Alkohola un narkotiku atkarības dzīvnieku modeļi (2013)

Narkomānijai ir nopietnas veselības un sociālās sekas. Pēdējos 50 gados ir izstrādāts plašs metožu klāsts, lai modelētu konkrētus narkotiku lietošanas uzvedības aspektus, un tie ir ievērojami veicinājuši izpratni par narkotiku lietošanas un atkarības neirobioloģisko pamatu. Pēdējo divu desmitgažu laikā ir ierosināti jauni modeļi, lai mēģinātu iegūt patiesākus atkarības paradumu aspektus laboratorijas dzīvniekiem. Šīs pārskatīšanas mērķis ir sniegt pārskatu par preklīniskajām procedūrām, ko izmanto, lai pētītu narkotiku lietošanu un atkarību, un apraksta jaunākos panākumus, kas gūti, pētot specifiskākus atkarības uzvedības aspektus dzīvniekiem.

Ievads

Narkomānija ir milzīgs sociāls izaicinājums ne tikai ar veselību saistīto seku dēļ, bet arī tāpēc, ka tā ir sociāli ekonomiskā un juridiskā ietekme uz sabiedrību. Atkarība ir cilvēciska parādība, ko nevar atveidot laboratorijas apstākļos bez nenovēršamiem ierobežojumiem. Tomēr dažus šīs sindroma uzvedības raksturlielumus var apmierinoši modelēt laboratorijas dzīvniekiem. Tādā veidā ir izstrādātas plašas metodes, lai modelētu konkrētus narkotiku lietošanas paradumus. ^1,2 Iespēja pētīt šos uzvedības veidus dzīvniekiem ir veicinājusi izpratni par narkotiku lietošanas neirobioloģisko pamatu un smadzeņu sistēmām, kas saistītas ar psihoaktīvo vielu atalgojuma īpašībām. Tomēr narkotiku lietošanas pētījumu galvenais mērķis ir atklāt atkarības mehānismus; tātad pēdējo divu desmitgažu laikā ir ierosināti jauni modeļi, lai mēģinātu iegūt patiesākus atkarības paradumu aspektus laboratorijas dzīvniekiem. ²

Šīs pārskatīšanas mērķis ir sniegt pārskatu par preklīniskajām procedūrām, ko izmanto, lai pētītu narkotiku lietošanu un atkarību, un apraksta jaunākos panākumus, kas gūti, pētot specifiskākus atkarības uzvedības aspektus dzīvniekiem.

Brīvās izvēles pudeļu modelis

Brīvās izvēles pudeļu modelis ir bezoperanta pašregulācijas metode, kas attiecas tikai uz iekšķīgi lietojamo un visbiežāk lietoto alkohola atkarības pētījumu. Šī metode ir neinvazīva, tehniski vienkārša un izmanto ievadīšanas ceļu, kurā cilvēki patērē etanolu. Mutvārdu etanola pašpārvaldes metodes veido seju un veido derīgumu kā cilvēka alkohola patēriņa modeli, jo indivīdi var izvēlēties, vai dzert alkoholu, kā arī daudzumu, kas uzņemts iedarbības laikā. Šo modeli var izmantot, lai izpētītu etanola iedarbības īstermiņa vai ilgtermiņa sekas, kā arī neirobioloģiskos mehānismus, kas saistīti ar alkohola lietošanu un atkarību. ¹ Turklāt šīs metodes var būt noderīgas arī farmakoloģisko ārstēšanas metožu izpētei, lai novērstu pārmērīgu alkohola lietošanu, kas norāda uz to paredzamo derīgumu. ³

Rihters un Kempbels, ⁴ in1940, pirmie ziņoja, ka laboratorijas žurkas brīvprātīgi patērē etanolu. Viņi parādīja, ka žurkas dzeramo dzērienu starp ūdens pudeli un pudelīti, kas satur atšķaidītu etanola šķīdumu, iedala divām pudelēm. Alkohola patēriņu grauzējiem parasti novērtē ar šo paņēmienu, kurā alkohola un ūdens šķīdumi ir pieejami viņu mājas būros, ar pārtiku, kas pieejama ad libitum. Alternatīvi, dzīvniekiem var būt vienlaicīga piekļuve ūdenim un vairākām citām pudelēm, kas satur dažādas etanola koncentrācijas. Brīvās izvēles metode, izmantojot vienu vai vairākas pudeles, lai piedāvātu etanolu, ir noderīga, lai novērtētu brīvprātīgo un spontāno uzņemšanu, jo dzīvnieks nav spiests dzert šķidrumu. ⁵ Kopumā ir pierādīts, ka alkohola patēriņš palielinās, ja tiek uzrādīts lielāks skaits alternatīvu alkohola šķīdumu. ⁶

Etanola patēriņa mērīšanu parasti veic, sverot ūdens un etanola pudeles reizi 24 stundā. Alkohola izvēle ir definēta kā etanola uzņemšana g etanolā / kg ķermeņa svara dienā un kopējā patērētā šķidruma procentuālā daļa. ⁷ Tomēr etanola ietekme ir atkarīga ne tikai no kopējā etanola daudzuma, ko patērē žurkas vai peles 24 stundās, bet arī uz alkohola lietošanas laiku un modeli, ko mēra attiecīgi ar etanola šķīduma pieeju biežumu un daudzumu. patērē uz vienu dzeršanas pieeju. ⁸ Abu kritēriju izmantošana ir paredzēta, lai novērstu mazāku ķermeņa masas vai augstu šķidruma uzņemšanas dēļ radītu augstāku alkohola lietošanu. ⁷

Grauzēji, kas pētīti ar nosacījumu, ka pastāvīgi piekļūst šķīdumiem, parasti nedzer pietiekami daudz, lai sasniegtu etanola koncentrāciju asinīs virs 80 mg / dL (žurkām) vai 100 mg / dL (pelēm), ko var uzskatīt par pārmērīgu alkohola lietošanu žurkām un pelēm. . ^9,10 Ir pierādīts, ka etanola patēriņš palielinās ar periodisku piekļuvi. Periodiskas piekļuves modelis (katrs cits 24 stundu periods) uz etanolu žurkām izraisīja augstu alkohola patēriņu (9 g / kg / dienā). ¹¹ Daudzi pierādījumi liecina, ka piekļuves nodrošināšana etanolam ar pārtraukumiem var būt metodoloģisks līdzeklis, kā palielināt devu. ¹²

Alkohola koncentrācija ir vēl viena svarīga problēma šajās procedūrās, jo zemas koncentrācijas var patērēt, jo to maiga salda garša un augstās koncentrācijas ir noraidītas, jo to vidējais garšas garšas dēļ tas ir. Tādējādi parasti tiek uzskatīts, ka etanola koncentrācija, kas ir zemāka par 4% (v / v), neradīs pietiekami augstu koncentrāciju asinīs, lai izraisītu atbilstošu farmakoloģisku iedarbību, un ka koncentrācija 8-12% diapazonā ir piemērots standarts lietošanai grauzējiem . Tā kā lielākā daļa grauzēju celmu parasti nedzer no ļoti koncentrētiem etanola šķīdumiem, ir izstrādātas vairākas procedūras, lai apmācītu grauzējus, lai mutiski paši ievadītu farmakoloģiski nozīmīgus alkohola daudzumus, tostarp uzrādot augšupejošu etanola koncentrāciju un ierobežotu piespiedu laiku. iedarbība uz etanolu. ^1,6

Vēl viens veids, kā palielināt etanola patēriņu, ietver risinājuma stimulējošo vērtību manipulāciju, palielinot tā garšu; to var panākt, pievienojot etanola šķīdumam saldu aromatizētāju, piemēram, saharozi vai saharīnu. Saldinātāja koncentrāciju var saglabāt nemainīgu vai pakāpeniski samazināt ekspozīcijas laikā. ¹²

Ir svarīgi atzīmēt, ka kopš vēlu 1940s, grauzēju celmi ir radīti selektīvā selekcijā par augstu etanola izvēli. Kopš tā laika ir izvēlēti vairāki žurku un peles celmi, lai nodrošinātu augstu vai zemu etanola izvēli un izmantotu simtiem publikāciju alkohola atkarības jomā. ¹³

Šķidra diēta

Klasiskajā Lieber & DeCarli pētījumā ¹⁴ etanols tika pievienots lielā koncentrācijā šķidrajam diētam, kas bija vienīgais uztura avots, piespiežot žurkas vai peles uzņemt diētu saturošo etanolu. Diēta tika veidota tā, ka tā uzturvērtība pārvarēja alkohola jutīgās īpašības un radīja alkohola devu līdz pat 14-16 g / kg dienā.

Jaunākā pētījumā, ko veica Gilpin et al. ¹⁵ žurkām tika atļauts piekļūt 9.2% (v / v) etanola un šķidruma diētai, kurā 41% diētas kaloriju tika iegūti no etanola. Autori parādīja, ka 9.2% (v / v) alkohola un šķidruma diētas vidējais dienas devas daudzums bija 79.04 ± 3.64 ml visās eksperimenta dienās, kas bija ekvivalents 9.52 ± 0.27 g / kg devas uzņemšanai etanolā. Vidējā alkohola koncentrācija asinīs bija 352 mg / dL, mērot divas stundas pēc tumšā cikla sākuma, un tuvu 80 mg / dL 8 stundām pēc gaismas cikla sākuma. Tādējādi, lai gan šķidrās diētas patēriņš ir mazāks gaismas fāzes laikā, žurkas patērē pietiekami daudz, lai uzturētu farmakoloģiski nozīmīgu alkohola koncentrāciju asinīs. Etanola uzņemšana šķidruma un uztura iedarbības laikā arī ļāva paaugstināt operanta alkohola atbildes reakciju, kad žurkām tika veikta pārbaude izņemšanas laikā no šķidrās diētas.

Bez spējas radīt īpašu somatisko abstinences simptomu konstanti citos veselos dzīvniekos, \ t ^16,17 un veicinot etanola pastiprinošo un motivējošo īpašību izpēti, \ t ¹⁵ alkohola barošanas paņēmiens šķidrās diētas sastāvdaļu rezultātā izraisa alkohola līmeni asinīs, kas atdarina klīniskos apstākļus un ļauj eksperimentāli dublēt daudzu alkohola izraisītu patoloģisku komplikāciju, piemēram, alkohola tauku aknu slimību, dažādu alkohola izraisītu vielmaiņas traucējumu un mijiedarbību. etanols ar rūpnieciskiem šķīdinātājiem, daudziem bieži lietotiem medikamentiem un uzturvielām. ¹⁸

Alkohola tvaiki

Alkohola tvaiku ieelpošanas modelis tika izstrādāts, cenšoties izraisīt alkohola atkarības stāvokli. ^19,20 Protokolā tiek izmantotas spirta tvaiku ieelpošanas sistēmas, kas ir pieejamas tirdzniecībā, lai pakļautu žurkas vai peles etanola tvaikiem. Alkohola tvaiku ieelpošana ir neinvazīva procedūra, kas ļauj kontrolēt devēju, ilgumu un iedarbības modeli, ko nosaka eksperimenta veicējs, un to neierobežo dzīvnieku predispozīcija brīvprātīgi lietot alkoholu. Pārtraucot alkohola tvaiku iedarbību, dzīvniekiem piemīt tolerances un fiziskās atkarības pazīmes, un to var pārbaudīt, lai noteiktu daudz motivējošu, akūtu atcelšanu un ilgstošu abstinences uzvedību. ²¹

Gilpin et al. ¹⁵ iedarbībai pakļautās žurkas alkohola tvaikiem 4 stundās un izmērītā alkohola koncentrācija smadzeņu dializātos un asins paraugi, kas paņemti no astes vēnā 30 minūšu laikā 4 stundas laikā, kā arī 8 stundas pēc alkohola tvaiku ekspozīcijas pārtraukšanas. Viņi konstatēja, ka maksimālais alkohola līmenis asinīs un smadzenēs tvaiku iedarbības laikā bija attiecīgi 208 ± 15 mg / dL un 215 ± 25 mg / dL. Astoņas stundas pēc alkohola tvaiku iedarbības pārtraukšanas asins un smadzeņu alkohola līmenis atgriezās pirms tvaika sākuma, aptuveni 0%.

Gilpin et al. ¹⁵ arī pakļauti žurkām uz hronisku periodisku alkohola tvaiku, lai modelētu cilvēka stāvokli, kurā alkohola iedarbība notiek virknē pagarinātu devu, kam seko atcelšanas periodi. Tvaiku ievadīja ar periodisku shēmu (uz 6: 00 pm, pie 8: 00 am) 4 nedēļu laikā. Hroniska iedarbība uz periodisku tvaiku izraisa lielāku alkohola lietošanu nekā nepārtraukta tvaiku iedarbība. ²² Alkohola līmenis asinīs tika novērtēts ar astes vēnu paraugu ņemšanu, un iztvaicētie etanola daudzumi (ml / h) tvaika kamerā tika pielāgoti, lai uzturētu alkohola līmeni asinīs 125-250 mg / dL diapazonā. Autori izmantoja operantu procedūras alkohola atkarības motivācijas aspektu pārbaudei. Tvaika iedarbība palielināja operanta atbildes reakciju pret 10% w / v perorālo alkoholu, kad žurkām tika veikta 6-8 atcelšanas stundu pārbaude reprezentatīvās testēšanas dienās pēc tvaiku. Iepriekšējie pētījumi, kuros izmantots hronisks intermitējošs spirta tvaika modelis, parādīja, ka žurku motīvi ir atkarīgi no akūta atcelšanas laika punktiem, par ko liecina palielināta trauksme, uzvedība alkohola lietošanā, kā arī palielināta vēlme strādāt alkohola lietošanā agrīnā akūtās atsaukšanas laikā, pat tad, ja dzīvniekiem vēl joprojām ir tvaika alkohols. ^21-25 Visi alkohola atkarības dzīvnieku modeļi faktiski ir alkohola atkarības komponentu modeļi.

Tvaika iedarbības modelim ir vāja sejas izturība, jo dzīvnieki ir spiesti lietot etanolu. Visinteresantākais šī modeļa aspekts ir tā prognozējošais derīgums (cik labi dzīvnieku modelis prognozē cilvēka stāvokļa mehānismus un iespējamo ārstēšanu). Piemēram, acamprosāts, zāles, kas bloķē recidīvu dzeršanu cilvēka alkoholiķos, nomācot alkas, efektīvi nomāc alkohola lietošanu žurkām, kas ir atkarīgas no alkohola, tvaiku ieelpojot, bet ne atkarīgās kontrolēs, kas nebija pakļautas alkohola tvaikiem. ²⁶

Operatora pašpārvalde

Vistiešākā procedūra, lai novērtētu vielas stiprinošās īpašības, ir pārbaudīt, vai dzīvnieki strādās (parasti tas nozīmē sviras nospiešanu) vielas iegūšanai. Zāļu pašpārvaldes modeļu izmantošana atkarības pētīšanai balstās uz pieņēmumu, ka narkotikas darbojas kā pastiprinātāji; tas ir, tie palielina to uzvedības iespējamību, kas izraisa viņu piegādi. Tādējādi zāļu pašpārvalde tiek uzskatīta par operanta reakciju, ko pastiprina zāļu iedarbība, un tā ir izplatīta procedūra, lai pētītu brīvprātīgu zāļu lietošanu laboratorijas dzīvniekiem. Saskaņā ar šo procedūru dzīvnieks veic atbildi, piemēram, nospiežot sviru, kas nodrošina zāļu devu. Tiek pieņemts, ka narkotikām ir funkcionāla līdzība ar citiem pastiprinātājiem, piemēram, pārtiku, kurus Skiners 1930. gados tradicionāli ir pētījis operantu kondicionēšanas jomā. ²⁷

Kopš 1960s operatīvā kondicionēšana ir izmantota kā narkotiku atkarības dzīvnieku modelis. Nedēļas ²⁸ 1962 aprakstīta metode morfīna intravenozai ievadīšanai žurkām. Kopš tā laika heroīnam ir pierādīta operanta pašpārvalde, ^29,30 kokaīns, ^31-33 amfetamīns, ³⁴ nikotīns, ^35-37 etanols, ^38-40 un delta-9-THC. ⁴¹

Intravenoza pašpārvalde tiek uzskatīta par visefektīvāko un jutīgāko eksperimentālo modeli, lai novērtētu zāļu pastiprinošo ietekmi uz dzīvniekiem. ²⁷ Šai metodei piemīt augsta sejas un prognozējošā iedarbība zāļu stiprinošo īpašību novērtēšanai. Tomēr pašpārvaldes modeļu prognozēšanas derīguma novērtējums, lai noteiktu vielu iespējamo terapeitisko iedarbību narkomānijas ārstēšanā, ir ierobežots ar to, ka šim nolūkam ir pieejamas ļoti maz medikamentu, un pašlaik ir gandrīz pilnīgi tikai alkoholam vai smēķēšanai. ^1,27

Aparāts, ko izmanto, lai veiktu operanta zāļu pašpārvaldes procedūru, sastāv no komerciāli pieejamajām kamerām, kas pazīstamas kā operanta kastes vai Skinner kastes. Kamerai ir panelis, kas aprīkots ar svirām, kuras piespiež dzīvnieks, un nosūta atbildi, kas aktivizēs infūzijas sūkni un piegādā zāļu devu. Var izmantot arī citas sistēmas, kuru pamatā ir citas atbildes, piemēram, peles pīlings vai disku izķeršana baložiem. Zāles piegādi var ieprogrammēt, lai tas atbilstu citiem notikumiem, piemēram, gaismām vai toņiem, kā diskriminējošiem stimuliem un / vai sekundārajiem pastiprinātājiem. Zāles parasti piegādā intravenozā katetrā, lai gan var izmantot arī citus ceļus, piemēram, etanola iekšķīgi lietojamu vai nikotīna inhalāciju. ^27,36

Intravenoza sevis ievadīšana ietver katetra ķirurģisku implantēšanu kakla vēnā. Katetru subkutāni nodod žurkas mugurai, kur tā iziet caur nelielu iegriezumu un tiek piestiprināta pie plastmasas pjedestāla, kuru var uzstādīt zirglietu sistēmā. Pēc operācijas dzīvniekiem pirms kondicionēšanas procedūras sākuma ir atļauts vairākas dienas atveseļoties mājas sprostos, brīvi piekļūstot pārtikai un ūdenim. Atvere operanta kameras griestos ļauj iziet un brīvi pārvietoties piesaistītajam katetram, kas savienots ar līdzsvarotu šarnīru un infūzijas sūkni. ^27,36

Pirmais šī modeļa posms ir operanta uzvedības iegūšana. Šajā nolūkā dzīvnieki tiek apmācīti nepārtrauktā pastiprināšanā, kurā katra reakcija (sviras nospiešana) tiek pastiprināta ar zāļu infūzijas ievadīšanu (intravenoza pašpārvalde) vai šķīduma pilienu (perorāla pašpārvalde). Zāļu pašpārvaldes iegūšana ir jutīga pret vides un farmakoloģiskām manipulācijām. Piemēram, Covington & Miczek ⁴² ziņoja, ka ievērojami lielāka daļa žurku, kas iepriekš bija pakļautas kokaīnam (15.0 mg / kg intraperitoneāli, vienu reizi dienā 10 dienas), ieguva pašapkalpošanos ar kokaīnu nekā kontroles dzīvnieki, kuri saņēma pirmapstrādi ar sāls šķīdumu.

Pašpārvaldes paradigmā progresīvās attiecības (PR) grafiki tiek izmantoti, lai novērtētu motivāciju iegūt narkotiku. PR pastiprināšanas grafiks tiek īstenots, palielinot to reakciju skaitu, kas nepieciešamas zāļu infūzijas piegādei. Piemēram, Ričardsons un Roberts ⁴³ ierosināja algoritmu katrai secīgai kokaīna infūzijai, lai radītu virkni pieaugošu reakcijas pieprasījumu, kas sāktos ar proporciju viens un pietiekami ātri saasinātos, lai žurka 60 stundu laikā 5 stundu laikā neizpildītu secīgas reakcijas kritēriju. sesija. Proporcijas progresija bija 1, 2, 4, 6, 9, 12, 15, 20, 25, 32, 40, 50, 62, 77, 95, 118, 145, 178 ... Pēdējā pabeigtā attiecība, kuras rezultāts ir galīgais infūzija, tiek definēta kā lūzuma punkts. Pašpārvaldes protokolā lūzuma punkts saskaņā ar PR grafikiem atspoguļo dzīvnieka motivāciju pašpārvaldīt zāles.

Nesen mēs izmantojām PR grafiku, lai novērtētu iespējamo lūzuma punkta paaugstināšanos intravenozas nikotīna nodrošināšanai dzīvniekiem, kuri iepriekš ir pakļauti mainīgam stresam. Pēc ieguves un uzturēšanas fāzes tika novērtēta zāļu pašpārvalde saskaņā ar zāļu pastiprināšanas PR grafiku. Atbildes prasību progresēšana sekoja 1., 2., 4., 6., 8., 10., 12., 14., 16., 18., 20., 22., 24., 26. algoritmam. Žurkām bija 60 minūtes, lai veiksmīgi izpildītu katras koeficienta prasības. Galīgā ievadītā infūzija tika definēta kā lūzuma punkts. ^36,37 Mūsu pētījumā PR grafiki atklāja ievērojamu lūzuma punktu palielināšanos žurkām, kas bija pakļautas stresa iedarbībai, salīdzinot ar kontrolēm, kas liecina, ka stresa iedarbība var palielināt nikotīna pašregulācijas motivāciju. Šie dati saskan ar citiem konstatējumiem, kas liecina, ka četru defekta epizožu iedarbība palielina kokaīna sadalīšanās punktu PR grafika laikā. ⁴² Līdzīgi ir pierādīts, ka žurkas, kas pakļautas pēdas trieciena spriegumam, ir palielinājušas PR sabrukšanas punktus heroīnam, salīdzinot ar to kontroli. ⁴⁴

Pašpārvaldes protokolu var izmantot arī, lai izmērītu zāļu pastiprinošo iedarbību ilgstošas ​​piekļuves apstākļos (parasti 24 stundas) nepārtrauktā stiprinājuma grafikā, kas ir pazīstams kā iedzeršana. Mūsu laboratorijas rezultāti parādīja, ka priekšlaicīga ārstēšana ar kokaīnu palielināja nikotīna uzņemšanu intravenozas nikotīna devas ievadīšanas laikā. ³⁷

Pašpārvaldes procedūru galvenais trūkums ir tas, ka tie ir laikietilpīgi un salīdzinoši dārgi salīdzinājumā ar citām metodēm. Turklāt ilgstoši pētījumi, izmantojot intravenozu ceļu grauzējiem, ir ierobežoti ar implantēto katetru ilgumu. ²⁷

Vieta kondicionēšana

Kondicionēto preferenču procedūrā zāļu ietekme, kas tiek uzskatīta par galvenokārt kā beznosacījumu stimulu (ASV), tiek atkārtoti savienota ar iepriekš neitrālu stimulu. Šajā procesā, kas dabā ir Pavlovian, neitrālais stimuls iegūst spēju darboties kā kondicionēts stimuls (CS). Pēc tam šis CS varēs izsaukt pieejas uzvedību, ja zālēm ir ēstgribas. Visizplatītākās metodes, ko izmanto, lai pētītu nosacīto izvēli, izmanto vides stimulu kā CS, un tās sauc par nosacītu vietu izvēli (CPP). CPP paradigmas testēšanas iekārta parasti sastāv no kastēm ar diviem atšķirīgiem nodalījumiem, kas atdalīti ar giljotīnas durvīm, kas atšķiras stimulēšanas izmēros. Piemēram, nodalījumi var atšķirties no grīdas, sienas krāsas, raksta vai ožas niansēm. ⁴⁵ Ierīcē parasti ir arī trešais (neitrālais) nodalījums, kas nebūs savienots ar zālēm. ⁴⁶

Tipisks CPP protokols sastāv no trim fāzēm: iepriekšējas kondicionēšanas, kondicionēšanas un pēcapstrādes (testa). Iepriekšējas sagatavošanas fāzē katrs dzīvnieks (žurkas vai peles) tiek ievietots neitrālajā nodalījumā, kad giljotīnas durvis ir noņemtas, lai 15 dienām varētu piekļūt visai aparātam 3 minūtes. 3 dienā dzīvnieks tiek ievietots aparātā un reģistrēts katrā nodalījumā pavadītais laiks. Kondicionēšanas fāzē nodalījumus izolē ar giljotīnas durvīm, un tas pats dzīvnieks saņem alternatīvas zāles un tā transportlīdzekļa injekcijas. Zāļu injekcija ir savienota ar konkrētu nodalījumu un transportlīdzekļa injekciju ar alternatīvu. Tūlīt pēc katras injekcijas dzīvnieks 30-40 minūtēs ir ierobežots attiecīgajā nodalījumā. Kondicionēšanas testam dzīvnieks tiek novietots neitrālajā nodalījumā, kad giljotīnas durvis ir noņemtas, lai varētu piekļūt visai aparatūrai. Katrā nodalījumā pavadītais laiks tiek reģistrēts 15 minūtēm, kā aprakstīts sagatavošanas fāzē; tests tiek veikts bez zāļu lietošanas. ⁴⁶ Laika, kas pavadīts nodalījumā, pārī ar zāļu iedarbību, pieaugums norāda uz CPP attīstību un līdz ar to zāļu apetīvo ietekmi.

CPP ir ziņots visām zālēm, kas izraisa atkarību no cilvēkiem; tomēr rezultāti ir spēcīgāki opiātiem un psihostimulantiem. ⁴⁵

Pētījumi par atkarību izraisošiem dzīvniekiem

Iepriekš aprakstīto modeļu izmantošana ir ievērojami palielinājusi mūsu izpratni par narkotiku lietošanas neirobioloģisko bāzi. Tomēr narkomānijas izpētes galvenais mērķis ir koncentrēties uz atkarības mehānismiem. Atkarība ir ne tikai narkotiku lietošana, bet arī atkarīga narkotiku lietošana, neskatoties uz nelabvēlīgām sekām. Kontroles zaudēšana izraisa lielāku narkotiku patēriņu, kompulsīvo narkotiku meklēšanu un nespēju atturēties no tā lietošanas. Tādējādi pēdējos gados ir pieliktas lielas pūles, lai izmantotu pašpārvaldes metodi, lai modelētu specifiskākus atkarības uzvedības elementus, nevis tikai pētīt zāļu pastiprināšanu. Konkrēti, ir vērstas pūles, lai noteiktu, vai DSM-IV kritērijus narkotiku atkarības diagnostikai var modelēt dzīvniekam. ²

Deroche-Gamonet et al. ⁴⁷ ir šīs jaunās narkomānijas izmeklēšanas stratēģijas piemērs. Autori izmantoja kokaīna intravenozu pašpārvaldi, lai noskaidrotu, vai grauzējiem var novērot līdzīgu uzvedību. Viņi parādīja, ka uzvedība, kas līdzinās trim būtiskākajiem atkarības diagnostikas kritērijiem (grūtības apturēt vai ierobežot narkotiku lietošanu, ārkārtīgi augsta motivācija lietot narkotiku, ar darbībām, kas vērstas uz tās iegādi un patēriņu, kā arī nepārtraukta vielas lietošana, neskatoties uz negatīvajām sekām), var būt modelēts žurkām, kas apmācītas pašam lietot kokaīnu.

Narkotiku lietošanas pastiprināšanās ir raksturīga pārejai no narkotiku lietošanas uz atkarību. Ilgi paplašināta piekļuve (binge, skatīt iepriekš) ir plaši izmantota, lai pierādītu narkotiku lietošanas palielināšanos, jo īpaši kokaīnu un etanolu. Žurkas ar paplašinātu piekļuvi narkotiku pašpārvaldei pakāpeniski palielina savu devu dienas laikā, tādā veidā, kas nav tieši saistīts ar toleranci. Piemēram, žurkas ar pagarinātu piekļuvi (6 stundas / dienā) kokaīna pašpārvaldei pakāpeniski palielināja kokaīna patēriņu dienās, turpretim tiem, kuriem ir ierobežota piekļuve narkotikām (1 stundā / dienā), pat pēc tam vairākus mēnešus ilgas pārbaudes. ^48,49 Vairākos ziņojumos ir ziņots par kokaīna devas palielināšanos ar plašāku piekļuvi pašnodarbinātai narkotikai. ^50-52 Žurkas, kurām bija palielinājies kokaīna pašapkalpošanās, arī parādīja palielinātu narkotiku motivāciju, par ko liecina pieaugošie PR grafiku sadalīšanās punkti, \ t ⁵³ kas modelē citu uzvedības raksturojošu uzvedību.

Preklīniskajos pētījumos ir modelēta arī narkotiku nelabvēlīga lietošana, neraugoties uz nelabvēlīgām sekām. Šajos pētījumos narkotiku meklēšanas vai lietošanas uzvedība bija saistīta ar negatīvu stimulu. Piemēram, Vanderschuren et al. ⁵⁴ parādīja, ka atgremojoša CS (kāju šoka) savienošana ar kokaīna pašpārvaldi nomāca narkotiku meklēšanu ar žurkām, kurām bija ierobežota kokaīna lietošanas pieredze, bet ne žurkām, kurām iepriekš bija bijusi ilgstoša piekļuve kokaīna lietošanai.

Pētījumos ar perorālu narkotiku, īpaši etanola, uzņemšanu šķīdumu, kas satur rūgto garšu, parasti lieto kā aversīvu stimulu. ⁵⁵ Hinīna pievienošana etanola šķīdumam, kas iepriekš bija pieejams žurkām 3-4 mēnešos, nesamazināja etanola devu, neskatoties uz hinīna rūgto garšu. ⁵⁶ Līdzīgi, Lesscher et al. ⁵⁷ ziņoja, ka pelēm kļuva vienaldzīgi pret hinīnu pēc ilgstošas ​​piekļuves (8 nedēļas) uz etanolu, jo tie dzēra vienādus etanola daudzumus no pudelēm ar un bez hinīna koncentrācijā.

Narkotiku lietošanas traucējumi arī ir atkarīgi no narkotiku lietošanas; to var pētīt laboratorijas dzīvniekos, novērtējot narkotiku meklēšanu pašpārvaldes modelī, kad zāles vairs netiek piegādātas, reaģējot uz dzīvnieku sviras spiedienu. Šī rezistence pret operanta uzvedības izzušanu ir novērota žurkām, kurām anamnēzē bija plašāka piekļuve heroīnam vai kokaīna pašpārvaldei. ^47,58

Atkarībai ir hronisku recidīvu traucējumu pazīmes. Patiešām, ievērojams skaits atkarīgo personu atgriežas pie narkotiku lietošanas pat pēc ilgstoša atteikšanās perioda; tādējādi atkarības mehānismu izpētē ir svarīgs arī preklīniskais recidīva modelis. Šajā ziņā de Vit un Stjuarts ⁵⁹ ziņoja, ka kokaīna nesaturošas iesmidzināšanas injekcijas vai atkārtota iedarbība uz kokaīna pāra norādēm atjaunoja sviras nospiešanas darbību pēc operanta reakcijas izzušanas. Pamatojoties uz šiem rezultātiem, viņi ierosināja, ka to atjaunošanas modeli varētu izmantot, lai izpētītu faktorus, kas saistīti ar narkotiku lietošanas recidīvu.

Divi dzīvnieku modeļi ir izrādījušies īpaši noderīgi recidīva pētīšanai. ⁶⁰ Viens no tiem ir pašpārvaldes atjaunošana. ^61,62 Otrais eksperimentālais modelis, lai pētītu recidīvu dzīvniekiem, ir CPP atjaunošana. ^46,63,64 Šajos modeļos dzīvnieki vispirms tiek apmācīti, lai iegūtu nosacīto reakciju, un pēc tam iziet šo uzvedību. Kad uzvedība ir izzudusi, tiek ieviestas eksperimentālas manipulācijas (ti, iespējama iedarbība uz narkotikām vai ne-narkotiskiem stimuliem), kā rezultātā tiek atjaunota iepriekš narkotiku pastiprināta uzvedība. Šī rezultāta un recidīva acīmredzamā līdzība ir novedusi pie šīs procedūras izmantošanas kā recidīva parauga un kā vēlēšanās novērtējuma. ⁶⁰

Atbilstošs atjaunošanas modeļa aspekts ir novērojums, ka tiek ziņots arī par faktoriem, kas izraisa recidīvu un alkas cilvēkiem, lai atjaunotu zāļu meklēšanu laboratorijas dzīvniekiem. Šie faktori ietver atkārtotu iedarbību uz narkotikām vai ar narkotikām saistītām norādēm un iedarbību uz stresa faktoriem. ^65,66

Stresa notikumu iedarbība tiek uzskatīta par galveno faktoru, kas izraisa narkotiku recidīvu. ^67,68 Preklīniskie pētījumi liecina, ka stress var atjaunot nikotīnu, kokaīnu, heroīnu un etanola pašregulāciju. ^69-71 Tāpat vairāki pētījumi liecina, ka stresa iedarbība izraisa opioīdu, amfetamīna, kokaīna un nikotīna izraisīto CPP atjaunošanu. ^64,71-74

Ir pamatoti pierādījumi, lai atbalstītu atjaunošanas modeļa pamatotību, bet ne tā paredzamība, ne tās funkcionālā līdzvērtība nav pilnībā noskaidrota. ⁶⁰

Noslēguma piezīmes

Šajā pārskatā ir apkopotas dažas procedūras, ko parasti izmanto ļaunprātīgas izmantošanas un atkarības atbildības novērtēšanai. Šie dzīvnieku modeļi tiek plaši izmantoti, lai izpētītu narkotiku lietošanas neirobioloģiskos un molekulāros mehānismus. Turklāt jaunākie sasniegumi atkarības simptomu modelēšanā pētījumos ar dzīvniekiem, pamatojoties uz DSM-IV kritērijiem, rada aizraujošu iespēju izpētīt narkomānijas neironu un ģenētisko fonu. Šīs jaunās pieejas ir arī lielisks līdzeklis, lai izpētītu terapeitiskos līdzekļus, lai uzlabotu atkarības ārstēšanas stratēģiju.

Kleopatra S. Planeta ir zinātniskā līdzstrādniece „Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico” (CNPq).

Atsauces

1. Sanchis-Segura C, Spanagel R. Zāļu stiprināšanas un atkarības pazīmju uzvedības novērtējums: pārskats. Addict Biol. 2006: 11: 2-38. [ Informācija ]

2. Vanderschuren LJ, Ahmed SH. Pētījumi par atkarību izraisošiem dzīvniekiem. Cold Spring Harb Perspect Med. 2013: 3: a011932. [ Informācija ]

3. Spanagel R, Zieglgansberger W. Anti-alkas savienojumi etanolam: jauni farmakoloģiskie līdzekļi atkarības procesu izpētei. Trends Pharmacol Sci. 1997: 18: 54-9. [ Informācija ]

4. Richter CP, Campbell KH. Alkohola garšas sliekšņi un šķīduma koncentrācijas. Zinātne. 1940: 9: 507-8. [ Informācija ]

5. Tordoff MG, Bachmanov AA. Alkohola un ūdens pudeļu skaita ietekme uz alkohola lietošanu. Alkohola klīns Exp Res. 2003: 27: 600-6. [ Informācija ]

6. Boyle AE, Smith BR, Spivak K, Amit Z. Brīvprātīgs etanola patēriņš žurkām: iedarbības paradigmas nozīme, nosakot galīgo devu. Behav Pharmacol. 1994: 5: 502-12. [ Informācija ]

7. McBride WJ, Li TK. Alkoholisma dzīvnieku modeļi: grauzēju augstā alkohola lietošanas neirobioloģija. Crit Rev Neurobiol. 1998: 12: 339-69. [ Informācija ]

8. Leeman RF, Heilig M, Cunningham CL, Stephens DN, Duka T, O'Malley SS. Etanola patēriņš: kā mums to izmērīt? Saskaņas panākšana starp cilvēku un dzīvnieku fenotipiem. Atkarīgais Biol. 2010; 15: 109–24. [ Informācija ]

9. Bell RL, Rodd ZA, Lumeng L, Murphy JM, McBride WJ. Alkohola preferences P žurka un dzīvnieku pārmērīga alkohola lietošanas modeļi. Addict Biol. 2006: 11: 270-88. [ Informācija ]

10. Crabbe JC, Metten P, Rhodes JS, Yu CH, Brown LL, Phillips TJ, et al. Augstu etanola koncentrāciju asinīs izvēlēta peles līnija liecina par dzeršanu tumsā līdz intoksikācijai. Biol Psihiatrija. 2009: 65: 662-70. [ Informācija ]

11. Gudrs RA. Brīvprātīgs etanola patēriņš žurkām pēc etanola iedarbības uz dažādiem grafikiem. Psihofarmakoloģija. 1973: 29: 203-10. [ Informācija ]

12. Crabbe JC, Harris RA, Koob GF. Preklīniskie pētījumi par alkohola lietošanu. Ann NY Acad Sci. 2011: 1216: 24-40. [ Informācija ]

13. Crabbe JC, Phillips TJ, Belknap JK. Alkohola dzeršanas sarežģītība: pētījumi ar grauzēju ģenētiskajiem modeļiem. Behav Genet. 2010: 40: 737-50. [ Informācija ]

14. Lieber CS, De Carli LM. Etanola atkarība un tolerance: uztura ziņā kontrolēts eksperimentālais modelis žurkām. Res Commun Chem Pathol Pharmacol. 1973: 6: 983-91. [ Informācija ]

15. Gilpin NW, Smith AD, Cole M, Weiss F, Koob GF, Richardson HN. Operatora uzvedība un alkohola līmenis alkohola atkarīgo žurku asinīs un smadzenēs. Alkohola klīns Exp Res. 2009: 33: 2113-23. [ Informācija ]

16. Frye GD, Chapin RE, Vogel RA, Mailman RB, Kilts CD, Mueller RA, et al. Akūta un hroniska 1,3-butāndiola terapijas ietekme uz centrālās nervu sistēmas darbību: salīdzinājums ar etanolu. J Pharmacol Exp Ther. 1981: 216: 306-14. [ Informācija ]

17. Majchrowicz E. Fiziskās atkarības no etanola izraisīšana un ar to saistītās uzvedības izmaiņas žurkām. Psihofarmakoloģija. 1975: 43: 245-54. [ Informācija ]

18. Lieber CS, DeCarli LM. Ieteicamie uzturvielu daudzumi nemazina alkohola devas toksisko iedarbību, kas uztur ievērojamu etanola līmeni asinīs. J Nutr. 1989: 119: 2038-40. [ Informācija ]

19. Goldstein DB, Pal N. Alkohola atkarība, kas iegūta pelēm, ieelpojot etanolu: atdalīšanas reakcijas klasifikācija. Zinātne. 1971: 172: 288-90. [ Informācija ]

20. Rogers J, Wiener SG, Bloom FE. Ilgtermiņa etanola ievadīšanas metodes žurkām: ieelpošanas priekšrocības, izmantojot intubāciju vai šķidru uzturu. Behav Neural Biol. 1979: 27: 466-86. [ Informācija ]

21. Gilpin NW, Richardson HN, Cole M, Koob GF. Alkohola inhalācija žurkām žurkām. Curr Protoc Neurosci. 2008; 9 nodaļa: 9.29 vienība. [ Informācija ]

22. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF. Paaugstināta alkohola pašpārvalde pēc periodiskas vai nepārtrauktas alkohola tvaiku iedarbības. Alkohola Clin Exp Res. 2004; 28: 1676-82. [ Informācija ]

23. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. Kortikotropīnu atbrīvojošais faktors 1 antagonisti selektīvi samazina etanola pašregulāciju ar žurkām, kas ir atkarīgas no etanola. Biol Psihiatrija. 2007: 61: 78-86. [ Informācija ]

24. Roberts AJ, Cole M, Koob GF. Intra-amygdala muscimol samazina operanta etanola pašregulāciju atkarīgām žurkām. Alkohola klīns Exp Res. 1996: 20: 1289-98. [ Informācija ]

25. Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorrilla EP, et al. Paaugstināts etanola pašapkalpošanās un trauksmes uzvedība akūtas etanola izņemšanas un ilgstošas ​​atturēšanās laikā: regulēšana ar kortikotropīnu atbrīvojošu faktoru. Alkohola klīns Exp Res. 2002: 26: 1494-501. [ Informācija ]

26. Le Magnen J, Tran G, Durlach J, Martin C. Hroniski intoksikētu žurku devas atkarīga lielas alkohola devas nomākšana ar Ca-acetilhomoturinātu. Alkohols. 1987: 4: 97-102. [ Informācija ]

27. Panlilio LV, Goldberg SR. Zāļu pašpārvalde dzīvniekiem un cilvēkiem kā paraugs un izmeklēšanas līdzeklis. Atkarība. 2007: 102: 1863-70. [ Informācija ]

28. Nedēļas JR. Eksperimentālā morfīna atkarība: metode automātiskai intravenozai injekcijai neierobežotām žurkām. Zinātne. 1962: 138: 143-4. [ Informācija ]

29. Bonese KF, Wainer BH, Fitch FW, Rothberg RM, Schuster CR. Heroīna pašregulācijas izmaiņas ar rhesus pērtiķi pēc morfīna imunizācijas. Daba. 1974: 252: 708-10. [ Informācija ]

30. Pattison LP, McIntosh S, Budygin EA, Hemby SE. Dopamīna transmisijas diferenciāla regulēšana žurkām pēc kokaīna, heroīna un ātrās bumbas pašpārvaldes. J Neurochem. 2012: 122: 138-46. [ Informācija ]

31. Hill SY, Powell BJ. Kokaīna un morfīna pašpārvalde: atšķirīgas audzēšanas sekas. Pharmacol Biochem Behav. 1976: 5: 701-4. [ Informācija ]

32. Miczek KA, Mutschler NH. Sociālā stresa aktivitātes efekts uz IV kokaīna pašregulāciju žurkām. Psihofarmakoloģija (Berl). 1996: 128: 256-64. [ Informācija ]

33. Cruz FC, Quadros IM, Hogenelst K, Planeta CS, Miczek KA. Sociālais sakāves stress stress žurkām: kokaīna eskalācija un „ātrās bumbas” pašpārvalde, bet ne heroīns. Psihofarmakoloģija (Berl). 2011: 215: 165-75. [ Informācija ]

34. Pickens R, Harris WC. D-amfetamīna pašregulācija ar žurkām. Psihofarmakoloģija. 1968: 12: 158-63. [ Informācija ]

35. Goldberg SR, Spealman RD, Goldberg DM. Pastāvīga uzvedība ar augstu ātrumu, ko uztur nikotīna intravenoza ievadīšana. Zinātne. 1981: 214: 573-5. [ Informācija ]

36. Leao RM, Cruz FC, Marin MT, Planeta Cda S. Stress izraisa uzvedības sensibilizāciju, palielina nikotīna meklēšanu un izraisa CREB pazemināšanos kodolā. Pharmacol Biochem Behav. 2012: 101: 434-42. [ Informācija ]

37. Leao RM, Cruz FC, Carneiro-de-Oliveira PE, Rossetto DB, Valentini SR, Zanelli CF un citi. Pastiprināta nikotīna meklēšana pēc iepriekšējas atkārtotas kokaīna iedarbības ir saistīta ar BDNF izmaiņām žurku kodolā. Pharmacol Biochem Behav. 2013: 104: 169-76. [ Informācija ]

38. Smith SG, Davis WM. Intravenoza alkohola pašregulācija žurkām. Pharmacol Res Commun. 1974: 6: 379-402. [ Informācija ]

39. Grant KA, Samsons HH. Etanola iekšķīgai lietošanai brīvās barības žurkām. Alkohols. 1985: 2: 317-21. [ Informācija ]

40. Roberts AJ, Heyser CJ, Koob GF. Saldinātā un nesaldināta etanola operētājsistēma: ietekme uz alkohola līmeni asinīs. Alkohola klīns Exp Res. 1999: 23: 1151-7. [ Informācija ]

41. Justinova Z, Tanda G, Redhi GH, Goldberg SR. Delta9-tetrahidrokanabinola (THC) pašregulācija ar zālēm, kuras nav lietojušas zāles. Psihofarmakoloģija (Berl). 2003: 169: 135-40. [ Informācija ]

42. Covington 3rd HE, Miczek KA. Atkārtots sociālā sakāves stress, kokaīns vai morfīns. Ietekme uz uzvedības sensibilizāciju un kokaīna intravenozo ievadīšanu „binges”. Psihofarmakoloģija (Berl). 2001: 158: 388-98. [ Informācija ]

43. Richardson NR, Roberts DC. Progresīvo attiecību grafiki zāļu pašregulācijas pētījumos ar žurkām: metode, lai novērtētu efektivitāti. J Neurosci metodes. 1996: 66: 1-11. [ Informācija ]

44. Shaham Y, Stewart J. Vieglas stresa iedarbība palielina heroīna intravenozas ievadīšanas pastiprinātu efektivitāti žurkām. Psihofarmakoloģija (Berl). 1994: 114: 523-7. [ Informācija ]

45. Bardo MT, Bevins RA. Kondicionētas vietas izvēle: ko tas papildina mūsu preklīniskajā izpratnē par narkotiku atlīdzību? Psihofarmakoloģija (Berl). 2000: 153: 31-43. [ Informācija ]

46. Cruz FC, Leao RM, Marin MT, Planeta CS. Stresa izraisīta amfetamīna stāvokļa atjaunošanas atjaunošana un pārmaiņas tirozīna hidroksilāzes kodolkrūšu kodolos. Pharmacol Biochem Behav. 2010: 96: 160-5. [ Informācija ]

47. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Pierādījumi par atkarību līdzīgu uzvedību žurkām. Zinātne. 2004: 305: 1014-7. [ Informācija ]

48. Ahmed SH, Koob GF. Pāreja no mērenas līdz pārmērīgai narkotiku lietošanai: izmaiņas hedoniskajā punktā. Zinātne. 1998: 282: 298-300. [ Informācija ]

49. Ahmed SH, Koob GF. Ilgstoša kokaīna pašapkalpošanās punkta palielināšanās pēc palielināšanās žurkām. Psihofarmakoloģija (Berl). 1999: 146: 303-12. [ Informācija ]

50. Ben-Shahar O, Posthumus EJ, Waldroup SA, Ettenberg A. Paaugstināta narkotiku lietošanas motivācija pēc ilgstošas ​​ikdienas piekļuves pašapkalpošanās kokaīnam. Prog Neuropsychopharmacol Biol psihiatrija. 2008: 32: 863-9. [ Informācija ]

51. Quadros IM, Miczek KA. Divi intensīvas kokaīna lietošanas veidi: pastiprināta noturība pēc sociālā uzbrukuma stresa un palielināts uzņemšanas ātrums sakarā ar paplašinātiem piekļuves nosacījumiem žurkām. Psihofarmakoloģija (Berl). 2009: 206: 109-20. [ Informācija ]

52. Hao Y, Martin-Fardon R, Weiss F. Uzvedības un funkcionālie pierādījumi par metabotropisko glutamāta receptoru 2 / 3 un metabotropisko glutamāta receptoru 5 disregulāciju kokaīna saasinājās žurkām: faktors pārejai uz atkarību. Biol Psihiatrija. 2010: 68: 240-8. [ Informācija ]

53. Liu Y, Roberts DC, Morgan D. Paaugstinātas piekļuves pašpārvaldes un atņemšanas ietekme uz lūzuma punktiem, ko kokaīns uztur žurkām. Psihofarmakoloģija (Berl). 2005: 179: 644-51. [ Informācija ]

54. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Pēc ilgstošas ​​kokaīna pašpārvaldes narkotiku meklēšana kļūst kompulsīva. Zinātne. 2004: 305: 1017-9. [ Informācija ]

55. Wolffgramm J. Etofarmakoloģiska pieeja narkomānijas attīstībai. Neurosci Biobehav Rev. 1991: 15: 515-9. [ Informācija ]

56. Hopf FW, Chang SJ, Sparta DR, Bowers MS, Bonci A. Alkohola motivācija kļūst rezistenta pret hinīna aizvainošanu pēc 3 uz 4 mēnešiem ilgstošas ​​alkohola pašregulācijas. Alkohola klīns Exp Res. 2010: 34: 1565-73. [ Informācija ]

57. Lesscher HMB, Van Kerkhof LWM, Vanderschuren LJMJ. Neelastīga un vienaldzīga alkohola lietošana vīriešu dzimuma pelēm. Alkohola klīns Exp Res. 2010: 34: 1219-25. [ Informācija ]

58. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Pastāvīgi pieaugošā motivācija lietot heroīnu žurkām ar narkotiku eskalācijas vēsturi. Neiropsihofarmakoloģija. 2000: 22: 413-21. [ Informācija ]

59. de Wit H, Stewart J. Atjaunota kokaīna terapija ar žurkām. Psihofarmakoloģija (Berl). 1981: 75: 134-43. [ Informācija ]

60. Katz J, Higgins S. Narkotiku lietošanas vēlmes un recidīva atjaunošanas modeļa derīgums. Psihofarmakoloģija (Berl). 2003: 168: 21-30. [ Informācija ]

61. Shaham Y, Rajabi H, Stewart J. Atgriešanās pie heroīna meklējuma žurkām opioīdu uzturēšanā: stresa, heroīna gruntēšanas un izņemšanas sekas. J Neurosci. 1996: 16: 1957-63. [ Informācija ]

62. Shaham Y, Adamson LK, Grocki S, Corrigall WA. Nikotīna meklējuma atjaunošana un spontāna atgūšana žurkām. Psihofarmakoloģija (Berl). 1997: 130: 396-403. [ Informācija ]

63. Mueller D, Stewart J. Kokaīna izraisīta kondicionēta vieta priekšroka: atjaunošana, iesmidzinot kokaīna injekcijas pēc izzušanas. Behav Brain Res. 2000: 115: 39-47. [ Informācija ]

64. Ribeiro Do Couto B, Aguilar MA, Manzanedo C, Rodriguez-Arias M, Armario A, Minarro J. Sociālais stress ir tikpat efektīvs kā fiziskā spriedze, lai atjaunotu morfīna inducētu vietu izvēli pelēm. Psihofarmakoloģija (Berl). 2006: 185: 459-70. [ Informācija ]

65. Chiamulera C, Borgo C, Falchetto S, Valerio E, Tessari M. Nikotīns atjauno nikotīna pašregulāciju pēc ilgstošas ​​izmiršanas. Psihofarmakoloģija (Berl). 1996: 127: 102-7. [ Informācija ]

66. Aguilar MA, Rodriguez-Arias M, Minarro J. Narkobioloģiski mehānismi, lai atjaunotu narkotiku atkarīgu vietu. Brain Res Rev. 2009, 59: 253-77. [ Informācija ]

67. Sinha R. Kā stress palielina narkotiku lietošanas un recidīva risku? Psihofarmakoloģija (Berl). 2001: 158: 343-59. [ Informācija ]

68. Sinha R, Garsija M, Paliwal P, Kreek MJ, Rounsaville BJ. Stresa izraisītas kokaīna tieksmes un hipotalāma-hipofīzes-virsnieru reakcijas prognozē kokaīna recidīva rezultātus. Arch Gen psihiatrija. 2006: 63: 324-31. [ Informācija ]

69. Buczek Y, Le AD, Wang A, Stewart J, Shaham Y. Stress atjauno nikotīna meklēšanu, bet ne saharozes šķīdumu, meklējot žurkām. Psihofarmakoloģija (Berl). 1999: 144: 183-8. [ Informācija ]

70. Shaham Y, Erb S, Stewart J. Stresa izraisīta recidīva uz heroīnu un kokaīna meklēšanu žurkām: pārskats. Brain Res Brain Res Rev. 2000: 33: 13-33. [ Informācija ]

71. Schank JR, Pickens CL, Rowe KE, Cheng K, Thorsell A, Rice KC, et al. Stresa izraisīta alkohola meklējuma atjaunošana žurkām tiek selektīvi nomākta ar neirokinīna 1 (NK1) antagonistu L822429. Psihofarmakoloģija (Berl). 2011: 218: 111-9. [ Informācija ]

72. Cruz FC, Marin MT, Planeta CS. Amfetamīna izraisīto vietu preferenču atjaunošana ir ilgstoša un saistīta ar samazinātu AMPA receptoru ekspresiju kodolkrāsās. Neirozinātne. 2008: 151: 313-9. [ Informācija ]

73. Redila VA, Chavkin C. Stresa izraisīta kokaīna atjaunošanas atjaunošana tiek saistīta ar kappa opioīdu sistēmu. Psihofarmakoloģija (Berl). 2008: 200: 59-70. [ Informācija ]

74. Leao RM, Cruz FC, Planeta CS. Paaugstināta stresa ierobežošana žurkām atjauno nikotīna izraisīto vietu izvēli. Behav Pharmacol. 2009: 20: 109-13. [ Informācija ]

Sarakste: KleopatraS. Planeta, Rodovia Araraquara-Jaú, km 01, CEP 14801-902, Araraquara, SP, Brazīlija. E-pasts: [e-pasts aizsargāts]

Atklāšana Autori ziņo par interešu konfliktiem.