Dopamīna receptoru aktivizēšana kodolā Accumbens veicina saharozes pastiprinātu cuļveida pieejas uzvedību (2016)

Front Behav Neurosci. 2016 jūlijs 14; 10: 144. doi: 10.3389 / fnbeh.2016.00144. eCollection 2016.

du Hoffmann J1, Nicola SM1.

Anotācija

Dopamīna receptoru aktivācija kodolā accumbens (NAc) veicina enerģisku, videi nekaitīgu ēdienu meklēšanu izsalkušās žurkās. Tomēr žurkas, kuras baro ar ad libitum, reaģē uz mazākām pārtikas prognozēm, jo ​​īpaši, ja pārtikas atlīdzības vērtība ir zema. Šeit mēs izpētījām, vai šī atšķirība varētu būt saistīta ar dopamīna receptoru aktivācijas pakāpes atšķirībām NAc. Pirmkārt, mēs novērojām, ka, lai gan žurkas, kurām tika dota atļauja piekļūt govīm savā mājā, tuvojās pārtikas tvertnei, atbildot uz atalgojuma prognozēm, šādu metožu skaits samazinājās, kad dzīvnieki uzkrājuši pārtikas ieguvumus. Interesanti, ka radās pieeja ēdieniem, kas notika klasteros, un vairākas atbildes, kam sekoja cēloņi, sekoja secīgas neatbildes.

Šis modelis liecināja, ka uzvedību noteica pārejas starp divām valstīm, atsaucīgi un neatbildēti. D1 vai D2 dopamīna receptoru agonistu injicēšana NAc devā atkarīgi palielina bišu reakciju, veicinot pāreju uz reaktīvo stāvokli un novēršot pāreju uz neatbildošo stāvokli. Turpretī D1 vai D2 receptoru antagonisti veicināja ilgstošus nereaģēšanas procesus, izraisot pārejas uz neatbildošu stāvokli un novēršot pāreju uz atsaucīgo stāvokli.

Turklāt lokomotoriskā uzvedība pētījuma laikā tika korelēta ar reaktīvo stāvokli, un to palielināja arī dopamīna receptoru agonisti. Šie rezultāti liecina, ka NAc dopamīna receptoru aktivācijai ir svarīga loma, lai regulētu pieejas pārtikai iespējamību normālā sāta apstākļos.

Atslēgas vārdi: atkarība; izmiršana; kustība; mezolimbisks; aptaukošanās; atalgojuma meklējumi; sātība

PMID: 27471453

PMCID: PMC4943936

DOI: 10.3389 / fnbeh.2016.00144

Ievads

Izsalkušam dzīvniekam lēmums reaģēt uz pārtikas prognozējamu lodi ir triviāls. Izsalkuši, labi apmācīti dzīvnieki reaģē gandrīz uz katru pārtikas produktu pieejamību. Tomēr šo reakciju varbūtība un spraigums ir zemāks normālā sāta stāvoklī. Kādi ir neironu mehānismi, kas nosaka iespēju, ka šādos apstākļos tiek izmantota pieeja pārtikai? Tā kā, reaģējot uz pārtikas prognozēm, kaloriju trūkuma dēļ, iespējams, palielinās kaloriju patēriņš (Boulos et al., ; Boyland un Halford, ), atbildot uz šo jautājumu, ir svarīgs solis, lai izprastu gan normālu kaloriju patēriņu, gan aptaukošanās regulēto uzņemšanu.

Mēs sākām ar novērojumu, ka dopamīna receptoru aktivācija accumbens kodolā (NAc) ir izšķiroša, lai noteiktu pieeju ar pārtiku saistītiem objektiem apstākļos, kad žurku sākuma stāvoklis dažādos izmēģinājumos ir atšķirīgs. Šādos apstākļos vai nu D1, vai D2 dopamīna receptoru antagonistu injicēšana NAc kodolā samazina to signālu īpatsvaru, uz kuriem dzīvnieki reaģē, palielinot latentumu, lai sāktu pieeju (Nicola, ). Šie efekti rodas, samazinot dopamīna atkarīgo izsaukumu izraisīto ierosinājumu lielumu un izplatību (du Hoffmann un Nicola, ). Šie ierosinājumi, kas novēroti gandrīz pusē NAc neironu, ir pirms kustības sākuma un ir lielāki, kad latentums kustības uzsākšanai ir īsāks (McGinty et al., ; du Hoffmans un Nicola, ; Morrison un Nicola, ). Viena hipotēze, lai izskaidrotu samazinātu cue reaģēšanu ar dzīvniekiem, kas nav pārtikas produkti, ir tāds, ka mazāk dopamīns tiek izvadīts mazāk izsalkušos dzīvniekos, ko atbalsta elektroķīmiskie, mikrodialīzes un elektrofizioloģiskie pierādījumi (Ostlund et al., ; Branch et al., ; Cone et al., ). Līdz ar to relatīvā sāta stāvokļa apstākļos var būt mazāka NAc dopamīna receptoru aktivācija, kas rada mazāku varbūtību reaģēt uz pārtikas produktiem.

Lai pārbaudītu šo hipotēzi, mēs jautājām, vai farmakoloģiski bloķējoši un toniski aktivizējoši NAc dopamīna receptori dzīvniekiem, kas nav pārtika, varētu attiecīgi mazināt un sekmēt reakcijas reakciju. Eksperimentālajā posmā žurkām bija pieeja pārtikai un ūdenim ad libitum savās mājas būros, lai radītu relatīvā sāta stāvokļa stāvokli, kas ievērojami samazināja varbūtību, ka dzīvnieki reaģēs uz doto pēdu prezentāciju. Šī mazākā reakcijas varbūtība ļāva mums novērtēt, vai dopamīna receptoru agonisti palielina šo varbūtību, kas nav iespējama izsalkušos dzīvniekos, jo tie reaģē gandrīz uz katru cue. Mēs noskaidrojām, ka dopamīna receptoru bloķēšana mazināja atbildes reakciju, bet to pašu receptoru aktivizācija palielināja reakciju. Šie rezultāti liecina, ka NAc dopamīns aktīvi regulē reaģēšanas varbūtību un pārtiku meklējumos relatīvi sātinātos dzīvniekos.

materiāli un metodes

Dzīvnieki

Astoņi vīrieši Long-Evans, kas nosvera 275 – 300 g, tika iegādāti no Harlan un atsevišķi novietoti uz 12 h gaismas / tumšā cikla. Visi eksperimenti tika veikti gaismas fāzē. Dzīvnieku aprūpe bija identiska iepriekš publicētajiem kontiem (Nicola, ; du Hoffmann et al., ; McGinty et al. ; du Hoffmans un Nicola, ; Morrison un Nicola, ). Pēc ierašanās žurkām tika dota 1 atpūtas nedēļa un pēc tam tika pieradināts, ka eksperimentētājs to apstrādās. Pēc pieradināšanas dzīvnieki bija ierobežoti līdz ~ 90% no brīvās barošanas ķermeņa masas pirms sākumā mācības. Pēc apmācības agrīnajiem posmiem dzīvniekiem tika nodrošināta brīva piekļuve standarta laboratorijas darbam savā būrī. Visas dzīvnieku procedūras atbilst ASV Nacionālajiem veselības institūtiem Laboratorijas dzīvnieku kopšanas un lietošanas rokasgrāmata un tos apstiprināja Institūcijas dzīvnieku aprūpes un lietošanas komiteja Alberta Einšteinas Medicīnas koledžā.

Operatora kameras

Uzvedības treniņi notika operācijas kamerās (30 × 25 cm), kas iegādātas no Med Associates. Eksperimenti tika veikti ar skaņu mazinošiem skapjiem, kas izgaismoti zilā krāsā. Kamerā tika atskaņots nemainīgs balts troksnis (65 dB), lai ierobežotu traucējumus no ārējiem trokšņiem. Operatora kameras bija aprīkotas ar atlīdzības trauku uz vienas sienas. Fotometra, kas atrodas uz tvertnes priekšpuses, izmērotais ieejas un izejas laiks. Šļirces sūknis, kas atrodas ārpus kameras, tika izmantots, lai sniegtu šķidruma saharozes atlīdzību atalgojuma traukā. Uzvedības laika zīmogi tika ierakstīti ar izšķirtspēju 1 ms.

2CS uzdevumu apmācība

Sākotnējā apmācības posmā dzīvniekiem bija ierobežota barība. Pirmajā apmācības posmā dzīvniekiem bija jāieiet barības tvertnē, kas izraisīja 10% šķidras saharozes piegādi. Pēc 10 s kavēšanās, lai atļautos atalgojuma patēriņu, dzīvniekiem bija jāatstāj tvertne un atkal jāieiet tajā, lai nopelnītu papildu atlīdzību. Turpmākajos apmācības posmos starp atlīdzības pieejamību tika ieviesta 20 un 30 seku aizkavēšanās. Kritērija veiktspēja bija 100 atlīdzības, kas nopelnītas 1 stundas laikā. Pēc tam, kad kritērija izpilde tika noteikta ar 30 s kavēšanos starp atlīdzības pieejamību, tika ieviesti divi dzirdes signāli, kas paredzēja vai nu nelielu, vai lielu atlīdzību (150 vai 250 μl 10% saharozes šķīduma ūdenī). Dzirdes signālus veidoja sirēnas signāls (kura frekvence no 4 līdz 8 kHz pārsniedz 400 ms) un periodisks signāls (6 kHz signāls ieslēgts 40 ms, izslēgts - 50 ms); signāli tika piešķirti lielai un mazai atlīdzībai nejauši par katru žurku, un nokrāsas un atlīdzības lieluma attiecība palika nemainīga visos treniņos un eksperimentos ar konkrētu žurku. Atlīdzības piegāde bija atkarīga no tā, vai žurka ienāca atlīdzības tvertnē, kad tika parādīts bižele, un tajā brīdī bižele tika pārtraukta. Norādes bija ieslēgtas līdz 5 s. Starpperiodu intervāls tika izvēlēts pseidomandomāli no saīsināta eksponenciālā sadalījuma ar vidējo 30 s. Kad dzīvnieki reaģēja uz> 80% signālu, dzīvnieki tika baroti ad libitum savos mājas būros no šī punkta līdz eksperimentu beigām. Pēc uzdevuma izpildes stabilizēšanās šķidruma atalgojuma saharozes koncentrācija tika samazināta no 10% uz 3%; apjomi netika mainīti. Uzvedība tika uzraudzīta katru dienu, līdz tika sasniegts asimptotisks uzdevums.

Ķirurģija

Pēc uzvedības rādītāju stabilizēšanas divpusējas vadlīnijas kanetes, kas vērstas pret NAc kodolu, tika hroniski implantētas, kā aprakstīts iepriekš (Nicola, ; Lardeux et al. ). Īsumā, dzīvnieki tika anestēzēti ar izofluorānu un ievietoti stereotaksiskajā rāmī ar galvu. Mazie caurumi tika izurbti divpusēji galvaskausā 1.4 mm priekšpusē un ± 1.5 mm sānu virzienā no Bregmas. Lai precīzi ievietotu kanālus šajos caurumos, tika izmantota stereotaksiska kārba, pēc tam nolaižot tās smadzenēs līdz galīgajam 6 mm dziļumam no galvaskausa virsmas (2 mm virs NAc). Cannulas notika ar kaulu skrūvēm un zobu cementu. Divas vītņotas vietas tika novietotas vertikāli uz galvaskausa un ievietotas zobu cementā. Šie stabi ir savienoti ar skrūvēm uz galvas posmu, kas satur divas gaismas diodes, kas ļāva automatizēt video novērošanu eksperimentu laikā. Dzīvnieki saņēma antibiotiku enrofloksacīnu pirms un 1 dienā pēc operācijas. Pēc operācijas žurkām tika dota 1 nedēļa, lai atjaunotos, pirms sākās īss pēcķirurģisks pārkvalifikācijas periods 2CS uzdevumā.

Narkotikas

Zāles tika iegādātas no Sigma un tikko izšķīdinātas sterilā sāls šķīdumā 0.9% dienā, kad tās tika lietotas. Zāļu devas uz vienu pusi bija: “D1 agonists zems”, 0.1 μg SKF81297; “D1 agonists augsts”, 0.4 μg SKF81297; “D1 antagonists”, 1.1 μg Schering 23390; “D2 agonists zems”, 1 μg hinpirols; “D2 agonists augsts”, 10 μg hinpirols; “D2 antagonists”, 2.2 μg raclopride.

Mikroinjekcijas procedūra

Kā iepriekš aprakstīts (Nicola, ; Lardeux et al. ) žurkas tika viegli sasprādzētas ar dvieli, bet 33 ga injektorus ievietoja vadotajā kanilē tā, ka inžektors pagarināja 2 mm tālāk ventrālu no vadotnes apakšas, sasniedzot NAc kodola centru. Pēc 1 min 0.5 μL zāļu šķīduma tika injicēts 2 min ar precīzu šļirces sūkni. Zāles tika izdalītas 1 min, lai dzīvnieki tiktu nekavējoties ievietoti operācijas kamerās. Zāļu injekciju secība tika randomizēta žurkām. Injekcijas tika veiktas divas reizes nedēļā (otrdienās un ceturtdienās vai piektdienās), un intervencei, kas tika veikta bez injekcijas, darbojās dienā pirms katras injekcijas, lai nodrošinātu, ka iepriekšējā injekcija atgūstas.

Video izsekošana

Pārbaudes dienās žurkas atrašanās vieta tika reģistrēta, izmantojot augšējo kameru (30 kadri / s) un automātisko izsekošanas sistēmu (vai nu Plexon Cineplex, vai Noldus Ethovision). Šī sistēma izsekoja žurkas galam pievienoto sarkano un zaļo gaismas diodes x un y pozīcijās. Kā jau iepriekš aprakstīts (Nikola, ; McGinty et al. ; du Hoffmans un Nicola, ; Morrison un Nicola, ), lai noteiktu žurkas stāvokli operanta kamerā, mēs aprēķinājām centroidu (centra punktu) starp gaismas diodēm katram video kadram. Trūkst pozīcijas līdz 10 secīgiem kadriem tika lineāri interpolēti; ja trūka> 10 secīgu kadru, dati tika izmesti. Pēc tam katram kadram mēs aprēķinājām centroido pozīciju attālumu SD laika logā 200 ms. Transformējot žurnālu, šīs SD vērtības tika sadalītas bimodāli, apakšējā virsotne atspoguļo kustības un augšējās virsotnes laikmetus. Tad šiem sadalījumiem mēs piemērojām divas Gausa funkcijas, un kustības slieksnis tika noteikts kā punkts, kur augšējais un apakšējais sadalījums vismazāk pārklājas. Kustība tika definēta kā 8 kadri pēc kārtas virs šī sliekšņa.

Datu analīze

Viens žurkas nespēja atkārtoti sasniegt pirmsoperācijas efektivitātes līmeņus pēc kanulu implantācijas un tādējādi netika pakļauti mikroinjekcijām. Otrā žurka kanulas tika aizsprostotas un līdz ar to dažas mikroinjekcijas netika veiktas. Tādējādi dati tika iegūti no 7 mikroinjekcijām dažiem eksperimentiem un 6 citiem. Eksporta laikā tika eksportēti uzvedības laika zīmogi un neapstrādāti video izsekošanas stāvokļa dati, un analīze veikta ar pasūtījuma rutīnas R statistiskajā skaitļošanas vidē (R Core Team, ).

Skaitļos 1B – E, mēs aprēķinājām cue atbildes koeficientu, dalot to atbilžu skaitu, kuri atbilda ar 15 min vai 1 h biniņos parādīto kājienu skaitu, un uzzīmēja tos kā starpsesijas līdzekļus. Lai novērtētu uzdevumu mainīgos, kas ietekmē veiktspēju katrā narkotikā, mēs izmantojām atkārtotus ANOVA mērījumus ar atbildes koeficientu kā atkarīgo mainīgo pret diviem faktoriem, laika intervālu (1 un 2 h) un cue tipu (lieliem un maziem). Post-hoc savienots pāris tkatrā narkotiku stāvoklī tika izmantoti testi, lai pārbaudītu, vai sesijas laiks un norādījuma veids (liels un mazs) būtiski ietekmē atbildes reakciju. Divu astes Welch's tTesti tika izmantoti, lai salīdzinātu katras zāles atbildes koeficientus ar sāls šķīdumu. P vērtības post-hoc t-testi tika koriģēti, izmantojot Sidak daudzkārtējo salīdzinājumu korekcijas procedūru. Visu statistikas testu nozīmīguma slieksnis tika noteikts p <0.05. Visu statistisko testu rezultātus var atrast tabulā Table11.

Skaitlis 1  

D1 un D2 receptoru agonistiem un antagonistiem, attiecīgi veicina un vājina \ t. (A) 2CS + uzdevumu shēma. Laiks nav mērogots. (B, C) Viena sesijas vidējā atbildes attiecība (% no atbildēm uz atbildēm) 15 min laika tvertnēs, lai to norādītu ...
Tabula 1  

Statistikas rezultāti.

Skaitļos 2F, Gpirmo reizi tika atzīmētas norādes ar atbildi, un “pauzes” tika definētas kā ≥2 secīgi pētījumi bez atbildes. Pauzes garums tika definēts kā laika intervāls starp norādēm ar atbildēm. Pauzēs pavadītais kumulatīvais laiks tiek attēlots pēc secīgā pauzes numura (kreisie paneļi), un vidējais kumulatīvais laiks, kas pavadīts pauzēs, sesijas beigās tiek parādīts joslu laukumos (labajos paneļos). Lai novērtētu, vai paužu skaits vai kumulatīvais laiks, kas pavadīts pauzēs, narkotiku grupās atšķiras, tika izmantots vienvirziena ANOVA ar narkotiku tipu. Post-hoc ar divām astēm Sidaka labotās Welčas tTesti tika izmantoti, lai salīdzinātu gan pauzes skaitu, gan kopējo laiku, kas pavadīts pauzēs katrā narkotikā un fizioloģiskajā šķīdumā.

Skaitlis 2  

D1 un D2 receptoru agonisti samazina laiku, kas pavadīts reaktīvā stāvoklī. (A – E) Rasters parāda piecus piemērus, vienu katrai narkotikai (tikai lielām devām). Katra rinda atspoguļo laiku, kurā cue paredz lielu (melnu) vai nelielu atalgojumu (oranžs) ...

In 4A, C, F, H zīmējumi, katrs pētījums t tika kodēta kā atbildes reakcija (R +) vai nespēja rast atbildi (R−). Pēc tam mēs aprēķinājām empīrisko R + vai R− rašanās iespējamību t+ 1. Šīs procedūras rezultātā tiek iegūti 4 varbūtības pasākumi, no kuriem katrs ir saistīts ar unikālu reakcijas modeli un nav atbildes uz diviem secīgiem izmēģinājumiem, t un t+ 1: P(R + R +), P(R + R−), P(R − R−), P(R − R +). Ja šīs varbūtības ir sakārtotas tā, ka katrs kupols, kas sākas ar tādu pašu atbildes tipu (R + vai R−), atrodas vienā rindā 2 × 2 matricas, katra rinda summē vienu; ti, matrica ir pareiza stohastiska. In 4A, C, F, H zīmējumi, mēs uzzīmējām (atsevišķi par katru narkotiku) katras kupes vidējās varbūtības ar šo matricu rindu vērtībām uz vienas ass. Piemēram, P(R + R +), P(R + R−) atrodas uz vertikālās ass, jo katrs kupols sākas ar R +. Tā kā katra matricas rinda summējas uz vienu, matricas vērtības ir visas pozitīvas, un žurka var brīvi pāriet no reaģējoša (R +) uz neuzticīgu stāvokli (R−), un otrādi, stohastiskā matrica var aprakstīt Markova ķēdei, kurai var aprēķināt stacionāru varbūtības vektoru π. Šie varbūtības vektori ir novērtējums par varbūtību atrast žurku reaktīvā un nespējīgā stāvoklī pie stabila Markova ķēdes stāvokļa (attēls (Attēls3) .3). Lai aprēķinātu π komponentus, mēs transponējām katru matricu, konstatējām transponēto matricu kreisās vērtības un pēc tam sadalījām šīs vērtības pēc to summas (kas nodrošina, ka π summas komponenti ir 1). Katras apstrādes grupas vidējā varbūtības vektors ir attēlots attēlos 4B, D, G, I. Tādējādi mums ir divi unikāli veidi, kā raksturot uzvedību: ar stohastisko matricu, kas grafiski parāda vidējās pārejas varbūtības un stacionāru varbūtību vektoru, kas dod aplēsi par varbūtību, ka žurka ir vai nu atsaucīgā, vai nejūtīgā Valsts. Lai salīdzinātu šos varbūtības vektorus ar narkotikām un laiku, mēs atņemām abus π komponentus - pieeju, kas saglabā informāciju par varbūtības aprēķinu pāru relatīvo virzienu. Skaitļos 4E, J, katras sesijas laikā katras zāles sesijā tika izdalītas šo atšķirību starpsesijas vidējās un vidējās kvartiles atsevišķi katrai sesijai hr. Lai noteiktu, vai katrai zālei šīs varbūtības vektori atšķiras starp sesiju pirmo un otro stundu, mēs salīdzinājām to atšķirības ar pāra Wilcoxon parakstīto rangu testiem. Pēc tam mēs katru stundu veicām nesaistītus Wilcoxon parakstītus rangu testus (fizioloģisko šķīdumu pret narkotiku) un koriģējām 6 p vērtības (vienu katrai narkotikai pret sāls šķīdumu) ar Sidak korekciju.

Skaitlis 3  

Divu valstu Markova modeļa shēma. Dotajā pētījumā žurka var palikt reaģējošā (kreisā apļa un cilpas bultiņas) vai neaktīvā stāvoklī (labais aplis un cilpas bultiņa) vai pāreja uz citu valsti (bultiņas starp apļiem). Katrs ...
Skaitlis 4  

D1 un D2 receptoru agonisti veicina transistionus no nefunkcionējošā stāvokļa. (A, C, F, H). Šie grafiki parāda saistītās pārejas varbūtības visām 4 iespējamajām atbildes / bez atbildes pāriem, kas aprēķināti ar vienādojumu, kas norādīts ...

Skaitļos 5A, Bnorādes, uz kurām atbildēja dzīvnieks, vispirms tika izolētas. Attēlā Attēls5A, 5Atika aprēķināti dzīvnieka latentumi, lai sāktu kustību, kas vērsta pret trauku (kreisie stieņi) un lai sasniegtu atalgojuma tvertni (labie stieņi), un tie tika attēloti kā starpsesijas vidējais lielums. Attēlā Attēls5B, 5B, mēs katram izmēģinājumam aprēķinājām ceļa garumu (cm), ko dzīvnieks no novietojuma devās uz tvertni no sākuma. Pēc tam mēs aprēķinājām divu vērtību attiecību: (A) taisnas līnijas attālums starp žurkas stāvokli signāla sākumā un tvertni un (B) faktiskā ceļa garums, kas veikts, lai sasniegtu tvertni. Šīs A: B attiecības tiek sauktas par “ceļa efektivitātes” vērtībām; tie svārstās no 0 līdz 1, ar vērtībām, kas tuvākas 1, norāda efektīvākus (mazāk cirkulējošus) ceļus. Ceļa efektivitāte tika attēlota kā starpsesijas līdzekļi katram zāļu veidam. Lai novērtētu, vai katra no šīm latentuma vērtībām vai ceļa efektivitātes rādītājs atšķiras no narkotikām, mēs veicām vienvirziena ANOVA ar narkotiku kā faktoru. Attēlā Attēls5C, 5C, katram izmēģinājumam ar atalgotu tvertnes ieeju mēs skaitījām ligzdu ierakstu skaitu 5 s pirms cue sākuma un 5 s pēc cue sākuma. Šie skaitļi pēc tam tika pārvērsti likmēs (ieraksti par s), summējot tos visos atalgotos izmēģinājumos sesijā un dalot šo vērtību ar atalgoto izmēģinājumu skaitu, kas reizināts ar 5 s (garākais iespējamais izmēģinājuma garums). Katra medikamenta vidējās sesijas vidējās likmes ir parādītas attēlā Attēls5C.5C. Lai salīdzinātu šīs divas likmes, katrai narkotikai mēs kā neatkarīgu mainīgo izmantojām atkārtotus ANOVA pasākumus ar laika intervālu (pirms un pēc norādes intervāliem). Lai salīdzinātu tvertņu iekļūšanas ātrumu starp fizioloģisko šķīdumu un zālēm katrā laika intervālā, mēs veicām Sidaka koriģētos Welch t- pārbaudes. Attēlā Attēls5D, 5D, mēs šķirojām izmēģinājumus ar iepriekšējo starpprocentu intervālu (ITI) un sagrupējām šīs vērtības 10 s tvertnēs. Pēc tam mēs aprēķinājām atbildes koeficientus pētījumiem ar ITI, kas iekrita katrā traukā, un aprēķināja katras zāles savstarpējo sesiju. Mēs izmantojām ITI bin numuru kā faktoru atkārtotajos pasākumos ANOVA, lai novērtētu, vai katrā narkotikā atbildes varbūtība ir atšķirīga dažādos ITI ilgumos. Attēlā Attēls5E, 5E, katram izmēģinājumam mēs aprēķinājām kopējo nobraukto attālumu (cm) iepriekšējās celiņa sākumā. Tad mēs aprēķinājām vidējo sesijas attālumu, kas tika veikts ITI, pirms norādēm, uz kurām dzīvnieks atbildēja, un līdzīgi kā norādes, uz kurām dzīvnieks neatbildēja. Lai novērtētu, vai kopējais nobrauktais attālums atšķīrās starp izmēģinājumiem ar un bez sekojošas cued atbildes, katrā narkotikā mēs izmantojām atkārtotus ANOVA pasākumus ar atbildes veidu kā faktoru. Tālāk mēs izpildījām post-hoc Sidaka laboja Velča t- pārbaudes, lai salīdzinātu vidējos ceļa garumus, kas ceļojuši katram atbildes veidam (zāles pret sāls šķīdumu).

Skaitlis 5  

Dopamīna agonisti palielina lokomotīvi, bet pastiprināta reakcija uz reakciju nav saistīta ar paaugstinātu lokomotīvi. (A) Kreisā joslu grupa parāda sāls šķīduma, D1 un D2 agonistu injekcijas ietekmi uz vidējo latentumu, lai uzsāktu kustību pēc ...

Histoloģija

Dzīvnieki tika dziļi anestezēti ar Euthasolu un dekapitēti ar giljotīnu. Smadzenes tika ātri noņemtas no galvaskausa un pēc tam fiksētas formalīnā. Pirms smalcināšanas ar kriostatu smadzenes tika aizsargātas ar iegremdēšanu 30% saharozē vairākas dienas. Sadaļas (50 μm) tika krāsotas Nissl vielai, lai vizualizētu kanulu un inžektora dziesmas. Katra dzīvnieka injicēšanas vietu aplēses ir norādītas attēlā Attēls66.

Skaitlis 6  

Injekcijas vietu histoloģiskā rekonstrukcija. Attēlā attēloti divi žurku smadzeņu koronālie posmi, kas aptver lielāko daļu no NAc priekšējā-aizmugures apjoma (0.8 – 2.8 mm priekšējā daļa no Bregmas). Melnie punkti attēlo atrašanās vietas aplēses ...

rezultāti

Atbildes varbūtība

Mēs apmācījām 8 žurkas, lai reaģētu uz atšķirīgiem dzirdes signāliem, kas paredzēja nelielu vai lielu saharozes atlīdzību (attēls (Attēls1A) .1A). Kaut arī dzīvnieki nebija ierobežoti ar pārtiku, viņi atbildēja gandrīz uz katru no 10% šķidrās saharozes prognozēm (skaitļi 1B, C, melnās līnijas), bet būtiski neatšķiras starp lielām (1. attēls) (Attēls1B) 1B) un mazs (1. attēls) (Attēls1C) 1C) atlīdzība par pieejamību. Turpretim no pirmās dienas, kad saharozes atalgojuma koncentrācija tika samazināta no 10% uz 3%, testēšanas laikā 2 tika novērota izteikta cued atbildes reakcija. 1B, C, pelēkas līnijas). Šim efektam ir vismaz divi iespējamie paskaidrojumi. Pirmkārt, tas varētu būt saistīts ar sāta sajūtu, jo dzīvnieki uzkrājas uzturvielas ar secīgām reakcijām. Tomēr tas ir maz ticams, jo barības viela uzkrājas ātrāk ar 10% nekā 3% saharozes atlīdzība ar tādu pašu tilpumu, tomēr 3% saharozes daudzums bija daudz izteiktāks. Otrā iespēja, ko mēs atbalstām, ir tā, ka, lai gan 10% saharoze ir pietiekami pastiprināta, lai saglabātu atbildi visā sesijas laikā, ekvivalentie 3% saharozes daudzumi nav. Neatkarīgi no tā iemesla palēnināšanās efekts ļāva mums jautāt, vai dopamīna receptoru aktivizēšana, izmantojot eksogēnus agonistus, palielina reakcijas koeficientu. Uz šo jautājumu nevar atbildēt, izmantojot 10% saharozes atlīdzību vai dzīvniekiem ar ierobežotu barību, jo sākotnējā reakcija šajos apstākļos ir tuvu 100% un tādēļ to nevar palielināt.

Līdz laikam, kad darbība bija stabilizējusies, 4 dienas pēc pārejas uz 3% saharozes atalgojumu, atšķirība, reaģējot uz lieliem un maziem atalgojuma norādījumiem, bija acīmredzama sesijas sākumā (salīdzināt attēlu Attēls1B1B attēlā 1C)); šī starpība pazeminājās, kad sesija norisinājās, un atbilde uz abiem cue tipiem samazinājās. Šī nozīmīgā atšķirība starp lielo un mazo cue reaģēšanu ir redzama arī vidējā reakcijas koeficientā pirmajā sesijas stundā pēc sāls šķīduma (transportlīdzekļu kontroles) injekcijām NAc: subjekti atbildēja uz 54 ± 5% no lieliem atalgojuma rādītājiem un 33 ± 3% no mazajiem atalgojuma rādītājiem (attēli 1D, E, pa kreisi melni apļi). Iespēja reaģēt uz abiem signāliem otrajā stundā bija zemāka; turklāt lielo un mazo signālu reakcijas koeficients šajā periodā bija statistiski neatšķirams (skaitļi 1D, E, labie melnie apļi; skatīt tabulu Table11 statistikas rezultātiem). Tāpēc dzīvnieki vairāk atbildēja uz norādēm, kas paredz lielas nekā mazas priekšrocības tikai sesijas pirmajā pusē.

Lai pārbaudītu sīkāku atbildes reakciju uz laiku, mēs izveidojām rastra gabalus, kas parāda katra cue prezentācijas laiku un vai dzīvnieks atbildēja (augšējais rastrs, attēls Attēls2A) 2A) vai ne (apakšējā rastra). Kā parādīts piemēru sesijā, pirms kura tika ievadīta sālsūdens, gan atbildes, gan atbildes reakcijas parasti radās vairāku secīgu cužu grupās (attēls (Attēls2A) .2A). Tas liek domāt, ka ir divi stāvokļi, kas nosaka atbildes varbūtību: atsaucīgi un neatbildēti. Turklāt, sesijas gaitā, atbildes varbūtības samazinājums bija saistīts ar ilgāku laika periodu, kas pavadīts neuzticīgajā stāvoklī (Zīm. (Attēls2A, 2A, top rastra). Lai aprēķinātu mainīgo ilgumu, kas nav reaģējams, katrai sesijai mēs uzrādījām kumulatīvo laiku, kas pavadīts pauzētajā (neuzticīgajā) stāvoklī pret secīgo pauzes numuru. Būtībā visās sāļu iesmidzināšanas sesijās šīs līnijas kļuva straujāks sesijas beigās, norādot, ka atsevišķas nestandarta valstis kļuva garākas, kad sesijas progresēja (Skaitļi 2F, G, melnās līnijas).

Lai novērtētu NAc kodola dopamīna devumu lēmumā reaģēt uz atalgojuma prognozējošām norādēm, mēs farmakoloģiski palielinājām vai pazeminājām D1 vai D2 dopamīna receptoru signalizāciju, mikroinjicējot D1 receptoru agonistu SKF 81297 vai antagonistu SCH 23390 vai D2 receptoru agonistu kvinpirolu vai antagonistu raclopīds. Mēs noskaidrojām, ka gan D1, gan D2 agonisti ievērojami palielināja atbildes reakciju uz zīmēm (Attēls1D, 1D, gaiši sarkani kvadrāti; Attēls Attēls1E, 1E, gaiši zili kvadrāti); jo īpaši katra agonista mazā deva palielināja atbildes reakciju tikai otrajā stundā, turpretim lielās devas palielinājās, reaģējot uz visu sesiju. (Attēls1D, 1D, gaiši atvērti sarkani kvadrāti; Attēls Attēls1E, 1E, gaiši atvērti zili kvadrāti). Parasti, atbildot uz lieliem un maziem atalgojuma rādītājiem, tika palielināts līdz aptuveni vienādiem grādiem, un tas bija gan D1, gan D2 receptoru agonistiem (skaitļi 1D, E un Tabula Table11).

Šo atbildes reakcijas pieaugumu papildināja atšķirīgs reakcijas veids, salīdzinot ar sāls šķīdumu ārstētiem dzīvniekiem (skaitļi 2B, C). Atšķirībā no kontroles stāvokļa, kad laiks, kas pavadīts neuzticīgajā stāvoklī, palielinājās, kad sesija progresēja, agonistu ārstēto dzīvnieku atbildes bija salīdzinoši noturīgas visā sesijā, ar īsām, bet salīdzinoši biežām pārejām uz neneaktīvo stāvokli (Zīm. \ T (Attēls2F, 2F, D1 agonists, gaiši sarkanas līnijas; Attēls Attēls2G, 2G, D2 agonists, gaiši zilas līnijas). Abi agonisti būtiski samazināja kumulatīvo laiku, kas pavadīts neparedzētajā pauzes stāvoklī, un lielā mērā novērsa straujo kumulatīvā laika pieaugumu, kas pavadīts pauzēs, kas notika sesijas otrajā stundā ar sāls šķīdumu apstrādātiem dzīvniekiem.

Gan D1, gan D2 receptoru antagonistiem bija pretējs efekts. Antagonisti stingri samazināja atbildes uz norādēm sesijas pirmajā pusē, atstājot atbildi otrajā pusē nemainīgi (iespējams, pateicoties grīdas efektam) (Attēls1D), 1D), tumši sarkani trīsstūri; (Zīm. \ T (Attēls1E, 1E, tumši zili trīsstūri). Abi antagonisti arī ievērojami paildzināja kumulatīvo laiku, kas pavadīts neuzticīgajā stāvoklī (skaitļi 2D, E, F, G).

Pārejas varbūtības

D1 un D2 agonistu izraisīto cue atbildes palielināšanos, kā arī lielāku laiku, kas pavadīts atsaucīgajā stāvoklī nekā neuzticīgais stāvoklis, var izskaidrot ar palielinātu varbūtību pāriet no neuzsardzības uz atsaucīgo stāvokli, vai otrādi, samazināta varbūtība pāriet no atbildes reakcijas uz neuzticošu stāvokli (vai abiem). Lai noteiktu, kurš no šiem gadījumiem notika, mēs īstenojām vienkāršu divu valstu Markova modeli (attēls. \ T (Attēls3) 3), aprēķinot empīriskās pārejas varbūtības matricas 4 iespējamiem secīgu notikumu pāriem: divas secīgas cued atbildes (R + R +), atbilde uz cue, kam seko neatbilde uz nākamo cue (R + R−), ne - atbilde, kam seko atbilde (R − R +), un neatbildēšana, kam seko neatbilde (R − R−). Ņemiet vērā, ka R + R + un R − R − atbilst attiecīgi reaģējošos un neatbildētos stāvokļos; un R + R− un R − R + atbilst pārejai no vienas valsts uz citu. Katra no šo rezultātu pāru varbūtība tika aprēķināta, dalot reižu skaitu, kad pāris notika noteiktā laika logā (piemēram, pirmās sesijas stundas), cik reižu bija pirmais pāra dalībnieks (piemēram, P(R + R−) = N(R + R−) / N(R +); skatīt Metodes sadaļu Datu analīze). Ņemiet vērā, ka varbūtība, ka pāriet no valsts, ir 1 mīnus varbūtība palikt valstī (piem., P(R + R−) = 1 - P(R + R +)). Tādējādi, skaitļos 4A, C, F, H, dati par kreisās diagrammas vertikālo asi parāda vidējo (pāri žurkām) varbūtību saglabāt vai pāriet no reaktīvā stāvokļa, bet dati uz horizontālās ass parāda varbūtību saglabāt vai pāriet no neatbildošā stāvokļa .

Pirmajā uzvedības testēšanas stundā ar sāls šķīdumu apstrādātām žurkām bija tendence reaģēt uz reakciju: ja viņi reaģēja uz vienu bišu, atbildes reakcijas uz nākamo likmi varbūtība bija lielāka nekā atbildes reakcija (P(R + R +) > P(R + R−); Attēls Attēls4A, 4A, vertikālā ass); gluži pretēji, ja viņi nereaģēja uz cue, varbūtība, ka neveiksme uz nākamo cue bija lielāka nekā atbildes reakcija (P(R − R−) > P(R − R +); Attēls Attēls4A, 4A, horizontālā ass). Ārstēšana ar D1 vai D2 agonistu nav būtiski mainījusi varbūtību, ka paliks reaktīvā stāvoklī (R + R +) [vai līdzvērtīgi, varbūtība pāriet uz neuzticīgo stāvokli (R + R−)], salīdzinot ar sāls šķīdumu injekcijas (1. attēls) (Attēls4A, 4A, vertikālā ass). Tomēr agonistu ārstētie dzīvnieki ievērojami biežāk pārgāja no reaktīvā stāvokļa (un līdzvērtīgi palika neefektīvā stāvoklī retāk; Attēls4A, 4A, horizontālā ass).

Sesijas otrajā stundā žurkām ar fizioloģisko šķīdumu tika novērota ievērojama varbūtība, ka viņi pāriet no neatsakāmā uz reaģējošo stāvokli, salīdzinot ar pirmo stundu. (Attēls4C4C pret attēlu Attēls4A, 4A, horizontālā ass). Turklāt tie, visticamāk, otrajā stundā pāriet no atbildes reakcijas uz neuzticīgo stāvokli (1. attēls) (Attēls4C4C pret attēlu Attēls4A, 4A, vertikālā ass). Tāpēc, sesijas gaitā, kontroles apstākļos atbildes reakcijas samazināšanās (skaitļi 1B, D) bija saistīts gan ar ilgākiem neatbildētiem stāvokļiem, gan īsākiem reaģējošiem stāvokļiem. Ārstēšana ar D1 vai D2 agonistiem otrajā stundā pārvietoja atbildes varbūtības abās asīs. (Attēls4C) .4C). Tāpēc, tā kā pirmajā stundā agonisti palielināja iespēju pāriet no neuzticības stāvokļa, neietekmējot pārejas no reaktīvā stāvokļa, otrajā stundā agonisti gan palielināja pārejas no neuzticīgā stāvokļa, gan samazināja pārejas no reaktīvā stāvokļa - tas nozīmē, ka agonisti gan palielināja reaktīvo stāvokļu garumu, gan samazināja neuzticīgo stāvokli. Konkrēti, šīs agonistu sekas izraisīja otrās stundas pārejas varbūtību, kas līdzinās pirmajai stundai kontroles stāvoklī. Tas nozīmē, ka agonisti novērsa atbildes reakcijas samazināšanos otrajā stundā, novēršot normālu pāreju uz pārejas varbūtībām, kas veicināja neuzticīgo stāvokli.

Gan D1, gan D2 antagonists pirmajā stundā reaģēja uz abām asīm, norādot, ka viņi veicināja pāreju uz nestandarta stāvokli, kā arī novērsa pāreju uz atsaucīgo stāvokli (attēls (Attēls4F) .4F). Interesanti, ka otrajā stundā pārejas varbūtības antagonistā un fizioloģiskajā šķīdumā bija gandrīz identiskas (Attēls4H), 4H), un pārejas varbūtības pret antagonistu ārstētiem dzīvniekiem pirmajā un otrajā stundā būtiski neatšķīrās (1. attēls) (Attēls4F4F pret attēlu 4H) .4H). Šie rezultāti liecina, ka D1 un D2 antagonisti pirmajā stundā izraisa pārejas varbūtību kopumu, kas ir gandrīz identisks tai, kas parasti notiek sesijas otrajā pusē kontroles apstākļos, kas atbilst ilgu neatbildes pakāpi uz signāliem .

Lai statistiski salīdzinātu šīs pārejas varbūtības narkotikā un fizioloģiskajā šķīdumā, katra matrica tika atrisināta varbūtības vektoros; ti, no pārejas matricām mēs aprēķinājām, ka katra žurka katras slimības varbūtība ir reaģējošā un neuzticīgā stāvoklī pie Markova ķēdes līdzsvara stāvokļa (skatīt metodes, sadaļa Datu analīze un attēls). Attēls3) .3). Skaitļos 4B, Dir acīmredzams, ka kontroles (sāls) nosacījumā atbildes reakcijas un neuzticības stāvokļa varbūtības sadalījums otrajā stundā stingri virzās pret neuzticīgo stāvokli. Turpretī šīs varbūtības ir relatīvi stabilas abos agonistos visā sesijā. In antagonists (skaitļi 4G, I), katras valsts varbūtību sadalījums ir stipri pārvietots pret neaktīvo stāvokli abās stundās, un šīs varbūtības ir gandrīz identiskas otrajā stundā ar sālsūdenī apstrādātiem dzīvniekiem. Skaitļos 4E, J katrai sesijai hr un katrai narkotikai mēs atņemām varbūtību vektoru komponentus, kas parādīti attēlos 4B, D, G, I. Tādējādi vērtības, kas pārsniedz un ir zemākas par nulli, norāda uz lielāku varbūtību, ka tā būs attiecīgi reaģējošā un neatbildīgā stāvoklī. Pirmajā stundā fizioloģiskajā šķīdumā bija gandrīz vienāda varbūtība, ka atradīsiet reaktīvos un neatbildētos stāvokļos. Otrajā stundā šis valsts varbūtību sadalījums ievērojami mainījās pret neaktīvo stāvokli (Attēls4E, 4E, pa kreisi melni punktiņi pret labajiem melnajiem punktiem). Augstas devas gadījumā, ja kāda agonista deva bija ievērojama, pirmajā stundā, salīdzinot ar fizioloģisko šķīdumu, bija lielāka varbūtība reaģēt. (Attēls4E, 4E, kreisie punkti), un tas tika saglabāts sesijas otrajā stundā (Attēls4E, 4E, labie punkti). Tādējādi, dopamīna receptoru konstitutīvā aktivizācija ir pietiekama, lai veicinātu un saglabātu reaģējošo stāvokli normas sāta apstākļos. Antagonistiem bija pretējs efekts; tie stingri un būtiski pārvietoja valsts varbūtības sadalījumu pret neuzticīgo stāvokli gan pirmajā, gan otrajā sesijas stundā. Turklāt sesijas otrajā stundā statistiski nebija atšķirības starp stāvokļa varbūtību sadalījumu antagonistā un sāls šķīdumā. Tādējādi, dopamīna receptoru aktivācijas bloķēšana inducē nespējīgu stāvokli ar tādu pašu efektivitāti kā laika gaitā veiktā uzdevuma pieredze kontroles stāvoklī. Turklāt šo pašu receptoru aktivizēšana spēcīgi veicina pāreju uz reaģējošo stāvokli uz norādēm, kas paredz pārtikas atlīdzību pat tad, ja nav vajadzīgas kalorijas.

Cued un neizmantota kustība

Iespējams, ka agonistu iedarbība radusies no lielākiem necentētiem ligzdu ievadiem, jo ​​nav specifiska lokomotīves palielināšanās, nevis palielinājusi reakcijas uz tvertnēm. Lai salīdzinātu šīs hipotēzes, mēs izmantojām video sekošanas datus, lai pārbaudītu pēccue kustības parametrus izmēģinājumos, kuros dzīvnieks reaģēja uz bižele. Nebija statistiski nozīmīgas atšķirības starp kontroles un agonistu ārstētajām sesijām latentā, lai uzsāktu lokomotīvi pēc cue sākuma (attēls). (Attēls5A, 5A, kreisie stieņi) vai latentums, lai sasniegtu tvertni (Attēls5A, 5A, labie stieņi). Turklāt agonistu terapijas laikā nav mainīta ceļa kustības ceļa efektivitāte (taisnās līnijas garuma attiecība starp dzīvnieku un tvertni līdz ceļa garumam, kurā dzīvnieks faktiski sekoja). (Attēls5B) .5B). Tā kā sagaidāms, ka neparedzētas, nejaušas kustības, kas izraisa tvertnes ieeju, būtu mazāk tiešas (un līdz ar to mazāk efektīvas) un / vai notiks ilgākā latentā, šie novērojumi liecina, ka agonistiem apstrādātie dzīvnieki pēc virzīšanas uz trauku aizbāznis pēc sākas tādā pašā veidā kā viņu cued pieejas kustības sāls šķīdumā.

Pēc tam mēs izvērtējām, vai agonistu izraisītie ierakstu skaita pieaugumi varētu būt saistīti ar nespecifisku pieaugumu. Izpētot tikai pētījumus ar atbildi, mēs salīdzinājām ligzdu ierakstu ātrumu 5 s pirms sākšanās ar ievadīšanas ātrumu 5 s pēc cue sākuma. Agonisti būtiski nepalielināja spontāno vai radīto ierakstu vidējo ātrumu (Attēls5C) 5C), kas norāda, ka tvertnes ievadīšana paliek kontrolē agonistā. Kopā rezultāti attēlos 5A – C pierādīt, ka agonistu izraisītās cued pieejas varbūtības palielināšanās nav attiecināma uz nespecifiskiem faktoriem, piemēram, nepastāvīgas kustības palielināšanos vai nesaņemto trauku ievadīšanas ātrumu.

Kustība ITI laikā

Kaut arī agonistu izraisītais cued atbildes reakcijas pieaugums nebija saistīts ar neorientētās kustības pieaugumu, šis secinājums neizslēdz iespēju, ka agonisti tomēr izraisīja vienlaicīgu lokomotīves palielināšanos, kas nav vērsta pret trauku. Lai kvantitatīvi noteiktu kustību ITI laikā, mēs vispirms jautājām, vai cue atbildes varbūtība mainījās atkarībā no ITI garuma. Kā parādīts attēlā Attēls5D, 5Dreakcijas koeficients (sabrukts lielos un mazos signālos) bija diezgan nemainīgs visā ITI garuma diapazonā gan agonistā, gan sāls šķīdumā. Pēc tam mēs aprēķinājām vidējo attālumu, ko katrs no ārstēšanas grupām devās uz ITI, un salīdzināja šo lokomotīves ātrumu pētījumos, kuros žurkas atbildēja, un nereaģēja uz nākamo. Interesanti, ka kontroles (fizioloģiskā šķīduma) stāvoklī ITI laikā novēroja ievērojami lielāku kustību, kam sekoja cued tvertnes pieeja (att. (Attēls5E, 5Elabajā melnajā joslā) nekā tad, ja dzīvnieki nespēja veikt nākamo cued tvertnes pieeju (1. attēls) (Attēls5E, 5E, kreisā melnā josla). Šie rezultāti liecina, ka neizmantota kustība notiek biežāk, ja dzīvnieks ir reaģējošā stāvoklī.

Lai noteiktu, vai šis process ietver dopamīna receptoru aktivāciju NAc, mēs novērtējām dopamīna agonistu ietekmi uz lokomotīvi ITI laikā. D1 agonists ITI laikā ievērojami palielināja lokomotīvi gan ar, gan bez atbildes reakcijas; līdzīgi, D2 agonists izraisīja nozīmīgu palielināšanos (bez atbildes reakcijas) vai tendenci palielināt (atbildes reakcijas) (attēls). (Figure5E) .5E). Tādējādi dopamīna agonisti izraisīja vispārēju kustības pieaugumu ITI laikā. Agonistu klātbūtnē šī kustība notika līdzīgi augstā līmenī neatkarīgi no tā, vai dzīvnieks pēc tam reaģēja, norādot, ka ITI lokomotīve ir jutīgāka pret dopamīna receptoru aktivizāciju nekā reakcija uz reakciju. Kopumā rezultāti parādīti attēlā Attēls55 liecina, ka, izmantojot NAc mehānismu, dopamīna receptoru aktivācijas novirza dzīvniekus gan uz lielāku varbūtību, ka reaģē uz niansēm, gan uz augstāku spontānās kustības ātrumu, un ka, lai gan dopamīnam ir abas šīs sekas, lielāka dopamīna reakcijas varbūtība nav spontānās kustības biežāka sekas.

diskusija

NAc dopamīns ir nepieciešams un pietiekams, lai izmantotu taksisko pieeju

Cue-izsaukta pieeja ir ļoti atkarīga no mezolimbiskās dopamīna projekcijas no VTA uz NAc tikai ļoti īpašos apstākļos: tie, kuros reaģēšana ietver „elastīgu pieeju” (Nicola, ) [saukta arī par “taksometru” (Petrosini et al., ) vai “vadība” (O'keefe un Nadel, ) pieeja; šeit tiks lietots termins “nodokļu pieeja”]. Taksiskā pieeja attiecas uz kustību, kas ir vērsta uz redzamu objektu no sākuma vietām, kas dažādās pieejas situācijās atšķiras. Svarīgi ir tas, ka taksiskā pieeja prasa, lai smadzenes katram pieejas notikumam aprēķinātu jaunu kustības ceļu [atšķirībā no „praksijas”, „orientācijas” vai „neelastīgas” pieejas, kas notiek, ja sākuma un beigu vietas ir nemainīgas visos pieejas notikumos (O'keefe un Nadela, ; Petrosini et al. ; Nicola, )]. Šajā pētījumā ir secināts, ka NAc dopamīns ir vajadzīgs taksometra pieejai četros veidos. Pirmkārt, tā kā taksometriskās pieejas atkarība no mesolimbiskā dopamīna vispirms tika noteikta, izmantojot diskriminējošu stimulu (DS) uzdevumu, kas prasīja dzīvniekam tuvoties operandam (svirai vai deguna kūtim), lai iegūtu saharozes atlīdzību, kas tiek piegādāta tuvējā traukā (Yun et al. , ,; Ambroggi et al. ; Nicola, ), veicot šo uzdevumu, dzīvniekiem vienkārši bija jāpieiet pie atalgojuma tvertnes. Tāpat kā DS uzdevumā, norādes tika pasniegtas ar gariem un mainīgiem intervāliem, kā rezultātā signāla sākumā bija dažādas sākuma vietas, jo dzīvnieks pārvietojās ap kameru starptrīžu intervāla laikā (nav parādīts) - nosacījumiem, kādos pieejas uzvedība obligāti ir taksometra. Mūsu novērojums, ka D1 un D2 dopamīna receptoru antagonistu injicēšana NAc kodolā samazināja to signālu īpatsvaru, uz kuriem dzīvnieks reaģēja, paralēli iepriekšējiem novērojumiem ar DS uzdevumu (Yun et al., ,; Ambroggi et al. ; Nicola, ). Līdzīgi kā iepriekšējie konstatējumi ar progresīvu kavēšanās uzdevumu (Wakabayashi et al., ), mūsu rezultāti daudz vienkāršākā uzdevumā apstiprina, ka nepārprotamas operanta neparedzētas situācijas iekļaušana vietā, kas atšķiras no atalgojuma piegādes vietas, nav kritisks uzdevums, kas taksometriskās pieejas uzvedību padara atkarīgu no NAc dopamīna.

Otrkārt, tā kā agrākie pētījumi tika veikti ar dzīvniekiem ar ierobežotu barību, šis darbs pierāda, ka taksometru pieeju traucē NAc dopamīna antagonistu injekcija pat dzīvniekiem ad libitum piekļuve čau. Nodokļu pieejas atkarība no mezolimbiskā dopamīna tāpēc nav atkarīga no barības vielu deficīta vai subjekta bada stāvokļa. Patiešām, pašreizējie rezultāti atbalsta mezolimbiskā dopamīna lomu, veicinot norādes izraisītu pieeju augstas kaloritātes ēdienam pat tad, ja nav homeostatiskas vajadzības pēc kalorijām, atbalstot hipotēzi, ka šī shēma veicina pārēšanās un aptaukošanos (Berridge et al., ; Kenny, ; Stice et al. ; Meye un Adana, ).

Treškārt, tā kā iepriekšējos pētījumos tika izmantoti dopamīna antagonisti, lai pierādītu, ka NAc dopamīns ir vajadzīgs graudainai taksiskai pieejai, šajā darbā mēs pierādām, ka palielinot NAc D1 vai D2 dopamīna receptoru aktivāciju, ievadot šo receptoru agonistus, pietiek, lai palielinātu varbūtību, ka cue radīs taksometru pieeju. Šis eksperiments vairumā iepriekšējo pētījumu nav bijis iespējams, jo žurkas ar ierobežotām barības devām atbilda tuvu 100% norādēm, kas droši prognozē barības vielas, nosakot griestus potenciālajām agonistu iedarbībām. Tomēr, ja saharozes prognozēšana kļuva mazāk ticama „varbūtības stimulēšanas” (PS) uzdevumā, kurā PS paredzētā 10% saharozes atlīdzība tika piešķirta tikai par 15% pētījumiem, atbildes varbūtība bija zemāka, un farmakoloģiskā dopamīna atpakaļsaistes bloķēšana palielināja šo varbūtību (Nicola et al., ). Šajā pētījumā žurkas tika barotas ad libitum un atalgojums par atbildes reakciju bija 3%, nevis 10% saharoze. Šādos apstākļos, lai gan norādes ticami paredzēja atalgojumu, dzīvnieki reaģēja uz mazāku daļu no norādēm nekā ar pārtiku vai 10% saharozes apstākļiem, novēršot griestu efektu un ļaujot mums novērtēt agonistu ietekmi uz ciļu taksometru pieeju. Atbilstoši PS uzdevuma rezultātiem dopamīna agonistu injekcija NAc kodolā radīja spēcīgu pieaugumu cue reaģēšanā. Līdz ar to pašreizējie rezultāti liecina, ka NAc kodola dopamīna receptoru aktivācija ir gan nepieciešama, gan pietiekama, lai veicinātu gājienu taksometru pieeju, atbalstot mūsu iepriekšējo secinājumu, ka mezolimbiskais dopamīns ir daļa no cēloņsakarības mehānisma taksometriskās pieejas uzsākšanai (du Hoffmann un Nicola, ).

Ceturtkārt, mūsu novērojumam, ka D1 un D2 agonistiem ir ļoti līdzīga iedarbība, kas ir pretēja D1 un D2 antagonistu iedarbībai, ir būtiska nozīme secinājumos par zāļu iedarbības specifiku. Lielākajā daļā iepriekšējo pētījumu mikroinjicētajiem D1 un D2 antagonistiem bija ļoti līdzīga uzvedība (Hiroi un White, ; Ozer et al. ; Koch et al. ; Yun et al. ; Eiler et al., ; Pezze et al., ; Lex un Hauber, ; Liao, ; Nicola, ; Shin et al. ; Haghparast et al., ; Steinberg et al., ) un elektrofizioloģiski (du Hoffmann un Nicola, \ t ) ietekme. Tā kā injicēto antagonistu koncentrācija, kas nepieciešama, lai novērotu efektus, ir daudz lielāka nekā šo zāļu saistīšanās konstante to mērķa receptoriem, D1 un D2 antagonistu efekta līdzība liek apšaubīt to specifiku: iespējams, ka zāles saistās ar to pašu dopamīna receptoriem vai trešajai receptoru klasei, kas vispār nav dopamīna receptors. Pirmajā gadījumā viena no receptoriem jāaktivizē bez uzvedības efekta; pēdējā gadījumā neviena receptora aktivizēšana nedrīkst radīt uzvedības efektu. Tomēr mēs konstatējam, ka D1 un D2 agonisti gan rada uzvedības iedarbību, gan to iedarbība ir identiska viena otrai un tieši pretēji antagonistu iedarbībai. Būtu ievērojams, ja 4 dažādas zāles iedarbotos uz vienu un to pašu mērķa receptoru. Tāpēc, visticamāk, scenārijs ir tāds, ka visas zāles darbojas tieši uz mērķa receptoriem.

Dopamīna agonistu ietekme nav saistīta ar vispārēju lokomotīves palielināšanos

Iespējama komplikācija ar interpretāciju, ka dopamīna agonisti veicināja reakciju, ir tāds, ka efekts varētu būt saistīts ar vispārēju lokomotīves palielināšanos, kā rezultātā radās kļūdaini uztvērēji, kas būtu notikuši neatkarīgi no tā, vai ir uzrādīts bižele. Patiešām, kontroles režīmā sesijas laikā iegūtie video izsekošanas dati atklāja, ka lokomotīves ātrums starpteritorijas intervālā tika savstarpēji korelēts izmēģinājuma kārtībā ar tvertnes ieejas varbūtību nākamās cue prezentācijas laikā. Turklāt agonisti palielināja gan lokomotīvi starp-izmēģinājumu intervālos, gan cue atbildes varbūtību. Viens no veidiem, kā izslēgt vispārējo motora efektu, ir neizmantotā jutīgā stimula (NS) izmantošana, lai parādītu, ka agonisti nepalielina atbildes uz NS prezentāciju. Mūsu dizainā mēs neesam iekļāvuši NS. Mēs hipotētiski, ka, ja mēs to būtu izdarījuši, mēs būtu novērojuši kustības pieaugumu NS laikā (kā tas notika starplaika intervāla laikā), bet ne palielinātu ligzdu ierakstu pieaugumu. Šī hipotēze balstās uz vairākiem novērojumiem, kas liecina, ka palielināta ieejas varbūtība pēc cue prezentācijas nebija palielinātas lokalizācijas rezultāts. Pirmkārt, agonistu izraisītā lokalizācijas palielināšanās starpprocesa intervālu laikā tika atdalīta no palielinājuma, kas radās, reaģējot uz cue, kas notika pat intervālos, kam sekoja atbildes reakcija uz cue (attēls (Figure5E) .5E). Otrkārt, agonisti nepaaugstināja nesadalītas tvertnes ieejas varbūtību ITI laikā (Attēls5C) .5C). Visbeidzot, salīdzinot ar novirzītajiem ierakstiem, sagaidāms, ka ieraksti, kas izriet no vispārēja lokomotīves pieauguma, parādīsies pēc ilgāka latentuma pēc cue sākšanās, un dzīvniekam būtu jāievēro vairāk ķēdes ceļš no tās atrašanās vietas cue sākumā līdz tvertnei; tomēr agonisti nav palielinājuši cue-entry latency (1. attēls) (Attēls5A) 5A), ne samazināta kustības ceļa efektivitāte (Attēls5B) .5B). Kopā šie rezultāti liecina, ka agonistu izraisīto cued tvertņu ievadu pieaugums nav saistīts ar vienlaicīgu lokomotīves palielināšanos. Visticamāk paskaidrojums ir tāds, ka daži spontāni lokomotoriski notikumi bija taksometri pret kameras objektiem, un agonisti palielināja šādu pieeju varbūtību, tāpat kā palielinājās taksometriskās pieejas varbūtība, reaģējot uz mūsu skaidri uzrādītajām norādēm.

Nav izteiktas atšķirības, reaģējot uz norādēm, kas paredz lielu un nelielu atalgojumu

Vēl viena atšķirība starp pašreizējo uzdevumu un iepriekšējiem pētījumiem, kuros izmantoti DS un PS uzdevumi, ir tas, ka mēs iepazīstinājām ar divām atalgojuma prognozējošām norādēm, kas paredzēja lielu un nelielu saharozes apjomu, nevis vienu atalgojuma prognozēšanas lodi un vienu bezpeļņas prognozēšanas stimulu ( NS). Uzdevuma projektā mēs iekļāvām dubultas atalgojuma prognozes norādes, lai novērtētu, vai NAc dopamīna receptoru manipulācijas atšķirīgi ietekmē uzvedību, ko izraisa norādes, kas paredz dažādas atalgojuma vērtības. Tomēr mēs nevarējām veikt šādu analīzi, jo dzīvnieki nav stingri nodalījuši abas norādes. Kad atlīdzība bija 10% saharoze, atbildes koeficienta starpība starp lielo un mazo atalgojumu nebija nozīmīga; un, kad atlīdzība bija 3% saharoze, neliela (~ 20%) starpība tika novērota tikai sesijas pirmajā stundā (attēls (Attēls1) .1). Šie novērojumi kontrastē ar tipisko uzvedību DS uzdevumā, izmantojot tieši tos pašus dzirdes stimulus, kuros dzīvnieki reaģē uz> 80% DS prezentāciju un <10% no NS prezentācijām (Nicola, ). Pavisam nesen mēs atklājām, ka uzdevumā, kas līdzīgs pašreizējam, izmantojot tos pašus divus dzirdes stimulus, bet ar vienu signālu, kas paredz atalgojumu, kas atkarīgs no tvertnes iekļūšanas, un vienu NS, reakcija uz NS bija diezgan augsta (> 20%; nav parādīts ). Šī augstā atbildes reakcija (salīdzinot ar zemo NS reakcijas koeficientu DS uzdevumos ar nepārprotamu operanta prasību), iespējams, ir saistīta ar zināmu vispārināšanas pakāpi starp prognozējošajām un neprognozējošajām norādēm, kā arī operanta reakcijas neparedzamības trūkumu. Šāda neparedzēta gadījuma neesamība nozīmē, ka atbildes signāls ir mazāk grūts un prasa mazāk pūļu nekā atbildes reakcija DS uzdevumā, iespējams izskaidrojot NS atbildes varbūtības atšķirību. Ja NS> 20% reakcijas koeficienti ir izplatīti, tad tiem jābūt vēl lielākiem, kad ar norādījumu tiek prognozēta neliela atlīdzības summa, tieši tā, kā novērots šajā pētījumā.

Atteikšanās reaģēt laika gaitā var būt līdzīga izmiršanai

Pārsteidzoša mūsu uzvedības iezīme ad libitum dzīvnieki, kas baroja ar barību, bija cue atbildes varbūtības samazināšanās 2 h sesijas laikā, kas bija daudz izteiktāka, kad atlīdzība bija 3% saharozes nekā tad, kad tā bija 10% saharoze. Žurkas, kurām ir brīva piekļuve saharozei, liecina par līdzīgu slīpuma samazināšanos no sesijas sākuma, kas ir attiecināms uz piesātinājumu: pēcdzemdību uztura mehānismu signāls smadzenēm, kā rezultātā samazinās patēriņš (Smith, ). Tomēr maz ticams, ka piesātinājums radīs šeit novērotās cue atbildes samazināšanos, jo, sagaidot, ka 10% saharozes ieguvums bija lielāks barības vielu daudzums, varētu rasties ātrāka atbildes reakcijas samazināšanās, nekā tad, kad 3% saharoze tika piegādāta, bet pretējais notika (Zīm. \ T (Attēls1) .1). Vēl viens iespējamais skaidrojums ir tāds, ka samazinājums ir līdzīgs efekts, kas ir saistīts ar pastiprinātāju piegādi, kuriem nav pietiekama apjoma, lai saglabātu atbildes uz norādījumiem par turpmākajiem izmēģinājumiem. Lai gan mums nav tiešu pierādījumu, ka tas tā ir, vienkārši pārtraucot saharozes piegādi, samazinās atbildes reakcija (nav parādīts). Lai gan šis īstais ekstinkcijas efekts ir straujāks nekā šeit novērotais, šajā gadījumā gaidāms lēnāks ekstinkcijas laiks, jo tika piegādāts neliels daudzums saharozes. Turklāt, ja tika piegādāta augstāka saharozes koncentrācija (10%), gandrīz nekāda samazināšanās netika novērota, saskaņā ar domu, ka 3% saharozes pastiprinātāji bija nepietiekami, lai saglabātu atbildes reakciju.

Tas, ka 3% saharoze ir mazāk pastiprināta nekā 10%, diez vai ir pārsteidzoši, ņemot vērā ne tikai to, ka 3% saharoze ir mazāk ieteicama salīdzinājumā ar ūdeni nekā 10% (Sclafani, ), bet arī, ka 10% saharoze, visticamāk, aktivizēs pēcdzemdību procesus, kas nosaka barības vielu uzņemšanu, kas var veicināt pastiprināšanu pat garšas trūkuma dēļ (de Araujo et al., ; Sclafani un Ackroff, ; Sclafani, ; de Araujo, ). Šie procesi veicina dopamīna signalizāciju, un šķiet, ka tie ir atbildīgi par barojošu saharozes pastiprinātāju spēju uzturēt progresīvu attiecību uzdevuma izpildi daudz lielākā mērā nekā saldie ne-barības pastiprinātāji (Beeler et al., ). Patiešām, saharozes prognozes izraisa lielāku dopamīna izdalīšanos NAc, nekā norādes, kas prognozē ne-barojošu saldinātāju (McCutcheon et al., ) un dažos apstākļos pati saharoze izraisa lielāku dopamīna izdalīšanos nekā saldinātājs (Beeler et al., ). Šie rezultāti liecina, ka vājinātā dopamīna signāls 3% saharozes sesiju laikā (salīdzinot ar 10%) varētu būt atbildīgs par ekstinkcijas līdzīgu samazināšanos, reaģējot uz zemāku saharozes koncentrāciju.

Saskaņā ar šo hipotēzi, dopamīna receptoru aktivizācija un inhibīcija mijiedarbojās ar ekstinkcijas līdzīgu efektu. D1 vai D2 dopamīna receptoru agonista injekcija gan palielināja sākotnējo (pirmo stundu) reakcijas ātrumu, gan ievērojami samazināja normālā samazināšanās lielumu, reaģējot no pirmās līdz otrās stundas, salīdzinot ar kontroles stāvokli (skaitļi 1D, E), būtībā novēršot izmiršanu līdzīgu efektu. Pretstatā tam, D1 vai D2 antagonista injekcija samazināja atbildes ātrumu pirmajā sesijas stundā līdz vērtībām, kas nav atšķirīgas no tām, kas parasti novērotas otrajā stundā, būtībā imitējot un / vai paātrinot izzušanu. Viena iespēja ir tā, ka NAc kodols dopamīns ir daļa no pastiprinājuma mehānisma, kas novērš izmiršanu. Šī ideja saskan ar ierosināto dopamīna lomu kā atalgojuma prognozēšanas kļūdas signālu, kas tiek uzskatīts par pamatu iemācītajām izmaiņām neirālās pārstāvības vērtībā, ko paredz stimuli (Montague et al., ; Schultz et al., ; Schultz, ). Tas atbilst arī dopamīna lomai šādu vērtību reprezentāciju atjaunošanā (Berridge, ). No otras puses, ir sagaidāms, ka dopamīna agonisti konstitucionāli aktivizēs dopamīna receptorus, tādējādi imitējot tā dēvēto „tonizējošo” dopamīnu; lai gan agonisti aktivizētu dopamīna receptorus laikā, kad atalgojums tiek piegādāts, tie arī aktivizētu receptorus līdzīgā pakāpē visos pārējos laikos. Ir grūti konceptualizēt, kā šādu nemainīgu signālu varētu interpretēt kā prognozēšanas kļūdu vai kā “reboosting” signālu, kas kalpo, lai norādītu, ka ir noticis diskrēts pastiprinošs notikums.

Alternatīva hipotēze ir tāda, ka dopamīna zāles neietekmē pastiprināšanu, bet ar neironu mehānismu, kas tieši aktivizē cued pieejas uzvedību. Šo priekšlikumu atbalsta mūsu iepriekšējie pētījumi, kas pierāda, ka liela daļa (gandrīz puse) NAc neironu ir izgaismoti DS uzdevumā (Ambroggi et al., ; McGinty et al. ; du Hoffmans un Nicola, ; Morrison un Nicola, ); turklāt cued tvertnes pieejas uzdevumā, kas ir līdzīgs šeit izmantotajam (ti, bez operanta atbildes reakcijas), līdzīgs NAc neironu īpatsvars ir satraukts (Caref un Nicola, ). Izmantojot video uzskaiti, mēs noskaidrojām, ka šie uzbudinājumi notiek pirms pieejas kustības sākšanās un prognozē latentumu, kurā tas notiks (McGinty et al., ; du Hoffmans un Nicola, ; Morrison un Nicola, ). Turklāt dopamīna antagonistu ievadīšana NAc samazināja šo ierosinājumu apjomu, vienlaikus samazinot spēju uzsākt radīto pieeju (du Hoffmann un Nicola, ). Šie rezultāti liek domāt, ka dopamīns tieši atvieglo NAc neironu ierosinātos ierosinājumus, kas vada pieeju, varbūt, padarot tos aizraujošākus, reaģējot uz glutamatergisko ievadi (Nicola et al., , ; Hopf et al., ). Tādējādi, NAc neironu ārstēšana ar dopamīna receptoru agonistiem varēja palielināt cued pieejas uzvedības varbūtību, atdarinot endogēnā dopamīna ierosinošo neiromodulējošo iedarbību un tādējādi palielinot cue-izsaukto ierosinājumu lielumu.

Klasteru reakcijas modelis var būt saistīts ar tonizējošo dopamīna līmeņu svārstībām

Vēl viena dzīvnieku uzdevuma izpildes iezīme ir tāda, ka atbildes un nereaģēšana uz norādēm netika nejauši sadalītas, bet, šķiet, bija apvienotas vairāku secīgu reakciju vai neatbildes pārrāvumos. Kontroles apstākļos (transportlīdzekļa iesmidzināšana vai bez injekcijas) atbildes kopas bija garākas un biežākas sesijas sākumā, kļūstot īsākas un retākas sesijas beigās; un obligāti otrādi - neatbildēšanas kopām. Šis modelis liek domāt, ka pastāv divi stāvokļi, reaģējoši un nereaģējoši (XNUMX. Attēls) (Attēls3), 3), kas svārstās minūtēs, un kas pāriet no sākotnējās aizspriedumiem pret atsaucīgo stāvokli uz vēlāku novirzi pret neatbildošu stāvokli. Dopamīna agonistu injekcija veicināja reaktīvo stāvokli, samazinot varbūtību pāriet uz neuzticīgo stāvokli (pagarinot atbildes kopas) un palielinot varbūtību pāriet uz reaktīvo stāvokli (saīsinot neatbildes kopas), bet antagonistiem bija pretējs efekts. Agonistu seku visnopietnākās sekas notika sesijas otrajā stundā, kad narkotikas, šķiet, ir novērsušas normālu palielināto neobjektīvā stāvokļa novirzi: otrās stundas pārejas varbūtības turpināja līdzināties pirmajai stundai, nevis novirzot uz neatbildošu stāvokli. Turpretim antagonistiem bija vislielākā ietekme pirmajā stundā, kad tie izraisīja pārejas varbūtības, kas dod priekšroku nestrādājošam stāvoklim, līdzīgi kā pārejas varbūtības, kas parasti rodas otrajā stundā.

Dopamīna agonistu un antagonistu ietekme uz pārejas varbūtību atbilst hipotēzei, ka reakcijas stāvoklis ir dopamīna receptoru izmantošanas funkcija. Tādējādi, ja NAc dopamīna līmenis sasniedz un pārsniedz slieksni, dzīvnieks ir reaģējošā stāvoklī; zem šī sliekšņa, dzīvnieks ir nespējīgā stāvoklī. Šīs hipotēzes testēšanai būtu nepieciešams mērīt tonizējošo dopamīna līmeni, jo dzīvnieki veic šo vai līdzīgu uzdevumu; hipotēze paredz, ka dopamīna līmeņiem reakcijas kopu laikā jābūt augstākiem nekā atbilžu klasteriem. Lai gan, kā zināms, iepriekšējie mikrodialīzes pētījumi nav pārbaudījuši, vai dopamīna līmeņa svārstības korelē ar vietējo taksometru pieejas varbūtību, iepriekšējā izmeklēšanā tika konstatēts, ka NAc dopamīna līmenis bija augstāks, ja pārtikas granulas nokritās tvertnēs ar 45 s vai 4 min intervālu (abi apstākļi bija nepieciešama taksiskā pieeja, lai iegūtu pārtiku katrā pētījumā) nekā tad, kad pārtika bija brīvi pieejama (situācija, kas samazina taksometru pieeju) (McCullough un Salamone, ). Pētījumi, kuros ir dažādas operantu reakcijas ātruma prasības, ir radījuši nedaudz pretrunīgus rezultātus, no kuriem daži novēroja pozitīvu korelāciju starp operanta reakcijas ātrumu un dopamīna līmeni (McCullough et al., ; Sokolowski et al., ; Cousins ​​et al. ) un citi, kas konstatē izņēmumus no šīs ierosinātās attiecības (Salamone et al., \ t ; Cousins ​​un Salamone, ; Ahn un Phillips, ; Ostlund et al., ). Iespējamais šīs nesaskaņas izskaidrojums ir tas, ka dažādi operantu uzdevumi ir saistīti ar nepieciešamību pēc taksometra pieejas dažādos līmeņos (Nicola, ); korelācijas ar dopamīna līmeni var būt stabilākas taksometriskās pieejas varbūtībai nekā operanta reakcijas ātrumam.

Saistīts priekšlikums ir tāds, ka toniski dopamīna līmeņi ne tikai veicina ātrāku reaģēšanas ātrumu (vai varbūt lielāku taksometriskās pieejas varbūtību), bet arī to, ka dopamīna līmeni nosaka ar pastiprinājuma ātrumu (Niv et al., , ), ideja, kas nesen ieguva eksperimentālu atbalstu (Hamid et al., \ t ). Attiecīgi dopamīna līmeņiem dzīvniekiem, kas strādā barības pastiprinātājiem, jābūt zemākiem ad libitum- kā izsalkuši dzīvnieki [kā tas ir patiesībā (Ostlund et al., )] un zemāka, ja pastiprinātājs ir 3% saharoze, nekā tad, ja tas ir ekvivalents 10% saharozes tilpums. Ierosinātais zemais dopamīna līmenis 3% saharozē var izraisīt ķēdes reakciju ar zemu dopamīna līmeni, kā rezultātā var rasties neliela varbūtība reaģēt uz jebkuru dotu; reaģēšanas neveiksmes savukārt veicina pastiprinājuma ātrumu un līdz ar to dopamīna līmeni vēl zemāku, un līdz ar to atbildes varbūtība nākamajā cue prezentācijā arī samazinās. Rezultāts būtu pakāpenisks atbildes reakcijas samazinājums, kas ir līdzīgs šeit novērotajam.

Secinājumi: Ceļa taksometra pieeja ir modelis, lai izpētītu mesolimbiskā dopamīna regulēšanu ar uzturvielu stāvokli

Zema dopamīna atkarības reakcijas varbūtība ad libitumšeit novērotie barotie dzīvnieki saskan ar daudziem nesenajiem pētījumiem par dopamīna neironu regulēšanu, ko veic kurjeri, piemēram, holecistokinīns, oreksīns, grelīns, leptīns, insulīns un glikagonam līdzīgais peptīds 1, kas signalizē ķermeņa barības vielu stāvokli, kas atklāts, izmantojot dažādus mehānismus. Parasti signāli, kas ziņo par barības vielu deficītu, palielina dopamīna neironu aktivitāti, savukārt signāli, kas ziņo par sāta sajūtu vai barības vielu nepietiekamību, to samazina (Ladurelle et al., ; Helm et al., ; Krügel et al. ; Abizaid et al. ; Fulton et al., ; Hommel et al., ; Narita et al. ; Kawahara et al., ; Leinninger et al. ; Quarta et al. , ; Jerlhag et al., ; Perry et al., ; Domingos et al. ; España et al., ; Skibicka et al., , ,, ; Davis et al. ,; Mebel et al., ; Patyal et al. ; Egecioglu et al., ; Cone et al., , ; Mietlicki-Baase et al., ). Izcila mesolimbiskās dopamīna signalizācijas jutība pret uzturvielu stāvokli atbilst priekšlikumam, ka mesolimbiskās dopamīna atkarīgās uzvedības varbūtība var mainīties uzreiz, pateicoties stiprinātāja (Berridge, barības vielas) vērtībai. ). Mēs novērojam, ka zemas vērtības pastiprinātāji, kas tiek piegādāti salīdzinoši sātīgiem dzīvniekiem, izraisa mainīgas reakcijas varbūtības, kas pārklājas ar vispārēju reakcijas varbūtības samazināšanos. Šie novērojumi kopā ar dramatiskajām izmaiņām reakcijas un pārejas varbūtībās, ko rada dopamīna agonistu un antagonistu injicēšana NAc, liecina, ka mūsu apstākļos dopamīna līmenis uzturā ir zems ar barības vielu noteikšanas mehānismiem. Dopamīna līmeņu kontrole, izmantojot šos un citus parametrus (piemēram, neseno pastiprinājuma ātrumu), var radīt dopamīna līmeni, kas svārstās ap slieksni, kas izraisa reakciju, izraisot cue atbildes un neatbildes klasteros. Uzvedības paradigma, ko mēs šeit izmantojam - mesolimbiskā dopamīna atkarīgā saharozes pastiprinātā taksiskā pieeja \ t ad libitum-fed dzīvnieki - tādēļ ir ideāli piemērots turpmākai dopamīna dinamikas regulēšanas izpētei, izmantojot barības vielu, stiprinājuma ātrumu un citus parametrus, un mehānismu, ar kuru šie mainīgie lielumi ietekmē NAc dopamīna atkarīgo uzvedību.

Autora iemaksas

JD izstrādāja un veica eksperimentu, analizēja datus un kopīgi rakstīja papīru. SN konsultēja JD par dizainu un analīzi un kopīgi rakstīja papīru.

Interešu konflikta paziņojums

Autori paziņo, ka pētījums tika veikts bez jebkādām komerciālām vai finansiālām attiecībām, kuras varētu uzskatīt par iespējamu interešu konfliktu.

Pateicības

Šo darbu atbalstīja NIH (DA019473, DA038412, DA041725), Klarman Family Foundation un NARSAD uz SN.

Atsauces

  1. Abizaid A., Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M., Borok E., Elsworth JD, et al. . (2006). Ghrelin modulē vidus smadzeņu dopamīna neironu aktivitāti un sinaptisko ievades organizāciju, vienlaikus veicinot apetīti. J. Clin. Ieguldīt. 116, 3229 – 3239. 10.1172 / JCI29867 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  2. Ahn S., Phillips AG (2007). Dopamīna izplūde kodolā accumbens laikā sesijas izmiršana, rezultāts atkarīgs, un ieradumu balstītu instrumentu reaģēt uz pārtikas atlīdzību. Psihofarmakoloģija (Berl.) 191, 641 – 651. 10.1007 / s00213-006-0526-9 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  3. Ambroggi F., Ishikawa A., Fields HL, Nicola SM (2008). Basolaterālie amygdala neironi atvieglo aizraujošu kodolu accumbens neironu atalgojuma meklēšanu. Neuron 59, 648 – 661. 10.1016 / j.neuron.2008.07.004 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  4. Beeler JA, Mccutcheon JE, Cao ZF, Murakami M., Alexander E., Roitman MF, et al. . (2012). Garša, kas atdalīta no uztura, nespēj uzturēt pārtikas stiprinošās īpašības. Eiro. J. Neurosci. 36, 2533 – 2546. 10.1111 / j.1460-9568.2012.08167.x [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  5. Berridge KC (2012). No prognozēšanas kļūdas līdz stimulējošai īpašībai: atalgojuma motivācijas mesolimbiska aprēķināšana. Eiro. J. Neurosci. 35, 1124 – 1143. 10.1111 / j.1460-9568.2012.07990.x [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  6. Berridge KC, Ho CY, Richard JM, Difeliceantonio AG (2010). Kārdinošās smadzenes ēd: prieka un vēlmju ķēdes aptaukošanās un ēšanas traucējumiem. Brain Res. 1350, 43 – 64. 10.1016 / j.brainres.2010.04.003 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  7. Boulos R., Vikre EK, Oppenheimer S., Chang H., Kanarek RB (2012). ObesiTV: kā televīzija ietekmē aptaukošanās epidēmiju. Physiol. Behav. 107, 146 – 153. 10.1016 / j.physbeh.2012.05.022 [PubMed] [Cross Ref]
  8. Boyland EJ, Halford JC (2013). Televīzijas reklāma un zīmola veidošana. Ietekme uz ēšanas paradumiem un pārtikas preferencēm bērniem. Apetīte 62, 236 – 241. 10.1016 / j.appet.2012.01.032 [PubMed] [Cross Ref]
  9. Branch SY, Goertz RB, Sharpe AL, Pierce J., Roy S., Ko D., et al. . (2013). Pārtikas ierobežojums palielina glutamāta receptoru izraisīto dopamīna neironu sprādziena šaušanu. J. Neurosci. 33, 13861 – 13872. 10.1523 / JNEUROSCI.5099-12.2013 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  10. Caref K., Nicola SM (2014). Nucleus accumbens opioīdiem ir atkarīga augsta kaloriju atalgojuma pieeja tikai tad, ja nav homeostatiska brauciena, ikgadējā Neiroloģijas biedrības sanāksmē (Vašingtonā:).
  11. Cone JJ, Mccutcheon JE, Roitman MF (2014). Ghrelin darbojas kā saskarne starp fizioloģisko stāvokli un fāzisko dopamīna signalizāciju. J. Neurosci. 34, 4905 – 4913. 10.1523 / JNEUROSCI.4404-13.2014 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  12. Cone JJ, Roitman JD, Roitman MF (2015). Ghrelin regulē fāzisko dopamīnu un kodolu accumbens signalizāciju, ko izraisa pārtikas prognozēšanas stimuli. J. Neurochem. 133, 844 – 856. 10.1111 / jnc.13080 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  13. Cousins ​​MS, Salamone JD (1996). Ventrolaterālā striatāla dopamīna iesaistīšana kustības uzsākšanā un izpildē: mikrodialīze un uzvedības izmeklēšana. Neirozinātne 70, 849 – 859. 10.1016 / 0306-4522 (95) 00407-6 [PubMed] [Cross Ref]
  14. Cousins ​​MS, Trevitt J., Atherton A., Salamone JD (1999). Dažādas dopamīna uzvedības funkcijas kodolkrāsās un ventrolaterālajā striatumā: mikrodialīze un uzvedības izmeklēšana. Neirozinātne 91, 925 – 934. 10.1016 / S0306-4522 (98) 00617-4 [PubMed] [Cross Ref]
  15. Davis JF, Choi DL, Schurdak JD, Fitzgerald MF, Clegg DJ, Lipton JW, et al. . (2011a). Leptīns regulē enerģijas līdzsvaru un motivāciju, darbojoties dažādās nervu ķēdēs. Biol. Psihiatrija 69, 668 – 674. 10.1016 / j.biopsych.2010.08.028 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  16. Davis JF, Choi DL, Shurdak JD, Krause EG, Fitzgerald MF, Lipton JW, et al. . (2011b). Centrālie melanokortīni modulē mezokortikolimbisko aktivitāti un uztura meklējumus žurkām. Physiol. Behav. 102, 491 – 495. 10.1016 / j.physbeh.2010.12.017 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  17. de Araujo IE (2016). Cukura pastiprināšanas shēmas organizācija. Physiol. Behav. [Epub pirms drukāšanas]. 10.1016 / j.physbeh.2016.04.041 [PubMed] [Cross Ref]
  18. de Araujo IE, Ferreira JG, Tellez LA, Ren X., Yeckel CW (2012). Zarnu un smadzeņu dopamīna ass: regulējošā sistēma kaloriju uzņemšanai. Physiol. Behav. 106, 394 – 399. 10.1016 / j.physbeh.2012.02.026 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  19. Domingos AI, Vaynshteyn J., Voss HU, Ren X., Gradinaru V., Zang F., et al. . (2011). Leptīns regulē barības vielu atalgojuma vērtību. Nat. Neurosci. 14, 1562 – 1568. 10.1038 / nn.2977 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  20. du Hoffmann J., Kim JJ, Nicola SM (2011). Lēts, vadāms, kanülēts, mikroelektrode, masīvs, ar, vienlaicīgs, vienība, ierakstīšana, un, narkotika, infūzija, pa, noteiktais artikuls, paša smadzeņu kodols, dēļ, uzvedība, rats. J. Neurophysiol. 106, 1054 – 1064. 10.1152 / jn.00349.2011 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  21. du Hoffmann J., Nicola SM (2014). Dopamīns uzmundrina atalgojuma meklējumus, veicinot cue-izsaukto ierosmi kodolos. J. Neurosci. 34, 14349 – 14364. 10.1523 / JNEUROSCI.3492-14.2014 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  22. Egecioglu E., Engel JA, Jerlhag E. (2013). Glikagonam līdzīgais peptīds 1 analogais Exendin-4 mazina nikotīna izraisīto lokomotorisko stimulāciju, dopamīna izdalīšanos, kondicionētu vietu izvēli, kā arī lokomotoriskās sensibilizācijas izpausmi pelēm. PLOS ONE 8: e77284. 10.1371 / journal.pone.0077284 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  23. Eiler WJ II, Masters, J., Mckay PF, Hardy L., III, Goergen J., Mensah-Zoe B., et al. . (2006). Amfetamīns pazemina smadzeņu stimulācijas atalgojuma (BSR) slieksni alkohola preferenču (P) un -nonpreferring (NP) žurkām: regulē D-sub-1 un D-sub-2 receptorus kodolkrāsās. Exp. Clin. Psihofarmakols. 14, 361 – 376. 10.1037 / 1064-1297.14.3.361 [PubMed] [Cross Ref]
  24. España RA, Melchior JR, Roberts DC, Jones SR (2011). Hipocretīns 1 / oreksīns A vēdera apvalka zonā uzlabo dopamīna atbildes reakciju uz kokaīnu un veicina kokaīna pašpārvaldi. Psihofarmakoloģija (Berl.) 214, 415 – 426. 10.1007 / s00213-010-2048-8 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  25. Fultons S., Pissios P., Manchon RP, Stiles L., Frank L., Pothos EN, et al. . (2006). Leptīna regulēšana mezoaccumbens dopamīna ceļā. Neuron 51, 811 – 822. 10.1016 / j.neuron.2006.09.006 [PubMed] [Cross Ref]
  26. Haghastasts A., Ghalandari-Šamami M., Hassanpour-Ezatti M. (2012). D1 / D2 dopamīna receptoru blokāde kodola akumbensā mazināja kanabinoīdu receptoru agonista antinociceptīvo iedarbību bazolaterālā amigdalā. Brain Res. 1471, 23 – 32. 10.1016 / j.brainres.2012.06.023 [PubMed] [Cross Ref]
  27. Hamid AA, Pettibone JR, Mabrouk OS, Hetrick VL, Schmidt R., Vander Weele CM un citi. . (2016). Mesolimbiskā dopamīns norāda darba vērtību. Nat. Neurosci. 19, 117 – 126. 10.1038 / nn.4173 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  28. Helm KA, Rada P., Hoebel BG (2003). Holecistokinīns kombinācijā ar serotonīnu hipotalāmā ierobežo dopamīna izdalīšanos, vienlaikus palielinot acetilholīnu: iespējams piesātinājuma mehānismu. Brain Res. 963, 290 – 297. 10.1016 / S0006-8993 (02) 04051-9 [PubMed] [Cross Ref]
  29. Hiroi N., Baltā NM (1991). Ar amfetamīnu saistīto vietu izvēle: dopamīna receptoru apakštipu un divu dopamīnerģisko termināļu apgabalu diferencēta iesaistīšanās. Brain Res. 552, 141 – 152. 10.1016 / 0006-8993 (91) 90672-I [PubMed] [Cross Ref]
  30. Hommel JD, Trinko R., Sears RM, Georgescu D., Liu ZW, Gao XB, et al. . (2006). Leptīna receptoru signalizācija vidus smadzeņu dopamīna neironos regulē barošanu. Neuron 51, 801 – 810. 10.1016 / j.neuron.2006.08.023 [PubMed] [Cross Ref]
  31. Hopf FW, Cascini MG, Gordon AS, Diamond I., Bonci A. (2003). Dopamīna D1 un D2 receptoru kooperatīvā aktivācija palielina kodolskābes neironu šļakatām ar G-proteīna βγ apakšvienībām. J. Neurosci. 23, 5079 – 5087. Pieejams tiešsaistē: http://www.jneurosci.org/content/23/12/5079.long [PubMed]
  32. Jerlhag E., Egecioglu E., Dickson SL, Engel JA (2010). Ghrelin receptoru antagonisms mazina kokaīna un amfetamīna izraisīto lokomotorisko stimulāciju, dopamīna izdalīšanos un kondicionētu vietu izvēli. Psihofarmakoloģija (Berl.) 211, 415 – 422. 10.1007 / s00213-010-1907-7 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  33. Kawahara Y., Kawahara H., Kaneko F., Yamada M., Nishi Y., Tanaka E., et al. . (2009). Perifērā ievadīts ghrelin izraisa bimodālu ietekmi uz mezolimbisko dopamīna sistēmu atkarībā no pārtikas patēriņa stāvokļiem. Neirozinātne 161, 855 – 864. 10.1016 / j.neuroscience.2009.03.086 [PubMed] [Cross Ref]
  34. Kenny PJ (2011). Atlīdzības mehānismi aptaukošanās jomā: jauni ieskati un nākotnes virzieni. Neuron 69, 664 – 679. 10.1016 / j.neuron.2011.02.016 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  35. Koch M., Schmid A., Schnitzler HU (2000). Muskulatūras loma dopamīna D1 un D2 receptoriem ir instrumentālās un Pavlovijas paradigmās ar nosacītu atlīdzību. Psihofarmakoloģija (Berl.) 152, 67 – 73. 10.1007 / s002130000505 [PubMed] [Cross Ref]
  36. Krügel U., Schraft T., Kittner H., Kiess W., Illes P. (2003). Leptīns nomāc bazālo un barošanas izraisīto dopamīna izdalīšanos žurku kodolā. Eiro. J. Pharmacol. 482, 185 – 187. 10.1016 / j.ejphar.2003.09.047 [PubMed] [Cross Ref]
  37. Ladurelle N., Keller G., Blommaert A., Roques BP, Daugé V. (1997). CCK-B agonists, BC264, palielina dopamīnu kodolā un atvieglo motivāciju un uzmanību pēc intraperitoneālas injekcijas žurkām. Eiro. J. Neurosci. 9, 1804 – 1814. 10.1111 / j.1460-9568.1997.tb00747.x [PubMed] [Cross Ref]
  38. Lardeux S., Kim JJ, Nicola SM (2015). Saldīga, augsts tauku šķidruma nepārtrauktas piekļuves patēriņš neparedz opioīdu vai dopamīna receptorus kodolkrāsā. Behav. Brain Res. 292, 194 – 208. 10.1016 / j.bbr.2015.06.015 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  39. Leinninger GM, Jo YH, Leshan RL, Louis GW, Yang H., Barrera JG, et al. . (2009). Leptīns darbojas, izmantojot leptīna receptoru ekspresējošus sānu hipotalāmus neironus, lai modulētu mesolimbisko dopamīna sistēmu un nomāktu barošanu. Šūnu metabs. 10, 89 – 98. 10.1016 / j.cmet.2009.06.011 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  40. Lex A., Hauber W. (2008). Dopamīna D1 un D2 receptori kodolā un korpusā ir starp Pavlovijas instrumentālo pārnešanu. Uzziniet. Mem. 15, 483 – 491. 10.1101 / lm.978708 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  41. Liao RM (2008). Kondicionētu amfetamīna infūziju izraisītu nosacītu vietu preferenču attīstību mazina dopamīna D1 un D2 receptoru antagonistu vienlaicīga infūzija. Pharmacol. Biochem. Behav. 89, 367 – 373. 10.1016 / j.pbb.2008.01.009 [PubMed] [Cross Ref]
  42. McCullough LD, brālēni MS, Salamone JD (1993). Kodola accumbens loma dopamīna iedarbībā, reaģējot uz nepārtrauktu pastiprinājuma operanta grafiku: neiroķīmisko un uzvedības pētījumu. Pharmacol. Biochem. Behav. 46, 581 – 586. 10.1016 / 0091-3057 (93) 90547-7 [PubMed] [Cross Ref]
  43. McCullough LD, Salamone JD (1992). Kodola accumbens iesaistīšanās dopamīna kustībā, ko izraisa periodiska pārtikas prezentācija: mikrodialīze un uzvedības pētījums. Brain Res. 592, 29 – 36. 10.1016 / 0006-8993 (92) 91654-W [PubMed] [Cross Ref]
  44. McCutcheon JE, Beeler JA, Roitman MF (2012). Saharozes prognozējošās norādes izraisa lielāku fāzisko dopamīna izdalīšanos nekā saharīna prognozējošās norādes. Synapse 66, 346 – 351. 10.1002 / syn.21519 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  45. McGinty VB, Lardeux S., Taha SA, Kim JJ, Nicola SM (2013). Atlīdzības meklējuma rosināšana ar cue un tuvuma kodējumu kodolā accumbens. Neuron 78, 910 – 922. 10.1016 / j.neuron.2013.04.010 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  46. Mebel DM, Wong JC, Dong YJ, Borgland SL (2012). Insulīns vēdera apvalka zonā samazina hedonisku barošanu un nomāc dopamīna koncentrāciju, palielinot to uzņemšanu. Eiro. J. Neurosci. 36, 2336 – 2346. 10.1111 / j.1460-9568.2012.08168.x [PubMed] [Cross Ref]
  47. Meye FJ, Adana RA (2014). Izjūtas par pārtiku: vēdera apvalka zona pārtikas atlīdzībā un emocionālā ēšana. Trends Pharmacol. Sci. 35, 31 – 40. 10.1016 / j.tips.2013.11.003 [PubMed] [Cross Ref]
  48. Mietlicki-Baase EG, Reiner DJ, Cone JJ, Olivos DR, Mcgrath LE, Zimmer DJ, et al. . (2014). Amilīns modulē mezolimbisko dopamīna sistēmu, lai kontrolētu enerģijas līdzsvaru. Neiropsihofarmakoloģija 40, 372 – 385. 10.1038 / npp.2014.18 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  49. Montague PR, Dayan P., Sejnowski TJ (1996). Sistēma mesencephalic dopamīna sistēmām, kuru pamatā ir prognozējamā Hebbian mācīšanās. J. Neurosci. 16, 1936 – 1947. [PubMed]
  50. Morrison SE, Nicola SM (2014). Neironi kodolā accumbens veicina atlases novirzi tuvākiem objektiem. J. Neurosci. 34, 14147 – 14162. 10.1523 / JNEUROSCI.2197-14.2014 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  51. Narita M., Nagumo Y., Hashimoto S., Narita M., Khotib J., Miyatake M., et al. . (2006). Oreksinergisko sistēmu tieša iesaistīšanās mezolimbiskā dopamīna ceļa aktivācijā un ar to saistītā uzvedība, ko izraisa morfīns. J. Neurosci. 26, 398 – 405. 10.1523 / JNEUROSCI.2761-05.2006 [PubMed] [Cross Ref]
  52. Nicola SM (2010). Elastīgās pieejas hipotēze: piepūles un cue-reaģējošu hipotēžu vienādošana attiecībā uz kodola accumbens lomu atalgojuma meklējuma aktivizēšanā. J. Neurosci. 30, 16585 – 16600. 10.1523 / JNEUROSCI.3958-10.2010 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  53. Nicola SM, Hopf FW, Hjelmstad GO (2004). Kontrasts uzlabojums: striatāla dopamīna fizioloģiskā iedarbība? Cell Tissue Res. 318, 93 – 106. 10.1007 / s00441-004-0929-z [PubMed] [Cross Ref]
  54. Nicola SM, Surmeier J., Malenka RC (2000). Neironu uzbudināmības dopamīnerģiska modulācija striatumā un kodolā. Annu. Neurosci. 23, 185 – 215. 10.1146 / annurev.neuro.23.1.185 [PubMed] [Cross Ref]
  55. Nicola SM, Taha SA, Kim SW, lauki HL (2005). Nucleus accumbens dopamīna izdalīšanās ir nepieciešama un pietiekama, lai veicinātu uzvedības reakciju uz atalgojuma prognozējošām norādēm. Neirozinātne 135, 1025 – 1033. 10.1016 / j.neuroscience.2005.06.088 [PubMed] [Cross Ref]
  56. Niv Y., Daw N., Dayan P. (2005). Cik ātri strādāt: reaģēšanas spēks, motivācija un tonizējošais dopamīns, neironu informācijas apstrādes sistēmās 18, red. Weiss Y., Scholkopf B., Platt J., redaktori. (Cambridge, MA: MIT Press;), 1019 – 1026.
  57. Niv Y., Daw N., Joel D., Dayan P. (2007). Toniskais dopamīns: alternatīvās izmaksas un reakcijas spējas kontrole. Psihofarmakoloģija 191, 507 – 520. 10.1007 / s00213-006-0502-4 [PubMed] [Cross Ref]
  58. O'keefe J., Nadel L. (1978). Hipokamps kā izziņas karte. Oksforda: Klarendons.
  59. Ostlund SB, Wassum KM, Murphy NP, Balleine BW, Maidment NT (2011). Ekstracelulārie dopamīna līmeņi striatāla apakšreģionos seko motivācijas un reakcijas izmaksu izmaiņām instrumentālās kondicionēšanas laikā. J. Neurosci. 31, 200 – 207. 10.1523 / JNEUROSCI.4759-10.2011 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  60. Ozer H., Ekinci AC, Starr MS (1997). Dopamīna D1 un D2 atkarīgā katalepsija žurkām prasa funkcionālus NMDA receptorus corpus striatum, nucleus accumbens un substia nigra pars reticulata. Brain Res. 777, 51 – 59. 10.1016 / S0006-8993 (97) 00706-3 [PubMed] [Cross Ref]
  61. Patyal R., Woo EY, Borgland SL (2012). Vietējais hipokretīns-1 modulē terminālo dopamīna koncentrāciju kodolkrāsas apvalkā. Priekšpuse. Behav. Neurosci. 6: 82. 10.3389 / fnbeh.2012.00082 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  62. Perry ML, Leinninger GM, Chen R., Luderman KD, Yang H., Gnegy ME, et al. . (2010). Leptīns veicina dopamīna transporteri un tirozīna hidroksilāzes aktivitāti Sprague-Dawley žurkām. J. Neurochem. 114, 666 – 674. 10.1111 / j.1471-4159.2010.06757.x [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  63. Petrosini L., Molinari M., Dell'anna ME (1996). Smadzenīšu ieguldījums notikumu telpiskajā apstrādē: Morisa ūdens labirints un T-labirints. Eiro. J. Neurosci. 8, 1882–1896. 10.1111 / j.1460-9568.1996.tb01332.x [PubMed] [Cross Ref]
  64. Pezze MA, Dalley JW, Robbins TW (2007). Dopamīna D1 un D2 receptoru diferencētās lomas kodolā akcentējas piecu izvēles sērijas reakcijas laika uzdevuma uzmanības centrā. Neiropsihofarmakoloģija 32, 273 – 283. 10.1038 / sj.npp.1301073 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  65. Quarta D., Di Francesco C., Melotto S., Mangiarini L., Heidbreder C., Hedou G. (2009). Ghrelin sistēmiska ievadīšana palielina ekstracelulāro dopamīnu čaumalās, bet ne kodola accumbens kodolu. Neurochem. Int. 54, 89 – 94. 10.1016 / j.neuint.2008.12.006 [PubMed] [Cross Ref]
  66. Quarta D., Leslie CP, Carletti R., Valerio E., Caberlotto L. (2011). NPY centrālā ievadīšana vai selektīvā NPY-Y5 agonista palielināšanās in vivo ekstracelulāri monoamīna līmeņi mezokortikolimbiskajos laukumos. Neirofarmakoloģija 60, 328 – 335. 10.1016 / j.neuropharm.2010.09.016 [PubMed] [Cross Ref]
  67. R Core komanda (2013). R: Valoda un vide statistikas skaitļošanai. Statistikas skaitļošanas fonds. Pieejams tiešsaistē: http://www.R-project.org/ (Piekļuve 2016).
  68. Salamone JD, Cousins ​​MS, McCullough LD, Carriero DL, Berkowitz RJ (1994). Nucleus accumbens dopamīna izdalīšanās palielinās instrumentālās sviras nospiešanas laikā, bet ne pārtikai. Pharmacol. Biochem. Behav. 49, 25 – 31. 10.1016 / 0091-3057 (94) 90452-9 [PubMed] [Cross Ref]
  69. Schultz W. (1998). Dopamīna neironu paredzamais atalgojuma signāls. J. Neurophysiol. 80, 1 – 27. [PubMed]
  70. Schultz W., Dayan P., Montague PR (1997). Prognozēšanas un atalgojuma nervu substrāts. Zinātne 275, 1593 – 1599. 10.1126 / science.275.5306.1593 [PubMed] [Cross Ref]
  71. Sclafani A. (1987). Ogļhidrātu garša, apetīte un aptaukošanās: pārskats. Neurosci. Biobehav. 11, 131 – 153. 10.1016 / S0149-7634 (87) 80019-2 [PubMed] [Cross Ref]
  72. Sclafani A. (2013). Gut-smadzeņu barības vielu signalizācija. Apetīte pret piesātinājumu. Apetīte 71, 454 – 458. 10.1016 / j.appet.2012.05.024 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  73. Sclafani A., Ackroff K. (2012). Zarnu barības vielu noteikšanas loma ēstgribas stimulēšanā un pārtikas produktu preferenču uzlabošanā. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 302, R1119 – R1133. 10.1152 / ajpregu.00038.2012 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  74. Shin R., Cao J., Webb SM, Ikemoto S. (2010). Amfetamīna ievadīšana vēdera strijā atvieglo uzvedības mijiedarbību ar neregulētiem vizuāliem signāliem žurkām. PLOS ONE 5: e8741. 10.1371 / journal.pone.0008741 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  75. Skibicka KP, Hansson C., Alvarez-Crespo M., Friberg PA, Dickson SL (2011). Ghrelin tieši vērš ventrālo tegmentālo zonu, lai palielinātu pārtikas motivāciju. Neirozinātne 180, 129 – 137. 10.1016 / j.neuroscience.2011.02.016 [PubMed] [Cross Ref]
  76. Skibicka KP, Hansson C., Egecioglu E., Dickson SL (2012a). Ghrelin loma pārtikas atlīdzībā: ghrelīna ietekme uz saharozes pašregulāciju un mesolimbisko dopamīnu un acetilholīna receptoru gēnu ekspresiju. Atkarīgais. Biol. 17, 95 – 107. 10.1111 / j.1369-1600.2010.00294.x [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  77. Skibicka KP, Shirazi RH, Hansson C., Dickson SL (2012b). Lai palielinātu pārtikas atlīdzību, Ghrelin mijiedarbojas ar Y Y1 un opioīdu receptoriem. Endokrinoloģija 153, 1194 – 1205. 10.1210 / en.2011-1606 [PubMed] [Cross Ref]
  78. Skibicka KP, Shirazi RH, Rabasa-Papio C., Alvarez-Crespo M., Neuber C., Vogel H. et al. . (2013). Atšķirīgas shēmas, kas ir pamatā pārtikas atlīdzībai un grelīna uzņemšanas ietekmei: dopamīnerģiska VTA-accumbens projekcija ir starpnieks grelīna ietekmei uz atlīdzību par pārtiku, bet ne pārtikas uzņemšanu. Neirofarmakoloģija 73, 274–283. 10.1016 / j.neuropharm.2013.06.004 [PubMed] [Cross Ref]
  79. Smith GP (2001). John Davis un licking nozīmes. Apetīte 36, 84 – 92. 10.1006 / appe.2000.0371 [PubMed] [Cross Ref]
  80. Sokolowski JD, Conlan AN, Salamone JD (1998). Mikrodialīzes pētījums par kodolu un čaumalu dopamīnu operācijas laikā, reaģējot uz žurkām. Neirozinātne 86, 1001 – 1009. 10.1016 / S0306-4522 (98) 00066-9 [PubMed] [Cross Ref]
  81. Steinberg EE, Boivin JR, Saunders BT, Witten IB, Deisseroth K., Janak PH (2014). Pozitīvam pastiprinājumam, ko mediē vidus smadzeņu dopamīna neironi, nepieciešama D1 un D2 receptoru aktivācija kodolkrāsās. PLOS ONE 9: e94771. 10.1371 / journal.pone.0094771 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  82. Stice E., Figlewicz DP, Gosnell BA, Levine AS, Pratt WE (2013). Smadzeņu atalgojuma shēmu ieguldījums aptaukošanās epidēmijā. Neurosci. Biobehav. 37, 2047 – 2058. 10.1016 / j.neubiorev.2012.12.001 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  83. Wakabayashi KT, Fields HL, Nicola SM (2004). Kodola accumbens dopamīna lomu atdalīšana, reaģējot uz atalgojuma prognozējošām norādēm un gaidot atalgojumu. Behav. Brain Res. 154, 19 – 30. 10.1016 / j.bbr.2004.01.013 [PubMed] [Cross Ref]
  84. Yun IA, Nicola SM, lauki HL (2004a). Dopamīna un glutamāta receptoru antagonistu injekcijas kontrastējošā iedarbība uz kodolu accumbens liecina par neironu mehānismu, kas ir pamatā uz mērķi orientētai mērķtiecīgai uzvedībai. Eiro. J. Neurosci. 20, 249 – 263. 10.1111 / j.1460-9568.2004.03476.x [PubMed] [Cross Ref]
  85. Yun IA, Wakabayashi KT, lauki HL, Nicola SM (2004b). Ventrālā tegmentālā zona ir nepieciešama, lai uzvedības un kodolenerģētikas reakcijas uz stimulējošām norādēm varētu uzkrāties. J. Neurosci. 24, 2923 – 2933. 10.1523 / JNEUROSCI.5282-03.2004 [PubMed] [Cross Ref]