Kolumbijas Universitāte, 1051 upes krasts, Box 84, Ņujorka, NY 10032; [e-pasts aizsargāts] (e-pasts). Daļēji finansē NIH stipendija MH-00416 un Baiļu un trauksmes nervu sistēmu centrs piešķir MH-58911 un MH-00416 (Dr. Gormanam), Zinātnieku attīstības balvas klīnikiem, piešķirot MH-01039 (Dr. Coplan) un Valsts šizofrēnijas un depresijas pētnieku alianse un Psihiatrisko institūtu pētniecības atbalsta stipendija (Dr. Mathew). Autori pateicas Marc Laruelle, MD, par viņa ieguldījumu.
;
