D2 receptoru specifiskās saistīšanās aptaukošanās un normālā svara indivīdu salīdzinājums Izmantojot PET ar (N- [11C] metil) benperidolu (2013)

Sinapses. Autora manuskripts; pieejams PMC 2014 novembrī 1.

Sinapses. 2013 novembris; 67 (11): 748 – 756.

Publicēts tiešsaistē 2013 maijs 30. doi: 10.1002 / syn.21680

PMCID: PMC3778147

NIHMSID: NIHMS511440

Sarah A. Eisenstein,¹ Jo Ann V. Antenor-Dorsey,¹ Danuta M. Gredysa,¹ Jonathan M. Koller,¹ Emīlija C. Bihuna,¹ Samanta A. Ranka,¹ Ana Maria Arbeláez,² Samuel Klein,³ Joel S. Perlmutter,^4,^5,^6,^7,⁸ Stephen M. Moerlein,^5,⁹ Kevin J. Black,^1,^4,^5,⁶ un Tamara Hershey^1,^4,⁵

Anotācija

Iepriekšējie PET attēlveidošanas pētījumi ir parādījuši dažādus atklājumus attiecībā uz dopamīna D2 / D3 receptoru pieejamību cilvēkiem ar aptaukošanos salīdzinājumā ar cilvēkiem, kuriem nav aptaukošanās. Nespecifiski D2 / D3 radioligandi neļauj atsevišķi novērtēt D2 receptoru saimes D2 receptoru (D3R) un D3 receptoru (D2R) apakštipus, kuriem var būt atšķirīga loma uzvedībā un atšķirīgi sadalīti smadzenēs. Šīs radioligandus var aizstāt arī ar endogēno dopamīnu, neskaidri interpretējot receptoru pieejamību ar atšķirīgiem dopamīna izdalīšanās līmeņiem. Šajā pētījumā tika izmantots PET attēlveidošana ar D2R selektīvo radioligandu (N-[¹¹C] metil) benperidols ([¹¹C] NMB), ko nevar aizstāt ar endogēno dopamīnu, lai novērtētu D2R specifisko saistīšanos (BP_ND) un tā saistība ar ķermeņa masas indeksu (ĶMI) un vecumu normāla svara 15 (vidējais ĶMI = 22.6 kg / m²) un 15 aptaukošanās (vidējais ĶMI = 40.3 kg / m²) virietis un sieviete. Tika izslēgti subjekti, kas slimo ar slimībām vai lieto medikamentus, kas traucē dopamīna signālu pārnešanu. Striatal D2R BP_ND tika aprēķināts, izmantojot Logana grafisko metodi, ar smadzeņu kā atskaites reģionu. D2R BP_ND novērtējumi bija augstāki putamenā un caudate salīdzinājumā ar nucleus carrbens, bet neatšķīrās starp normālā svara un aptaukošanās grupām. ĶMI vērtības nebija korelē ar D2R BP_ND. Vecums tika negatīvi korelēts ar putamen D2R BP_ND abās grupās. Šie rezultāti liek domāt, ka mainītā D2R specifiskā saistīšanās pati par sevi nav iesaistīta aptaukošanās patoģenēzē, un tie uzsver vajadzību pēc papildu pētījumiem, kas novērtē saistību starp D3R, dopamīna atpakaļsaistīšanos vai endogēno dopamīna izdalīšanos un cilvēka aptaukošanos.

atslēgvārdi: dopamīns, aptaukošanās, NMB

IEVADS

Aptaukošanās ir nopietna veselības problēma visā pasaulē, un tā ir saistīta ar nopietnām medicīniskām blaknēm un ekonomiskām sekām (Shamseddeen et al., 2011). Aptaukošanās var būt neirobioloģiski un uzvedībā līdzīga narkotiku atkarībai, jo abas ir saistītas ar līdzīgām izmaiņām dopamīnerģiskajā transmisijā grauzēju modeļos (de Jong et al., 2012). Pētījumi ar cilvēkiem liecina, ka atkarība no narkotikām ir saistīta ar samazinātu D2 / D3 dopamīna receptoru pieejamību, kas in vivo novērtēta ar PET attēlveidošanu (Hietala et al., 1994; Volkova et al., 1996; Volkow et al., 2001; Wang et al., 1997). Tomēr saistība starp cilvēku aptaukošanos un dopamīnerģisko sistēmu joprojām ir neskaidra, jo PET pētījumu rezultāti ir pretrunīgi. Proti, vairākas grupas (de Weijer et al., 2011; Haltia et al. 2007; Wang et al., 2001) konstatēja, ka aptaukošanās ir saistīta ar samazinājumu Dunn et al. (2012) konstatēja stratora D2 / D3 receptoru pieejamības palielināšanos.

Strāvas dopamīnerģiskās signālu novērtēšanas sarežģītība var izraisīt atšķirīgus rezultātus pētījumos ar normāla svara un aptaukošanās cilvēkiem. Ir izmantoti PET un SPECT attēlveidošanas pētījumi par D2 / D3 receptoru pieejamību aptaukošanās gadījumā [¹¹C] raclopīds (Haltia et al., 2007; Wang et al., 2001), [¹⁸F] fallypride (Dunn et al., 2012) un [¹²³I] IBZM (de Weijer et al., 2011). Šīm radioligandēm ir svarīgi ierobežojumi. Pirmkārt, šie radioligandi neizšķir D2 (D2R) un D3 (D3R) receptoru apakštipus D2 dopamīna receptoru saimē (Elsinga et al., 2006; Mukherjee et al., 1999; Videbaek et al., 2000). D2R un D3R sadalījums cilvēka smadzenēs ir atšķirīgs, kaut arī nedaudz pārklājas (Beaulieu un Gainetdinov, 2011) un tādējādi tai varētu būt atsevišķa funkcionālā loma uzvedībā, kas saistīta ar atlīdzību. Otrkārt, endogēna dopamīna izdalīšanās samazina specifisko [¹¹C] raclopīds, [¹⁸F] fallypride, vai [¹²³I] IBZM (Dewey et al., 1993; Laruelle et al., 1995; Riccardi et al., 2006), padarot šos radioligantus noderīgus, lai izmērītu endogēno dopamīna izdalīšanos, bet iepriekšējos pētījumos ir neskaidra D2 / D3 receptoru pieejamības interpretācija.

Balstīts uz pierādījumiem par samazinātu striatūra D2R specifisko saistīšanos un samazinātu D2 / D3 receptoru pieejamību aptaukošanās grauzējiem (de Jong et al., 2012) un samazināta D2 / D3 receptoru pieejamība cilvēkiem ar aptaukošanos (de Weijer et al., 2011; Haltia et al., 2007; Wang et al., 2001), mēs izvirzījām hipotēzi, ka striatālajai D2R specifiskā saistīšanās tiks samazināta aptaukošanās gadījumā, salīdzinot ar normāla svara vīriešiem un sievietēm. Mēs rūpīgi kontrolējām vecumu un izslēdzām tos, kuriem bija psihiski vai diabētiski stāvokļi, kas saistīti ar dopamīnerģiskiem traucējumiem (Blum et al., 2012; DeFronzo, 2011). Mēs izmantojām radioligandu (N-[¹¹C] metil) benperidols ([¹¹C] NMB), kurai ir unikālas receptorus saistošas īpašības. NMB ir vairāk nekā 200 reizes selektīvs D2R, nekā D3R (Karimi et al., 2011), un tas ir raksturīgs D2R salīdzinājumā ar cita veida smadzeņu receptoriem (Arnett et al., 1985; Moerlein et al., 1995, 1997; Suehiro et al., 1990). Turklāt NMB nav pārvietojams, atbrīvojot endogēno dopamīnu (Moerlein et al., 1997), kas ļauj novērtēt D2R specifisko saistīšanos, kas nav pamatota ar sinaptiskās dopamīna koncentrāciju. Ņemiet vērā, ka NMB var marķēt ar abiem ¹¹C vai ¹⁸F, nemainot D2 ligandu molekulāro struktūru (Moerlein et al., 1992; Moerlein et al., 2004). Tādējādi [¹¹C] NMB un [¹⁸F] NMB nav analogi, bet ir ķīmiski (un tāpēc farmakoloģiski) identiski un atšķiras tikai ar to, ka tiek marķēti ar ¹¹C vai ¹⁸F, attiecīgi.

MATERIĀLI UN METODES

Dalībnieki

Piecpadsmit normāla svara (ĶMI 18.9 - 27.7 kg / m²; vecums 22.4 - 39.9 gadi; 4 vīrieši) un 15 aptaukošanās (ĶMI 33.2 - 47 kg / m²; vecums 25.4 - 40.9 gadi; 3 vīrieši) vīrieši un sievietes piedalījās šajā pētījumā (Tabula 1). Visi potenciālie dalībnieki veica visaptverošu medicīnisko novērtējumu, iekļaujot slimības vēsturi un fizisko pārbaudi, ikdienas asins analīzes, hemoglobīna A1C un perorālo glikozes tolerances testu (OGTT). Tie, kuriem ir pašnodarbināta diabēta vēsture, A1C ≥ 6.5% (48 mmol / mol) vai OGTT rezultāti, kas uzrādīja pavājinātu glikozes līmeni tukšā dūšā, pavājinātu perorālo glikozes toleranci vai diabētu (≥ 200 mg / dl, (Amerikas Diabēta asociācija, 2010)) tika izslēgti. Dalībnieki tika pārbaudīti arī attiecībā uz neiroloģiskiem un psihiskiem stāvokļiem, veicot neiroloģiskas pārbaudes un psihiatriskas intervijas (DSM-IV strukturētā klīniskā intervija (SCID, Steiner et al., 1995), Bekas depresijas inventarizācija (BDI-II, Beck et al., 1996), Wechsler saīsinātā intelekta skala (WASI, Wechsler, 1999) un Pieaugušo ADHD pašziņojuma skalas simptomu kontrolsaraksta (ASRS-v1.1, A daļa) Kessler et al., 2005). Indivīdiem, kuriem diagnosticēta mūža psihoze, mānija, atkarība no vielām, smaga depresija, sociālā fobija, ēšanas traucējumi un panikas traucējumi, parkinsonisms, IQ <80 vai kuriem bijusi kāda psihiska vai neiroloģiska slimība (piemēram, narkotiku lietošana, Parkinsona slimība, Turetes sindroms, insults) ietekmēja datu interpretāciju, tika izslēgtas no pētījuma. Personas, kuras smēķēja, bija grūtnieces vai laktācijas laikā, bija pēcmenopauzes periodā, lietoja zāles, kas varēja ietekmēt pētījuma rezultātus, piemēram, dopamīna agonistu vai antagonistu terapiju (piemēram, antipsihotiskos līdzekļus vai metoklopramīdu). Visi dalībnieki pirms dalības pētījumā, kuru apstiprināja Vašingtonas Universitātes Cilvēkpētniecības aizsardzības birojs, parakstīja informētas piekrišanas.

Dalībnieka raksturojums

Radiofarmaceitiskais preparāts

Sintēze¹¹C] NMB ir publicētas metodes (Moerlein et al., 2004, 2010). [¹¹C] CO₂ tika ražots caur ¹⁴N (p, α)¹¹C reakcija uz Vašingtonas universitātes JSW BC-16 / 8 ciklotronu un pārveidota par [¹¹C] CH₃Es izmantoju GE PETtrace MeI MicroLab (Sandell et al., 2000). [¹¹C] CH₃Es, benperidols un bāze tika uzkarsēti līdz 90 ° C 10 minūtes, un [¹¹C] NMB, kas izolēts, izmantojot apgrieztās fāzes preparāta HPLC. Pārveidojot narkotiku, izmantoja cietās fāzes ekstrakcijas tehnoloģiju, lai iegūtu [¹¹C] NMB 10% etanolā nātrija hlorīdā injekcijām, USP. Produkts tika galīgi sterilizēts (0.2 μm filtrs), un tā radioķīmiskā tīrība bija ≥ 95% un īpatnējā aktivitāte ≥ 1066 Ci / mmol (39 TBq / mmol).

PET iegāde

[¹¹C] NMB (6.4 - 18.1 mCi) tika ievadīts intravenozi 20 sekunžu laikā caur plastmasas katetru, kas ievietots rokas vēnā. Katram subjektam tika injicēts <7.3 μg nemarķēta NMB. PET skenēšana tika veikta ar Siemens / CTI ECAT EXACT HR +, kurai ir 32 BGO detektorelementu gredzeni un kas iegūst 63 vienlaicīgas šķēles ar atstarpi 2.4 mm ar aksiālo FOV 15.5 cm. Trīs izvelkami ⁶⁸Pārraides skenēšanai izmanto Ge stieņu avotus, lai izmērītu atsevišķus vājināšanas koeficientus. Transaksiālā un aksiālā telpiskā izšķirtspēja šķēles centrā ir 4.3 mm un 4.1 mm, izmantojot pilnu platumu pusi no maksimālā (FWHM) 3D režīmā (Brix et al., 1997). Emisijas dati tika vākti 3D režīmā 2 stundās ar kopējo 30 kadru skaitu: 3 @ 1 min, 4 @ 2 min, 3 @ 3 min, 20 @ 5 min. PET skenēšana tika rekonstruēta ar filtrētu aizmugures projekciju ar rampas filtru, kas nogriezts pēc Nyquist frekvences, un tas ietvēra vājināšanas, izkliedes un nejaušību korekciju.

MRI iegūšana

Visiem dalībniekiem tika veikta MRI skenēšana Siemens MAGNETOM Tim Trio 3T skenerī, izmantojot 3-D MPRAGE secību (TR = 2400 ms, TE = 3.16 ms, pagrieziena leņķis = 8, 176 sagitāli orientēti rāmji, FOV = 256 mm; vokseļi = 1). × 1 × 1 mm).

IA balstīta analīze

Katram dalībniekam dinamiskie PET attēlu rāmji tika reģistrēti viens otram un dalībnieka MPRAGE attēlam, kā aprakstīts (Eisenšteina et al., 2012). MR definēti ROI un PET dati tika atkārtoti ņemti Talairach atlanta telpā līdz (2 mm)³ (Hershey et al., 2003).

Trīs divpusējie interesējošie striatālo reģioni (ROI) (putamen, caudate un nucleus accumbens) un smadzenītes (atsauces reģions) tika identificēti uz katra partcipanta MPRAGE, izmantojot FreeSurfer (pieejams vietnē http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu). Lai samazinātu daļēja tilpuma efektu, putamenu un caudate reģionus iznīcināja viens virsmas vokselis, izmantojot Gausa izlīdzināšanas filtru, kas apvienots ar sliekšņa noteikšanu, kā rezultātā no šo reģionu virsmām tika noņemts 2 mm (Eisenšteina et al., 2012). Kodolieroču uzkrājumi nebija pietiekami lieli, lai tos iznīcinātu.

ROI tika atkārtoti atlasīti tajā pašā Talairach atlanta telpā kā PET attēli. Pēc tam no dinamiskajiem PET datiem par katru dalībnieku tika iegūtas novājinātās audu aktivitātes līknes. D2R specifiskais saistīšanās potenciāls (BP_ND) tika aprēķināts katram ROI, izmantojot Logana grafisko metodi ar smadzenītēm kā atsauces reģionu (Logan et al., 1996) kā iepriekš validēts [¹⁸F] NMB ar 3 nodalījuma marķiera kinētisko modeli un grafisko metodi, kurai nepieciešama artēriju ievadīšana (Antenor-Dorsey et al., 2008; Eisenšteina et al., 2012). Logan metode ir piemērota šai analīzei, jo smadzenītēm ir nenozīmīga specifiska saistība ar NMB veseliem cilvēkiem (Antenor-Dorsey et al., 2008), un maz ticams, ka aptaukojušos cilvēku smadzenēs attīstīsies specifiskas saistīšanās vietas. Turklāt, pat ja aptaukošanās grupā ir atšķirības, lietojot [¹¹C] NMB smadzenēs, piemēram, vietējās asins plūsmas izmaiņas, asins smadzeņu barjeras caurlaidība vai nespecifiska saistīšanās, Logana atsauces reģiona pieejas pamatpieņēmums paredz, ka šīs izmaiņas, līdzīgi kā nespecifiskā saistīšanās, notiek arī mērķa ROI šai subjekta grupai vai indivīdam. Tādējādi aprēķinātā BP_ND ņem vērā šo variāciju. No Logan grafika punktiem tika iegūtas nogāzes, lai iegūtu datus, kas iegūti 60 – 120 min pēc [¹¹C] NMB injekcija. BP_NDVidēji tika aprēķināti kreisā un labā caudate, putamen un nucleus accumbens, lai samazinātu reģionālo salīdzinājumu un tāpēc, ka nav pierādījumu, ka šie atklājumi būtu asimetriski.

Voxel balstīta analīze

Tika veikta vokseļu analīze, lai noteiktu iespējamās atšķirības D2R specifiskajā saistībā starp normāla svara un aptaukošanās grupām, kuras netika atklātas ar ROI balstītām analīzēm, kā norādīts (Haltia et al., 2007). Brīvi pieejama programmatūra PVEOUT (https://nru.dk/pveout/index.php) un katra dalībnieka līdzreģistrētie strukturālie MR attēli tika izmantoti, lai koriģētu daļēja apjoma efektus (PVE), izmantojot publicētu metodi (Quarentelli et al., 2004; Harri et al., 2007). [¹¹C] NMB PET attēli, kas koriģēti attiecībā uz PVE, tika veikti katram indivīdam. BP_ND katram subjektam tika izveidotas vokseļu kartes, izmantojot šos attēlus, un tika salīdzinātas starp normāla svara un aptaukošanās grupām vokseļu līmenī, izmantojot SPM8 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm).

Statistiskās analīzes

Sadalījuma normalitāte nepārtrauktiem mainīgiem lielumiem tika novērtēta, izmantojot D'Agostino un Pearson omnibus normalitātes testus atsevišķi normālā svara un aptaukošanās grupās. Etniskā piederība un dzimumu sadalījums starp normāla svara un aptaukošanās grupām tika novērtēts ar Chi-square testiem. Lai izslēgtu iespēju, ka atšķirīgs etniskās piederības sadalījums normālā svara un aptaukošanās grupās ietekmētu rezultātus, dalībnieku īpašības un striatālo BP_ND aplēses tika salīdzinātas starp kaukāziešu un afroamerikāņu aptaukošanās subjektiem ar studentiem, kuriem bija aptaukošanās t- testi vai vispārējie lineārie modeļi (GLM), izmantojot vecumu kā kovariātu. ĶMI, vecums, izglītības līmenis, BDI un ASRS A daļas rādītāji tika salīdzināti starp grupām ar dažādu mācību priekšmetu studentiem t-testi vai, ja nav normāli sadalījumi, neparametrisks Manns-Vitnijs U-testi. BP_ND putamena, caudate un kodola uzkrāšanās aplēses tika salīdzinātas starp grupām ar atkārtotiem GLM mērījumiem, izmantojot vecumu kā kovariātu. Cenšoties būt saskaņotiem ar ROI līdzīgos pētījumos (Volkow et al., 2008; Wang et al., 2001) mēs arī salīdzinājām kombinēto striatālo BP_ND ROI (vidējais putamens un caudate BP_ND vērtības) starp grupām, kurās vienveidīgs GLM kontrolē vecumu. Attiecības starp ĶMI, vecumu un D2R BP_ND tika aprēķināti, izmantojot Pīrsona r vai Spīrmana rho par katru IA. SPM8 analīzei, izmantojot vokseli, grupas tika salīdzinātas ar studentu grupām t-testē, izmantojot vecumu kā kovariātu. Rezultāti tika uzskatīti par nozīmīgiem α ≤ 0.05.

Jaudas analīzes

Mūsu pētījuma spēks atklāt atšķirības D2R BP_ND aplēses starp normāla svara un aptaukošanās grupām, kā arī, lai noteiktu korelācijas starp D2R BP_ND aprēķini un ĶMI aptaukošanās grupā tika aprēķināti, pamatojoties uz iepriekšējo pētījumu rezultātiem par D2 / D3 receptoru pieejamību (de Weijer et al., 2011; Dunn et al., 2012; Wang et al., 2001) un mūsu pašu, izmantojot G * Power 3, pieejams vietnē http://www.psycho.uni-duesseldorf.de/abteilungen/aap/gpower3 (Faul et al., 2007). Efektu lielumi atšķirībām starp striatīvas D2 / D3 receptoru pieejamību starp bez aptaukošanās un aptaukošanās grupām, izmantojot [¹¹C] raclopīds (Wang et al., 2001) un [¹²³I] IBZM (de Weijer et al., 2011) tika lēstas kā 1.35 un 1.13 (Koena d), attiecīgi. Pieņemot, ka mūsu pētījumā ir līdzīga ietekme, mūsu 15 indivīdu paraugu lielumam vienā grupā bija spēks starp 0.85 un 0.95, lai noteiktu šo efektu lielumu atšķirības starp normāla svara un aptaukošanās grupām. Korelācija starp striatal D2 / D3 receptoru pieejamību un ĶMI aptaukošanās grupā bija −0.84, izmantojot [¹¹C] raclopīds (Wang et al., 2001) un 0.5 – 0.6, izmantojot [¹⁸F] fallypride (Dunn et al., 2012). Mūsu parauga lielumam bija 0.5 – 0.97 jauda, lai noteiktu šos vidējos līdz lielos efektus.

REZULTĀTI

Normālitātes novērtēšana

Visiem nepārtraukti atkarīgajiem mērījumiem abās grupās bija normāls sadalījums (p ≥ 0.07 visos testos), izņemot BDI (p = 0.01) un ASRS A daļa (p <0.05) rādītāji normālā svara grupā un vecums aptaukošanās grupā (p = 0.05). Tāpēc turpmākajās analīzēs šos mainīgos lielumus uzskatīja par tādiem, kas nav parasti sadalīti.

Dalībnieka raksturojums un striatāls BP_ND aplēses pēc etniskās piederības un dzimuma

Etniskās piederības sadalījums starp normālā svara un aptaukošanās grupām ievērojami atšķīrās (χ²(2) = 6.2, p = 0.05, Tabula 1), savukārt dzimumu sadalījums nenotika (χ²(1) = 0.19, p = 0.67). ĶMI, vecums un izglītības gadi neatšķīrās no kaukāziešu un afroamerikāņu aptaukošanās priekšmetiem (p ≥ 0.2). Kontrolējot vecumu, faktors, kas, kā zināms, negatīvi korelē ar striatālās dopamīna receptoru pieejamību un specifisko saistīšanos (Antonini un Leenders, 1993; Brucke et al., 1993; Eisenšteina et al., 2012; Wang et al., 2001), striatāla BP_ND neatšķīrās starp kaukāziešiem un afroamerikāņiem aptaukošanās grupā (p ≥ 0.14 visiem salīdzinājumiem). Lai tālāk noteiktu, vai dzimumu un etniskās atšķirības maskē attiecības starp aptaukošanos un striatālo BP_ND, vienvariantu GLM analīzes kovariālais vecums tika veikts katram kaukāziešu reģionam kaukāziešu sievietēm. Normāla svara un aptaukošanās kaukāziešu sievietes neatšķīrās striatālā BP_ND jebkuram reģionam (p ≥ 0.19 visām analīzēm). Turklāt ĶMI nebija korelē ar BP_ND jebkuram normāla svara reģionam (p ≥ 0.29, kas kontrolē vecumu) vai aptaukošanās (p ≥ 0.11, kas kontrolē vecumu) kaukāziešu sievietes. Tāpēc pārējās analīzēs dzimums un etniskā piederība netika kontrolēta.

Dalībnieka raksturojums

Dalībnieki ar aptaukošanos un ķermeņa masu neatšķīrās pēc vecuma (U₂₈ = 78, p = 0.16), izglītības līmenis (t₂₈ = −1.58, p = 0.13), BDI (U₂₈ = 78, p = 0.16), WASI IQ (t₂₈ = −1.82, p = 0.08) vai ASRS A daļa (U₂₈ = 93.5, p = 0.44).

[¹¹C] NMB BP_ND

Normāla svara un aptaukošanās grupas neatšķīrās no kopējā D2R BP_ND aplēses (grupas galvenā ietekme, F_1,27 = 0.12, p = 0.73; 1A, C att, Tabula 2). Kā gaidīts (Eisenšteina et al., 2012), bija galvenā reģiona ietekme (F_2,54 = 30.88, p <0.0001), kurā putamen BP_ND aplēses bija augstākas nekā caudate (p <0.05) un nucleus accumbens (p <0.0001). Caudate BP_ND aplēses arī bija augstākas par kodolu akumulātiem (p <0.0001, 1A). Starp grupu un reģionu nebija mijiedarbības (grupa × reģiona mijiedarbība, F_{2, 54} = 0.86, p = 0.43, 1A, C att). Kombinēts striatāls nozīmē BP_ND aplēses par D2R pieejamību neatšķīrās starp normālā svara un aptaukošanās grupām (F_1,27 = 0.23, p = 0.63; 1B attēls, C, Tabula 2). Palaistuve un vidējā striatālā BP_ND vienam aptaukojušajam dalībniekam bija attiecīgi 2.42 un 2.24 novirzes virs vidējās. Tāpēc iepriekš aprakstītās analīzes tika veiktas, izslēdzot šo subjektu, un līdzīgi neatklāja atšķirības striatālā BP_ND starp normālā svara un aptaukošanās grupām (grupas galvenā ietekme, F_1,26 = 0.05, p = 0.82 atkārtotiem mērījumiem GLM; F_1,26 = 0, p = 0.98 vienvērtīgam GLM).

Skaitlis 1

Striatal D2R specifiskā saistīšanās neatšķiras starp cilvēkiem ar aptaukošanos un normālu svaru

Strāvas BP_ND aplēses

Voxel balstīta analīze

D2R BP grupās neatšķīrās_ND pēc vairāku salīdzinājumu korekcijas, vai potenciālais pārsvars tika iekļauts analīzē (p > 0.05 visām kopām).

[¹¹C] NMB BP_ND visā ĶMI

ĶMI nebija korelē ar D2R BP_ND jebkuras atsevišķas striatālās ROI vai kombinēta striatuma aplēses normālā svara grupā (p ≥ 0.46) vai aptaukošanās grupu (p ≥ 0.27; 2 att., A – D, Tabula 3). Izslēdzot iespējamo ārējo faktoru, caudate BP_ND bija pozitīvi korelēts ar ĶMI aptaukošanās grupā (r₁₁ = 0.58, p <0.05, 95% ticamības intervāls, 0.08 līdz 0.85), bet starp ĶMI un citiem striatālajiem reģioniem nebija nozīmīgas sakarības (p ≥ 0.1).

Skaitlis 2

Striatal D2R specifiskā saistīšanās nav saistīta ar ĶMI cilvēkiem ar aptaukošanos vai normālu svaru

Daļējas Pīrsona korelācijas (r) Starp ĶMI un Striatal BP_ND, Vecuma kontrole

[¹¹C] NMB BP_ND pāri vecumam

Personām ar normālu svaru un aptaukošanos vecums bija negatīvi korelēts ar D2R BP_ND aplēses putamenam (p <0.05 katrai korelācijai), bet ne caudate, nucleus accumbens vai kombinētais striatum (p ≥ 0.09, 3A – D att, Tabula 4). Izslēdzot aptaukojušos personu, kas iepriekšējā sadaļā tika aprakstīta kā potenciāls izņēmums, vecums nebija nozīmīgi korelēts ar striatālo BP_ND aptaukošanās grupā (p ≥ 0.07).

Skaitlis 3

Striatal D2R specifiskā saistīšanās ir saistīta ar vecumu cilvēkiem ar normālu svaru un aptaukošanos

Spīrmana korelācijas (rho) Starp vecumu un striatal BP_ND

DISKUSIJA

Mēs neatradām nekādas atšķirības striatimālā D2R specifiskajā saistīšanā, kā aprēķināts ar [¹¹C] NMB BP_ND, starp normāla svara un aptaukošanās cilvēkiem. Mēs izmantojām unikālo PET radioligandu [¹¹C] NMB, tāpēc šos mērījumus nevarēja sajaukt ar D3R saistīšanos vai endogēnas dopamīna izdalīšanos (Karimi et al., 2011; Moerlein et al., 1997). Turklāt mūsu rezultātus neapturēja izslēgti saistīti apstākļi, kas var ietekmēt specifisku saistību ar dopamīna receptoru, piemēram, diabēts, neiroloģiskas slimības vai psihiski un narkotiku lietošanas traucējumi (Blum et al., 2012, DeFronzo, 2011).

Maz ticams, ka nepietiekama parauga lieluma dēļ mums neizdevās atrast atšķirību D2R specifiskajā saistībā starp normāla svara un aptaukošanās grupām. Balstoties uz iepriekšējo pētījumu rezultātiem (de Weijer et al., 2011; Dunn et al., 2012; Wang et al., 2001), mūsu pētījumā iesaistīto personu skaits nodrošināja jaudu, kas bija pietiekama, lai noteiktu vidēja vai liela efekta lielumus gan salīdzināšanai starp grupām, gan D2R specifiskās saistības korelācijai ar ĶMI. Jāatzīmē, ka mūsu grupas lielumi ir lielāki vai vienādi ar vairākiem iepriekšējiem D2 / D3 PET aptaukošanās pētījumiem (de Weijer et al., 2011: n = 15 / grupa; Dunn et al., 2012: n = 8 – 14 / grupa; Wang et al., 2001: n = 10 / grupa). Mūsu atklājumi liecina, ka, izslēdzot attiecīgas blakusslimības, D2 receptoru specifiskā saistīšanās nav atbildīga par iepriekš novērotajām atšķirībām D2 / D3 pieejamībā aptaukošanās gadījumā (de Weijer et al., 2011; Dunn et al., 2012; Haltia et al., 2007; Wang et al., 2001). Jāizpēta arī citi dopamīna signalizācijas aspekti, piemēram, D3R receptori, endogēnā dopamīna izdalīšanās, atkārtota uzņemšana caur dopamīna transportētāju vai otrā kurjera sistēma.

[¹¹C] NMB D2R no D2 receptoru saimes, salīdzinot ar D3R (Karimi et al., 2011) varētu izskaidrot atšķirības starp mūsu rezultātiem un iepriekšējiem pētījumiem. PET radioligandi, kas izmantoti iepriekšējos aptaukošanās pētījumos, piemēram, [¹¹C] raclopīds (Haltia et al., 2007; Wang et al., 2001) un [¹⁸F] fallypride (Dunn et al., 2012) un SPECT radioligandu [¹²³I] IBZM (de Weijer et al., 2011) labi neatšķir D2 un D3 apakštipus (Elsinga et al., 2006; Mukherjee et al., 1999; Videbaek et al., 2000). Ja aptaukošanās gadījumā mainās specifiskā D3R saistīšanās, tas varētu izskaidrot atšķirību starp mūsu atradumu un citiem pētījumiem ar nespecifiskiem D2 / D3 radioligandiem. D2R notiek augstā līmenī muguras striatumā, kodolbumbos, subtortikālo subortikālā un garozas apgabalā, savukārt D3R ir augsts līmenis ventrālā (atšķirībā no sānu) kaudatā un putamenā, uzkrātā kodola apvalkā un citos limbiskajos reģionos (Beaulieu un Gainetdinov, 2011) un tādējādi var spēlēt lielāku lomu atlīdzības funkcijā. Kaut arī D3R ir acīmredzams narkotiku meklēšanas un atkarības faktors grauzējiem un primātiem, kas nav cilvēkveidīgie primāti (Newman et al., 2012) ar dažiem liekiem pierādījumiem cilvēkiem (Boileau et al., 2012), ir jaukti un ierobežoti pierādījumi par striatīvas D3R lomu grauzējiem (Thanos et al., 2008) un cilvēku (Dodds et al., 2012; Nathan et al., 2012) aptaukošanās. Dati no mūsu pētījuma un iepriekšējiem ziņojumiem uzsver D3R potenciālo nozīmi aptaukošanās gadījumā un vajadzību pēc turpmākiem pētījumiem, izmantojot D3R selektīvu PET radioligandu.

PET radioligandu pārvietojamība ar endogēnu dopamīnu varētu arī veicināt atšķirības starp mūsu rezultātiem un iepriekšējo pētījumu rezultātiem. [¹¹C] NMB nevar aizstāt ar endogēno dopamīnu (Moerlein et al., 1997), bet [¹¹C] raclopīds, [¹⁸F] fallypride un [¹²³I] IBZM ir (Dewey et al., 1993; Laruelle et al., 1995; Riccardi et al., 2006). Tātad, ja aptaukošanās ir saistīta ar palielinātu ārpusšūnu diastamīna daudzumu striatūrā palielinātas dopamīna izdalīšanās vai samazinātas uzņemšanas dēļ, tad [¹¹C] racloprīds, [¹⁸F] fallypride, un [¹²³I] IBZM pētījumos pārvietojumu dēļ var būt samazināta D2 / D3 receptoru pieejamība striatumā, kamēr [¹¹C] NMB to nedarītu. Āršūnu dopamīna līmeņa izmaiņas aptaukošanās gadījumā netieši tika pētītas cilvēkiem. Dati no fMRI pētījumiem, kas veikti ar cilvēkiem, norāda uz lielāku striatālā aktivizēšanu, reaģējot uz pārtiku kijas (ti, augstas kaloriju pārtikas vizuālie attēli) aptaukošanās gadījumā nekā indivīdiem bez aptaukošanās (Stoeckel et al., 2008), bet neīstenota striatas aktivizācija, reaģējot uz patēriņš ļoti garšīga ēdiena, kas bija negatīvi korelēts ar ĶMI aptaukojušos cilvēku (Stice et al., 2010). Tādēļ pētījumos ar cilvēkiem iegūtie dati norāda, ka striatālā sistēma ir pārmērīgi aktivizēta cilvēkiem ar lieko svaru un aptaukošanos, reaģējot uz pārtikas stimuliem, bet neefektīva garšīga ēdiena patēriņa laikā. Galvenā priekšrocība, izmantojot [¹¹C] NMB PET, lai izmērītu D2R, ir tāds, ka tas nav jutīgs pret īslaicīgām sinaptiskās dopamīna koncentrācijas izmaiņām. Tomēr šīs izmaiņas var attiekties uz aptaukošanos. Ņemot vērā to, ka striatālā aktivācija ir ļoti dinamiska un atkarīga no indivīda uzvedības laika gaitā (piemēram, reakcija uz pārtiku stimuli pret ēdienu kvīts), turpmākajiem pētījumiem ir jāatrisina šīs iespējas, izmērot endogēnā dopamīna izdalīšanos dažādos sāta apstākļos, izmantojot .līgas, kuras var aizstāt ar endogēno dopamīnu (piemēram, [¹¹C] racloprīds)] ..

Iespējams šī pētījuma ierobežojums ir tas, ka kā subjekti tika iekļauti gan vīrieši, gan sievietes no dažādām tautībām. Iespējams, ka mainība šo faktoru ietekmē varēja ietekmēt šeit uzrādītos atklājumus. Pētījums netika izveidots vai sagatavots, lai noteiktu, vai pastāv statistiski nozīmīgas atšķirības D2R specifiskajos saistošajos līmeņos starp vīriešiem un sievietēm vai starp dažādām etniskajām grupām. Tomēr D2R specifiski saistīšanās līmeņi neatšķīrās starp kaukāziešu un afroamerikāņiem aptaukošanās grupā vai starp normālā svara un aptaukošanās kaukāziešu sievietēm. Iepriekšējos PET pētījumos par D2 / D3 receptoru pieejamību aptaukošanās gadījumā netika ziņots par dzimumu atšķirībām sākotnējā stāvoklī (Haltia et al., 2007; Wang et al., 2001) vai lielākā [¹¹C] NMB PET pētījums veseliem vīriešiem un sievietēm (Eisenšteina et al., 2012). Tāpēc maz ticams, ka etnisko piederību un dzimumu atšķirības veicināja mūsu secinājumus. .Turklāt maz ticams, ka atšķirības starp mūsu pētījumu un citiem subjektu raksturlielumiem (piemēram, ĶMI, dzimums vai vecums) izskaidro rezultātu atšķirības. Mūsu pētījums bija paredzēts cilvēkiem ar aptaukošanos, kuru ĶMI ir 30 – 50 kg / m², lai nodrošinātu, ka indivīdi atbilst aptaukošanās kritērijiem, bet vienlaikus izvairītos arī no nopietnām veselības un vecuma blaknēm un joprojām iekļautos skeneru robežās (vidējais aptaukošanās ĶMI = 40.3 kg / m²; diapazons = 33.2 - 47 kg / m²). Pārējie pētījumi bija vērsti uz indivīdiem ar līdzīgu (Dunn et al., 2012: vidējais aptaukošanās ĶMI = 40 kg / m², diapazons nav pieejams) vai zemāks ĶMI (Haltia et al., 2007: vidējais liekais svars / aptaukošanās ĶMI = 33 kg / m², diapazons nav pieejams), bet vienā pētījumā ĶMI bija lielāks un tikai daļēji pārklājās (de Weijer et al., 2011: vidējais aptaukošanās ĶMI = 46.8 kg / m^2, diapazons = 38.7 - 61.3 kg / m²; Wang et al., 2001: vidējais aptaukošanās ĶMI = 51 kg / m², diapazons = 42 – 60 kg / m²). D2R specifiskās saistīšanās atšķirības var būt nosakāmas tikai cilvēkiem ar smagāku aptaukošanos. Tomēr rezultāti Haltia et al. (2007) un Dunn et al. (2012) iebilstu pret šo jēdzienu. Interesanti, kā iekšā Dunn et al. (2012) bet pretēji atklājumiem Wang et al. (2001), specifiska caudate D2R saistīšanās bija pozitīvi korelēta ar ĶMI aptaukošanās grupā, kontrolējot vecumu un izslēdzot iespējamo ārējo faktoru. Iespējams, ka samazināts endogēnā dopamīna līmenis un paaugstināts ĶMI aptaukošanās gadījumā veicina paaugstinātu D2R caudatā, kā novērots Dunn et al. (2012).

Visbeidzot, mūsu normāla svara un aptaukošanās dalībnieki bija jaunāki (normāla svara vecuma diapazons: 22.4 - 39.9 gadi; aptaukošanās: 25.4 - 40.9 gadi) nekā Vangs un citi, (2001) (diapazons: 25 – 54 gadi), de Veijers et al. (2011) (diapazons = 20 - 60 gadi) un Dunn et al. (2012) (vidējais vecums = 40 gadi, diapazons nav pieejams). Vecums ir negatīvi saistīts ar striatal D2 / D3 receptoru pieejamību, ko mēra ar [¹¹C] racloprīds, [¹⁸F] fallypride un [¹²³I] IBZM (Antonini un Leenders, 1993; Brucke et al., 1993; Wang et al., 2001) un ar specifisku D2R saistīšanos, ko mēra ar [¹¹C] NMB (Eisenšteina et al., 2012), kas tika atklāts pašreizējā pētījumā abās grupās putameniem. Turpretī mēs neatradām būtisku saistību starp D2R specifisko saistīšanos un vecumu citiem striatomiskajiem reģioniem. Tas, iespējams, ir saistīts ar nedaudz šauro pētīto vecuma diapazonu, kas tika izvēlēts apzināti, lai izslēgtu vecumu kā ievērojamu faktoru BP_ND aplēses.

Pētījuma rezultāti atklāja, ka striatālās dopamīnerģiskās signalizācijas nozīme ir aptaukošanās, parādot, ka D2 receptoru saimes striatumālā D2 receptora apakštipa sākotnējā specifiskā saistība neatšķiras starp normāla svara un pieaugušiem pieaugušajiem. Tā kā diabēta slimnieki tika izslēgti no šī pētījuma, joprojām nav zināms, vai D2R var būt nozīme asociācijā starp diabētu un aptaukošanos. Papildu pētījumi ir nepieciešami, lai atbildētu uz šo jautājumu un labāk izprastu striatālās dopamīnerģiskās transmisijas un D3R specifiskās saistīšanās ieguldījumu dopamīnerģiskajā signalizācijā normāla svara un aptaukošanās indivīdiem.

PIEPRASĪJUMI

Šo pētījumu atbalstīja Nacionālais veselības institūts - NIDDK Grant R01 DK085575-03 (SAE, ECB, SAR, TH), T32 DA007261 (SAE, JVA-D., DMG), DK 37948, DK 56341 (Uztura aptaukošanās pētījumu centrs). ), NS41509, NS075321, NS058714 un UL1 TR000448 (balva par klīnisko un translatīvo zinātni).

Autori pateicas Heather M. Lugar, MA, Jerrel R. Rutlin, BA un Johanna M. Hartlein, MSN par viņu ieguldījumu pētījumā.

Zemsvītras piezīmes

Autori ziņo par interešu konfliktiem.

ATSAUCES

Amerikas Diabēta asociācijas medicīniskās aprūpes standarti diabētā - 2010. Cukura diabēta aprūpe. 2010; 33: S11 – S61. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Antenor-Dorsey JA, Markham J, Moerlein SM, Videen TO, Perlmutter JS. References audu modeļa validācija, lai novērtētu dopamīnerģisko D2 līdzīgo receptoru saistību ar [18F] (N-metil) benperidolu cilvēkiem. Nucl Med Biol. 2008; 35: 335 – 341. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Antonini A, Leenders KL. Dopamīna D2 receptori normālu cilvēku smadzenēs: vecuma ietekme, ko mēra ar pozitronu emisijas tomogrāfiju (PET) un [11C] -racloprīdu. Ann NY Acad Sci. 1993; 695: 81 – 85. [PubMed]
Arnett CD, Shiue CY, Wolf AP, Fowler JS, Logan J, Watanabe M. Trīs paviānā ar 18F iezīmētu butirofenona neiroleptisko zāļu salīdzinājums, izmantojot pozitronu emisijas tomogrāfiju. J Neurochem. 1985; 44: 835 – 844. [PubMed]
Beaulieu JM, Gainetdinov RR. Dopamīna receptoru fizioloģija, signalizācija un farmakoloģija. Pharmacol Rev. 2011, 63: 182 – 217. [PubMed]
Beck AT, Steer RA, Brown G. Rokasgrāmata Beka depresijas uzskaitei II. Psiholoģiskā korporācija; Sanantonio, Teksasā: 1993.
Blum K, Chen AL, Giordano J, Borsten J, Chen TJ, Hauser M, Simpatico T, Femino J, Braverman ER, Barth D. Atkarību izraisošās smadzenes: visi ceļi ved uz dopamīnu. J psihoaktīvās zāles. 2012; 44: 134 – 143. [PubMed]
Boileau I, D maksātājs, Houle S, Behzadi A, Rusjan PM, Tong J, Wilkins D, Selby P, George TP, Zack M, Furukawa Y, McCluskey T, Wilson AA, Kish SJ. Lielāka dopamīna D3 receptoriem vēlamā ligamenta [11C] - (+) - propil-heksahidro-nafto-oksazīna saistīšanās metamfetamīna vairāku narkotiku lietotājiem: pozitronu emisijas tomogrāfijas pētījums. J Neurosci. 2012; 32: 1353 – 1359. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Brix G, Zaers J, Adam LE, Bellemann ME, Ostertag H, Trojan H, Haberkorn U, Doll J, Oberdorfer F, Lorenz WJ. Visa ķermeņa PET skeneru veiktspējas novērtēšana, izmantojot NEMA protokolu. Nacionālā elektrisko ražotāju asociācija. J Nucl Med. 1997; 38: 1614 – 1623. [PubMed]
Brucke T, Wenger S, Asenbaum S, Fertl E, Pfafflmeyer N, Muller C, Podreka I, Angelberger P. Dopamīna D2 receptoru attēlveidošana un mērīšana ar SPECT. Adv Neurol. 1993; 60: 494 – 500. [PubMed]
DeFronzo RA. Bromokriptīns: simpatolītisks D2-dopamīna agonists 2 tipa diabēta ārstēšanai. Cukura diabēta aprūpe. 2011; 34: 789 – 794. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
de Jong JW, Vanderschuren LJ, Adan RA. Ceļā uz atkarības dzīvnieku modeli. Obes fakti. 2012; 5: 180 – 195. [PubMed]
de Weijer BA, van de Giessen, van Amelsvoort TA, Boot E, Braak B, Janssen IM, van de Laar A, Fliers E, Serlie MJ, Booij J. Apakšējā striatālā dopamīna D2 / D3 receptoru pieejamība aptaukošanās gadījumos, salīdzinot ar bez aptaukošanās priekšmeti. EJNMMI Res. 2011; 1: 37. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Dewey SL, Smith GS, Logan J, Brodie JD, Fowler JS, Wolf AP. PET liganda 11C-racloprīda saistīšanos ar striatūru maina zāles, kas maina sinaptiskā dopamīna līmeni. Sinapses. 1993; 13: 350 – 356. [PubMed]
Dodds CM, O'Nīls B, Bebrs J, Makvana A, Bani M, Merlo-Pihs E, Flečers PK, Kohs A, Bullmors ET, Neitans PJ. Dopamīna D3 receptoru antagonista GSK598809 ietekme uz smadzeņu reakcijām uz atalgojošu ēdienu attēliem cilvēkiem ar lieko svaru un aptaukošanos. Apetīte. 2012; 59: 27–33. [PubMed]
Dunn JP, Kessler RM, Feurer IK, Volkow ND, Patterson BW, Ansari MS, Li R, Marks-Shulman P, Abumrad NN. Dopamīna tipa 2 receptoru saistīšanās potenciāla saistība ar tukšā dūšā esošajiem neiroendokrīnajiem hormoniem un jutīgumu pret insulīnu cilvēka aptaukošanās gadījumā. Cukura diabēta aprūpe. 2012; 35: 1105 – 1111. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Eizenšteina SA, Kollera JM, Pikirillo M, Kim A, Antenor-Dorsey JA, Videen TO, Snyder AZ, Karimi M, Moerlein SM, Black KJ, Perlmutter JS, Hershey T. Extrastriatal D2 raksturojums in vivo specifiska saistīšana ar [¹⁸F] (N-metil) benperidols, izmantojot PET. Sinapses. 2012; 66: 770 – 780. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Elsinga PH, Hatano K, Ishiwata K. PET marķieri dopamīnerģiskās sistēmas attēlveidošanai. Curr Med Chem. 2006; 13: 2139 – 2153. [PubMed]
Faul F, Erdfelder E, Lang AG, Buchner A. G * Power 3: elastīga statistiskās jaudas analīzes programma sociālajām, uzvedības un biomedicīnas zinātnēm. Behav Res metodes. 2007; 39: 175 – 191. [PubMed]
Haltia LT, Rinne JO, Merisaari H, Maguire RP, Savontaus E, Helin S, Nagren K, Kaasinen V. Intravenozās glikozes ietekme uz dopamīnerģisko funkciju cilvēka smadzenēs in vivo. Sinapses. 2007; 61: 748 – 756. [PubMed]
Harri M, Mika T, Jussi H, Nevalainen OS, Jarmo H. Smadzeņu pozitronu emisijas tomogrāfijas daļēja apjoma efekta korekcijas metožu novērtēšana: kvantitatīvā noteikšana un reproducējamība. J Med Fiz. 2007; 32: 108 – 117. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Hershey T, Black KJ, Carl JL, McGee-Minnich L, Snyder AZ, Permuters JS. Ilgstoša ārstēšana un slimības smagums maina smadzeņu reakciju uz levodopu Parkinsona slimības gadījumā. J Neurol Neiroķirurģijas psihiatrija. 2003; 4: 844–851. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Hietala J, West C, Syvalahti E, Nagren K, Lehikoinen P, Sonninen P, Ruotsalainen U. Striatal D2 dopamīna receptoru saistīšanās īpašības in vivo pacientiem ar atkarību no alkohola. Psihofarmakoloģija (Berl) 1994; 116: 285 – 290. [PubMed]
Karimi M, Moerlein SM, Videen TO, Luedtke RR, Taylor M, Mach RH, Perlmutter JS. Pavājināta striatālā dopamīna receptoru saistīšanās primārā fokālās distonijas gadījumā: D2 vai D3 defekts? Mov nesaskaņas. 2011; 26: 100 – 106. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Kessler RC, Adler L, Ames M, Demler O, Faraone S, Hiripi E, Howes MJ, Jin R, Secnik K, Spencer T, Ustun TB, Walters EE. Pasaules Veselības organizācijas Pieaugušo ADHD pašziņojuma skala (ASRS) Psychol Med. 2005; 35: 245 – 256. [PubMed]
Laruelle M, Abi-Dargham A, van Dyck CH, Rosenblatt W, Zea-Ponce Y, Zoghbi SS, Baldwin RM, Charney DS, Hoffer PB, Kung HF, Innis RB. Pēc strāvas dopamīna izdalīšanās SPECT attēlveidošana pēc amfetamīna izaicināšanas. J Nucl Med. 1995; 36: 1182 – 1190. [PubMed]
Logan J, Fowler JS, Volkow ND, Wang GJ, Ding YS, Alexoff DL. Izplatīšanas tilpuma attiecības bez asins paraugu ņemšanas no PET datu grafiskās analīzes. J Cereb asins plūsmas metabs. 1996: 16: 834 – 840. [PubMed]
Moerlein SM, Banks WR, Parkinson D. Ar fluoru-18 marķēta (N-metil) benperidola ražošana PET izmeklēšanai smadzeņu dopamīnerģisko receptoru saistīšanai. Piesakies Radiat Isot. 1992; 43: 913 – 917. [PubMed]
Moerlein SM, LaVenture JP, Gaehle GG, Robben J, Perlmutter JS, Mach RH. Automatizēta N - (¹¹C] metil) benperidols klīniskai lietošanai. Eur J Nucl Med Mol attēlveidošana. 2010; 37: S366.
Moerlein SM, Perlmutter JS, Markham J, Welch MJ. In vivo [18F] (N-metil) benperidola kinētika: jauns PET marķieris dopamīnerģisko D2 līdzīgo receptoru saistīšanās novērtēšanai. J Cereb asins plūsmas metabolisms. 1997; 17: 833 – 845. [PubMed]
Moerlein SM, Perlmutter JS, Welch MJ. Specifiska, atgriezeniska [18F] benperidola saistīšana ar paviāna D2 receptoriem: uzlabota ar 18F marķēta ligandu PET novērtēšana. Nucl Med Biol. 1995; 22: 809 – 815. [PubMed]
Moerlein SM, Perlmutter JS, Welch MJ. (N- [¹¹C] metil) benperidols D2 receptoru saistīšanās PET izmeklēšanai. Radiochem Acta. 2004; 92: 333 – 339.
Mukherjee J, Yang ZY, Brown T, Lew R, Wernick M, Ouyang X, Yasillo N, Chen CT, Mintzer R, Cooper M. Extrastriataliāla dopamīna D-2 receptoru saistīšanās sākotnējais novērtējums grauzēju un primātu smadzenēs, izmantojot augsto smadzenes afinitātes radioligands, 18F-fallypride. Nucl Med Biol. 1999; 26: 519 – 527. [PubMed]
Nathan PJ, O'Neill BV, Mogg K, Bradley BP, Beaver J, Bani M, Merlo-Pich E, Fletcher PC, Swirski B, Koch A, Dodds CM, Bullmore ET. D dopamīna ietekme₃ receptoru antagonists GSK598809 par uzmanības pievēršanu garšīgām pārtikas norādēm cilvēkiem ar lieko svaru un aptaukošanos. Int J Neuropsychopharmacol. 2012; 15: 149 – 161. [PubMed]
Newman AH, Blaylock BL, Nader MA, Bergman J, Sibley DR, Skolnick P. Medikamentu atklājums atkarībai: dopamīna D3 receptoru hipotēzes tulkošana. Biochem Pharmacol. 2012; 84: 882 – 890. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Quarentelli M, Berkouk K, Prinster A, Landeau B, Svarer C, Balkay L, Alfano B, Brunetti A, Baron JC, Salvatore M. Integrēta programmatūra smadzeņu PET / SPECT pētījumu analīzei ar daļēju apjoma-efekta korekciju. J Nucl Med. 2004; 45: 192 – 201. [PubMed]
Riccardi P, Li R, Ansari MS, Zald D, Park S, Dawant B, Anderson S, Doop M, Woodward N, Schoenberg E, Schmidt D, Baldwin R, Kessler R. Amfetamīna izraisīts [18F] fallypride pārvietojums striatumā. un ekstremālie reģioni cilvēkiem. Neiropsiofarmakoloģija. 2006; 31: 1016 – 1026. [PubMed]
Sandell J, Langer O, Larsen P, Dolle F, Vaufrey F, Demphel S, Crouzel C, Halldin C. Uzlabota PET radioligandu specifiskā aktivitāte [¹¹C] FLB 457, izmantojot GE medicīnisko sistēmu PETtrace MeI mikrolabu. J Lab Comp Radiopharm. 2000; 43: 331 – 338.
Shamseddeen H, Getty JZ, Hamdallah IN, Ali MR. Aptaukošanās un 2 tipa diabēta epidemioloģija un ekonomiskā ietekme. Surg Clin North Am. 2011; 91: 1163 – 1172. [PubMed]
Šteiners JL, Tebes JK, Sledge W, Walker ML. DSM-III-R strukturētās klīniskās intervijas un klīnisko diagnožu salīdzinājums. J Nerv Ment Dis. 1995; 183: 365 – 369. [PubMed]
Stice E, Yokum S, Blum K, Bohon C. Svara pieaugums ir saistīts ar samazinātu striatālo reakciju uz garšīgu ēdienu. J Neurosci. 2010; 30: 13105 – 13109. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Stoeckel LE, Weller RE, Cook EW, 3rd, Twieg DB, Knowlton RC, Cox JE. Plaši izplatīta atalgojuma sistēmas aktivizācija aptaukošanās laikā, reaģējot uz augstas kalorijas pārtikas produktiem. Neuroimage. 2008: 41: 636 – 647. [PubMed]
Suehiro M, Dannals RF, Scheffel U, Stathis M, Wilson AA, Ravert HT, Villemagne VL, Sanchez-Roa PM, Wagner HN., Jr. Dopamīna D2 receptora marķēšana in vivo ar N-11C-metilbenperidolu. J Nucl Med. 1990; 31: 2015 – 2021. [PubMed]
Thanos PK, Michaelides M, Ho CW, Wang GJ, Newman AH, Heidbreider CA, Ashby CR, Jr, Gardner EL, Volkow ND. Divu ļoti selektīvu dopamīna D3 receptoru antagonistu (SB-277011A un NGB-2904) ietekme uz pašpārvaldes pārtikas lietošanu grauzēju aptaukošanās modelī. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 89: 499 – 507. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Videbaek C, Toska K, Scheideler MA, Paulson OB, Moos Knudsen G. SPECT marķieris [(123) I] IBZM ir līdzīga afinitāte ar dopamīna D2 un D3 receptoriem. Sinapses. 2000; 38: 338 – 342. [PubMed]
Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M, Logan J, Franceschi D, Gatley J, Hitzemann R, Gifford A, Wong C, Pappas N. Zems smadzeņu dopamīna līmenis D₂ receptori metamfetamīna ļaunprātīgā lietošanā: saistība ar metabolismu orbitofrontālajā garozā. Am J psihiatrija. 2001; 158: 2015 – 2021. [PubMed]
Volkow ND, Fowlers JS, Vangs Dž., Hitzemanns R, Logans J, Schlyer DJ, Dewey SL, Volfs AP. Dopamīna D2 receptoru pieejamības samazināšanās ir saistīta ar samazinātu frontālās vielmaiņas veidošanos kokaīna lietotājiem. Sinapse. 1993: 14: 169 – 177. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Thanos PK, Logan J, Alexoff D, Ding YS, Wong C, Ma Y, Pradhan K. Zema dopamīna līmeņa striatal D2 receptori ir saistīti ar prefrontālo metabolismu aptaukošanās subjektiem. Neiroattēls. 2008; 42: 1537 – 1543. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Abumrad NN, Hitzemann RJ, Pappas NS, Pascani K. Dopamīna D2 receptoru pieejamība subjektiem, kas atkarīgi no opiātiem, pirms un pēc naloksona izgulsnēšanas. Neiropsiofarmakoloģija. 1997; 16: 174 – 182. [PubMed]
Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusil N, Fowler JS. Smadzeņu dopamīns un aptaukošanās. Lancet. 2001: 357: 354 – 357. [PubMed]
Wechsler D. Wechsler saīsināts izlūkošanas skalas (WASI) Harcourt novērtējums; Sanantonio, Teksasā: 1999.