Pārskatīšana. Dzimumlocekļa erekcijas centrālā kontrole: oksitocīna loma un tās mijiedarbība ar dopamīnu un glutamīnskābi vīriešu kārtas žurkām (2011)

Neurosci Biobehav Rev. 2011 Jan; 35 (3): 939-55. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2010.10.014. Epub 2010 Nov 2.

Melis MR1, Argiolas A.

  • 1Bernard B. Brodie Neiroloģijas katedra, Cagliari universitāte, Cittadella Universitaria, 09042 Monserrato, CA, Itālija. [e-pasts aizsargāts]

KOPSAVILKUMS

Oksitocīns ir spēcīgs dzimumlocekļa erekcijas induktors, ievadot to centrālajā nervu sistēmā. Vīriešu kārtas žurkām visjūtīgākā smadzeņu zona oksitocīna proektektiskajam efektam ir hipotalāmu paraventriculārais kodols. Šajā kodolā un apkārtējos reģionos ir visu oksitocinergo neironu šūnu ķermeņi, kas izvirzās uz hipotalāmu smadzeņu zonām un muguras smadzenēm. Šis pārskats rāda, ka oksitocīns izraisa dzimumlocekļa erekciju arī tad, ja tas tiek injicēts dažās no šīm jomām (piemēram, ventrālā tegmentālā zona, hipokampusa ventrālā subikuls, amigdala un torako-jostas muguras smadzeņu posteromediālais kodols). Mikroinjekcijas pētījumi kopā ar smadzeņu mikrodialīzi un dubultu imunofluorescences pētījumiem liecina, ka oksitocīns šajās zonās tieši vai netieši aktivizējas (galvenokārt caur glutamīnskābi) mesolimbiskajiem dopamīnerģiskajiem neironiem. Dopamīns, kas izdalās kodolā, savukārt aktivizē neironu ceļus, kas izraisa hipertalamisko dopamīnerģisko neironu veidošanos paraventrikulārajā kodolā. Tas aktivizē ne tikai oksitocinergos neironus, kas projicē muguras smadzenes un mediē dzimumlocekļa erekciju, bet arī tos, kas projicē uz iepriekšminētajām ārpus hipotalāmu zonām, tieši vai netieši modulējot (izmantojot glutamīnskābi) mesolimbisko dopamīnerģisko neironu aktivitāti, kas kontrolē motivāciju un atalgojumu. Kopā šie nervu ceļi var veidot sarežģītu hipotētisku ķēdi, kurai ir nozīme ne tikai seksuālās aktivitātes (erekcijas funkcija un kopulācija) patēriņa fāzē, bet arī seksuālās uzvedības paredzamās fāzes motivējošajos un atalgojošajos aspektos.

1.Ievads

Dzimumlocekļa erekcija ir vīriešu seksuāla atbildes reakcija, kurai ir būtiska nozīme zīdītāju, tostarp cilvēka, reprodukcijā, un to var novērot arī citās situācijās, kas atšķiras no reproduktīvā rakstura. Atkarībā no konteksta, kurā notiek dzimumlocekļa erekcija, tās regulējumā piedalās dažādi centrālie un perifērijas neironu un / vai humorālie mehānismi (skatīt Meisel un Sachs, 1994; Argiolas un Melis, 1995, 2004, 2005; Sachs, 2000, 2007; McKenna, 2000, Giuliano un Rampin, 2000, 2004, Andersson, 2001, Melis un Argiolas, 1995a, 2003, Hull et al., 2002). Starp centrālajiem neirotransmiteriem un neiropeptīdiem, kas kontrolē dzimumlocekļa erekciju, vislabāk zināmi dopamīns, serotonīns, eksitējošās aminoskābes, slāpekļa oksīds, adrenokortikotropīns, oksitocīns un opioīdu peptīdi. Tās var veicināt vai inhibēt dzimumlocekļa erekciju, darbojoties vairākās smadzeņu zonās, \ t ti, mediālā preoptiskā zona, hipotalāmu paraventriculārais kodols, ventrālā tegmentālā zona, hipokamps, amygdala, stria terminalis gultnes kodols, kodols, aklānis, muguras smadzenes un muguras smadzenes. (1 tabula) (skat. Meisel un Sachs, 1994; Witt un Insel, 1994; Stancampiano et al., 1994; Argiolas un Melis, 1995, 2005; Argiolas, 1999; Bancila et al., 2002; Giuliano un Rampin, 2000; McKenna, 2000; Andersson, 2001; Hull et al., 2002; Coolen et al., 2004).

Oksitocīns, neirohipofizāls peptīds, kas labi pazīstams ar savu hormonālo lomu laktācijas un dzemdību laikā, ir sastopams sievietēm un vīriešiem, ne tikai neironiem ar šūnu ķermeņiem, kas atrodas hipohalamus paraventriculārajos un supraoptiskajos kodolos, kas projicē neirohipofīzi, bet arī neironiem, kas projicē no paraventrikulārajiem kodoliem un apkārtējām struktūrām līdz ekstremitālām galvas smadzeņu zonām (ti, starpsienu, ventrālo tegmentālo zonu, hipokampu, amygdalu, medulla oblongata un muguras smadzenēm). Tiek uzskatīts, ka šie neironi ir iesaistīti daudzās centrālajās funkcijās, piemēram, atmiņā, mācīšanā, affiliatīvā un sociāli seksuālā uzvedībā, ieskaitot dzimumlocekļa erekciju un kopulējošo uzvedību (skatīt Buijs, 1978; Sofroniew, 1983; Argiolas un Gessa, 1991; Pedersen et al. , 1992; Carter, 1992; Wagner un Clemens, 1993; Ivell un Russel, 1995; Carter et al., 1997; Tang et al., 1998; Veronneau-Longueville et al., 1999). Patiešām, oksitocīns veicina erekcijas funkciju un vīriešu seksuālo uzvedību pelēm, žurkām, trušiem un pērtiķiem (skatīt Argiolas un Gessa, 1991; Carter, 1992; Pedersen et al., 1992; Argiolas un Melis, 1995, 2004; Argiolas, 1999; 1987; Argiolas, 1987). Tas var notikt arī cilvēkiem, jo ​​oksitocīna koncentrāciju plazmā palielina seksuālie stimuli, it īpaši ejakulācijas laikā (Carmichael et al., 1974; Murphy et al., XNUMX), un manipulējot ar krūts un dzimumorgāniem, kas parasti notiek seksuālā laikā. dzimumakta (Tindall, XNUMX).

Oksitocīna veicinošo iedarbību uz vīriešu seksuālo uzvedību vispirms parādīja intravenoza oksitocīna spēja samazināt pirmās ejakulācijas latentumu un aizkavēt vīriešu dzimuma trušu seksuālo izsīkumu ar uztura mātītēm (Melin un Kihlstrom, 1963). Tomēr oksitocīna seksuālo ietekmi galīgi atzina tikai astoņdesmitajos gados. Tika konstatēts, ka oksitocīns, kas tiek ievadīts centralizēti nanogrammās, var izraisīt dzimumlocekļa erekciju (Argiolas et al., 1985, 1986) un uzlabot kopulējošo uzvedību (Arletti et al., 1985) žurku tēviņiem un palielināt lordozi žurku mātītēm (Arletti un Bertolini, 1985; Caldwell et al., 1986), acīmredzot, iedarbojoties uz dzemdes tipa oksitocinergiskajiem receptoriem (skatīt Argiolas un Melis, 1995, 2004; Argiolas, 1999; Melis un Argiolas, 2003; Oksitocīns uzlabo seksuālo uzvedību ne tikai seksuāli spēcīgos žurku tēviņos (Arletti et al., 1985), bet arī vecākiem vīriešu kārtas žurkas (Arletti et al., 1990) un dominējošā, bet ne pakļautā vīriešu vāverpērtiķu (Winslow un Insel) , 1991).

Oksitocīna proektektiskais efekts ir atkarīgs no testosterona, jo to atceļ ar hipofizektomiju un kastrāciju, un atjauno, papildinot to ar testosteronu vai tā metabolītiem, estradiolu un 5_-dihidro-testosteronu kopā (Melis et al., 1994a). Jutīgākā smadzeņu zona, ko oksitocīns izraisa dzimumlocekļa erekciju, ir hipotalāma (Melis et al., 1986) paraventriculārais kodols, no kura izriet visas hipotalāmiskās oksitocinergiskās projekcijas (skatīt iepriekš). Tika konstatēts, ka oksitocīns var izraisīt dzimumlocekļa erekciju (un žāvēšanu), ja to injicē tik zemā devā kā 3 pmol (skatīt apakšnodaļu 2.1 zemāk). Oksitocīna izraisīta dzimumlocekļa erekcija arī tad, ja to injicē divpusēji hipokampusa CA1 laukā, bet ne muguras apakšgrupā (skatīt zemāk 2.3), sānu starpsienu, caudāta kodolu, mediālo preoptisko zonu, hipotalāmu ventromedālo kodolu un supraopticālais kodols (Melis et al., 1986). Attiecībā uz mehānismu, ar kuru oksitocīns darbojas paraventrikulārajā kodolā, lai izraisītu šo seksuālo reakciju, daudzi pētījumi liecina, ka oksitocīns aktivizē savus neironus. Saskaņā ar šo hipotēzi, seksuālā mijiedarbība palielina FOS, kas ir tiešā agrīna gēna c-fos gēna produkts paraventrikulāros oksitocinergos neironos, kas izvirzās muguras smadzenēs, kas ir iesaistīti dzimumlocekļa erekcijas kontrolē (skat. Witt un Insel, 1994 un atsauces) tajā), un seksuālā impotence (piemēram, pieaugušo vīriešu kārtas žurku nespēja kopulēties ar ovariektomizētu estrogēnu-progesteroneprimedu sievietēm) vīriešu kārtas žurkām ar zemu oksitocīna mRNS līmeni ir saistīta hipotalāmu paraventrikulārajā kodolā (Arletti et. al., 1997).

Šobrīd nav skaidrs, vai oksitocīns ietekmē paredzamo fāzi vai seksuālās uzvedības patēriņa fāzi. Tā kā oksitocīns izraisa dzimumlocekļa erekciju un oksitocīna galvenais efekts uz kopulējošo uzvedību ir vīriešu kārtas žurku post-ejakulācijas intervāla samazināšanās (Arletti et al., 1985), ir pamatoti pieņemt, ka peptīds uzlabo seksuālo sniegumu. Tomēr, tā kā oksitocīns palielina arī sociāli seksuālo mijiedarbību (skat. Pedersen et al., 1992; Carter et al., 1997; Ivell un Russel, 1995), un oksitocīna receptoru antagonisti novērš nekontaktu erekciju (Melis et al., 1999a), kas tiek uzskatīti par seksuālās uzbudinājuma indeksu (skat. Sachs, 1997, 2000, 2007; Melis et al., 1998, 1999b un tajā esošās atsauces), nevar izslēgt iespējamo oksitocīna lomu seksuālā uzbudinājumā un seksuālajā motivācijā.

Šajā pārskatā apkopoti publicētie un nepublicētie neseno pētījumu rezultāti, kas liecina, ka oksitocīns izraisa dzimumlocekļa erekciju ne tikai tad, ja to injicē hipotalāmu paraventrikulārajā kodolā, bet arī citās ārpus hipotalāmās smadzeņu zonās, piemēram, vēdera apvalka zonā. (Melis et al., 2007, 2009a; Succu et al., 2008), tHipokampusa ventrālais subikuls un amigdala aizmugures kodols (Melis et al., 2009b, 2010), kas ir būtiskas limbiskās sistēmas sastāvdaļas, un tiek uzskatīts, ka tām ir galvenā loma motivācijas un atalgojuma procesos. Šie pētījumi atklāj, ka oksitocīns piedalās neironu ķēdēs, kurās ietilpst arī citi neirotransmiteri, piemēram, dopamīns un glutamīnskābe, un citi smadzeņu apgabali, kas nav paraventrikulārais kodols, piemēram, ventrālā tegmentāla zona, kodols accumbens, hipokamps un apgabali, kas vēl ir identificēti. Šīs ķēdes var mijiedarboties starp mesolimbisko un incerto-hipotalāmisko dopamīnerģisko sistēmu, kā arī piedalīties ne tikai vīriešu seksuālās uzvedības (piemēram, dzimumlocekļa erekcija un kopulācija), bet arī seksuālās motivācijas un seksuālās dzīves laikā. arousal, tādējādi nodrošinot nervu substrātu, lai izskaidrotu seksuālās aktivitātes motivējošās un atalgojošās īpašības.

2. Oksitocīns ietekmē dzimumlocekļa erekciju, darbojoties dažādās smadzeņu zonās

2.1. Hipotalāmu paraventrikulārais kodols

Kā minēts iepriekš, hipotalāmu paraventrikulārais kodols drīz tika identificēts kā smadzeņu zona, kas ir jutīgākā pret oksitocīna proektektisko efektu. Vienpusēji injicējot šajā kodolā, tika konstatēts, ka oksitocīns ir aktīvs devās, kas bija tik zemas kā 3 ng (3 pmol) (Melis et al., 1986). Struktūras-aktivitātes attiecību pētījumi atklāja, ka oksitocīnu izraisītu dzimumlocekļa erekciju mediēja ar uterinetype oksitocīna receptoriem, kas savienoti ar Ca2 + pieplūdumu oksitocinergo neironu šūnu struktūrās, kas projicēja uz hipotalāma smadzeņu zonām un slāpekļa oksīda sintāzes aktivāciju. Slāpekļa oksīds, savukārt, darbojoties kā intracelulārs kurjers ar vēl nezināmu mehānismu (kas neietver guanilāta ciklāzi), izraisa oksitocinergo neironu aktivāciju, kas izvirzās muguras smadzenēs un ārpus hipotalāmu smadzeņu zonās, izraisot dzimumlocekļa erekciju (1 att. un Argiolas un Melis, 1995, 2004, 2005 un tajā esošās atsauces). Oksitocīna spēja aktivizēt savus neironus

1. (MISSING) Shematisks oksitocinergo neironu, kas radušies hipotalāmu paraventricularu kodolā, shematisks attēlojums, un projekts uz hipotalāmu smadzeņu zonām, piemēram, muguras smadzenes, VTA, hipokampus, amygdala utt. dopamīns, eksitējošās aminoskābes, pats oksitocīns, heksarelīna analogie peptīdi un VGF atvasinātie peptīdi izraisa dzimumlocekļa erekciju, ko var samazināt un / vai atcelt, stimulējot GABAerg, opioīdu un kannabinoīdu CB1 receptorus. Oksitocinergo neironu aktivācija ir sekundāra pret šiem neironiem esošās slāpekļa oksīda sintāzes aktivāciju. Patiešām, endogēnais slāpekļa oksīds, kas veidojas, stimulējot dopamīnu, eksitējošās aminoskābes vai oksitocīna receptorus vai eksogēnu slāpekļa oksīdu, kā tas, kas iegūts no slāpekļa oksīda donoriem, kas tieši ievadīti paraventriculārā kodolā, aktivizē oksitocinergos neironus ar vēl neidentificētu mehānismu, kas acīmredzot nav saistīts ar guanilāta ciklāzes stimulācija. Tas savukārt izraisa oksitocīna izdalīšanos muguras smadzenēs un ārpus hipotalāmu smadzeņu zonās. Dažas detaļas par mehānismiem, ar kuriem oksitocīns izraisa dzimumlocekļa erekciju, atbrīvojot tos šajās jomās, piemēram, VTA, vēdera subikuls un amygdala, ir aprakstīti attiecīgajās smadzeņu zonas daļās. Šeit oksitocīns iedarbojas uz saviem receptoriem un palielina NO ražošanu, kas izraisa penīšu erekciju, kā tas ir atrodams PVN. Tomēr, atšķirībā no PVN, kaudālā VTA NO aktivizē guanilāta ciklāzi. Tas izraisa cGMP koncentrācijas palielināšanos, kas izraisa mezolimbisko dopamīnerģisko neironu aktivāciju un dzimumlocekļa erekciju. VS NO aktivizē glutamatergiskos neironus, kas izplūst ārpus hipokampu apgabaliem, ieskaitot VTA. Glutamīnskābe VTA savukārt aktivizē mesolimbiskos dopamīnerģiskos neironus, kas konstatēti ar oksitocīnu. Mehānismi, kas ir līdzīgi iepriekš aprakstītajiem, var darboties arī tad, ja dzimumlocekļa erekcija notiek fizioloģiskā kontekstā, proti, ja vīriešu kārtas žurkas tiek ievietotas nepieejamās sievietes (piemēram, bezkontakta erekcija) klātbūtnē vai kopulācijas laikā.

paraventrikulārajā kodolā tika veikti pētījumi, kas liecina, ka: (1) oksitocīna receptoru klātbūtne šajā hipotalāmajā kodolā [Freund-Mercier et al., 1987; Freund-Mercier un Stoeckel, 1995]; (2) oksitocīns atvieglo tā izdalīšanos in vitro un in vivo (Freunds-Merciers un Ričards, 1981, 1984; Moos et al., 1984); un (3) oksitocīns stimulē savus neironus, iedarbojoties paraventrikulārajā kodolā (Yamashita et al., 1987). Turklāt hipotalāmu paraventrikulārajā un supraoptiskajā kodolā ir identificētas arī oksitocinergiskās sinapses, kas ietekmē magnocelulāro oksitocinergo neironu šūnu ķermeņus. (Theodosis, 1985). Visbeidzot, centrālo oksitocinergo neironu iznīcināšana ar paraventriculāro kodolu elektrolītiskiem vai ķīmiskiem eksitotoksiskiem bojājumiem, kas pilnībā likvidē oksitocīna saturu centrālajā nervu sistēmā un muguras smadzenē, ne tikai likvidē oksitocīna proektektisko efektu, bet arī mazina zāļu izraisīto dzimumlocekļa erekcija un bezkontakta erekcija (skatīt zemāk un Argiolas et al., 1987a, b; Liu et al., 1997 un atsauces tajā). Rezultātus, kas līdzīgi tiem, kas konstatēti paraventricularu kodolu bojājumiem, konstatē ar spēcīgiem un selektīviem oksitocīna receptoru antagonistiem. Patiešām, šie savienojumi, kas injicēti paraventriculāros kodolos nanogrammu apjomā, novērsa pilnīgi oksitocīna izraisītu dzimumlocekļa erekciju, bet, ievadot sānu ventriklos, novērsa ne tikai dzimumlocekļa erekciju, ko izraisīja pats oksitocīns, bet arī narkotiku izraisīto dzimumlocekļa erekciju (skat. Sadaļu 3 zemāk) un Argiolas un Melis, 1995, 2004, 2005 un tajā esošās atsauces) un bezkontakta erekcija (Melis et al., 1999a) un turklāt bija ļoti efektīvs seksuāli spēcīgu vīriešu žurku kopulācijas uzvedības traucējumiem (Argiolas et al., 1988). Turklāt seksuālā mijiedarbība palielina FOS, kas ir tūlītēja agrīna gēna c-fos gēna produkts paraventrikulāros oksitocinergos neironos, kas projicē muguras smadzeņu, kas iesaistīts dzimumlocekļa erekcijas kontrolē (skat. Witt un Insel, 1994 un atsauces tajā). Visbeidzot, seksuālā impotence (piemēram, pieaugušo vīriešu kārtas žurku nespēja kopulēties ar estrogēnu-progesteroneprimētu sievišķo sievieti) h \ ttāpat kā vīriešu kārtas žurkas ar zemu oksitocīna mRNS līmeni un slāpekļa oksīda sintēzi hipotalāmu paraventrikulārajā kodolā. (Benelli et al., 1995; Arletti et al., 1997) (plašs šo pētījumu pārskats ir atrodams Argiolas, 1999; Argiolas un Melis, 2004, 2005).

2.2. Ventrālā tegmentālā zona

Ventrālā tegmentālā zona tika atklāta tikai nesen kā smadzeņu vieta, kurā oksitocīns izraisa dzimumlocekļa erekciju. Šī joma satur oksitocinergus nervu galus, kas ir no paraventricularu kodola un oksitocīna receptoriem (Freund-Mercier et al., 1987; Vaccari et al., 1998). Precīzāk, tika konstatēts, ka oksitocīns spēj idzimumlocekļa erekcija, kad to ievada vienpusēji caudālajā, bet ne rostralās ventrālās tegmentālās zonā atkarīga no devas (Melis et al., 2007). Aktīvās devas bija augstākas par tām, kas nepieciešamas, injicējot paraventricularu kodolu un līdzīgas tām, kas izraisa dzimumlocekļa erekciju, injicējot hippocampus vēdera apakšgrupā vai amygdala posteromediālajā kortikālajā kodolā (skatīt zemāk). Acīmredzot pro-erekcijas efektu veicina mezolimbisko dopamīnerģisko neironu aktivizēšana, kas projicē kodola accumbens čaumalu, kas savukārt aktivizē vēl nezināmus neironu ceļus, kas projicē uz incerto-hipotalāma dopamīnerģiskiem neironiem, kas ietekmē paraventrikulāros oksitocinergos neironus, kas veicina dzimumlocekļa erekciju (Melis et al., 2007, 2009a).

Attiecībā uz mehānismu, ar kuru oksitocīns aktivizē dopamīnerģisko neirotransmisiju vēdera apvalka zonā, pieejamie dati liecina, ka oksitocīns stimulē oksitocinergiskos receptorus, kas atrodas mezolimbisko dopamīnerģisko neironu šūnu struktūrās. Tas palielina Ca2 + pieplūdumu dopamīnerģisko neironu šūnu organismos, tādējādi aktivizējot slāpekļa oksīda sintāzes (Succu et al., 2008). Atšķirībā no paraventriculārā kodola (skat. Sadaļu 3 zemāk), slāpekļa oksīds savukārt aktivizē guanilāta ciklāzi, tādējādi palielinot cikliskās GMP koncentrāciju. Saskaņā ar šo mehānismu, vai nu d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vazotocīns, spēcīgs oksitocīna antagonists, vai S-metil-tio-l-citrulīns, spēcīgs neironu slāpekļa oksīda sintāzes inhibitors, injicēts tajā. caudāls ventrālais tegmentālais apgabals pirms oksitocīna, dzimumlocekļa erekcija un ārējā šūnu dopamīna koncentrācijas palielināšanās oksitocīna izraisītajā kodolkrūšu kodolā. Turklāt 8-bromcikliskais GMP, aktīvs fosfodiesterāzes rezistents cikliskais GMP analogs, izraisa dzimumlocekļa erekciju, ievadot to caudālā ventrālā tegmentālā zonā, un palielina ārpusšūnu dopamīna koncentrāciju kodola accumbens korpusā, kā konstatēts, ievadot oksitocīnu. caudālo ventrālo tegmentālo zonu (Succu et al., 2008; Melis et al., 2009a) (sk. arī 2.).

Vienmēr saskaņā ar šo mehānismu haloperidols, spēcīgs dopamīna D2 receptoru antagonists, injicēts kodola apvalkā, samazina dzimumlocekļa erekciju, ko inducē ventrālā tegmentālā zonā injicētais oksitocīns (Melis et al., 2007). Iepriekšminēto mehānismu atbalsta arī divkārši imūnfluorescences pētījumi, kas parāda, ka oksitocīna šķiedras ietekmē dopamīnerģisko neironu šūnu ķermeņus caudālā ventrālā tegmentālajā zonā, kas iepriekš tika marķētas ar retrogrādu marķieri Fluorogold, kas injicēts kodola apvalkā ( Melis et al., 2007; Succu et al., 2008). Šo dopamīnerģisko neironu un dopamīna receptoru aktivācija kodolkrāsās savukārt noved pie vēl neidentificējamo neironu ceļu aktivācijas, kas stimulē hipertalamiskos dopamīnerģiskos neironus, lai atbrīvotu dopamīnu paraventrikulārajā kodolā, tādējādi aktivizējot oksitocinergos neironus, kas izvirzīti uz muguras smadzenes un dzimumlocekļa erekcija (skatīt iepriekš un Melis et al., 2007; Succu et al., 2007, 2008). Patiešām, oksitocīns, kas injicēts caudālā ventrālā tegmentālā apgabalā ar devu, kas izraisīja dzimumlocekļa erekciju, palielināta ārpusšūnu dopamīna koncentrācija dializātā, kas iegūta ne tikai no kodola accumbens, bet arī no paraventrikulāra kodola (Succu et al., 2007).

2.3. Hipokamps

Hipokampusa CA1 lauks bija otrs smadzeņu laukums, kurā bija daudz oksitocinergo šķiedru un receptoriem, kas identificēti agrākos pētījumos, kuros oksitocīna izraisīta dzimumlocekļa erekcija (skatīt Bujis, 1978; Sofroniew, 1983). Tomēr, atšķirībā no paraventriculārā kodola, šeit tika konstatēts, ka oksitocīns spēj inducēt dzimumlocekļa erekciju tikai tad, ja to injicēja divpusēji un lielākās devās, nekā tās, kas konstatētas paraventrikulārajā kodolā (Melis et al., 1986; Chen et al., 1992). Šajos agrākajos pētījumos oksitocīna injicēšana subikulā tika konstatēta neaktīvi. Tomēr nesenie un rūpīgāki mikroinjekciju pētījumi noveda pie a ventrālā subikulāra reģions kurā oksitocīna injekcija spēja izraisīt dzimumlocekļa erekciju no devas atkarīgā veidā (Melis et al., 2009b). Šim smadzeņu laukumam injicētā oksitocīna proektektisko efektu novēroja, lietojot devas, kas līdzīgas tām, kas bija aktīvas vēdera tegmentālajā zonā pēc vienpusējas injekcijas (Melis et al., 2007), kā tas konstatēts paraventrikulārajā kodolā. Acīmredzot, oksitocīns, kas injicēts vēdera subikulā, izraisa dzimumlocekļa erekciju, aktivizējot oksitocinergiskos receptorus neironos, kas satur slāpekļa oksīda sintāzes, izraisot slāpekļa oksīda ražošanas pieaugumu. Slāpekļa oksīds, savukārt, darbojoties kā starpšūnu kurjers, aktivizē glutamīnskābes neirotransmisiju, izraisot dzimumlocekļa erekciju, iespējams, caur nervu (glutamaterģiskiem) efferentiem izvirzījumiem no vēdera subikulāta ekstrēmās hipokampas smadzeņu zonām, kas modulē mezolimbisko dopamīnerģisko neironu aktivitāti (piemēram, ventrālo tegmentālo zonu, prefrontālo garozu, paraventrikulāro kodolu) (skatīt tālāk un Melis, 2007, 2009b; Succu et al., 2008).

Šo darbības mehānismu apstiprina intra-cerebrālie mikrodialīzes eksperimenti, kas pierāda, ka oksitocīns, kas injicēts vēdera subikulā, devās, kas izraisa dzimumlocekļa erekciju, palielina slāpekļa oksīda veidošanos un ekstracelulāro glutamīnskābes koncentrāciju diafragmā no vēdera subikulāta (Melis et al. , 2010) un ekstracelulārā dopamīna koncentrācija kodolā accumbens (Melis et al., 2007). Šīs atbildes ne tikai izraisīja oksitocīna receptoru antagonists d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vazotocīns, bet arī neironu slāpekļa oksīda sintāzes inhibitors S-metil-tio-litritīns un slāpekļa oksīda absorbētājs hemoglobīns dažas minūtes pirms oksitocīna (Melis et al., 2010).

Turklāt, saskaņā ar šo darbības mehānismu, glutamatergiskās neirotransmisijas aktivizēšana ar NMDA, kas injicēta vēdera subikulā, izraisa dzimumlocekļa erekciju (Melis et al., 2010). Pašlaik nav zināms fenotips no ventrālās subiculum efferentās projekcijas, kas izraisa mezolimbisko dopamīnerģisko neironu aktivizēšanos un ārpusšūnu dopamīna palielināšanos kodolkrāsās. Tomēr, tā kā vēdera subikulā ievadītā oksitocīna izraisīta dzimumlocekļa erekcija notiek vienlaikus ar ārpusšūnu glutamīnskābes palielināšanos dializātā no ventrālā tegmentālā apgabala, bet ne no kodola akumbēna, un to antagonizē (+) MK-801, spēcīgs nekonkurējošs NMDA apakštipa (Woodruff et al., 1987) eksitējošo aminoskābju receptoru antagonists, kas injicēts vēdera apvalka zonā, bet ne kodola accumbens (skatīt 2 un Melis et al., 2009b) , visticamāk, ka šīs projekcijas izraisa glutamaterģiskās neirotransmisijas aktivāciju vēdera apvalka zonā, kas savukārt aktivizē mezolimbiskos dopamīnerģiskos neironus, kas izvirzās uz kodola accumbens. Pašlaik nav zināms, vai paaugstināta glutamīnskābes koncentrācija, kas atrodama ventrālā tegmentālajā apgabalā pēc oksitocīna injekcijas vēdera subikulā, tiek atbrīvota no neironiem, kuru izcelsme ir subiculum vai citās smadzeņu zonās (piemēram, prefrontālā garozā). Tomēr, tas izraisa mezolimbisko dopamīnerģisko neironu aktivāciju un palielina dopamīna izdalīšanos kodolā.. Šeit dopamīna receptoru aktivizācija izraisa hipertalamisku dopamīnerģisku neironu aktivāciju, atbrīvojot dopamīnu paraventrikulārajā kodolā, tādējādi aktivizējot oksitocinergos neironus, kas izvirzās muguras smadzenēs un veicina dzimumlocekļa erekciju (skatīt iepriekš un Melis et al., 2007, 2009a; Succu et al., 2008).

2.4. Amygdala

Amygdala ir vēl viena smadzeņu zona, kas bagāta ar oksitocīnu šķiedrām un receptoriem (skat. Freundu-Mercieru uc, 1987; Vaccari et al., 1998; Uhl-Bronner et al., 2005). Tiek uzskatīts, ka oksitocīns ir iesaistīts dažādās funkcijās, sākot ar anksiolīzi, sociālo atmiņu un izziņu, sociāli pastiprinātu mācīšanos, emocionālu empātiju, emocionālu sejas apstrādi un bailēm uz erekciju un seksuālo uzvedību (skatīt Kondo et al., 1998; Dominguez et aln., 2001; Ebner et al., 2005; Huber et al., 2005; Domes et al., 2007; Petrovic et al., 2008; Lee et al., 2009; Donaldson un Young, 2009; Hurlemann et al. , 2010). Tomēr oksitocīna spēja inducēt dzimumlocekļa erekciju žurku tēviņos, kad tā tika ierosināta amygdala posteromediālajā kortikālajā kodolā, tika atklāta tikai nesen (Melis et al., 2009b). Šī reakcija notika vienlaikus ar ārpusšūnu dopamīna koncentrācijas palielināšanos dializātā, kas iegūts no kodola accumbens korpusa, kā konstatēts pēc oksitocīna injekcijas vēdera subikulā (Melis et al., 2009b). Mehānisms, ar kuru oksitocīns tiek injicēts amygdala posteromediālajā kortikālajā kodolā, šobrīd izraisa dzimumlocekļa erekciju. Pieejamie dati liecina, ka gan dzimumlocekļa erekcija, gan ārpusšūnu dopamīna koncentrācijas palielināšanās dializātā, ko iegūst no kodola accumbens, ir atkarīga no oksitocinergo receptoru aktivācijas, jo abas atbildes tika atceltas ar oksitocīna receptoru antagonistu d (CH2) 5Tyr ( Me) 2-Orn8-vazotocīns, kas injicēts amygdala kodolā dažas minūtes pirms oksitocīna (Melis et al., 2009b).

Neatkarīgi no tā, kāds mehānisms oksitocīns aktivizējas amigdala posteromediālajā kortikālajā kodolā, peptīda izraisītā seksuālā reakcija tiek atcelta, bloķējot visus dopamīnerģiskos receptorus ar cis-flupentiksolu, kas injicēts kodola accumbens korpusā, un bloķējot NMDA receptorus ar ( +) MK-801, kas injicēts vēdera apvalka zonā, bet ne kodolskaldnē, kā konstatēts vēdera subikulā ievadītā oksitocīna izraisītajai dzimumlocekļa erekcijai (Melis et al., 2009b). Tas liek domāt, ka oksitocīns, kas injicēts amygdala posteromedālajā kodolā, aktivizē glutamīnskābes neirotransmisiju vēdera apvalka zonā. Tas savukārt izraisa mesolimbisko dopamīnerģisko neironu aktivāciju, kas izraisa dzimumlocekļa erekciju. Ņemot vērā pētījumus, kas parāda neironu ceļus, kas savieno šo amygdala kodolu ar ventrālo subikulu (Canteras et al., 1995; franču un Totterdell, 2003), šie konstatējumi palielina iespēju, ka starp šīm divām smadzeņu zonām var būt mijiedarbība, lai gan tās ir tiešas. ir aprakstīti ceļi no amygdala vai nu uz kodoliem, vai uz ventrālo tegmentālo zonu (Kelley un Domesick, 1982; Witter, 2006).

2.5. Muguras smadzenes

Muguras smadzenes ir vēl viena centrālās nervu sistēmas zona, kas satur oksitocinergas šķiedras un receptorus (Freund-Mercier et al., 1987; Uhl-Bronner et al., 2005), kurā oksitocīns izraisa dzimumlocekļa erekciju (Tang et al., 1998 Veronneau-Longueville et al., 1999; Giuliano un Rampin, 2000; Giuliano et al., 2001). Kā minēts iepriekš, šīs oksitocinergās šķiedras ir radušās hipotalāmu paraventrikulārajā kodolā un veicina lejupejošus ceļus, kas kontrolē mugurkaula autonomos neironus, kas veicina dzimumlocekļa erekciju. Patiešām šīs šķiedras veido sinaptiskus kontaktus muguras ragu pregangloniskajās simpātiskajās un parazimātiskajās šūnu kolonnās torako-jostas un jostas sakrālajā traktā ar mugurkaula neironiem, kas ienīst dzimumlocekļa dobos korpusus (Marson un McKenna, 1996; Giuliano un Rampin, 2000; Giuliano et al. , 2001). Šos sinaptiskos kontaktus demonstrēja ar dzimumlocekļa izcelsmes muguras smadzeņu marķējumu un sasniedzot muguras smadzenes ar specifiskiem retrogrādiem marķieriem, kas tika ievadīti dobos korpusos, apvienojumā ar dubultiem imūnfluorescences un konfokāliem lāzera mikroskopijas pētījumiem (Tang et al., 1998; Veronneau-Longueville; et al., 1999). Saskaņā ar šiem pētījumiem anestēzētajos vīriešu kārtas žurkām intratekālā oksitocīna devu intravenoza injekcija lumbokristālajā, bet ne torako-jostas līmenī, izraisīja intrakavernoālu spiedienu, kas palielinās no devas atkarīgā veidā. Šīs sekas tika atceltas, bloķējot oksitocinergisko receptoru ar d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vazotocīnu un iegurņa nervu sekciju (Giuliano un Rampin, 2000; Giuliano et al., 2001). Šie rezultāti parāda, ka oksitocīns, kas darbojas mugurkaula mugurkaula jostas daļā, palielina intrakaverno spiedienu un liek domāt, ka oksitocīns, kas izdalās paraventrikulāro kodolu fizioloģiskās aktivācijas laikā, ir spēcīgs mugurkaula erektilā neironu aktivators, kas izvirzās uz dobo korpusu. Interesanti, ka šie erektilās mugurkaula neironi, uz kuriem oksitocīns iedarbojas, veicot erektilās sekas, saņem arī sinaptiskos kontaktus no serotoninergajiem neironiem, kuru izcelsme ir medulla oblongata (Marson un McKenna, 1992; Tang et al. ., 1998). Šo serotonīnerģisko neironu iznīcināšana atvieglo ejakulāciju un dzimumlocekļa refleksus žurku tēviņos (Marson un McKenna, 1992; Yells et al., 1992). Tā kā zāles, kas stimulē 5HT2C receptorus, atvieglo dzimumlocekļa erekciju, ja tās tiek ievadītas intracerebroventrikulāri, bet ne paraventrikulāros kodolos, un zāles, kas bloķē 5HT2C receptorus, samazina arī dopamīna agonistu un oksitocīna izraisītu dzimumlocekļa erekciju, bet dopamīna antagonisti nesamazina 5HT2C agonistu izraisīto dzimumlocekļa erekciju ( skatīt arī Stancampiano et al., 1994 un atsauces tajā), ir arī ierosināts, ka oksitocīns veicina pro-erekcijas 5HT2C receptoru iedarbību mugurkaula jostas krustu līmenī (Stancampiano et al., 1994). Alternatīvi, oksitocīns var ietekmēt mugurkaula lejupejošo serotoninergo neironu aktivitāti, rīkojoties tieši kodolā paragigantocellularis, kur šie neironi rodas (skat. Stancampiano et al., 1994).

3. Mijiedarbība starp oksitocīnu, dopamīnu un glutamīnskābi centrālajā nervu sistēmā un dzimumlocekļa erekcijā

Kā atgādināts 1 sadaļā, visi centrālajā nervu sistēmā esošie oksitocinergie neironi rodas no paraventrikulāra kodola un apkārtējām struktūrām. Šo neironu darbība tiek kontrolēta dažādu neirotransmiteru un / vai neiropeptīdu kontrolē. Starp visvairāk pētītajiem paraventrikulārajā līmenī ir dopamīns, glutamīnskābe, gamma-aminoskābe (GABA), slāpekļa oksīds, endokannabinoīdi, opioīdu peptīdi, augšanas hormona atbrīvojošie peptīdi, ar VGF saistītie peptīdi un oksitocīns pats. Dopamīns, glutamīnskābe, augšanas hormona atbrīvojošie peptīdi, VGF atvasinātie peptīdi un oksitocīns ir stimulējoši, piemēram, šie savienojumi un to agonisti atvieglo dzimumlocekļa erekciju, injicējot paraventricularu kodolu, bet GABA, opioīdu peptīdi un endokannabinoīdi ir inhibējoši, piemēram, šie savienojumi vai to agonisti inhibē dzimumlocekļa erekciju (skatīt Meisel un Sachs, 1994; Witt un Insel, 1994; Argiolas un Melis, 1995, 2004, 2005; Giuliano un Rampin, 2000, 2004; McKenna, 2000; Andersson, 2001; Hull et al., 2002;

Vairākas eksperimentālo pierādījumu rindas liecina, ka šie oksitocinergie neironi un iepriekšminētie neirotransmiteri un neiropeptīdi ir iesaistīti erekcijas un seksuālās uzvedības kontrolē dažādos fizioloģiskos kontekstos. Turklāt oksitocīns, kas izdalās ārpus hipotalāmu smadzeņu zonās, piemēram, ventrālā tegmentālā zona, hipokamps un tā reģioni, amygdala un muguras smadzenes, var ietekmēt to neironu aktivitāti, kuriem ir oksitocinergiskās sinapses. Šobrīd vienīgie neironi, kas ir svarīgi dzimumlocekļa erekcijai, uz kuriem, protams, identificēti ar oksitocinergiskiem sinapsiem, ir covālā ventrālā tegmentālā apgabala mezolimbisko dopamīnerģisko neironu šūnu ķermeņi, kas izvirzās uz kodola accumbens korpusu (Melis et al., 2007 Succu et al., 2008), un pro-erekcijas mugurkaula neironi, kas izvirzīti no lumbokrāta trakta līdz dobo korpusu (skatīt Giuliano un Rampin, 2000; Giuliano et al., 2001) (skatīt arī sadaļas 2.2 un 2.5) . Patiešām, lai gan ventrālā subikulā, amygdalā un muguras smadzenē, arī teritorijās, kas ir svarīgas dzimumlocekļa erekcijai (sk. Iepriekš), ir konstatētas arī oksitocinergiskās sinapses un receptori, šajās jomās neironu transmitera (-u) veids neironos. oksitocinergo nervu galiem, kas vēl aizskar, joprojām nav zināmi.

Šajā pārskata sadaļā īsumā apkopota nesenā literatūra par mehānismiem, kas ir pamatā oksitocīna proektektiskajam efektam, kas injicēts caudālā ventrālā tegmentālajā zonā, hipokampusa vēdera apakšgrupā un muguras smadzenēs. Īpaša uzmanība tiek pievērsta peptīda mijiedarbībai ar dopamīnu un glutamīnskābi šajās zonās un par to, kāda loma šai mijiedarbībai var būt erekcijas funkcijas centrālajā kontrolē. Vispirms tiek sniegts īss kopsavilkums par dopamīna un glutamīnskābes ietekmi uz oksitocinergajiem neironiem paraventrikulārajā kodolā, kuriem ir arī svarīga loma erekcijas funkcijā, lai lasītājs būtu informēts par agrīno pētījumu šajā jomā, šie pētījumi jau ir plaši pārskatīti (skatīt Argiolas un Melis, 1995, 2004, 2005; Melis un Argiolas, 2003). Arī šajā gadījumā īpaša uzmanība tiek pievērsta jaunākajiem rezultātiem, kas liecina, ka gan dopamīna-oksitocīna saitei, gan glutamīnskābes-oksitocīna saitei ir svarīga loma ne tikai seksuālajā sniegumā (dzimumlocekļa erekcija un kopulācija), bet arī seksuālā veidā uzvedība un seksuālā motivācija.

3.1. Dopamīna-oksitocīna mijiedarbība paraventrikulārajā kodolā

Jūsu darbs IR Klientu apkalpošana dopamīna agonistu spēja izraisīt dzimumlocekļa erekciju, aktivizējot centrālos oksitocinergos neironus tūlīt pēc atklāšanas tika ierosināts, ka apomorfīns izraisa dzimumlocekļa erekciju, ievadot paraventricularu kodolu (Melis et al., 1987), kad tika konstatēts oksitocīna receptoru antagonists d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vazotocīns, kas injicēts intracerebroventrikulāri (icv). spēj samazināt gandrīz pilnīgu dzimumlocekļa erekciju, ko izraisa ne tikai oksitocīns, kas ievadīts icv, bet arī apomorfīns, ievadīts subkutāni (Argiolas et al., 1987b). Šiem rezultātiem sekoja citu pētījumu rezultāti, kas parādīja līdzīgus rezultātus, kad d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vazotocīns tika ievadīts icv un apomorfīns tika ievadīts tieši paraventrikulārajā kodolā (Melis et al., 1989b), lnorādot, ka dopamīna agonisti izraisa dzimumlocekļa erekciju, aktivizējot paraventrikulāros oksitocinergos neironus, kas izvirzās ārpus hipotalāmu smadzeņu zonās un jo īpaši muguras smadzenēs (skatīt Argiolas un Melis, 1995, 2004, 2005). Saskaņā ar šo hipotēzi, anestēzētajās žurkās nesen tika konstatēta lumbokrāta oksitocinergo receptoru bloķēšana, ko izraisa ne-peptīdu oksitocīna receptoru antagonists, un kas spēj atcelt dopamīna agonista apomorfīna izraisīto apomorfīna izraisīto intrakavernālā spiediena pieaugumu, sniedzot pierādījumus par paraventriculo-spinalis oksitocinergiskais ceļš, kas iesaistīts dzimumlocekļa erekcijā (Baskerville et al., 2009).

Pētījumi, kuru mērķis ir. \ T identificējot dopamīna receptorus, kas ir atbildīgi par dzimumlocekļa erekcijas indukciju, atklājās, ka arī paraventriculāros kodolos dopamīna receptoru agonisti izraisa dzimumlocekļa erekciju, iedarbojoties uz D2 ģimenes dopamīna receptoriem., kā konstatēts sistēmiski dopamīna receptoru agonistiem (skatīt Melis et al., 1987; Eaton et al., 1991; Melis un Argiolas, 1995a). Tādējādi apomorfīns, spēcīgs sajaukts D1 / D2 receptoru agonists un hinpirols, spēcīgs selektīvs D2receptora agonists, bet ne SKF 38393, selektīvs D1 receptoru agonists, injicēts šajā hipotalāmajā kodolā, tika konstatēts, ka tas var izraisīt dzimumlocekļa erekciju no devas atkarīgā veidā. un D2 receptoru antagonisti, piemēram, haloperidols un l-sulpirīds, bet ne D2, selektīvā D23390 receptoru antagonista (Melis et al., 1), atcēla šo D1987 receptoru agonistu izraisīto seksuālo reakciju. Apomorfīna spēju inducēt dzimumlocekļa erekciju, ievadot paraventrikulāro kodolu, apstiprināja arī telemetriskie pētījumi, kas liecina, ka dopamīna agonists, kas ievadīts paraventrikulārajā kodolā, spēj paaugstināt intrakaverno spiedienu nomodā esošajās žurkām, nemainot sistēmisko asinsspiedienu (Chen et al. , 1999; Giuliano un Allard, 2001), kā konstatēts pēc sistēmiskas injekcijas (Bernabè et al., 1999). Šie pētījumi arī apstiprināja D2 receptoru galveno lomu, jo tika konstatēts, ka D1 receptoru agonisti nespēj palielināt intrakaverno spiedienu, injicējot paraventrikulāro kodolu. (Chen et al., 1999).

Pēc tam bija pieejamas vairākas eksperimentālu pierādījumu līnijas, kas liecina, ka paraventricular D2 receptoriem, kuru stimulācija izraisa dzimumlocekļa erekciju, atrodas oksitocinergo neironu šūnu ķermeņi. Pirmkārt, paraventrikulārajā kodolā ir dopamīnerģiskie nervu termināļi, kas pieder tā saucamajiem incertohypothalamic dopamīnerģiskajiem neironiem. Šo neironu šūnu ķermeņi atrodas A13 un A14 grupā Dahlstrom un Fuxe (1964), plaši un innervēt vairākas hipotalāmiskas struktūras, tostarp paraventrikulāras oksitocinergas neironus, kas projicē neirohofopiju un / vai ārpus hipotalāmu smadzeņu zonas (Buijs et al., 1984; Lindvall et al., 1984).

Šo dopamīnerģisko neironu iesaistīšanos paraventrikulārā līmenī dzimumlocekļa erekcijas un kopulācijas kontrolē apstiprina mikrodialīzes pētījumi, kas liecina, ka dializātā, kas iegūts no galvenajiem metabolītiem, palielinās ekstracelulārā dopamīna un 3,4-dihidroksifeniletiķskābes (DOPAC) koncentrācija. seksuāli spēcīgu vīriešu kārtas žurku paraventrikulārais kodols, kas uzrāda nekontaktētu erekciju, ja to lieto nepieejamas ovariektomizētas estrogēnu + progesterona gruntētas sievietes (Melis et al., 2003).

Dopamīna un DOPAC koncentrācijas pieaugums bija vēl lielāks, ja tika atļauta kopulācija ar uztverošo sievieti (Melis et al., 2003), kā tas konstatēts mediālajā preoptiskajā zonā (Hull et al., 1995) un kodola accumbens (Pfaus). un Everitt, 1995). Otrkārt, vairāki pētījumi liecina, ka dzimumlocekļa erekcija, ko izraisa paraventrikulāro D2 receptoru stimulācija, tiek izplatīta šajās jomās atbrīvotā oksitocīna veidā. Attiecīgi tika konstatēts, ka apomorfīns, ko lieto devās, kas izraisa dzimumlocekļa erekciju, palielina oksitocīna koncentrāciju ne tikai žurku un pērtiķu plazmā (Melis et al., 1989a; Cameron et al., 1992), bet arī ārpus hipotalāmu smadzenēs. apgabalos, piemēram, hipokampā (Melis et al., 1990). Saskaņā ar šiem rezultātiem apomorfīns, kas injicēts paraventriculārā kodolā ar devu, kas izraisa dzimumlocekļa erekciju, nesen tika pierādīts, ka tas var palielināt arī ārpusšūnu dopamīna koncentrāciju kodolskaldnē, ko samazina oksitocīna receptoru antagonists d (CH2). 5Tyr (Me) 2-Orn8-vazotocīns injicēts vēdera apvalka zonā (Succu et al., 2007; Melis et al., 2009a) (skatīt arī 4 sadaļu). Treškārt, paraventrikulārā kodola divpusējie elektrolītiskie bojājumi, kas gandrīz pilnībā likvidē oksitocīnu no hipotalāma smadzeņu apgabaliem (Hawthorn et al., 1985), atceļ apomorfīna izraisītu dzimumlocekļa erekciju (Argiolas et al., 1987a) un selektīvos oksitocīna receptoru antagonistus ievadot sānu ventriklos, bet ne paraventrikulārajā kodolā, samazina no devas atkarīgo apomorfīna izraisīto dzimumlocekļa erekciju ar spēju paralēli šiem savienojumiem, bloķējot oksitocīna receptorus (Melis et al., 1989b). Oksitocīna receptoru antagonisti arī ir ļoti spēcīgi, lai samazinātu vīriešu seksuālās uzvedības veicināšanu, ko izraisa ne tikai oksitocīns, bet arī apomorfīns (Argiolas et al., 1988, 1989).

Kas attiecas uz mehānismu, ar kuru D2 receptorus aktivizē dopamīns vai dopamīna receptoru agonisti, palielina oksitocinergo neironu aktivitāti, tādējādi atbrīvojot oksitocīnu ekspatipātiju smadzeņu zonās un muguras smadzenēs, daudzi eksperimentāli dati.atbalstīt hipotēzi, ka D2 receptoru stimulēšana palielina intracelulāro Ca2 + jonu koncentrāciju oksitocinergo neironu šūnu organismos, kā rezultātā tiek aktivizēta slāpekļa oksīda sintāzes, Ca2 + -kalmodulīna atkarīgais enzīms, kas atrodas šajās šūnu struktūrās (Vincent un Kimura, 1992; Torres et al., 1993; Sanchez et al., 1994; Sato-Suzuki et al., 1998). Pieaugošā slāpekļa oksīda ražošana savukārt izraisa oksitocinergo neironu aktivāciju. Līdz ar to (1) apomorfīna izraisīta dzimumlocekļa erekcija tika novērsta ar organiskiem kalcija kanālu blokatoriem un ar-konotoksīnu GVIA, kas ir spēcīgs un selektīvs N-tipa spriegumu atkarīgo Ca2 + kanālu bloķētājs (McCleskey et al., 1987). kodols (skat. Argiolas et al., 1990 un tajā esošās atsauces); (2) apomorfīna izraisīta dzimumlocekļa erekcija tika novērsta ar slāpekļa oksīda sintāzes inhibitoriem, kas ievadīti paraventriculārā kodolā (Melis et al., 1994c); un (3) apomorfīns un citi D2 receptoru agonisti, lietojot devas, kas izraisa dzimumlocekļa erekciju, paaugstinot slāpekļa oksīda veidošanos paraventrikulārā dializātā, kas iegūts ar intra-cerebrālo mikrodialīzi, palielinoties paraventricular slāpekļa oksīda sintāzes inhibitoriem, kas tika lietoti devās, kas samazināja \ t D2 receptoru agonistu izraisīta dzimumlocekļa erekcija (Melis et al., 1996). Mehānisms, ar kura palīdzību slāpekļa oksīds aktivizē paraventrikulāros oksitocinergos neironus, joprojām nav zināms, lai gan pieejamie dati liecina, ka slāpekļa oksīds darbojas kā intracelulārs kurjers un ka guanilāta ciklāze nav iesaistīta. Faktiski, aktīvais fosfodiesterazeristiskais analogs cikliskam GMP, 8-bromcikliskam GMP, tika konstatēts, ka tas nespēj izraisīt dzimumlocekļa erekciju, ievadot paraventrikulārajā kodolā (2 attēls) (skat. Melis un Argiolas, 1995b un atsauces tajā).

Iepriekš minētā interpretācija bieži tiek uzskatīta par nepārliecinošu, galvenokārt tāpēc, ka dopamīna D2 receptoru stimulācija parasti ir saistīta ar neironu šūnu ķermeņu ierosināšanu, nevis ar ierosinātāju stimulēšanu, izmantojot dažādus ar G proteīnu saistītus mehānismus. (skat. Sokoloff un Schwartz, 1995). Tomēr iespējamā šīs neatbilstības izskaidrojums, kas atbilst tiešai paraventrikulāru oksitocinergo neironu stimulācijai ar dopamīnu, nesen tika ierosināts, atklājot Ar G proteīnu saistītā dopamīna D4 receptoru, D2 receptoru grupas loceklis (D2, D3 un D4), kuru stimulācija palielina Ca2 + pieplūdumu šūnu preparātos, kas satur šī receptoru apakštipa klonētu versiju (Moreland et al., 2004). Vēl svarīgāk, tika konstatēts, ka selektīvs D4 receptoru agonists (piemēram, ABT 724) (N-metil-4- (2-cianofenil) piperazinil-3metilbenzamīda maleats), kas sistēmiski ievadīts vīriešu kārtas žurku erekcijai (Brioni et al., 2004). Šis efekts netika konstatēts ar selektīvo D2 receptoru apakštipa agonistu PNU-95666E (R-5,6-dihidro-N, N-dimetil-4imidazo [4,5,1-i] hinolin-5-amīnu) (Hsieh et al., 2004), kas arī nespēja palielināt Ca2 + pieplūdumu šūnu preparātos, kas satur D4 receptoru apakštipa klonēto versiju (Brioni et al., 2004; Moreland et al., 2004). Saskaņā ar iepriekšminēto hipotēzi, PD 168,077 (N-metil-4- (2-cianofenil) piperazinil-3metilbenzamīda maleāts), PIP-3EA (2- [4- (2-metoksifenil) piperazin-1-ilmetil] imidazo [1,2-a] piridīns) un citi selektīvi D4 receptoru agonisti (Heier et al., 1997; Melis et al., 2006b; Löber et al., 2009), varēja izraisīt dzimumlocekļa erekciju, ievadot sistēmiski, icv un paraventrikulāro kodolu, lai gan mazāk efektīvi nekā apomorfīns. Šo D4 receptoru agonistu pro-erektiskais efekts tika novērsts ar L-745,870 (3- (4- [hlorfenil] piperazin-1-il) -metil-1H-pirolo [2,3-B] piridīna trihidrogēnhlorīdu), selektīvu D4 receptoru. antagonists [Patel et al., 1997; Melis et al., 2005, 2006b; Löber et al., 2009].

Visbeidzot, iepriekšminēto D4 receptoru agonistu erektilais efekts tika samazināts arī par slāpekļa oksīda sintāzes inhibitoriem, kas ievadīti paraventriculārā kodolā, un d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vazotocīns, selektīvs oksitocīna receptoru antagonists lietojot icv, bet ne paraventrikulārajā kodolā. Šie rezultāti saskan ar hipotēzi, ka D4 receptoru agonisti arī stimulē oksitocinergos neironus, aktivizējot slāpekļa oksīda sintāzi, un atbrīvojot oksitocīnu ekspatipātiju smadzeņu zonās, kas savukārt veicina dzimumlocekļa erekciju, kā parādīts apomorfīnam un klasiskajiem D2 agonistiem (Melis et al. , 2005, 2006b; Löber et al., 2009).

Iepriekšminētie konstatējumi arī apstiprina hipotēzi, ka dopamīns izraisa dzimumlocekļa erekciju, iedarbojoties uz D4 receptoriem, kas atrodas uz paraventricularis oksitocinergo neironu šūnu ķermeņiem un kas izraisa palielinātu Ca2 + pieplūdumu oksitocinergo neironu šūnu struktūrās, kā rezultātā palielinās slāpekļa oksīda ražošana. Slāpekļa oksīds savukārt aktivizē oksitocinergos neironus, lai atbrīvotu oksitocīnu ārpus hipotalāmu smadzeņu zonās un muguras smadzenēs, kā jau minēts. Šajā sakarā, ir jāatzīmē, ka dopamīna receptori ir identificēti paritentriculāro kodolu oksitocinergo neironu šūnu struktūrās. tikai nesen, veicot dubultus imūnfluorēzes pētījumus ar augstas selektivitātes D2, D3 un D4 receptoru antivielām un ar oksitocīnu antivielām. Šie pētījumi ir parādījuši visu trīs D2receptor apakštipu (D2, D3 un D4) ekspresiju, kas vienlaicīgi lokalizējās paraventriculāro kodolu (un arī supraoptiskā kodolā un mediālā preoptiskā apgabala) oksitocinergo neironu šūnu struktūrās (Baskerville). un Douglas, 2008, Baskerville et al., 2009).

Tas nodrošina spēcīgu neuroanatomisko atbalstu iespējai, ka D2 tipa dopamīna un dopamīna receptoru agonisti izraisa dzimumlocekļa erekciju, aktivizējot tieši oksitocinergus neironus, kas projicē uz iepriekšminētajām galvas smadzeņu zonām.piemēram, muguras smadzenes, ventrālās tegmentālās zonas, hipokampusa un amygdala. Tomēr šie konstatējumi nesniedz nekādu palīdzību D2 receptoru apakštipa / -u identifikācijai, kuru stimulācija izraisa erekcijas reakciju. Diemžēl nekādu palīdzību nevar iegūt pat no pētījumiem, kuru mērķis ir identificēt oksitocinergiskos neironus, kurus aktivē dopamīna receptoru agonisti paraventrikulārajā kodolā. Patiešām, neskatoties uz atšķirīgo aktivitāti dažādiem dopamīna receptoru apakštipiem, vai nu dopamīna receptoru agonisti (piemēram, apomorfīns), vai selektīvi D2 receptoru agonisti (piemēram, hinpirols, kas iedarbojas uz visiem D2 receptoru apakštipiem) vai selektīvie D4 receptoru agonisti izraisa oksitocinergo neironu aktivācija, ko mēra pēc FOS proteīna palielināšanās paraventrikulāro kodolu parvocelulārajos oksitocinergajos neironos (Bitner et al., 2006). Tomēr šis konstatējums nesen tika apšaubīts, jo FOS proteīna pieaugumu paraventrikulārajos oksitocinergos neironos konstatēja tikai tad, kad dzimumlocekļa erekciju izraisīja kvinerolāns, kas galvenokārt darbojas D2 un D3 receptoru apakštipiem, bet ne PD 168077, D4 receptoru agonists, neskatoties uz abu savienojumu spēju izraisīt seksuālo reakciju (Baskerville et al., 2009).

Pēc tam ir nepieciešami papildu eksperimenti ar citu D2 receptoru apakštipu selektīvajiem agonistiem (galvenokārt D2 un D3), lai noteiktu katra dopamīna receptoru apakštipa precīzo lomu erektilās funkcijas kontrolē paraventrikulārā līmenī. Šajā sakarā, kā jau iepriekš minēts, apomorfīns, kas iedarbīgi iedarbojas uz visiem dopamīna receptoru apakštipiem (skat. Brioni et al., 2004, un tajā esošās atsauces), ir daudz efektīvāks par D4 receptoru agonistiem dzimumlocekļa erekcijas inducēšanā, injicējot paraventrikulāros. kodols. To var izskaidrot ar augstāku apomorfīna afinitāti pret D4 receptoriem, salīdzinot ar testēto D4 receptoru agonistu, vai arī D4 receptoru agonisti var darboties kā D4 receptoru daļēji agonisti, vai vienlaicīga dažādu dopamīna receptoru apakštipu aktivācija ar apomorfīnu var būt rada augstāku oksitocinergo neironu aktivāciju, kas veicina dzimumlocekļa erekciju, nekā tikai D2 receptoru agonistu aktivācija ar D4 receptoru apakštipu.

Dopamīna D1 un D2 receptoru mijiedarbība jau ir aprakstīta seksuālās uzvedības kontrolē mediālās preoptiskās zonas līmenī (skatīt Hull et al., 1989). Gadījumā, ja selektīvo D2 receptoru agonistu nespēja izraisīt dzimumlocekļa erekciju (Hsieh et al., 2004), tiks apstiprināts (bet skatīt Depoortère et al., 2009), piemēram, arī pēc šo savienojumu injicēšanas paraventrikulārajā kodolā. detalizēti jāanalizē D3 receptoru galvenā loma kopā vai kopā ar D4 receptoru aktivitāti oksitocinergo neironu aktivizēšanā ar dzimumlocekļa erekciju (skat. Baskerville et al., 2009). Diemžēl šobrīd nav pieejami selektīvie D2 un D3 receptoru agonisti (piemēram, kas atšķiras pēc afinitātes pret šiem diviem receptoru apakštipiem vismaz četriem / pieciem lielumiem in vitro). Šī iemesla dēļ nesenais ieteikums, ka D3 receptoru starpniecība izraisa klasisko D2 receptoru agonistu izraisīto dzimumlocekļa erekciju, kas galvenokārt balstās uz iespējamiem D3 receptoru antagonistiem, kas raksturīgi in vitro eksperimentiem, lai samazinātu dzimumlocekļa erekciju, ko izraisa klasiskie D2 agonisti, piemēram, apomorfīns, hinpirols un pramipeksols, kas spēcīgi aktivizē visus dopamīna D2 receptoru apakštipus (Collins et al., 2009), noteikti jāapstiprina ar citiem eksperimentiem. Šī validācija ir nepieciešama arī tāpēc, ka šajā pētījumā netika konstatēta D4 receptoru agonistu ietekme uz dzimumlocekļa erekciju, kas ir pretrunā ar iepriekš minēto pētījumu rezultātiem, kas liecina par D4 receptoru agonistu proektektisko efektu. Patiešām, pat apomorfīna spēja izraisīt dzimumlocekļa erekciju (un yawning) D4 receptoru izlaušanas pelēm ar spēju, kas ir identiska D4 receptoru knockout pelēm un D3 receptoru antagonistu spējai atcelt apomorfīna atbildes reakciju šajos dzīvniekos ( Collins et al., 2009) nevar uzskatīt par galīgu pierādījumu par D3 receptoru apakštipa selektīvo lomu D2 receptoru agonistu izraisītā dzimumlocekļa erekcijā. Šķirņu atšķirības, pētījumi ar neirotransmitera / neiropeptīda un / vai neirotransmitera / neiropeptīda receptoru gēnu ablāciju (neirotransmitera / neiropeptīda un / vai neirotransmitera / neiropeptīdu receptoru izlaušanas dzīvnieki) parasti ir radījuši papildu neskaidrības un komplikācijas, apstiprinot neirotransmiteru un seksuālo transmiteru iespējamo seksuālo lomu. vai neiropeptīdiem un to receptoriem. Proti, oksitocīna gēnu ablācija izraisa oksitocīna izspiešanu pelēm, kas sakrīt un kopulējas normāli, it kā oksitocīns nebūtu nepieciešams pārošanai un kopulācijai. Arī homozigotiskajām sievietēm oksitocīna knockout pelēm ir normāls pārošanās un dzemdības, kaut arī ar izteiktu piena pazemināšanos (Nishimori et al., 1996; Young et al., 1996). Gēnu, kas kodē neironu slāpekļa oksīda sintēzi, ablācija rada arī slāpekļa oksīda sintāzes iznīcināšanu pelēm, kas sakārto un kopē normāli (Huang et al., 1993). Tomēr šie konstatējumi, iespējams, norāda uz reproduktīvās fizioloģijas nozīmīgu iezīmi, ti, to sistēmu atlaišanu, kas iesaistītas tās kontrolē centrālajā un perifēriskajā līmenī.

Šādai atlaišanai noteikti ir evolūcijas izcelsme, jo tā garantē gēnu pāreju uz nākamo paaudzi sugas izdzīvošanai. Tāpēc fakts, ka D4 receptoru gēna ablācija nemaina apomorfīna proektektisko efektu, liecina, ka D4 receptori, piemēram, oksitocīns un slāpekļa oksīds, ir tikai daži no mediatoriem, kas darbojas sistēmās, kas kontrolē erekcijas funkciju, nevis norāda, ka šiem receptoriem nav nozīmes dzimumlocekļa erekcijas un seksuālās uzvedības kontrolē. D4 agonistu nespēja izraisīt dzimumlocekļa erekciju, ja to sistēmiski ievadīja dažādu šķirņu tēviņiem, nesen ziņots citā pētījumā (Depoortère et al., 2009). Tomēr, atšķirībā no Collins et al. (2009), un, lai padarītu priekšstatu par dažādu D2 receptoru apakštipu lomu dzimumlocekļa erekcijas kontrolē, šis pētījums arī parāda, ka iespējamie selektīvie D3 receptoru antagonisti, kas lietoti sistēmiski, nespēja samazināt apomorfīna izraisītu dzimumlocekļa erekciju. celmu tēviņiem, kas jutīgāki pret apomorfīna proektektisko efektu, bet seksuālo reakciju (un žāvēšanu) antagonizēja selektīvs D2 antagonists L-741,626 (3 - [[4- (4-hlorfenil) -4-hidroksipiperidīns -1-il] metil-1H-indols), kā rezultātā autori norāda, ka D2 receptoriem, nevis D3 un D4 receptoriem, ir liela nozīme D2 agonistu izraisītā dzimumlocekļa erekcijā (Depoortère et al., 2009). Visbeidzot, iespēja, ka dopamīna receptoru agonistu eksitējošā iedarbība uz oksitocinergiem neironiem, kas veicina dzimumlocekļa erekciju, vismaz daļēji ir netieša, nevis tieša, piemēram, mediēta vai ietekmēta citu neirotransplantātu neiropeptīdu aktivitātes izmaiņas, kas spēj modulēt aktivitāti oksitocinergos neironus paraventrikulārajā kodolā, nevar pilnībā izslēgt.

3.2. Glutamīnskābes-oksitocīna mijiedarbība paraventrikulārajā kodolā

Hipotalāmu paraventrikulārais kodols ir ļoti bagāts ar sinapsēm, kas satur neirotransmiteru aminoskābes (piemēram, glutamīnskābe un aspartīnskābe).) (Van Den Pol, 1991). Excitatory aminoskābes šajā kodolā ir iesaistītas daudzās funkcijās, ieskaitot dzimumlocekļa erekciju un seksuālo uzvedību (Roeling et al., 1991; Melis et al., 1994b, 2000, 2004b). Attiecīgi N-metil-d-asparagīnskābe (NMDA), kas ir NMDA receptoru apakštipa selektīvs agonists, bet ne (±) -_-amino-3-hidroksi-5-metil-izoksazol-4-propionskābe (AMPA) tika konstatēts, ka selektīvs AMPA receptoru apakštipa vai (±) -trans (1) -amino-1,3-ciklopentāna dikarboksilskābes (ACPD) agonists, kas ir selektīvs metabotropo receptoru apakštipa agonists, var izraisīt dzimumlocekļa erekciju, ievadot to brīvi kustīgu žurku paraventrikulārais kodols (Melis et al., 1994b). 948 MR Melis, A. Argiolas / Neiroscience un Biobehavioral Reviews 35 (2011) 939-955 NMDA proerektilais efekts tika novērsts ar (+) MK-801, nekonkurējošu NMDA receptoru antagonistu (Woodruff et al., 1987 ), kas injicēts paraventrikulārajā kodolā (Melis et al., 1994b). Saskaņā ar šiem rezultātiem telemetriskajos pētījumos, kuru mērķis bija uzraudzīt intrakaverno spiedienu, NMDA tika konstatēts daudz aktīvāk nekā citu eksitējošo aminoskābju receptoru apakštipu agonisti, injicējot paraventriculāros kodolos, palielinot intrakavernozo spiedienu nomodā vai anestēzētajos žurku tēviņos (Zahran et al., 2000; Chen un Chang, 2003).

Kā minēts iepriekš attiecībā uz oksitocīnu un dopamīnu, ir iespējams, ka NMDA receptorus, kas veicina dzimumlocekļa erekciju, atrodas oksitocinergo neironu šūnu ķermeņos, jo eksitējošās aminoskābes nervu galotnes ietekmē oksitocinergo šūnu struktūras paraventrikulārajā kodolā. (Van Den Pol, 1991). Analoģiski tam, kas konstatēts ar dopamīna receptoru agonistiem, NMDA proektektisko efektu acīmredzot izraisa oksitocinergo neirotransmisijas aktivizācija, ko atceļ oksitocīna antagonists d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vazotocīns, kam ir icv, bet ne paraventrikulārajā kodolā (skatīt Argiolas un Melis, 1995, 2004, 2005 un atsauces tajā). Tāpat arī NMDA inducētā oksitocinergo neirotransmisijas aktivizācija ir sekundāra arī slāpekļa oksīda sintāzes aktivācijai, jo NMDA izraisītā dzimumlocekļa erekcija tiek novērsta ar slāpekļa oksīda sintāzes inhibitoriem (N-nitro-N-metilil-arginīna metilesteris un N- metil-tio-l-citrulīnu), kas ievadīts paraventriculārā kodolā, un NMDA, kas injicēta paraventricularu kodolā devās, kas izraisa dzimumlocekļa erekciju, palielina slāpekļa oksīda veidošanos hipotalāma kodolā (skatīt Argiolas un Melis, 1995, 2004, 2005 un atsauces tajā ). Tāpat kā dopamīna receptoru agonistiem, NMDA izraisītā slāpekļa oksidināzes aktivācija var būt arī sekundāra palielināta Ca2 + pieplūde oksitocinergo šūnu struktūrās caur Ca2 + kanālu savienotiem NMDA receptoriem, kā parādīts vairākos nervu preparātos (skatīt Snyder, 1992; Southam un Garthwaite, 1993, Schuman un Madison, 1994 un atsauces tajā). Slāpekļa oksīds savukārt aktivizē oksitocinergo neirotransmisiju (skatīt iepriekš). Glutamatergisko projekciju, kas aktivizē paraventrikulāros oksitocinergos neironus, kas veicina dzimumlocekļa erekciju, izcelsme nav zināma, lai gan daži neiroanatomiski un elektrofizioloģiski pierādījumi liecina, ka tie var būt vismaz daļēji radušies hipokampā (Saphier un Feldman, 1987; Chen et al., 1992) . Lai gan ir vajadzīgs turpmāks darbs, lai labāk raksturotu glutamatergisko projekciju izcelsmi paraventrikulārajā kodolā, glutamīnskābes iesaistīšanās paraventriculāros kodolos dzimumlocekļa erekcijas un seksuālās uzvedības kontrolē ir skaidri pamatota ar mikrodialīzes pētījumiem. Attiecīgi glutamīnskābes un asparagīnskābes ārpusšūnu koncentrācijas palielinājās dializātā, kas iegūts no vīriešu kārtas žurku paraventriculārā kodola, kas parādīja nesaskarsmes erekciju, kad tika ievadītas nepieejamās estrogēnu + progesterona gruntētas receptoru mātītes (Melis et al., 2004b), dzimumlocekļa erekcija, ko arī mediē centrālās oksitocinergiskās transmisijas aktivācija (Melis et al., 1999a, b). Šādi palielinājumi tika konstatēti vēl augstāk, ja tika atļauta kopulācija ar uztverošo sievieti (Melis et al., 2004a). Saskaņā ar hipotēzi, ka palielinās ierosinošo aminoskābju aktivitāte paraventrikulārajā kodolā dzimumlocekļa erekcijas un kopulācijas laikā, gan nesaskarsmes erekcija, gan kopulējošā uzvedība (kuras laikā notiek kopulas dzimumlocekļa erekcija) tiek samazināta par NMR receptoru bloķēšanu paraventrikulārajā kodolā. un šo samazinājumu seko slāpekļa oksīda ražošanas pieauguma samazināšanās, kas notiek šajā hipotalāmajā kodolā šajos fizioloģiskajos kontekstos (Melis et al., 2000). Palielinājās ekstracelulārā glutamīnskābes koncentrācija, kas samazinās GABA izdalīšanos no GABAerg nervu gala, kas skar eksitējošās aminoskābju sinapses, kas atrodas blakus oksitocinergo šūnu ķermeņiem, arī pēc CB1 antagonista SR 1A bloknota tika novērota CB141761 receptoru blokāde. devas, kas izraisa dzimumlocekļa erekciju (skatīt Succu et al., 2006; Castelli et al., 2007). Šāds pieaugums noveda pie slāpekļa oksīda sintāzes aktivācijas oksitocinergo neironu šūnu organismos, palielinot slāpekļa oksīda ražošanu. Slāpekļa oksīds savukārt aktivizē oksitocinergos neironus, kas veicina dzimumlocekļa erekciju, kā aprakstīts iepriekš. Saskaņā ar šādu mehānismu SR 141761A izraisītā dzimumlocekļa erekcija tika samazināta, bloķējot NMDA receptorus un slāpekļa oksīda sintāzes inhibitorus, bet ne par dopamīna vai oksitocīna receptoru bloķēšanu paraventrikulārajā kodolā, kamēr to novērsa ar blakusefektu. centrālie oksitocīna receptori ar oksitocīna receptoru antagonistiem, kas iegūti ar icv

3.3. Oksitocīna-dopamīna mijiedarbība vēdera apvalka zonā

Oksitocīns izraisa dzimumlocekļa erekciju, injicējot ventrālā tegmentālās zonas caudālo daļu devas atkarīgā veidā (Melis et al., 2007). Zemākā aktīvā deva, ko injicēja vienpusēji, bija 20 ng, bet lielākā pārbaudītā deva bija 100 ng. Oksitocīna iedarbību veicina oksitocinergo receptoru aktivācija, jo seksuālā reakcija tiek atcelta, iepriekš ievadot oksitocīna antagonistu d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vazotocīnu caudālā ventrālā tegmentālā zonā. Šie receptori ir lokalizēti dopamīnerģisko neironu šūnu ķermeņos, kas galvenokārt veidojas uz kodolskābes kodolu. Attiecīgi (1) dubultās imūnfluorescences pētījumi liecina, ka caudālā ventrālā tegmentālā apgabalā oksitocinergās šķiedras ir ciešā saskarē ar dopamīnerģisko neironu šūnu ķermeņiem, no kuriem lielākā daļa bija pozitīvi marķēti ar tirozīna hidroksilāzi un satur iepriekšējo fluorescējošo marķieri Fluorogold injicēts kodola accumbens čaulā (Melis et al., 2007) un (2) ventrālā tegmentālā laukuma oksitocīna izraisītā dzimumlocekļa erekcija notiek vienlaikus ar ārpusšūnu dopamīna koncentrācijas palielināšanos dializātā, kas iegūts no korpusa. kodols accumbens (Melis et al., 2007). Oksitocīnu izraisīta dzimumlocekļa erekcija notiek vienlaikus ar slāpekļa oksīda ražošanas pieaugumu vēdera apvalka zonā, jo abas reakcijas ir ne tikai d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocīna, bet arī slāpekļa oksīda sintāzes inhibitora S- metil-tio-1-citrulīns, bet arī ar _-konotoksīnu, no sprieguma atkarīgu Ca2 + kanālu blokatoru un ODQ (1H- [1,2,4] oksadiazola [4,3-a] hinoksalin-1-one), spēcīgs guanilāta inhibitors ciklāze, visi doti caudālā ventrālā tegmentālā apgabalā pirms oksitocīna (Succu et al., 2008). Tā kā daudzas fluorogoldas iezīmētās dopamīnerģiskās šūnas struktūras, ar kurām saskārušies oksitocinergās šķiedras, kuras atzina par pozitīvām attiecībā uz tirozīna hidroksilāzi caudālā ventrālā tegmentālā apgabalā, arī pozitīvi iezīmēja slāpekļa oksīda sintāzes un guanilāta ciklāzes (Succu et al., 2008), oksitocīna dzimumlocekļa erekciju var veicināt šāds mehānisms. Oksitocinergo receptoru aktivācija ar peptīdu dopamīnerģisko šūnu struktūrās palielina Ca2 + pieplūdumu dopamīnerģisko neironu šūnu organismos. Tas aktivizē slāpekļa oksīda sintāzes, Ca2 + -kalmodulīna atkarīgo enzīmu, tādējādi palielinot slāpekļa oksīda ražošanu. Slāpekļa oksīds savukārt aktivizē guanilāta ciklāzi, kā rezultātā palielinās cikliskās GMP koncentrācija. Cikliskais GMP aktivizē dopamīnerģiskos neironus, kas izvirzās uz kodola accumbens. Ciklisko GMP lomu dzimumlocekļa injicētajā oksitocīna izraisītajā dzimumlocekļa erekcijā atbalsta arī 8-bromcikliskā GMP, kas ir cikliskā GMP aktīvā fosfodiesterāzes rezistenta analoga, spēja izraisīt dzimumlocekļa erekciju, ievadot injekciju. caudālu ventrālo tegmentālo zonu un palielinātu ārpusšūnu dopamīnu dializē no kodola accumbens (Succu et al., 2008; Melis et al., 2009a). Tas ir pretrunā mehānismam, ar kuru slāpekļa oksīds aktivizē oksitocinergos neironus paraventriculārā kodolā, kas ir 8-bromciklisks GMP, kas nespēj izraisīt dzimumlocekļa erekciju, ievadot šajā kodolā (Melis un Argiolas, 1995b). 2). Kas attiecas uz nervu ceļiem, ko dopamīns aktivizē kodolkrūšu kodolos, kas izraisa dzimumlocekļa erekciju, tie vēl nav zināmi. Tomēr pieejamie dati liecina, ka šie ceļi aktivizē dopamīna neirotransmisiju hipotalāmu paraventrikulārajā kodolā. Līdz ar to oksitocīna izraisīta dzimumlocekļa erekcija vienlaikus palielinās ārpus šūnu dopamīna ne tikai \ t un arī paraventrikulārajā kodolā, un to antagonizē dopamīna receptoru antagonists haloperidols, kas injicēts paraventrikulārajā kodolā (Melis et al., 2007). AKopā šie rezultāti apstiprina domu, ka oksitocinergie neironi, kuru izcelsme ir paraventricularu kodolā un projicē caudālo ventrālo tegmentālo zonu, aktivizējot atbrīvošanas oksitocīnu šajā jomā, tādējādi aktivizējot NO-ciklisku GMP signalizācijas sistēmu., kas savukārt aktivizē mezolimbiskos dopamīnerģiskos neironus (Melis et al., 2007, 2009a; Succu et al., 2008). Savukārt kodolkrāsā izdalītais dopamīns aktivizē neironu ceļus, kas noved pie incerto-hipotalāmu dopamīnerģisko neironu aktivizēšanas, kas stimulē paraventriculāros oksitocinergos neironus, kas projicē mugurkaula mediācijas dzimumlocekļa erekciju. Tajā pašā laikā paraventrikulārajā kodolā izdalītais dopamīns var aktivizēt arī oksitocinergus neironus, kas izplūst ārpus hipotalāmām smadzeņu zonām, piemēram, ventrālā tegmentāla zona, hipokamps, amygdala un, iespējams, arī citas smadzeņu zonas.

Kā minēts iepriekš, saskaņā ar šo hipotēzi, apomorfīns, kas injicēts paraventriculārā kodolā ar devu, kas izraisa dzimumlocekļa erekciju, palielina arī ārpusšūnu dopamīna koncentrāciju kodolā, kas samazinās oksitocīna receptoru antagonista d (CH2) 5Tyr (Me ) 2-Orn8-vazotocīns injicēts vēdera apvalka zonā (Succu et al., 2007; Melis et al., 2009a). Iepriekš minētie nervu ceļi varētu būt hipotētiska neironu shēma, kurā iesaistīti dopamīns, oksitocīns un citi neirotransmiteri (piemēram, glutamīnskābe, skatīt zemāk), kas ietekmē ne tikai seksuālo sniegumu, bet arī seksuālo motivāciju un seksuālo atalgojumu (sk. sadaļu 4).

3.4. Oksitocīna-glutamīnskābes mijiedarbība hippokampusa ventrālajā apakšgrupā

Oksitocīns izraisa dzimumlocekļa erekciju, injicējot vēdera dobumā, bet ne dorsālajā subikulā, no devas atkarīgā veidā (Melis et al., 2009b). Seksuālo reakciju veicina oksitocīna receptoru stimulācija, kas tiek atcelta, iepriekš ievadot d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vazotocīnu, kas ievadīts tajā pašā oksitocīna vietā, kā tas konstatēts citās smadzeņu zonās (skatīt iepriekš) . Attiecībā uz šo receptoru lokalizāciju, pieejamie dati liecina, ka tie ir lokalizēti ar slāpekļa oksīda sintāzi bagāto neironu šūnu ķermenī.

Līdz ar to mikrodialīzes pētījumi liecina, ka oksitocīna izraisīta dzimumlocekļa erekcija notiek vienlaikus ar slāpekļa oksīda ražošanas pieaugumu vēdera subikulā, un šis pieaugums tiek atcelts ne tikai ar slāpekļa oksīdsintāzes inhibitora S-metil-tio-l-citrulīna iepriekšēju injekciju. un ar slāpekļa oksīda attīrīšanas hemoglobīnu, bet arī ar d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vazotocīnu, visi tiek ievadīti tajā pašā oksitocīna vietā devās, kas antagonizē dzimumlocekļa erekciju (Melis et al., 2010). Nozīmīgāks ir tas, ka oksitocīna izraisīta dzimumlocekļa erekcija notiek arī vienlaikus ar ārpusšūnu glutamīnskābes koncentrācijas palielināšanos vēdera apakšgrupā, ko tikai daļēji antagonizē nekonkurējošais NMDA receptoru antagonists (+) MK-801, kas tiek ievadīts. vēdera subikuls (Melis et al., 2010). Kopā šie rezultāti liecina, ka jaunizveidotais slāpekļa oksīds, darbojoties kā starpšūnu kurjers, aktivizē glutamīnskābes neirotransmisiju, kas izraisa dzimumlocekļa erekciju, iespējams, caur nervu efferentu projekciju no vēdera. subikuls ar hipokampu ārpus smadzenēm. Saskaņā ar šo hipotēzi, NMDA, kas injicēts vēdera subikulā, izraisa dzimumlocekļa erekciju no devas atkarīgā veidā, un šo efektu pilnībā antagonizē, iepriekš ievadot to pašu (+) MK-801 vietu, bet ne ar S-metil-tio-l-citrulīnu , hemoglobīns vai d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vazotocīns (Melis et al., 2010). Attiecībā uz nervu efferentiem ceļiem, kas projicē ārpus hipokampusa smadzeņu zonas, ko aktivizē eksitējošās aminoskābes (ti, glutamīnskābe) vēdera apakšgrupā, ir iespējams, ka tie ir glutamaterģiski, tāpat kā lielākā daļa hipokampu efferentu projekciju. Šobrīd var tikai ieteikt, ka šīs projekcijas modulē mesolimbisko dopamīnerģisko neironu aktivitāti, kas savukārt modulē hipertalamisko dopamīnerģisko neironu aktivitāti paraventrikulārajā kodolā, izraisot oksitocinergo neironu aktivāciju. dzimumlocekļa erekciju, kā jau minēts (Skatīt iepriekš).

Attiecīgi dzimumlocekļa oksitocīna izraisīta dzimumlocekļa erekcija notiek vienlaikus ar ārpusšūnu dopamīna koncentrācijas palielināšanos kodola apvalkā, un šis pieaugums, piemēram, dzimumlocekļa erekcija, tiek atcelts ar d (CH2) 5Tyr (Me) 2- Orn8-vazotocīns, kas ievadīts vēdera apakšgrupā pirms oksitocīna (Melis et al., 2009b). Turklāt, tā kā ventrālā subikulāta oksitocīna izraisīta dzimumlocekļa erekcija tiek samazināta arī ar (+) MK-801, kas tiek ievadīts vēdera apvalka zonā, bet ne kodolskaldnē (Melis et al., 2009b), un tas notiek vienlaikus ar ārpusšūnu \ t glutamīnskābe ventrālā tegmentālajā apgabalā, bet ne kodolskaldnē, jo abas reakcijas ir atceltas ar d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vazotocīnu, kas injicēts vēdera apakšgrupā pirms oksitocīna (skatīt 3 attēlu), ir iespējams, ka mesolimbisko dopamīnerģisko neironu aktivācija ir sekundāra pastiprinātai glutamaterģiskajai neirotransmisijai vēdera apvalka zonā. Tas liek domāt, ka ventrālā tegmentālā apgabalā pastāv glutamīnskābes-dopamīna mijiedarbība, kas kontrolē dzimumlocekļa erekciju. Ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai pārliecinātos, vai pro-erektilie efferenti glutametergiskie ceļi no apakšgrupas līdz ventrālai tegmentālajai zonai ir tieši vai netieši, ti, ar prefronta garozas vai citu smadzeņu zonu starpniecību (skat. Melis et al., 2009b un atsauces tajā). Tā kā paraventriculārais kodols saņem arī glutamatergiskus projekcijas no hipokampusa (skatīt iepriekš un Saphier un Feldman, 1987), un glutamīnskābe aktivizē paraventrikulāros oksitocinergiskos neironus, tostarp tos, kas izvirzās ventrālā tegmentālā zonā (skat. Argiolas un Melis, 2005 un tajā esošās atsauces), un oksitocīns vēdera tegmentālajā zonā izraisa dzimumlocekļa erekciju un palielina mezolimbiskā dopamīnerģiskā neirona aktivitāti.s (skatīt iepriekš) ir vilinoši spekulēt, ka paraventrikulāri oksitocinergie neironi var būt iesaistīti vismaz daļēji mezolimbisko dopamīnerģisko neironu aktivācijā ar oksitocīnu, kas injicēts vēdera apakšgrupā. (sk. sadaļu 4).

4. Noslēguma piezīmes

Iepriekš apskatītie pētījumi apstiprina un paplašina agrīnos konstatējumus, kas liecina, ka žurku tēviņiem oksitocīnam ir galvenā loma dzimumlocekļa erekcijas centrālajā kontrolē hipotalāmu un muguras smadzeņu paraventriculārā kodola līmenī. Jo īpaši visvairākcentu pētījumi liecina, ka oksitocīns ietekmē arī dzimumlocekļa erekciju, darbojoties arī citās smadzeņu zonās, proti, vēdera zarnu apvidū, vēdera apakšgrupā un amygdala posteromediālajā kortikālajā kodolā..

Paraventrikulārajā līmenī vissvarīgākais jaunais atklājums, iespējams, ir visu D2 ģimenes (D2, D3 un D4) dopamīna receptoru ekspresijas atklāšana oksitocinergo neironu šūnu struktūrās paraventrikulārā kodolā (un supraoptiskajā kodolā un mediālā preoptiskā zona) (Baskerville un Douglas, 2008; Baskerville et al., 2009). Tas nodrošina spēcīgu neuroanatomisku atbalstīt hipotēzi, ka dopamīna un dopamīna receptoru agonisti var aktivizēt tieši oksitocinergus neironus, kas iesaistīti erekcijas funkcijā un projicē ne tikai muguras smadzenes, bet arī ārpus hipotalāmu smadzeņu zonas. Šajā sakarā ir svarīgi arī atklāt, ka dopamīna receptoru agonista izraisītais intrakavernozā spiediena pieaugums tiek samazināts, jo bloķēt oksitocinergiskos receptorus mugurkaula jostas daļā (Baskerville et al., 2009). Patiešām, lai gan šādi pierādījumi iegūti anestēzētajos žurku tēviņos, konstatējums apstiprina paraventriculo-spinālā oksitocinergiskā dilstošā ceļa aktivāciju, kas saistīta ar dopamīna receptoru agonistu izraisītu dzimumlocekļa erekciju. Htomēr vēl ir jāpārbauda, ​​vai dzimumlocekļa erekcija, ko izraisa oksitocinergo šūnu organismā esošo dopamīna receptoru stimulācija, ir sekundāra D2 ģimenes specifiskā dopamīna receptoru apakštipa aktivizēšanai (D2, D3 vai D4). vai ja šie receptoru apakštipi sadarbojas erekcijas reakcijas modulēšanā, iespējams, dažādos veidos atkarībā no konteksta, kurā notiek dzimumlocekļa erekcija (skat. Moreland et al., 2004; Enguehard-Gueiffier et al., 2006; Melis et al., 2006a, b; Löber et al., 2009; Collins et al., 2009; Depoortère et al., 2009; Baskerville et al., 2009).

Vēl viens svarīgs jauns atklājums ir tāds, ka oksitocīns izraisa dzimumlocekļa erekciju, ievadot ne tikai paraventricularu kodolā vai hipokampusa CA1 laukā, bet arī vēdera tegmentālajā zonā, vēdera apakšgrupā un amygdala dzemdes kakla kodolu. Šīs smadzeņu zonas iepriekšējos pētījumos netika pārbaudītas, kas liecināja, ka oksitocīns palielināja spontāno dzimumlocekļa erekcijas epizodes žurku tēviņos, lai gan tās saņem līdzīgas mugurkaula mugurkaula oksitocinergās projekcijas no paraventricularu kodola. Tika konstatēts, ka oksitocīns spēj palielināt spontānās dzimumlocekļa erekcijas epizodes, kas rodas pieaugušiem vīriešu kārtas žurkām, ja nav nekādu seksuālu stimulu, piemēram, tādu, kas radušies, izmantojot pieejamus vai nepieejamus imūnsistēmas (estrogēna-progesterona gruntētas) olnīcu žurkas vai manipulācijas ar ģenitālijām, kad tās tiek ievadītas paraventriculārā kodolā un hipokampusa CA1 laukā, bet ne muguras subikulā, sānu starpsienā, caudāta kodolā, mediālajā preoptiskajā zonā, ventromedālajā kodolā un supraoptiskajā kodolā (Melis et al. , 1986). Visos šajos pētījumos dzimumlocekļa erekcija parasti tika skaitīta, kad dzimumloceklis parādījās no dzimumlocekļa apvalka, ko novēroja novērotājs, kurš eksperimenta laikā nezināja par konkrēto ārstēšanu vai vēlāk, novērojot eksperimentu, kas ierakstīts videokasetē ar videokameru. Katra dzimumlocekļa erekcijas epizode ilgst 0.5-1 min, un to parasti papildina dzimumlocekļa kopšanas un / vai gūžas locītavas. Šajās žurkās parasti neveic eksperimentu, lai noskaidrotu seksuālās pieredzes, vecuma vai šo žurku iedarbību uz zemu vai augstu atbildes reakciju uz dažādiem smadzeņu apgabaliem injicētā oksitocīna proektektisko efektu. Tas attiecas arī uz lielāko daļu pētījumu par citu neiropeptīdu un zāļu, kas palielina spontāno dzimumlocekļa erekcijas epizodes, erektilās iedarbības, ieskaitot dopamīna agonistus, eksitējošās aminoskābes, ACTH-MSH, heksarelīna un VGF peptīdus. Tomēr šo savienojumu erektilais efekts ir atkārtoti apstiprināts ar telemetrijas metodēm, kas nosaka dzimumlocekļa erekcijas rašanos, palielinot intrakaverno spiedienu, kas rodas spontāni vai pēc šo savienojumu ievadīšanas dažādos ceļos, ti, sistēmiski, intracerebroventrikulāri vai tieši uz specifiskiem smadzeņu kodoliem, pēc spiediena mikrotransduktora implanta tieši dobos korpusos (skatīt Bernabè et al., 1999). Ventrālā tegmentālajā apgabalā amgrdala ventrālais subikuls un posteromedijas kodols, kā arī oksitocīns izraisa dzimumlocekļa erekciju, iedarbojoties uz oksitocinergiskajiem receptoriem. Tas noved pie mesolimbisko dopamīnerģisko neironu aktivācijas, kas rodas ventrālā tegmentālā apgabalā, un izvirzās uz kodola accumbens korpusu, pēc dopamīna koncentrācijas palielināšanās šūnās, kas iegūtas no šūnām, kas iegūtas no kodola accumbens korpusa, un erekcijas reakcijas, ko izraisa peptīds, ko injicē šajās ārpus-hipotalāmās zonās, konstatēts pēc dopamīnerģisko receptoru bloķēšanas. nucleus accumbens (skatīt zemāk). Attiecībā uz mehānismiem, ko aktivizē oksitocinergo receptoru stimulācija šajās smadzeņu zonās, kas izraisa mezolimbisko dopamīnerģisko neironu aktivizēšanos un dzimumlocekļa erekciju, vislabāk izskaidroti tie, kas rodas caudālā ventrālā tegmentālā zonā. Patiesi, šeit farmakoloģiskie un imūnfluorescences rezultāti rāda, ka oksitocīnu nervu galotnes ietekmē dopamīnerģisko neironu šūnu ķermeņus, kas izvirzās uz kodola accumbens čaulu (Melis et al., 2007, 2009a; Succu et al., 2008). Daudzi no šiem neironiem ir bagāti ar slāpekļa oksīda sintāzi un guanilāta ciklāzi. Oksitocinergo receptoru stimulēšana šo dopamīnerģisko neironu šūnu struktūrās izraisa slāpekļa oksīda sintāzes aktivāciju, kā rezultātā palielinās slāpekļa oksīda ražošana. Slāpekļa oksīds savukārt aktivizē guanilāta ciklāzi, tādējādi palielinot cikliskās GMP koncentrāciju, \ t kas izraisa mezolimbisko dopamīnerģisko neironu aktivāciju un dopamīna izdalīšanos kodolā, kā to nosaka, palielinoties ārpusšūnu dopamīnam dializē no kodola akumbenēm, kas iegūta ar intra-cerebrālo mikrodialīzi (Succu et al., 2008 ). Dopamīns, kas izdalās kodolā, savukārt aktivizē nervu ceļus, kas izraisa dzimumlocekļa erekciju. To apstiprina dopamīna receptoru antagonistu haloperidola un / vai cis-flupentiksola spēja injicēt kodolā, lai samazinātu ventrālās tegmentālās zonas oksitocīna izraisītu dzimumlocekļa erekciju (Succu et al., 2008). Viens no pro-erekcijas ceļiem, šķiet, aktivizē incerto-hipotalāma dopamīnerģiskus neironus, jo īpaši tos, kas veido paraventrikulāru oksitocinergo neironu šūnu ķermeņus. Patiešām, oksitocīns, kas injicēts caudālā ventrālā tegmentālā apgabalā, palielina ekstracelulāro dopamīnu ne tikai kodolos, bet arī paraventrikulārajā kodolā, un dopamīna receptoru bloķēšana paraventricularu kodolā samazina ievērojami ventrālo tegmentālo zonu oksitocīnu izraisītu dzimumlocekļa erekciju (Succu et al. , 2007, 2008, Melis et al., 2007, 2009a). Šo kodolu esamība dopamīna-paraventriculārās dopamīna-paraventrikulārās oksitocīna-ventrālās tegmentālās zonas oksitocīna-dopamīna saites arī liecina, ka apomorfīna un D4 receptoru agonista PD 168077 deva, kas tiek injicēta paraventriculārā kodolā, palielina ārpusšūnu dopamīnu kodola accumbens korpusā (Succu et al., 2007). to atceļ d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vazotocīns, kas ievadīts vēdera apvalka zonā (Melis et al., 2009a, skatīt arī turpmāk). Tomēr ir nepieciešams turpmāks darbs, lai identificētu neironu ceļus, kas savieno kodolu accumbens ar incerto-hipotalāma dopamīnerģisko sistēmu.

Mehānisms, ar kuru oksitocīns izraisa dzimumlocekļa erekciju un aktivizē mezolimbiskos dopamīnerģiskos neironus, injicējot vēdera subikulā vai amigdala posteromedijas kodolā, tikai daļēji saprotams. Arī šajās jomās oksitocīns aktivizē savus receptorus, kas izraisa slāpekļa oksīda sintāzes aktivāciju, tādējādi palielinot slāpekļa oksīda ražošanu. Slāpekļa oksīds savukārt aktivizē nezināmus efferentus projekcijas, kas acīmredzot palielina glutamatergisko neirotransmisiju vēdera apvalka zonā. Pēc tam glutamīnskābe stimulē mezolimbiskos dopamīnerģiskos neironus, kas izraisa dzimumlocekļa erekciju. Šo hipotēzi galvenokārt pamato ventrālā subikulā ievadītā oksitocīna spēja palielināt ārpusšūnu glutamīnskābi vēdera apvalka zonā (1. att.). 3) un nekonkurējošā NMDA receptoru antagonista (+) MK-801, kas injicēts vēdera apvalka zonā, bet ne kodolkrāsā, lai samazinātu dzimumlocekļa injicētā oksitocīna dzimumlocekļa erekciju vai posteromediju kodolu. (Melis et al., 2009b). Šobrīd ir pieejama sīkāka informācija par ventrālo subiculuma oksitocīna izraisītu dzimumlocekļa erekciju. Šeit oksitocīnu izraisīta dzimumlocekļa erekcija šķiet sekundāra pret oksitocinergo receptoru aktivāciju, kas atrodas slāpekļa oksīda-sintāzes saturošo neironu šūnu organismos. Tas izraisa slāpekļa oksīda ražošanas pieaugumu, kas aktivizē glutamaterģisko neirotransmisiju, darbojoties kā starpšūnu kurjers ar mehānismu, kas ir līdzīgs tam, kas aprakstīts ilgstošai potencēšanai (sk. Snyder, 1992; Southam un Garthwaite, 1993; Schuman un Madison, 2004; Schuman un Madison, XNUMX; . Saskaņā ar šo hipotēzi oksitocīna izraisīta dzimumlocekļa erekcija notiek vienlaikus ar ekstracelulāro glutamīnskābes palielināšanos diafragmā no vēdera subikulāta, un stimulējošo aminoskābju receptoru stimulācija vēdera subikulācijā NMDA izraisa dzimumlocekļa erekciju. Savukārt glutamīnskābe aktivizē nervu efferentās projekcijas, kas izraisa mezolimbisko dopamīnerģisko neironu aktivāciju vēdera apvalka zonā, kā minēts iepriekš. Ja šie mehānismi darbojas arī amigdala posteromedijas kodolā, šobrīd tas nav zināms. Turklāt ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai pierādītu, ka (1) oksitocinergo nervu galiem un receptoriem vēdera apakšgrupā un amygdala posteromediālajā kodolā lokalizējas slāpekļa oksīda sintāzi saturošu neironu šūnu struktūrās (2), ja šie neironi beidzot ir kontrolējot eksitējošās aminoskābes (glutamatergiskās) sinapses un (3), lai identificētu slāpekļa oksīda aktivizēto signalizācijas sistēmu. Šajā sakarā jāatzīmē, ka oksitocīna spēja paaugstināt slāpekļa oksīda sintāzes aktivitāti dopamīnerģisko neironu šūnu organismos caudālā ventrālā tegmentālā apgabalā un vēl nezināmu neironu ventrālā subikulā un amigdala posteromedijas kodolā atgādina. oksitocīna spēja aktivizēt slāpekļa oksīda sintāzi oksitocinergo neironu šūnu struktūrās paraventrikulārajā kodolā (Melis et al., 1997). Tomēr, lai gan ventrālā tegmentālajā apgabalā paaugstināta slāpekļa oksīda ražošana dopamīnerģisko neironu šūnu organismos izraisa šo neironu aktivāciju, aktivizējot guanilāta ciklāzi un palielinot ciklisko GMP, tas nenotiek paraventrikulārajā kodolā. Līdz ar to 8-bromcikliskais GMP, kas ievadīts paraventrikulārajā kodolā, neizraisa dzimumlocekļa erekciju, bet tas tiek darīts, injicējot vēdera apvalka zonā. Vēl viens signalizācijas ceļš, kas atšķiras no slāpekļa oksidocikliskās GMP sistēmas, tiek iesaistīts paraventrikulārā līmenī oksitocinergo neironu aktivizēšanā, kas veicina dzimumlocekļa erekciju ar endogēnu un / vai eksogēnu slāpekļa oksīdu (Melis un Argiolas, 1995b; Melis et al., 1997) (Zīm. . 1). No otras puses, cikliskā GMP vēdera apvidū, šķiet, arī spēlē galveno lomu mezolimbisko dopamīnerģisko neironu aktivizēšanā un ārpusšūnu dopamīna pieaugumā, kas rodas dializātā, kas iegūts no vīriešu kārtas žurku kodoliem. ir izvēlēts, lai parādītu vai nerādītas nesaistītas dzimumlocekļa erekcijas, ja tās nonāk nepieejamas ovariektomizētas (estrogēnu + progesterona apstrādātas) žurkas. Šajos eksperimenta apstākļos žurku tēviņiem, kuriem ir nesaskarsmes dzimumlocekļa erekcija, tiek konstatēts, ka palielinās ārpusšūnu dopamīna koncentrācija, kā paredzēts, un šis pieaugums, lai arī tikai nedaudz, palielinās fosfodiesterāzes inhibitori, kas ievadīti caudālā ventrālā tegmentālā zonā (Sanna et. al., 2009).

Oksitocīna spēja injicēt vēdera zarnu apvidū, vēdera subikulā un amterdala dzemdes kakla kodolā kopā ar dopamīna agonistiem, kas injicēti paraventrikulārajā kodolā, lai izraisītu dzimumlocekļa erekciju un aktivizētu mezolimbiskos dopamīnerģiskos neironus. . Pirmkārt, mehānismi, kas līdzīgi iepriekšminētajiem mehānismiem, var darboties, ja dzimumlocekļa erekcija notiek fizioloģiskā kontekstā, piemēram, kopulācijas laikā (kad notiek kopulas dzimumlocekļa erekcija) vai nepiesaistīto dzimumlocekļa erekcijas laikā. Šīs erekcijas ir feromona mediētas dzimumlocekļa erekcijas, kas nav atšķirīgas no narkotiku vai oksitocīna izraisītajām erekcijām, kas rodas, ja seksuāli spēcīgi vīriešu kārtas žurkas tiek ievietotas nepieejamas (ovariektomizētas estrogēnu + progesterona gruntētas) žurkas klātbūtnē un tiek uzskatītas par seksuāla rakstura rādītāju arousal (Sachs, 1997, 2007). Patiešām, lai gan šie rezultāti neliecina, ka oksitocīnam šajās teritorijās ir nozīme dzimumlocekļa erekcijā, kas notiek fizioloģiskā kontekstā vai pēc zāļu ievadīšanas, tās vēl vairāk pastiprina agrīnos konstatējumus, kas liecina, ka šīs smadzeņu zonas pieder pie tām, kur oksitocīns tiek palielināts centralizēti. ne tikai spontāni dzimumlocekļa erekcijas epizodes, kas novērotas pēc erektilām zālēm, bet arī, lai uzlabotu vīriešu (un sieviešu) seksuālo uzvedību (skatīt Argiolas un Melis, 2004 un atsauces tajā). Attiecīgi oksitocīna koncentrācija palielinās vīriešu kārtas žurku hipokampā, kas ārstēts ar apomorfīna pro-erekcijas devu, klasisko dopamīna agonistu (Melis et al., 1990) un d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vasotocīnu, kas bloķē oksitocīnu. receptoriem, ir ārkārtīgi efektīvs ne tikai, lai mazinātu kopulācijas uzvedību (Argiolas et al., 1987a), bet arī apomorfīna veicinošo ietekmi uz vīriešu kopulācijas uzvedību (Argiolas et al., 1987b) seksuāli spēcīgās vīriešu kārtas žurkām, kuru laikā kopulas dzimumlocekļa erekcijā rodas. d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vazotocīns ir arī ļoti spēcīgs, lai samazinātu nekontaktējošu erekciju seksuāli spēcīgās vīriešu kārtas žurkām, ja devas tiek ievadītas nanogrammās sānu kambaros, bet ne PVN (Melis et al., 1999a).

Otrkārt, mezolimbiskajiem dopamīnerģiskajiem neironiem ir būtiska loma dabisko pastiprinošo stimulu, piemēram, pārtikas, ūdens un seksuālās aktivitātes (Fibiger un Phillips, 1988; Wise un Rompre, 1989; Everitt, 1990) motivācijas un atalgojuma īpašībās. Konkrētāk, domājams, ka no šiem neironiem atbrīvotais dopamīns veicina dabisko stimulu motivējošo aspektu transponēšanu mērķa uzvedībā, piemēram, seksuālās darbības, seksuālā partnera un dzimumakta meklējumos, lai sasniegtu atalgojumu un gandarījumu (Goto un Grace, 2005). Attiecīgi ekstracelulārā dopamīna koncentrācija palielinās dializātā no seksuāli spēcīgu vīriešu kārtas žurku kodoliem, kas nonāk saskarē ar nepieejamiem ovariektomizētiem estrogēnu + progesterona gruntētiem žurku tēviņiem, un šāds palielinājums bija vēl lielāks, ja vīriešu kārtas žurku tika atļauts kopulēties ar uztverošo sievieti (Pfaus un Everitt, 1995).

Treškārt, pašreizējie rezultāti apstiprina hipotēzi, ka neirālā ķēde tieši vai netieši savieno paraventriculāro kodolu ar ventrālo tegmentālo zonu (caur amigdala ventrālo subikulu un / vai posteromediju kodolu) un kodolu accumbens, un no šejienes caur nezināmu atgriežas pie paraventriculārā kodola, lai kontrolētu oksitocinergo neironu aktivitāti, kas projicē muguras smadzeņu starpniecību ar dzimumlocekļa erekciju, un oksitocinergo neironu, kas izvirzās uz ventrālo tegmentālo zonu, vēdera apakšgrupu un amterdalas posteromediālo kodolu, šādi modulējot dopamīnerģisko neironu neironu darbība (4. att.). Šai sarežģītajai nervu ķēdei var būt nozīme neirālo aktivitāšu integrācijā, kas saistīta ar vīriešu seksuālās uzvedības (erektilās ejakulācijas) un prognozēšanas (motivācijas un atalgojuma) aspektu kontroli fizioloģiskā kontekstā. Patiešām, ārpusšūnu dopamīns palielinās kodolos (Pfaus un Everitt, 1995) un seksuāli spēcīgu vīriešu kārtas žurku paraventriculārajā kodolā, kad viņi nonāk pie nepieejamām sievišķām žurku mātītēm, kad rodas nesaskarsmes erekcija, un vēl vairāk, ja kopulācija ir atļauta. piemēram, kad kopulā notiek dzimumlocekļa erekcija (Melis et al., 2003). Tādējādi, lai gan ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai noskaidrotu endogēnā oksitocīna lomu vēdera apvalka zonā, vēdera apakšgrupā un amigdalā neiesaistītās erekcijas un seksuālās uzvedības laikā, tad var būt saprātīgi pieņemt, ka šī hipotētiskā neirālā ķēde, veicinot seksuālās uzvedības patēriņa aspekti, tajā pašā laikā var aktivizēt arī mezolimbisko dopamīnerģisko sistēmu, kas nodrošina nervu substrātu, lai izskaidrotu seksuālās aktivitātes atalgojošās īpašības (Everitt, 1990; Pfaus un Everitt, 1995). Šajā sakarā ir jāatzīmē, ka mesolimbiskā dopamīnerģiskā sistēma, ko aktivizē ventrālā tegmentālajā zonā ievadīta oksitocīna, ir tāds pats, ko izmanto narkotikas, piemēram, opiāti, kanabinoīdi, amfetamīns, kokaīns un alkohols (Tanda et al., 1997), un tika konstatēts, ka oksitocīns spēj samazināt toleranci un atkarību no kokaīna, morfīna, alkohola un kanabinoīdiem (Kovacs et al., 1998; Cui et al., 2001). Visbeidzot, šķiet, ka oksitocīns, kas atbrīvojas ne tikai vēdera apvalka zonā, bet arī vēdera apakšgrupā un amgrdala dzemdes kakla kodolā, var aktivizēt mezolimbiskos dopamīnerģiskos neironus, kas var būt iesaistīti seksuālās aktivitātes apetīti un atalgojot. . Mesolimbisko dopamīnerģisko neironu aktivācija var būt tieša, izmantojot oksitocinergus receptorus mesolimbisko dopamīnerģisko neironu šūnu organismos vai netiešā veidā, aktivizējot glutamīnskābes neirotransmisiju vēdera apvalka zonā.

Dopamīns, kas izdalās kodolkrāsas korpusā, savukārt pārveido paraventrikulārajā kodolā esošos hipertalamiskos dopamīnerģiskos neironus, kas izraisa dzimumlocekļa erekciju (ar oksitocinergo neironu aktivāciju, kas izvirzās muguras smadzenēs), vai seksuālo motivāciju un atalgojumu (izmantojot oksitocinergisko aktivitāti). neironiem, kas izvirzās uz ventrālo tegmentālo zonu, vēdera apakšgrupu vai amygdala dzemdes kakla kodolu). Tā kā dopamīns ir izdalījies arī kodolkrāsā un paraventrikulārajā kodolā, kad dzimumlocekļa erekcija notiek fizioloģiskā kontekstā (piemēram, nesaskarsmes erekcija un kopulācija) (Succu et al., 2007; Melis et al., 2003, 2007), tas ir varbūtība, ka centrālie oksitocinergie neironi piedalās neirālā ķēdē, kas nodrošina mesolimbiskās un incerto-hipotalāma dopamīnerģiskās sistēmas mijiedarbību. Šīm nervu ķēdēm var būt nozīme ne tikai seksuālās uzvedības laikā (piemēram, dzimumlocekļa erekcija un kopulācija), bet arī seksuālā motivācija, seksuālā uzbudināšana un seksuālā atlīdzība.

 

Fig. 4. Erekcijas fizioloģija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Shematisks attēlojums hipotētiskai nervu shēmai, kas ietver oksitocīnu, kas ietekmē seksuālo motivāciju, atalgojumu un seksuālo sniegumu, kā to ierosina šīs nodaļas un iepriekšējo ziņojumu rezultāti. Oksitocinergie neironi, kuru izcelsme ir paraventricularu kodolā un projicē muguras smadzenes, ja tos aktivizē, piemēram, dopamīns un glutamīnskābe (bet arī citi neirotransmiteri un / vai neiropeptīdi), veicina dzimumlocekļa erekciju un seksuālo sniegumu, aktivizējot oksitocinergos neironus, kas izvirzās muguras smadzenēs. Dopamīns un glutamīnskābe (bet arī neirotransmiteri un neiropeptīdi) paraventrikulārajā kodolā arī aktivizē oksitocinergos neironus, kas izvirzās ventrālā tegmentālā zonā, tādējādi aktivizējot mezolimbiskos dopamīnerģiskos neironus, kas izvirzās uz kodolu accumbens, modulējot seksuālo motivāciju un atalgojumu. Dopamīns, kas izdalās kodolkrāsās (NAs), savukārt vēl joprojām ir nezināms neironu ceļš, kas palielina incerto-hipotalāma dopamīnerģisko neironu (kuru izcelsme ir Dahlstrom un Fuxe grupas A13-A14 grupas) aktivitāti, kas skar oksitocinergiskos neironus, tostarp tos, kas projektē muguras smadzenes, kas izraisa dzimumlocekļa erekciju. Šo shēmu var aktivizēt arī oksitocīns, ko injicē ne tikai caudālā ventrālā tegmentālajā zonā, bet arī vēdera apakšgrupā un amygdalā, kas arī saņem oksitocinergisku inervāciju no paraventricularu kodola, iespējams, tiešā vai netiešā glutamatergiskā efferentā pret vēdera dobumu. kas veicina gan seksuālās motivācijas, gan dzimumlocekļa erekcijas modulāciju. Visbeidzot, iepriekšminētās shēmas var aktivizēt arī seksuālie stimuli un feromoni, jo feromona mediētās nesaskarsmes erekcijas un kopulācijas laikā palielinās paraventrikulārajā kodolā (un mediālajā preoptiskajā zonā) ārpusšūnu dopamīns un glutamīnskābe (atbilstošām atsaucēm skat. Atsauces saraksts).

 

Pateicības Šo darbu daļēji atbalstīja Itālijas Universitātes ministrijas un Pētniecības ministrijas dotācija AA un MRM

Atsauces

Andersson, KE, 2001. Dzimumlocekļa erekcijas farmakoloģija. Pharmacol. Rev 53, 417-450. Argiolas, A., 1994. Slāpekļa oksīds ir dzimumlocekļa erekcijas centrālais starpnieks. Neirofarmakoloģija 33, 1339-1344. Argiolas, A., 1999. Neiropeptīdi un seksuālā uzvedība. Neurosci. Biobehav. Rev 23, 1127-1142. Argiolas, A., Gessa, GL, 1991. Oksitocīna centrālās funkcijas. Neurosci. Biobehav. Rev 15, 217-231. Argiolas, A., Melis, MR, 1995. Dzimumlocekļa erekcijas neiromodulācija: pārskats par neirotransmiteru un neiropeptīdu lomu. Prog. Neurobiol. 47, 235-255. Argiolas, A., Melis, MR, 2004. Oksitocīna un paraventrikulārā kodola loma vīriešu zīdītāju seksuālajā uzvedībā. Physiol. Behav. 83, 309-317. Argiolas, A., Melis, MR, 2005. Dzimumlocekļa erekcijas centrālā kontrole: hipotalāmu paraventriculārā kodola loma. Prog. Neurobiol. 76, 1-21. Argiolas, A., Collu, M., Gessa, GL, Melis, MR, Serra, G., 1988. Oksitocīna antagonists d (CH2) 5Tyr (Me) -rn8-vazotocīns antagonizē vīriešu kopulācijas uzvedību žurkām. E. J. Pharmacol. 149, 389-392. Argiolas, A., Collu, M., D'Aquila, P., Gessa, GL, Melis, MR, Serra, G., 1989. Apomorfīna vīriešu kopulācijas uzvedības stimulāciju žurkām novērš oksitocīna antagonists d (CH2) 5Tyr (Me) -rn8-vazotocīns. Pharmacol. Biochem. Behav. 33, 81-83. Argiolas, A., Melis, MR, Gessa, GL, 1985. Intraventrikulārā oksitocīns izraisa žāvēšanu un dzimumlocekļa erekciju žurkām. E. J. Pharmacol. 117, 395-396. Argiolas, A., Melis, MR, Gessa, GL, 1986. Oksitocīns: ļoti spēcīgs dzimumlocekļa erekcijas un žaunu inducētājs vīriešu kārtas žurkām. E. J. Pharmacol. 130, 265-272. Argiolas, A., Melis, MR, Mauri, A., Gessa, GL, 1987a. Paraventrikulārā kodola bojājums novērš žāvēšanu un dzimumlocekļa erekciju, ko izraisa apomorfīns un oksitocīns, bet ne ACTH žurkām. Brain Res. 421, 349-352. Argiolas, A., Melis, MR, Vargiu, L., Mauri, A., Gessa, GL, 1987b. d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vasotocīns, spēcīgs oksitocīna antagonists, antagonizē dzimumlocekļa erekciju un žāvēšanu, ko izraisa oksitocīns un apomorfīns, bet ne ACTH 1-24. E. J. Pharmacol. 134, 221-224. Argiolas, A., Melis, MR, Stancampiano, R., Gessa, GL, 1990. - Konotoksīns novērš apomorfīna un oksitocīna izraisītu dzimumlocekļa erekciju un žāvēšanu žurku tēviņiem. Pharmacol. Biochem. Behav. 37, 253-257. Arletti, R., Bertolini, A., 1985. Oksitocīns stimulē lordozes uzvedību žurku mātītēm. Neuropeptīdi 6, 247-255. Arletti, R., Bazzani, C., Castelli, M., Bertolini, A., 1985. Oksitocīns uzlabo vīriešu kopulācijas efektivitāti žurkām. Horm. Behav. 19, 14-20. Arletti, R., Benelli, A., Bertolini, A., 1990. Oksitocīns stimulē vecu vīriešu kārtas žurku seksuālo uzvedību. E. J. Pharmacol. 179, 377-382. Arletti, R., Calzà, L., Giardino, L., Benelli, A., Cavazzutti, E., Bertolini, A., 1997. Seksuālā impotence ir saistīta ar samazinātu oksitocīna ražošanu un palielinātu opioīdu peptīdu veidošanos hipotalāmu paraventrikulārajā kodolā. Neurosci. Lett. 233, 65-68. Bancila, M., Giuliano, F., Rampin, O., Mailly, P., Brisorgueil, MJ, Clas, A., Verge, D., 2002. Pierādījumi par hipotalāmu paraventriculārā kodola tiešu projekciju uz iespējamo serotoninergo neironiem, kas ir kodols paragigantocellularis, kas iesaistīti erekcijas kontrolē žurkām. E. J. Neurosci. 16, 1240-1249. Burnett, AL, Lowenstein, CJ, Bredt, DS, Chang, TSK, Snyder, SH, 1992. Slāpekļa oksīds: dzimumlocekļa erekcijas fizioloģiskais mediators. Zinātne 257, 401-403. Baskerville, TA, Douglas, AJ, 2008. Dopamīna un oksitocīna mijiedarbība seksuālās uzvedības kontrolē. Prog. Brain Res. 170, 277-289. Baskerville, TA, Allard, J., Wayman, C., Douglas, AJ, 2009. Dopamīna oksitocīna mijiedarbība dzimumlocekļa erekcijā. E. J. Neurosci. 30, 2151-2164. Benelli, A., Bertolini, A., Poggioli, R., Cavazzutti, E., Calzà, L., Giardino, L., Arletti, R., 1995. Slāpekļa oksīds ir iesaistīts žurku vīriešu seksuālajā uzvedībā. E. J. Pharmacol. 294, 505-510. Bernabè, J., Rampin, O., Sachs, BD, Giuliano, F., 1999. Intracavernozs spiediens erekcijas laikā žurkām: integrēta pieeja, kas balstīta uz telemetrisko ierakstu. Am. J. Physiol. 276, R441-R449. Bitner, RS, Nikkel, AL, Otte, S., Martino, B., Barlow, EH, Bhatia, P., Stewart, AO, Brioni, JD, Decker, MW, Moreland, RB, 2006. Dopamīna D4 receptoru signāli žurku paraventrikulārajā hipotalāmajā kodolā: pierādījumi par dabisko saikni, kas ietver tūlītēju agrīnu gēnu indukciju un mitogēna aktivētu proteīnu kināzes fosforilāciju. Neirofarmakoloģija 50, 521-531. Brioni, JD, Moreland, RB, Cowart, M., Hsieh, GC, Stewart, AO, Hedlund, P., Donnelly-Roberts, DL, Nakane, M., Lynch 3rd., J., Kolasa, T., Polakowski , JS, Osinski, MA, Marsh, K., Andersson, KE, Sullivan, JP, 2004. ABT-4 dopamīna D724 receptoru aktivizēšana izraisa dzimumlocekļa erekciju žurkām. Proc. Natl. Acad. Sci. ASV 101, 6758-6763. Buijs, RM, 1978. Žurku vidū un ārpus hipotalāmu vazopresīna un oksitocīna ceļi. Šūnu audu rez. 192, 423-435. Buijs, RM, Džordžards, M., Pool, CW, Hoorneman, EMD, 1984. Supraoptiskā un paraventrikulārā kodola dopamīnerģiskā inervācija. Gaismas un elektronu mikroskopiskais pētījums. Brain Res. 323, 65-72. Caldwell, JD, Prange, AJ, Pedersen, CA, 1986. Oksitocīns veicina estrogēnu ārstētu sieviešu žurku seksuālo uztveramību. Neuropeptīdi 7, 175-189. Cameron, JL, Pomerantz, SM, Layden, LM, Amico, JA, 1992. Oksitocīna koncentrācijas dopamīnerģiska stimulācija vīriešu un sieviešu pērtiķu plazmā ar apomorfīnu un D2 receptoru agonistu. J. Clin. Endokrinols. Metab. 75, 855-860. Canteras, NS, Simerly, RB, Swanson, LW, 1995. Prognozes organizēšana no amygdala mediālā kodola: PHAL pētījums ar žurkām. J. Comp. Nenrol. 360, 213-245. Carmichael, MS, Humbert, R., Dixen, J., Palmisano, G., Greeleaf, W., Davidson, JM, 1987. Plazmas oksitocīns palielina cilvēka seksuālo reakciju. J. Clin. Endokrinols. Metab. 64, 27-31. Carter, CS, 1992. Oksitocīns un seksuālā uzvedība. Neurosci. Biobehav. Rev 16, 131-144. Carter, CS, Lederhendler, II, Kirkpatrick, B., 1997. Ņujorkas Zinātņu akadēmijas Intervences interaktīvā neirobioloģija, Annals. 807. Ņujorkas Zinātņu akadēmija. Castelli, MP, Piras, AP, Melis, T., Succu, S., Sanna, F., Melis, MR, Collu, S., Ennas, MG, Diaz, G., Mackie, K., Argiolas, A. , 2007. Cannabinoīdu CB1 receptori paraventrikulārajā kodolā un dzimumlocekļa erekcijas centrālā kontrole: imunocitokemija, autoradiogrāfija un uzvedības pētījumi. Neirozinātne 147, 197-206. Chen, KK, Chang, LS, 2003. Eksitējošo aminoskābju receptoru agonistu ietekme uz dzimumlocekļa erekciju pēc ievadīšanas hipotalamas paraventrikulārajā kodolā žurkām. J. Urol. 62, 575-580. Chen, KK, Chan, JYH, Chang, LS, Chen, MT, Chang, SHH, 1992. Dzimumlocekļa erekcijas izpausme pēc hippokampāla veidošanās aktivācijas žurkām. Neurosci. Lett. 141, 218-222. Chen, KK, Chan, JYH, Chang, LS, 1999. Dopamīnerģiska neirotransmisija hipotalāmu paraventrikulārajā kodolā centrālajā dzimumlocekļa erekcijas regulēšanā žurkām. J. Urol. 162, 237-242. Collins, GT, Truccone, A., Haji-Abdi, F., Newman, AH, Grundt, P., Rice, KC, Husbands, SM, Greedy, BM, Enguehard-Gueiffer, C., Gueiffer, A., Chen , J., Wang, S., Katz, JL, Grandy, DK, Sunahara, RK, Woods, JH, 2009. Dopamīna D2 līdzīgo agonistu pro-erekcijas efektus mediē D3 receptoru žurkām un pelēm. J. Pharmacol. Exp. Ther. 329, 210-217. Coolen, LM, Allard, J., Truitt, WA, McKenna, KE, 2004. Ejakulācijas centrālais regulējums. Physiol. Behav. 83, 203-215. Cui, SS, Bowen, RC, Gu, GB, Hannesson, BK, Yu, PH, Zhang, X., 2001. Kanabinoīdu abstinences sindroma novēršana ar litiju: oksitocinergo neironu aktivācijas iesaistīšana. J. Neurosci. 21, 9867-9876. Dahlstrom, A., Fuxe, K., 1964. Pierādījumi par monoamīnu saturošu neironu esamību centrālajā nervu sistēmā. I. Monoamīnu demonstrēšana galvas smadzeņu neironu šūnu struktūrās. Acta Physiol. Scand. 62 (Suppl. 232), 1-54. Depoortère, R., Bardin, L., Rodrigues, M., Abrial, E., Aliaga, M., Newman-Tancredi, A., 2009. Dzimumlocekļa erekcija un žāvēšana, ko izraisa dopamīna D2 līdzīgie receptoru agonisti žurkām: dopamīna D2, bet ne D3 un D4 receptoru celmu ietekme. Behav. Pharmacol. 20, 303-311. Domes, G., Heinrichs, M., Buchel, C., Braus, DF, Herpertz, SC, 2007. Oksitocīns mazina amygdala atbildes uz emocionālām sejām neatkarīgi no valences. Biol. Psihiatrija 62, 11871190. Dominguez, J., Riolo, JV, Xu, Z., Hull, ME, 2001. Regulēšana ar kopulācijas un mediālās dopamīna atbrīvošanas mediālo amygdalu. J. Neurosci. 21, 349-355. Donaldson, ZR, Young, LJ, 2009. Oksitocīns, vazopresīns un sociālisma neirogenētika. Zinātne 322, 900-904. Eaton, RG, Markowski, VF, Lumley, LA, Thompson, JT, Moses, J., Hull, EM, 1991. D2 receptori paraventriculārā kodolā regulē dzimumorgānu reakciju un kopulāciju žurku tēviņiem. Pharmacol. Biochem. Behav. 39, 177-181. Ebner, K., Bosch, OV, Krömer, SA, Singewald, N., Neumann, ID, 2005. Oksitocīna izdalīšanās žurku centrālajā amygdalā modulē stresa pārvarēšanas uzvedību un eksitējošās aminoskābes. Neiropsihofarmakoloģija 30, 223-230. Enguehard-Gueiffier, C., Hübner, H., El Hakmaoui, A., Allouchi, H., Gmeiner, P., Argiolas, A., Melis, MR, Gueiffier, A., 2006. 2 - [(4-fenilpiperazin-1-il) metil] imidazo (di) azīni kā selektīvi D4-ligandi. Dzimumlocekļa erekcijas indukcija ar 2- [4- (2-metoksifenil) piperazin-1-ilmetil] imidazo [1,2-a] piridīnu (PIP3EA), spēcīgu un selektīvu D4 agonistu. J. Med. Chem. 49, 3938-3947. Everitt, BJ, 1990. Seksuālā motivācija: apetīti un kopulējošas atbildes reakcijas mehānismu nervu un uzvedības analīze. Neurosci. Biobehav. Rev 14, 217-232. Fibiger, HC, Phillips, AG, 1988. Mezokortikolimbiska dopamīna sistēma un atlīdzība. Ann. N. Y. Acad. Sci. 5, 206-215. Franču, SJ, Totterdell, S., 2003. Atsevišķi kodolskābes projekcijas neironi žurkām saņem gan basolaterālu amygdalu, gan vēdera subkultūras afferātus. Neirozinātne 119, 19-31. 954 MR Melis, A. Argiolas / Neirozinātne un Bio-uzvedības apskats 35 (2011) 939-955 Freund-Mercier, MJ, Richard, P., 1981. Oksitocīna intraventrikulārās injekcijas stimulējošā iedarbība uz piena izdalīšanās refleksu žurkām. Neurosci. Lett. 23, 193-198. Freund-Mercier, MJ, Richard, P., 1984. Elektrofizioloģiskie pierādījumi oksitocīna neironiem, kas veicina oksitocīna kontroli zīdīšanas laikā žurkām. J. Physiol. (Lond.) 352, 447-466. Freund-Mercier, MJ, Stoeckel, ME, 1995. Somatodendritiskie autoreceptori uz oksitocīnu neironiem. In: Ivell, R., Russel, JA (Eds.), Oksitocīns, šūnu un molekulārās pieejas medicīnā un pētniecībā. Adv. Exp. Med. Biol., 365. Plenum Press, New York un London, pp. 185-194. Freund-Mercier, MJ, Stoeckel, ME, Palacios, JM, Pazos, JM, Richard, PH, Porte, A., 1987. 3H oksitocīna saistošo vietu farmakoloģiskās īpašības un anatomiskā izplatība Wistar žurku smadzenēs pētīta autoradiogrāfijā. Neirozinātne 20, 599-614. Giuliano, F., Rampin, O., 2000. Dzimumlocekļa erekcijas centrālā kontrole. Neurosci. Biobehav. Rev 24, 517-533. Giuliano, F., Allard, J., 2001. Dopamīns un seksuālā funkcija. Int. J. Impotence Res. 13 (Suppl. 3), 18-28. Giuliano, F., Rampin, O., 2004. Erekcijas nervu kontrole. Physiol. Behav. 83, 189-201. Giuliano, F., Bernabè, J., McKenna, KE, Longueville, F., Rampin, O., 2001. Oksitocīna mugurkaula proerektilais efekts anestēzētajās žurkās. Am J. Physiol. Regul. Integ. Comp. Physiol. 280, R1870-R1877. Goto, Y., Grace, AA, 2005. Kodolskumbas limbiskās un kortikālās piedziņas dopamīnerģiskā modulācija mērķa uzvedībā. Nat. Neurosci. 8, 805-812. Hawthorn, J., Ang, VT, Jenkins, JS, 1985. Bojājumu ietekme uz vazopresīna un oksitocīna hipotalāmu paraventriculāro, supraoptisko un suprachiasmatisko kodolu žurku smadzenēs un muguras smadzenēs. Brain Res. 346, 51-57. Heier, RF, Dolak, LA, Duncan, JN, Hyslop, DK, Lipton, MF, Martin, LJ, Mauragis, MA, Piercey, MF, Nichols, NF, Schreur, PJ, Smith, MW, Moon, MW, 1997. (R) -5,6-dihidro-N, N-dimetil-4H-imidazo [4,5,1-ij] hinolīna-5-amīna sintēze un bioloģiskās aktivitātes. J. Med. Chem. 40, 639-646. Hsieh, GC, Hollingsworth, PR, Martino, B., Chang, R., Terranova, MA, O'Neill, AB, Lynch, JJ, Moreland, RB, Donnelly-Roberts, DL, Kolasa, T., Mikusa, JP , Makvijs, Dž., Maršs, KC, Salivans, JP, Brioni, JD, 2004. gads. Centrālie mehānismi, kas regulē dzimumlocekļa erekciju apzinātos žurkām: dopamīnerģiskās sistēmas, kas saistītas ar apomorfīna proerektilu efektu. J. Pharmacol. Exp. Ther. 308, 330-338. Huang, PL, Dawson, TM, Bredt, DS, Snyder, SH, Fishman, MC, 1993. Mērķtiecīgs neironu slāpekļa oksīda sintāzes gēna pārtraukums. Šūnas 75, 1273-1286. Hubers, D., Veinante, P., Stoop, R., 2005. Vasopresīns un oksitocīns ierosina izteiktas neironu populācijas centrālajā amygdalā. Zinātne 308, 245-248. Hull, EM, Warner, RK, Bazzett, TJ, Eaton, RC, Thompson, JT, 1989. D2 / D1 attiecība mediālajā preoptiskajā zonā ietekmē vīriešu žurku kopulāciju. J. Pharmacol. Exp. Ther. 251, 422-427. Hull, EM, Du, J., Lorrain, DS, Matuszewich, L., 1995. Ekstrakulārā dopamīns mediālajā preoptiskajā zonā: ietekme uz seksuālo motivāciju un kopulācijas hormonālo kontroli. J. Neurosci. 15, 7465-7471. Hull, EM, Meisel, RL, Sachs, BD, 2002. Vīriešu seksuālā uzvedība. In: Pfaff, DW, Arnold, AP, Etgen, AM, Fahrbach, SE, Rubin, RT (Eds.), Hormoni, Brain and Behavior. Akadēmiskā prese, Ņujorka, pp. 3-137. Hurlemann, R., Patin, A., Onur, OA, Cohen, MX, Baumgartner, T., Metzler, S., Dziobek, I., Gallinat, J., Wagner, M., Maier, W., Kendrick, KM, 2010. Oksitocīns paaugstina atkarību no amigdala, sociāli pastiprinātu mācīšanos un emocionālu empātiju cilvēkiem. J. Neurosci. 30, 4999-5007. Ivell, R., Russel, JA, 1995. Oksitocīns: šūnu un molekulārās pieejas medicīnā un pētniecībā. Eksperimentālās medicīnas un bioloģijas attīstība, vol. 395. Plenum Press, Ņujorka. Kelley, AE, Domesick, VB, 1982. Projicijas sadalījums no hippokampālā veidošanās līdz kodolam, kas atrodas žurkām: anterogrādē un retrogrādē-mārrutku peroksidāzes pētījums. Neirozinātne 7, 2321-2335. Kimura, Y., Naitou, Y., Wanibuchi, F., Yamaguchi, T., 2008. 5-HT (2C) receptoru aktivizācija ir kopīgs apomorfīna, oksitocīna un melanotan-II proerektilās iedarbības mehānisms žurkām. E. J. Pharmacol. 589, 157-162. Kondo, Y., Sachs, BD, Sakuma, Y., 1998. Mediālā amygdala nozīme žurku dzimumlocekļa erekcijā, ko izraisa estētiskas sievietes. Behav. Brain Res. 91, 215-222. Kovacs, GL, Sarnyai, Z., Szabo, G., 1998. Oksitocīns un atkarība: pārskats. Psychoneuroendocrinology 23, 945-962. Lee, HJ, Macbeth, AH, Pagani, JH, Scott Young 3rd, W., 2009. Oksitocīns: liels dzīves veicinātājs. Prog. Neurobiol. 88, 127-151. Lindvall, O., Bjorklund, A., Skagerberg, G., 1984. Dopamīna terminālu sistēmu selektīva izochemiska demonstrācija žurku di- un telencephalonā: jauni pierādījumi par hipotalāmu neirosekretāra kodolu dopamīnerģisko innervāciju. Brain Res. 306, 19-30. Liu, YC, Salamone, JD, Sachs, BD, 1997. Novājināta seksuālā reakcija pēc hipotalāmu paraventriculāro kodolu bojājumiem vīriešu kārtas žurkām. Behav. Neurosci. 111, 1361-1367. Löber, S., Tschammer, N., Hübner, H., Melis, MR, Argiolas, A., Gmeiner, P., 2009. Azulēna struktūra kā jauns bioisosters: spēcīgu dopamīna D4 receptoru ligandu dizains, kas izraisa dzimumlocekļa erekciju. Chem. Med. Chem. 4, 325-328. McCleskey, EW, Fox, AP, Feldman, DH, Cruz, LJ, Olivera, BM, Tsien, RW, Yoshikami, D., 1987. - Konotoksīns: tieša un pastāvīga specifisku kalcija kanālu blokāde neironiem, bet ne muskuļiem. Prot. Nat. Acad. Sci. ASV 84, 4327-4331. McKenna, KE, 2000. Daži priekšlikumi par centrālās nervu sistēmas kontroli dzimumlocekļa erekcijā. Neurosci. Biobehav. Rev 24, 535-540. Marson, L., McKenna, KE, 1992. 5-hidroksitriptamīna loma mugurkaula seksuālo refleksu mazināšanā. Exp. Brain Res. 88, 313-318. Marson, L., McKenna, KE, 1996. CNS šūnu grupas, kas iesaistītas izchiocavernosus un bulbospongiosus muskuļu kontrolē: transneuronālais izsekošanas pētījums, izmantojot pseudorabies vīrusu. J. Comp. Nenrol. 374, 161-179. Meisel, RL, Sachs, BD, 1994. Vīriešu seksuālās uzvedības fizioloģija. In: Knobil, E., Neil, J. (Red.), Reprodukcijas fizioloģija, vol. 2, otrais izdevums. Raven Press, New York, pp. 3-96. Melin, P., Kihlstrom, JE, 1963. Oksitocīna ietekme uz seksuālo uzvedību vīriešu kārtās. Endokrinoloģija 73, 433-435. Melis, MR, Argiolas, A., 1995a. Dopamīns un seksuālā uzvedība. Neurosci. Biobehav. Rev 19, 19-38. Melis, MR, Argiolas, A., 1995b. Slāpekļa oksīda donori izraisa dzimumlocekļa erekciju un žāvēšanos, ievadot tēviņu žurku centrālajā nervu sistēmā. E. J. Pharmacol. 294, 1-9. Melis, MR, Argiolas, A., 2003. Centrālā oksitocinergiskā neirotransmisija: medikamentu mērķis psichogēnas erekcijas disfunkcijas ārstēšanai. Curr. Zāļu mērķi 4, 55-66. Melis, MR, Argiolas, A., Gessa, GL, 1986. Oksitocīnu izraisīta žaunu un dzimumlocekļa erekcija: darbības vieta smadzenēs. Brain Res. 398, 259-265. Melis, MR, Argiolas, A., Gessa, GL, 1987. Apomorfīna izraisīta žaunu un dzimumlocekļa erekcija: darbības vieta smadzenēs. Brain Res. 415, 98-104. Melis, MR, Argiolas, A., Gessa, GL, 1989a. Apomorfīns paaugstina oksitocīna līmeni plazmā žurkām. Neurosci. Lett. 98, 351-355. Melis, MR, Argiolas, A., Gessa, GL, 1989b. Pierādījumi, ka apomorfīns izraisa dzimumlocekļa erekciju un žāvēšanos, atbrīvojot oksitocīnu centrālajā nervu sistēmā. E. J. Phamacol. 164, 565-570. Melis, MR, Argiolas, A., Stancampiano, R., Gessa, GL, 1990. Apomorfīna ietekme uz oksitocīna koncentrāciju vīriešu kārtas žurku dažādās smadzeņu zonās un plazmā. E. J. Pharmacol. 182, 101-107. Melis, MR, Mauri, A., Argiolas, A., 1994a. Apomorfīna un oksitocīna izraisīta dzimumlocekļa erekcija un žāvēšana neskartos un kastrētos žurku tēviņos: seksuālo steroīdu iedarbība. Neuroendokrinoloģija 59, 349-354. Melis, MR, Stancampiano, R., Argiolas, A., 1994b. Paraventrikulārās NMDA injekcijas izraisīto dzimumlocekļa erekciju un žāvēšanu mediē oksitocīns. Pharmacol. Biochem. Behav. 48, 203-207. Melis, MR, Stancampiano, R., Argiolas, A., 1994c. Apomorfīna un oksitocīna izraisītas dzimumlocekļa erekcijas un žāvēšanas profilakse ar NG-nitro-l-arginīna metilesteri: darbības vieta smadzenēs. Pharmacol. Biochem. Behav. 48, 799-804. Melis, MR, Succu, S., Argiolas, A., 1996. Dopamīna agonisti palielina slāpekļa oksīda veidošanos hipotalāmu paraventrikulārajā kodolā: korelācija ar dzimumlocekļa erekciju un žāvēšanu. E. J. Neurosci. 8, 2056-2063. Melis, MR, Succu, S., Iannucci, U., Argiolas, A., 1997. Oksitocīns palielina slāpekļa oksīda veidošanos hipotalāmu paraventrikulārajā kodolā: korelācija ar dzimumlocekļa erekciju un žāvēšanu. Reg. Peptīdi 69, 105-112. Melis, MR, Succu, S., Mauri, A., Argiolas, A., 1998. Slāpekļa oksīda ražošana palielinās vīriešu kārtas žurku hipotalāmu paraventriculārajā kodolā dzimumlocekļa erekcijas un kopulācijas laikā. E. J. Neurosci. 10, 1968-1974. Melis, MR, Spano, MS, Succu, S., Argiolas, A., 1999a. Oksitocīna antagonists d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vazotocīns samazina dzimumlocekļa erekciju vīriešu kārtas žurkām. Neurosci. Lett. 265, 171-174. Melis, MR, Succu, S., Spano, MS, Argiolas, A., 1999b. Morfīns, kas injicēts hipotalāma paraventrikulārajā kodolā, novērš nekontakta erekciju un traucē kopulāciju: slāpekļa oksīda iesaistīšana. E. J. Neurosci. 11, 1857-1864. Melis, MR, Spano, MS, Succu, S., Argiolas, A., 2000. Eksitējošās aminoskābes, dopamīna un oksitocīna receptoru antagonistu ietekme uz dzimumlocekļa erekciju un paraventricular slāpekļa oksīda ražošanu žurku tēviņiem. Behav. Neurosci. 114, 849-857. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Cortis, L., Argiolas, A., 2003. Vīriešu žurku paraventrikulārajā kodolā seksuālās aktivitātes laikā palielinās ārpusšūnu dopamīns. E. J. Neurosci. 17, 1266-1272. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Argiolas, A., 2004a. Kanabinoīdu CB1receptoru antagonisms vīriešu kārtas žurku paraventrikulārajā kodolā izraisa dzimumlocekļa erekciju. Neurosci. Lett. 359, 17-20. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Cortis, L., Argiolas, A., 2004b. Ārstniecisko žurku pataventrikulārajā kodolā palielinās ārpusšūnu eksitējošās aminoskābes seksuālās aktivitātes laikā: NMDA receptoru galvenā loma erekcijas funkcijā. E. J. Neurosci. 19, 2569-2575. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Argiolas, A., 2005. PD-168,077, selektīvs dopamīna D4 receptoru agonists, izraisa dzimumlocekļa erekciju, ja to injicē vīriešu kārtas žurku paraventrikulārajā kodolā. Neurosci. Lett. 379, 59-62. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Sanna, F., Melis, T., Succu, S., Castelli, MP, Argiolas, A., 2006a. SR 141716A izraisīta dzimumlocekļa erekcija žurku tēviņiem: paraventrikulārās glutamīnskābes un slāpekļa oksīda iesaistīšana. Neirofarmakoloģija 50, 219-228. Melis, MR, Succu, S., Sanna, F., Mascia, MS, Melis, T., Enguehard-Gueiffier, C., Hubner, H., Gmenier, P., Gueiffier, A., Argiolas, A., 2006b. PIP3EA un PD168077, divi selektīvi dopamīna D4 receptoru agonisti, izraisa dzimumlocekļa erekciju žurku tēviņiem: darbības vieta un mehānisms smadzenēs. E. J. Neurosci. 24, 2021-2030. Melis, MR, Melis, T., Cocco, C., Succu, S., Sanna, F., Pillolla, G., Boi, A., Ferri, GL, Argiolas, A., 2007. Oksitocīns, kas injicēts vēdera dobuma zonā, izraisa dzimumlocekļa erekciju un palielina ārpusšūnu dopamīnu MR kodolā. Melis, A. Argiolas / Neirozinātnes un Bio-uzvedības apskats 35 (2011) 939-955 955 un vīriešu kārtas žurku hipotalāmu paraventricularis kodols. E. J. Neurosci. 26, 1026-1035. Melis, MR, Sanna, F., Succu, S., Zarone, P., Boi, A., Argiolas, A., 2009a. Oksitocīna loma vīriešu žurku seksuālās uzvedības paredzamajos un patēriņa posmos. In: Jastrow, H., Feuerbach, D. Oksitocīna pētījumu rokasgrāmata: sintēze, uzglabāšana un izlaišana, darbības un zāļu formas. Nova Publishers Inc, Ņujorka, ASV, lpp. 109-125. Melis, MR, Succu, S., Sanna, F., Boi, A., Argiolas, A., 2009b. Oksitocīns, kas injicēts vēdera apakšgrupā vai amygdala posteromediālā kortikālā kodolā, izraisa dzimumlocekļa erekciju un palielina ekstracelulāro dopamīnu vīriešu kārtas žurku kodolā. E. J. Neurosci. 30, 1349-1357. Melis, MR, Succu, S., Cocco, C., Caboni, E., Sanna, F., Boi, A., Ferri, GL, Argiolas, A., 2010. Oksitocīns izraisa dzimumlocekļa erekciju, injicējot vēdera subikulā: slāpekļa oksīda un glutamīnskābes loma. Neirofarmakoloģija 58, 1153-1160. Moreland, RB, Nakane, M., Donnelly-Roberts, DL, Miller, LN, Chang, R., Uchic, ME, Terranova, MA, Gubbins, EJ, Helfrich, RJ, Namovic, MT, El-Kouhen, OF, Meistari, JN, Brioni, JD, 2004. Cilvēka dopamīna D (2) līdzīgo receptoru stabilo šūnu līniju, kas savienotas ar kalcija plūsmu, salīdzinājums ar Galpha (qo5). Biochem. Pharmacol. 68, 761-772. Moos, F., Freund-Mercier, MJ, Guerne, Y., Guerne, JM, Stoeckel, ME, Richard, P., 1984. Oksitocīna un vazopresīna izdalīšanās ar magnocelulāriem kodoliem in vitro: specifiska oksitocīna veicinošā iedarbība uz savu izdalīšanos. J. Endokrinols. 102, 63-72. Murphy, MR, Seckl, JR, Burton, S., Checkley, SA, Lightman, SL, 1987. Izmaiņas oksitocīnā un vazopresīna sekrēcijā seksuālās aktivitātes laikā vīriešiem. J. Clin. Endokrinols. Metab. 65, 738-741. Nishimori, K., Young, LJ, Guo, Q., Wang, Z., Insel, TR, Matzuk, MM, 1996. Oksitocīns ir nepieciešams zīdīšanas laikā, bet tas nav būtisks dzemdībām vai reproduktīvajai uzvedībai. Proc. Natl. Acad. Sci. ASV 93, 11699-11704. Patel, S., Freedman, S., Chapman, KL, Emms, F., Fletcher, AE, Knowles, M., Marwood, R., Mccallister, G., Myers, J., Curtis, J., Kulagowski, JJ, Leeson, PD, Ridgill, M., Graham, M., Matheson, S., Rathbone, D., Watt, AP, Bristow, LJ, Rupniak, NM, Baskin, E., Lynch, JJ, Ragan, CI , 1997. L 745,870, selektīva antagonista ar augstu afinitāti pret dopamīna D4 receptoru, bioloģiskais profils. J. Pharmacol. Exp. Ther. 283, 636-647. Pedersen, CA, Caldwell, JD, Jirikowski, GF, Insel, TR, 1992. Oksitocīns mātes, seksuālajā un sociālajā uzvedībā, Ņujorkas Zinātņu akadēmijas Annals, Vol. 652. Ņujorkas Zinātņu akadēmija. Petrovic, P., Kalisch, R., Singer, T., Dolan, RJ, 2008. Oksitocīns mazina kondicionēto seju un amygdala aktivitātes afektīvos novērtējumus. J. Neurosci. 28, 6607-6615. Pfaus, JG, Everitt, BJ, 1995. Seksuālās uzvedības psihofarmakoloģija. In: Knobil, FE, Kupfer, DJ (Eds.), Psihofarmakoloģija: ceturtā progresa paaudze. Raven Press, New York, pp. 742-758. Rajfer, J., Aronsons, WJ, Bušs, PA, Dorey, FJ, Ignarro, LJ, 1992. Slāpekļa oksīds kā korpusa dobuma relaksācijas starpnieks, reaģējot uz neadrenerģisku, nekolinergisku neirotransmisiju. N. Engl. J. Med. 326, 90-94. Roeling, TAP, Van Erp, AMM, Meelis, W., Kruk, MR, Veening, JG, 1991. NMDA uzvedības efekti, kas ievadīti žurkas hipotalāmajā paraventrikulārajā kodolā. Brain Res. 550, 220-224. Sachs, BD, 1997. Erekcija, ko izraisa žurku tēviņi, ar smaržu no estētiskām mātītēm. Physiol. Behav. 62, 921-924. Sachs, BD, 2000. Kontekstuālās pieejas erekcijas funkcijas, erekcijas disfunkcijas un seksuālās uzbudinājuma fizioloģijai un klasifikācijai. Neurosci. Biobehav. Rev 24, 541-560. Sachs, BD, 2007. Vīriešu seksuālās uzbudinājuma konteksta definīcija. Horm. Behav. 51, 569-578. Sanchez, F., Alonso, JR, Arevalo, R., Blanco, E., Aijon, J., Vazquez, R., 1994. NADPH-diaforāzes līdzāspastāvēšana ar vazopresīnu un oksitocīnu žurkas hipotalāmu magnocelulāro neirozecorālo kodolu vidū. Šūnu audu rez. 276, 31-34. Sanna, F., Succu, S., Boi, A., Melis, MR, Argiolas, A., 2009. 5 tipa fosfodiesterāzes inhibitori atvieglo nekontaktu erekciju žurku tēviņiem: darbības vieta smadzenēs un darbības mehānisms. J. Sekss. Med. 6, 2680-2689. Saphier, D., Feldman, S., 1987. Starpsienu un hipokampu stimulu ietekme uz paraventricularu kodolu neironiem. Neirozinātne 20, 749-755. Sato-Suzuki, I., Kita, I., Oguri, M., Arita, H., 1998. Stereotipizētas žaunu reakcijas, ko izraisa žurkas paraventriculārā kodola elektriskā un ķīmiskā stimulācija. J. Neirofiziols. 80, 2765-2775. Schuman, EM, Madison, DV, 1994. Slāpekļa oksīda un sinaptiskā funkcija. Ann. Rev Neurosci. 17, 153-183. Snyder, SH, 1992. Slāpekļa oksīds: vispirms jaunā neirotransmiteru klasē? Zinātne 254, 494-496. Sofroniew, MV, 1983. Vasopresīns un oksitocīns zīdītāju smadzenēs un muguras smadzenēs. Tendences neurosci. 6, 467-472. Sokoloff, P., Schwartz, JC, 1995. Jauni dopamīna receptori pusgadu vēlāk. Trends Pharmacol. Sci. 16, 270-275. Southam, E., Garthwaite, J., 1993. Slāpekļa oksīda cikliskais GMP signalizācijas ceļš žurku smadzenēs. Neirofarmakoloģija 32, 1267-1277. Stancampiano, R., Melis, MR, Argiolas, A., 1994. Dzimumlocekļa erekcija un žāvēšana, ko izraisa 5-HT1c agonisti vīriešu kārtas žurkām: saistība ar dopamīnerģisko un oksitocinergisko transmisiju. E. J. Pharmacol. 261, 149-155. Succu, S., Mascia, MS, Sanna, F., Melis, T., Argiolas, A., Melis, MR, 2006. Kanabinoīdu CB1 receptoru antagonists SR 141716A izraisa dzimumlocekļa erekciju, palielinot ārpusšūnu glutamīnskābi vīriešu kārtas žurku paraventrikulārajā kodolā. Behav. Brain Res. 169, 274-281. Succu, S., Sanna, F., Melis, T., Boi, A., Argiolas, A., Melis, MR, 2007. Dopamīna receptoru stimulēšana vīriešu kārtas žurku hipotalāmu paraventrikulārajā kodolā izraisa dzimumlocekļa erekciju un palielina ārpusšūnu dopamīnu kodolkrāsās: centrālā oksitocīna iesaistīšanās. Neirofarmakoloģija 52, 1034-1043. Succu, S., Sanna, F., Cocco, C., Melis, T., Boi, A., Ferri, GL, Argiolas, A., Melis, MR, 2008. Oksitocīns izraisa dzimumlocekļa erekciju, ievadot tēviņu žurku vēdera dobuma zonā: slāpekļa oksīda un cikliskās GMP loma. E. J. Neurosci. 28, 813-821. Tanda, G., Pontieri, FE, Di Chiara, G., 1997. Kannabinoīdi un heroīna aktivācija mesolimbiskā dopamīna pārnesei, izmantojot parasto mu1 opioīdu receptoru mehānismu. Zinātne 276, 2048-2050. Tang, Y., Rampin, O., Calas, A., Facchinetti, P., Giuliano, F., 1998. Identificēto lumbosakrālo kodolu oksitocinergiskais un serotoninergiskais inervācija, kas kontrolē dzimumlocekļa erekciju žurku tēviņos. Neirozinātne 82, 241-254. Teodoze, DT, 1985. Oksitocīna-imunoreaktīvie termināli sinapsē uz oksitocīna neironiem supraoptiskos kodolos. Daba (Londona) 313, 682-684. Tindall, JS, 1974. Stimuli, kas izraisa oksitocīna izdalīšanos. In: Geiger, SR, Knobil, E., Sawyer, WH, Greef, R., Astwood, EB (Red.), Fizioloģijas rokasgrāmata. Sekt. 7, Endocrinology, vol. IV. Amerikāņu fizioloģijas biedrība, Vašingtona, pp. 257-267. Torres, G., Lee, S., Rivier, C., 1993. Žurku hipotalāma slāpekļa oksīda sintāzes sintēze un kolokalizācija ar neiropeptīdiem. Mol. Šūna. Neurosci. 4, 155-163. Uhl-Bronners, S., Valtisperger, E., Martinez-Lorenzana, G., Condes, LM, Freund-Mercier, MJ, 2005. Oksitocīnu saistošo vietu seksuālā dimorfiskā ekspresija žurka priekšgalā un mugurkaulā. Neirozinātne 135, 147-154. Vaccari, C., Lolait, SJ, Ostrowski, NL, 1998. Vaskopresīna V1b un oksitocīna receptoru ribonukleīnskābes salīdzinoša izplatība smadzenēs. Endokrinoloģija 139, 5015-5033. Van Den Pol, A., 1991. Glutamāts un aspartāta imunoreaktivitāte hipotalāmu presinaptisko axonu gadījumā. J. Neurosci. 11, 2087-2101. Veronneau-Longueville, F., Rampin, O., Freund-Mercier, MJ, Tang, Y., Calas, A., Marson, L., McKenna, KE, Stoeckel, ME, Benoit, G., Giuliano, F. , 1999. Autonomisko kodolu oksitocinergiskā inervācija, kas kontrolē dzimumlocekļa erekciju žurkām. Neirozinātne 93, 1437-1447. Vincent, SR, Kimura, H., 1992. Slāpekļa oksīda sintāzes histķīmiskā kartēšana žurku smadzenēs. Neirozinātne 46, 755-784. Wagner, CK, Clemens, LG, 1993. Neurofizīnu saturošs ceļš no hipotalāmu paraventriculārā kodola līdz seksuāli dimorfiskam motora kodam mugurkaula jostas daļā. J. Comp. Nenrol. 336, 106-116. Winslow, JT, Insel, TR, 1991. Vīriešu vāveres pērtiķu sociālais statuss nosaka uzvedības reakciju uz centrālo oksitocīna ievadīšanu. J. Neurosci. 11, 2032-2038. Wise, RA, Rompre, P.-P., 1989. Smadzeņu dopamīns un atlīdzība. Ann. Rev Psihols. 40, 191-225. Witt, DM, Insel, TR, 1994. Vīriešu seksuālā uzvedība aktivizē c-fos līdzīgu proteīnu oksitocīnu neironos hipotalāmu paraventrikulārajā kodolā. J. Neuroendokrinols. 6, 13-18. Witter, MP, 2006. Žurkas subikula savienojumi: topogrāfija saistībā ar kolonnveida un lamināro organizāciju. Behav Brain Res. 174, 251-264. Woodruff, GN, Foster, AC, Gill, R., Kemp, JA, Wong, EH, Iversen, LL, 1987. Mijiedarbība starp MK-801 un N-metil-d-aspartāta receptoriem: funkcionālās sekas. Neirofarmakoloģija 26, 903-909. Yamashita, H., Shigeru, O., Inenaga, K., Kasai, M., Uesugi, S., Kannan, H., Kaneko, T., 1987. Oksitocīns galvenokārt ierosina iespējamās oksitocīna neironus žurkas supraoptiskajā kodolā in vitro. Brain Res. 416, 364-368. Yells, DP, Hendricks, SE, Prendergast, MA, 1992. Kodolu paragigantocellularis bojājumi: ietekme uz pārošanās uzvedību žurku tēviņiem. Brain Res. 596, 73-79. Young, WS, Shepard, E., Amico, J., Hennighausen, L., LaMarca, ME, McKinney, C., Ginns, EI, 1996. Peles oksitocīna trūkums novērš piena izdalīšanos, bet ne auglību vai dzemdības. J. Neuroendokrinols. 8, 847-854. Zahran, AR, Vachon, P., Courtois, F., Carrier, S., 2000. Intracavernoza dzimumlocekļa spiediena palielināšanās pēc eksitējošo aminoskābju receptoru agonistu injekcijas anestezēto žurku hipotalāmajā paraventriculārajā kodolā. J. Urol.