Bazālā gangliju disfunkcija veicina fizisko neaktivitāti aptaukošanās gadījumā (2016)

Pieejams tiešsaistē 29 December 2016

Parādīt vairāk

http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2016.12.001

uzsver

• Aptaukošanās ir saistīta ar fizisku neaktivitāti

• Aptaukošanās pelēm ir mazāk striatāla D2R saistīšanās, kas var izskaidrot to bezdarbību

• G atjaunošana_i signalizācija iMSNs izglāba aptaukošanās pelēm fiziskās aktivitātes līmeni

• Fiziskā neaktivitāte ir vairāk nekā svara pieauguma cēlonis

Kopsavilkums

Aptaukošanās ir saistīta ar fizisku neaktivitāti, kas saasina svara pieauguma ietekmi uz veselību. Tomēr mehānismi, kas veicina šo asociāciju, nav zināmi. Mēs pieņēmām, ka dopamīna signalizācijas deficīts veicina aptaukošanās fizisko neaktivitāti. Lai to izpētītu, mēs kvantificējām dopamīna signalizācijas vairākus aspektus liesās un aptaukošanās pelēm. Mēs noskaidrojām, ka aptaukošanās laikā tika samazināts D2 tipa receptoru (D2R) saistīšanās ar striatumu, bet ne D1 tipa receptoru saistīšanās vai dopamīna līmenis. Ģenētiski noņemot D2R no striatāla vidējas smailes neironiem, bija pietiekami, lai samazinātu motorisko aktivitāti liesās pelēs, bet atjaunojot G_i signalizācija šajos neironos palielināja aktivitāti aptaukošanās pelēm. Pārsteidzoši, lai gan pelēm ar zemu D2R bija mazāk aktīvas, tās nebija jutīgākas pret uztura izraisītu svara pieaugumu nekā kontroles pelēm. Mēs secinām, ka striatāla D2R signalizācijas deficīts veicina aptaukošanās fizisko neaktivitāti, bet neaktivitāte ir vairāk nekā aptaukošanās cēlonis.

Grafiskais kopsavilkums

Attēla opcijas

Atslēgvārdi

aptaukošanās;
dopamīns;
fiziskā aktivitāte;
vingrinājums;
D2;
striatums;
aptaukošanās;
svara zudums

Ievads

Aptaukošanās ir saistīta ar fizisku neaktivitāti (Braunsons et al., 2005 un Ekkekakis et al., 2016), kas apvieno II tipa diabēta un sirds un asinsvadu slimību negatīvo ietekmi uz veselību (\ tde Rezende u.c., 2014. gads un Sharma et al., 2015). Mehānismi, kas ir šīs asociācijas pamatā, nav zināmi, un tas atspoguļojas efektīvas iejaukšanās trūkumā, lai mainītu fiziskās aktivitātes līmeņus populācijās ar aptaukošanos (Ekkekakis et al., 2016). Interesanti, ka aptaukošanās ir saistīta ar izmaiņām striatāla dopamīna (DA) signalizācijā, kas ir novedusi pie hipotēzēm par atalgojuma disfunkciju aptaukošanās gadījumā (Blūms et al., 2011, Kenny, 2011 un Volkow un Wise, 2005). Lai gan striatāla DA ir cieši saistīta ar motora jaudu, daži pētījumi ir pētījuši, kā diētas izraisītas dopamīnerģiskas izmaiņas var veicināt fizisku neaktivitāti. Mēs hipotētiski, ka aptaukošanās gadījumā ir traucēta striatāla DA signalizācija un ka tas veicina fizisko neaktivitāti. Fiziskās neaktivitātes bioloģisko cēloņu izpratne var izraisīt efektīvu iejaukšanos, lai palielinātu aktivitāti un tādējādi uzlabotu veselību cilvēkiem ar aptaukošanos.

Striatāla DA ir kritiski iesaistīta motora vadībā. Tas ir acīmredzams tādos mehāniskajos traucējumos kā Parkinsona slimība, ko raksturo dopamīnerģisko neironu nāve vidus smadzenēs un no tā izrietošs striatāla DA zudums (Hornykiewicz, 2010). Divas DA stacionāras projekcijas neironu populācijas ir pazīstamas kā tiešas un netiešas vidējas smailes neironi (dMSNs un iMSNs) (Aleksandrs un griezējs, 1990, DeLong, 1990 un Gerfen et al., 1990. gads). dMSNs izsaka G_ssavienots D1 receptors (D1R) un projekts uz globālo pallidus iekšējo segmentu un iekšējo segmentu, savukārt iMSNs izsaka G_isavienots D2R un projekts uz globus pallidus (GPe) ārējo segmentu (Gerfen et al., 1990. gads, Le Moine un Bloch, 1995 un Levey et al., 1993). Lai mazinātu kustību, pietiek ar D2R ģenētisko izvadīšanu no iMSNs vai iMSN optogēno stimulāciju.Kravitz et al., 2010 un Lemos et al., 2016). Pamatojoties uz saikni starp D2R disfunkciju un aptaukošanos, mēs pieņēmām, ka aptaukošanās dzīvnieki ir mainījuši iMSN izeju, izraisot fizisku neaktivitāti.

Šeit mēs pārbaudījām vairākus DA signālu aspektus liesās un diētas izraisītās aptaukošanās pelēs. D2R saistīšanās tika samazināta aptaukošanās pelēm, bet D1R saistošs un ekstracelulārais DA līmenis palika nemainīgs. Aptaukošanās pelēm bija arī traucējumi striju šaušanā un samazināja kustību. Ģenētiski likvidējot D2R no iMSNs, samazināta aktivitāte liesās pelēs, bet atjaunošana G_i signalizācija iMSNs paaugstināta aktivitāte aptaukošanās pelēm. Šie rezultāti pierāda, ka D2R signalizācija iMSNs var divvirzienu modulēt fizisko aktivitāti. Pēc tam mēs jautājām, vai peles ar zemu D2R signālu bija mazāk pakļautas svara pieaugumam ar augstu tauku saturu, sakarā ar to zemo aktivitāti. Lai to izdarītu, mēs pārbaudījām svara pieaugumu attiecībā uz D2R saistībām starp pelēm, kā arī pelēm ar striatālu D2R ģenētisko elimināciju. Lai gan pelēm, kurām bija zems D2R līmenis, bija zems fiziskās aktivitātes līmenis, tās ieguva svaru tādā pašā ātrumā kā pelēm ar neskartiem D2R. Tas ir pret spēcīgu cēloņsakarību starp fizisko aktivitāti un svara pieaugumu. Mēs secinām, ka D2R signalizācijas traucējumi veicina aptaukošanās fizisko neaktivitāti, bet neaktivitāte ne vienmēr rada svara pieaugumu.

rezultāti

Diēta izraisīta aptaukošanās bija saistīta ar fizisko neaktivitāti

C57BL6 / J vīriešu kārtas vīrieši (3–4 mēneši) 8 nedēļas baroja vai nu ar standarta gaļu (liesa, n = 8), vai ar augstu tauku saturu (aptaukošanās, n = 18).S1 attēlsA). Sākot ar 2. nedēļu un saglabājoties līdz 18. nedēļai, aptaukošanās pelēm bija ievērojami lielāks ķermeņa svars un tauku masa nekā liesām pelēm (p <0.0001; Skaitļi 1A un S1B). Lean masa būtiski nemainījās (S1 attēlsC). Mēs mērījām aktivitātes līmeni atklātā laukā ik pēc 2 nedēļām 18 nedēļas (Ethovision; Noldus Information Technologies). Aptaukošanās pelēm bija zemāka aktivitāte nekā liesām pelēm, sākot no 4. nedēļas un saglabājoties līdz 18. nedēļai (p <0.0001; Skaitļi 1B un 1C). 18. nedēļā aptaukojušās peles pavadīja mazāk laika kustībām (p = 0.005), tām bija mazāk kustību (p = 0.0003) un kustības laikā ātrums bija lēnāks (p = 0.0002; 1. attēlsD) attiecībā pret liesām pelēm. Audzēšana un kopšana nebija būtiski mainījusies (1. attēlsD). Aptaukošanās pelēm arī bija mazāk nekā liesām pelēm, kad tām tika dota piekļuve mājas sprosta skriešanas riteņiem (p = 0.0005; 1. attēlsE). Mēs pārbaudījām, vai kustības deficīts korelē ar svara pieaugumu aptaukošanās grupā. Lai gan svara pieaugums bija saistīts ar augstu tauku satura diētu kaloriju \ t1. attēlsF), tas nebija saistīts ar kustības līmeņiem atklātā laukā vai ar enerģiju, kas iztērēta laikā ar augstu tauku saturu (Skaitļi 1G un 1H). Interesanti, ka šīs pašas korelācijas notika, pārbaudot pārtikas uzņemšanu eksperimenta pirmajā nedēļā (Skaitļi 1I – 1K), norādot, ka sākotnējā diēta ar augstu tauku saturu (bet ne kustību vai enerģijas patēriņu) bija prognozējama pēc svara pieauguma.

1. attēls.

Hronisks augsti taukains uzturs ir fiziski neaktīvs

(A) pelēm, kuras baroja ar augstu tauku saturu, svars pārsniedza peles, ko baroja standarta čau, sākot ar 2 nedēļu un turpinot 18 nedēļu (F_(18,252) = 62.43, p <0.0001).

(B un C) (B) Atklātā lauka darbības laukumu paraugi, kas parāda, ka (C) aptaukošanās pelēm ir samazināta fiziskā aktivitāte, salīdzinot ar liesās pelēm, sākot ar 4 nedēļu un turpinot līdz 18 nedēļai (F_(10,140) = 4.83, p <0.0001).

(D) Pēc 18 nedēļām, lietojot diētu ar augstu tauku saturu, pelēm ar aptaukošanos bija samazinājies laiks, kas pavadīts pārvietojoties (t₍₁₄₎ = 3.32, p = 0.005), samazināta kustību biežums (t₍₁₄₎ = 4.74, p = 0.0003), un kustības laikā samazinājās ātrums (t₍₁₄₎ = 4.69, p = 0.0002) attiecībā pret liesām kontrolēm. Aptaukošanās pelēm parādījās arī audzēšanas samazināšanās tendence (p = 0.07).

(E) Piekļūstot braukšanas ritentam mājas būrī, aptaukošanās pelēm bija mazāk riteņu apgriezienu attiecībā pret liesās pelēm (t₍₁₄₎ = 4.55, p = 0.0005).

(F – H) Kopējais svara pieaugums eksperimenta laikā nozīmīgi korelēja ar (F) enerģijas patēriņu (r = 0.74, p = 0.04), bet ne ar (G) enerģijas patēriņu (r = 0.52, p = 0.19) ne arī (H) atklātā lauka ātrums (r = 0.19, p = 0.65).

(I – K) Kopējais svara pieaugums veidoja nozīmīgu korelāciju ar (I) vidējo enerģijas patēriņu pirmās nedēļas laikā (r = 0.88, p = 0.004), bet ne ar (J) enerģijas patēriņu (r = −0.19, p = 0.66) , ne (K) atklātā lauka ātrums (r = 0.36, p = 0.38).

Statistiskā analīze. (A un C) Divvirzienu atkārtojumi ANOVA, kam seko post hoc t tests ar Benjamini-Hochberga viltus atklāšanas ātrumu; (D un E) nepārspējams Studentu t tests; (F – H) lineārā regresija; ^∗p <0.05, ^∗∗p <0.01, ^∗∗∗p <0.0001 pret liesu. (I – K) lineārā regresija; ^∗∗∗p <0.001 pret liesām pelēm.

Attēla opcijas

Aptaukošanās bija saistīta ar Dopamīna D2R saistīšanas samazināšanu

Lai identificētu fiziskās neaktivitātes mehānismus, mēs kvantificējām DA signālu vairākus aspektus liesās un aptaukošanās pelēm. Saskaņā ar iepriekšējiem ziņojumiem par grauzējiem, D2R līdzīga receptoru saistīšanās (ar autoradiogrāfiju ar ³H-spiperons, turpmāk saukts par D2R saistīšanos) aptaukošanās pelēm bija mazāks nekā liesām pelēm (p <0.0001; Skaitļi 2A un 2B), atradums, kas bija nozīmīgs visās trijās striatālajās apakšnodaļās (dorsomediāls: p = 0.004; dorsolaterāls: p <0.0001; ventrāls: p <0.001; S2A un S2B). Tomēr D2R saistīšanās nebija saistīta ar ķermeņa taukiem liesās vai aptaukošanās grupā (p> 0.55 abiem; 2. attēlsC), kas liecina, ka, lai gan D2R saistīšanās un tauku uzglabāšana ir mainījusies ar hronisku augsta tauku satura diētu, šie mainīgie lielumi var nebūt cēloņsakarīgi saistīti viens ar otru.

2. attēls.

Augsta tauku satura uztura traucējumi Striatal Dopamīns D2R Iesiešana

(A) Attēli no striatāla D2R saistībām, mērot caur ³H-spiperona autoradiogrāfija.

(B) Striatāla D2R saistība tika samazināta aptaukošanās gadījumā attiecībā pret liesās pelēm (t₍₂₅₎ = 5.02, p <0.0001).

(C) Striatal D2R saistīšanās nebija saistīta ar ķermeņa tauku procentuālo daudzumu liesās (p = 0.95) vai aptaukojušās pelēs (p = 0.56).

(D – F) (D) Striatāla D1R saistīšanās (t₍₂₄₎ = 1.31, p = 0.20), (E) kopējais dopamīna saturs (DA; t₍₁₃₎ = 0.85, p = 0.41) un (F) tirozīna hidroksilāzes (TH) blīvums (t₍₁₄₎ = 0.48, p = 0.64) diētas grupās neatšķīrās.

Statistiskā analīze. Vidēji ar atsevišķām pelēm; n = 8–19 peles / grupa; Studenta t tests (B un D – F) vai lineārā regresija (C); ^∗p <0.01.

Attēla opcijas

Mēs centāmies identificēt mehānismu, kas saistīts ar aptaukošanās izraisīto D2R saistīšanās samazināšanos. Lai to izdarītu, mēs meklējām atšķirības Drd2 mRNS (izmantojot in situ hibridizāciju) un konstatēja, ka tā nav mainījusies visās trijās striatālajās apakšnodaļās (dorsomedial: p = 0.92; dorsolateral: p = 0.90; ventral: p = 0.34; S2 attēlsC). Mēs veicām Western blotus, lai kvantitatīvi noteiktu kopējo D2R olbaltumvielu līmeni, un atzīmējām, ka nav mainījušās ne 50, ne 70 kDa joslas, domājams, ka tās pārstāv dažādus D2R glikozilēšanas stāvokļus (abi p> 0.95, S2D un S2E) (Johnson un Kenny, 2010). Visbeidzot, mēs novērtējām vielmaiņas disfunkcijas marķierus liesās un aptaukošanās pelēs, lai noskaidrotu, vai tie var attiekties uz D2R samazināšanos, kā norādīts iepriekš (Dunn et al., 2012). Aptaukošanās pelēm bija lielāks holesterīna līmenis tukšā dūšā (p <0.0001), leptīns (p <0.0001), glikoze (p = 0.0002), insulīns (p = 0.001) un uz rezistenci balstīts homeostatiskā modeļa novērtējums (HOMA-IR) (p <0.001) , bet ne triglicerīdus vai brīvās taukskābes (S1D – S1J). Tomēr neviens no šiem faktoriem korelēja ar D2R saistīšanos aptaukošanās pelēm (dati nav parādīti).

D1R līdzīga saistīšanās (ar autoradiogrāfiju ar ³H-SCH23390, turpmāk saukts par D1R saistīšanos), neatšķīrās no aptaukošanās un liesām pelēm (p = 0.20; 2. attēlsD). Netika novērotas arī atšķirības striatālā DA saturā, mērot ar striatālo audu perforatoru augstas veiktspējas šķidruma hromatogrāfiju (HPLC) (p = 0.41; 2. attēlsE) vai tirozīna hidroksilāzes imūnmarķēšana (p = 0.64; 2. attēlsF). Ņemot vērā daudzkārtējos ziņojumus par atšķirībām bazālajā DA aptaukošanās \ tCarlin et al., 2013, Deiviss un citi, 2008. gads, Vucetic et al., 2012 un Wang et al., 2014), mēs turpinājām izpētīt šo punktu, izmantojot neto plūsmas mikrodialīzi (jaunas peles, n = 6 katrā grupā). Mēs atkal nenovērojām atšķirības starp ārpusšūnu DA (p = 0.99) vai kādu no diviem tā metabolītiem, 3,4-dihidroksifeniletiķskābi (DOPAC) (p = 0.85) un homovanilskābi (HVA) (p = 0.68, S3 attēls) ar šo metodi, norādot, ka aptaukošanās šajos eksperimentos nebija saistīta ar ekstracelulāro DA toni.

Ar aptaukošanos saistītu streiku šaušana tika pārtraukta aptaukošanās pelēm

Mēs veica in vivo elektrofizioloģiju, lai pārbaudītu, kā samazināta striatāla D2R saistīšanās var mainīt striata neironu izvadi un tādējādi veicināt kustību samazināšanos. Mēs reģistrējām no liesu un aptaukošanos pelēm dorsomedial striatum (n = 3 peles grupā, histoloģija 3. attēlsF). Kaut arī aptaukojušās peles kopumā pārvietojās mazāk, izpildīto kustību ātrums starp šīm grupām neatšķīrās (p = 0.55; 3. attēlsA), ļaujot mums salīdzināt ar kustībām saistītas liesās un aptaukošanās peles. Bāzes multi-unit spiking likmes neatšķīrās starp liesām un aptaukošanās pelēm (liesas, 2.1 ± 0.4 Hz; aptaukošanās, 2.0 ± 0.7 Hz; p = 0.93). Tomēr kustību aktivizēto vienību izplatība (3. attēlsB) aptaukošanās pelēm bija ievērojami zemāks (p <0.0001; 3. attēlsC). Tas nebija atkarīgs no mūsu statistikas definīcijas par “kustību aktivizētām” vienībām, jo mēs novērojām arī samazinātu kustību palielināšanos ap kustībām visu reģistrēto vienību vidējā reakcijā aptaukošanās un liesās pelēs (ANOVA mijiedarbība, p <0.0002; Skaitļi 3D un 3E). Mēs secinām, ka kopējais spicijas ātrums strijā neatšķīrās, bet apļa kustību organizēšana tika pārtraukta aptaukošanās pelēm.

3. attēls.

Ar aptaukošanos saistītās šaušana Striatumā tika pārtraukta aptaukošanās pelēm

(A) Kustības notikumiem bija līdzīgs ātrums liesās un aptaukošanās pelēm.

(B) Piemēri kustību aktivizētai un nejūtīgai šaušanai striatāla neironos.

(C) Ar kustību aktivizētu neironu izplatība pelēm ar aptaukošanos bija mazāka (p = 0.002).

(D) visu ierakstīto neironu vidējā kustība, kas saistīta ar kustību.

(E) Ar kustību saistītā šaušana bija ievērojami zemāka pēc uztura iedarbības (diēta × kustības mijiedarbība, F_(1,171) = 14.77, p <0.0002).

(F) Shematisks (pielāgots no Franklins un Paksinos, 1997), kas ilustrē elektrodu bloku izvietojumu liesās un aptaukošanās reģistrējošās pelēs (n = 3 katrā).

Statistiskā analīze. (C) Fišera precīzs tests. (D un E) Divvirzienu atkārtoti pasākumi ANOVA.

Attēla opcijas

IMSN izlaides atjaunoto aktivitāšu līmeņu aizkavēšana aptaukošanās pelēm

Lai pārbaudītu, vai iMSN izlaides samazināšana varētu palielināt kustību aptaukošanās pelēm, mēs izmantojām no Cre-rekombināzes (Cre) atkarīgo stratēģiju, lai izteiktu inhibējošu G_i- savienots modificēts kappa opioīdu receptoru dizainers receptors, ko aktivizē tikai dizaineru zāles (KOR-DREADD) aptaukošanās pelēm (4. attēlsA). Lai gan adenozīna 2A-receptoru Cre (A2A-Cre) pele ir iepriekš apstiprināta ar imūnfilmu, lai pierādītu, ka Cre ekspresija ir specifiska striatāla iMSNs (Cui et al., 2013 un Lemos et al., 2016), mēs veicām šīs līnijas papildu validāciju ar dubultu fluorescējošu in situ hibridizāciju. Gandrīz visi neironi (98.7% ± 0.6% no 1,301 uzskaitītajiem neironiem) izteica abus Cre un Drd2 mRNS, turpretī ļoti maz (1.3% ± 0.6%) izteica vai nu Cre or Drd2 mRNS, bet ne abas, apstiprinot, ka A2A-Cre līnija ir uzticīgi vērsta uz iMSNs ( S4 attēls).

4. attēls.

DREADD-mediētā iMSN inhibīcija atjaunotai fiziskajai aktivitātei aptaukošanās pelēm

(A) KOR-DREADD izteiksmes fotogrāfija un shematisks (pielāgots no Franklins un Paksinos, 1997) ilustrē visu KOR-DREADD vīrusu injekcijas vietas A2A-Cre pelēm; dūmainība norāda uz pelēm, kas konkrētajā vietā izpauž vīrusu.

(B) Aptaukošanās ar pelēm pārcēlās vairāk, injicējot ar SalB, salīdzinot ar DMSO (t₍₇₎ = 3.056, p = 0.02).

(C – G) Pēc SalB ievadīšanas aptaukošanās pelēm bija nenozīmīgas izmaiņas (C) kustību biežumā, (D) vidējais kustības ilgums un (E) kustības ātrums, salīdzinot ar ievadīšanu DMSO. (F) Sal-B ievadīšana palielināja audzēšanas biežumu (t₍₇₎ = 3.116, p = 0.02), bet (G) būtiski nemainīja kopšanas biežumu.

(H) Lean peles pārvietoja vairāk, injicējot ar SalB, salīdzinot ar DMSO (t₍₉₎ = 3.3, p = 0.01).

(I) SalB neietekmēja pārvietošanos savvaļas tipa pelēs, kuras neizteica KOR-DREADD (p = 0.77).

Statistiskā analīze. (B – I) Pārī savienoti Studenta t testi; nozīmē ar atsevišķām pelēm; n = 6–10 peles / grupa.

Attēla opcijas

KOR-DREADD agonista salvinorīna-B (SalB) injekcijas palielināja nobriedušo peles nobraukto attālumu, izsakot KOR-DREADD (p = 0.02; 4. attēlsB). SalB arī palielināja audzēšanas biežumu (p = 0.02; 4. attēlsF) un radīja tendenci palielināt frekvenci (t₍₇₎ = 1.64, p = 0.12), bet ne kustības ilgums vai ātrums (Skaitļi 4C – 4E). SalB injekcijas arī palielināja kustību liesām pelēm (p = 0.01; 4. attēlsH), bet ne savvaļas tipa pelēm, kuras neizteica KOR-DREADD (p = 0.73; 4. attēlsI). Mēs secinām, ka iMSN izlaides samazināšana ir pietiekama, lai palielinātu gan liesās, gan aptaukošanās dzīvnieku kustības līmeni.

Zemie D2R līmeņi Dzīvniekus nenosaka nākotnes svara pieaugumam

Visbeidzot, mēs pārbaudījām, vai jau pastāvošās D2R signalizācijas atšķirības var izraisīt atsevišķas peles diētas izraisītu aptaukošanos. Lai risinātu šo jautājumu, mēs veicām mikro-pozitronu emisijas tomogrāfiju (mikro-PET) ar ¹⁸F-fallypride, lai noteiktu D2R sākotnējo pieejamību pirms augsta tauku satura uztura (5. attēlsA). Mēs atzīmējām, ka pelēm ir augsta D2R saistīšanās potenciāla dispersijas pakāpe, kā citi ir parādījuši (Constantinescu et al., 2011). Individuālās atšķirības D2R pieejamībā pozitīvi korelēja ar kustību atklātā laukā (p = 0.045; 5. attēlsB), kas atbilst D2R lomai kustībā. Pēc mikro-PET skenēšanas dzīvniekus 18 nedēļas uzturēja ar augstu tauku saturu, lai pārbaudītu, vai peles ar zemu D2R ir neaizsargātākas pret uztura izraisītu svara pieaugumu. Pārsteidzoši, mēs atklājām tendenci uz a pozitīvs sakarība starp sākotnējo D2R pieejamību un svara pieaugumu šajā eksperimentā (p = 0.10; 5. attēlsC). Lai gan šī korelācija nebija nozīmīga, tā iebilst pret hipotēzi, ka zema D2R pieejamība vai zema fiziskā neaktivitāte padara dzīvniekus neaizsargātākus no svara pieauguma. Tas atbilst arī mūsu secinājumiem, ka ne bazālā atklātā lauka aktivitāte, ne atklātā lauka aktivitāte visā eksperimentā korelē ar svara pieaugumu (Skaitļi 1F – 1K).

5. attēls.

Bazālā D2R iesiešana nenosaka nākotnes svara pieaugumu

(A) D2R mikroelementu pieejamības līknes striatumā un smadzenēs, izmantojot ¹⁸F-fallypride.

(B un C) (B) Saistīšanās potenciāls korelēja ar bazālā atklātā lauka kustību (r = 0.56, p = 0.045) un (C) virzījās uz pozitīvu saistību ar diētu izraisītu svara pieaugumu ar augstu tauku saturu (r = 0.50, p = 0.10, n = 12–14 peles).

(D) Reprezentatīva D2R autoradiogrāfija pelēm ar neskartiem D2R (augšā) un iMSN-Drd2-KO pelēm (apakšā).

(E un F) (E) iMSN-Drd2-KO pelēm bija samazināta fiziskā aktivitāte atklātā laukā (t₍₈₎ = 2.99, p = 0.02) un (F) uz mājas būra skriešanas riteņiem (p = 0.01, n = 5–19 peles / grupa).

(G) iMSN-Drd2-KO pelēm un Drd2-floxed littermate kontrole ieguva līdzīgu daudzumu svara ar augstu tauku diētu (F_(5,70) = 1.417, p = 0.23; n = 6–10 peles / grupa).

(H – J) (H) Starp iMSN-D0.60R-KO nebija būtiskas atšķirības normalizētajā enerģijas patēriņā (p = 0.47), (I) enerģijas patēriņā (p = 0.17) vai (J) RER (p = 2). pelēm un metiena biedru kontrolēm.

Statistiskā analīze. (B un C) Lineārā regresija; (E, F un H – J) nepārspējamais Studentu t tests; (G) divvirzienu atkārtoti pasākumi ANOVA, ^∗p <0.05.

Attēla opcijas

Lai vēl vairāk izpētītu saikni starp iepriekš pastāvošajām aktivitāšu līmeņu atšķirībām un svara pieaugumu, mēs izmantojām ģenētisko peles modeli ar mērķtiecīgu izdzēšanu. Drd2 gēnu no iMSNs (iMSN-Drd2-KO), bet saglabāts izteiksme citos šūnu tipos ( Dobbs et al., 2016 un Lemos et al., 2016). Kā iepriekš ziņots, iMSN-Drd2-KO peles klajā laukā pārvietojās mazāk nekā metiena biedru kontroles (p = 0.02; 5. attēlsE) un uz mājas būra ritošajiem riteņiem (p = 0.01; 5. attēlsF). Saskaņā ar iepriekš minētajiem eksperimentiem, iMSN-Drd2-KO peles, uzņemot diētu ar augstu tauku saturu, nepieņēma vairāk svara nekā to metiena biedru kontroles (p = 0.23; 5. attēlsG). Lai rūpīgāk izpētītu to enerģijas izmantošanu, mēs veicām netiešus kalorimetrijas eksperimentus, lai salīdzinātu iMSN-Drd2-KO pelēm metiena kontrolei. Mēs nekonstatējām būtiskas atšķirības enerģijas uzņemšanā (p = 0.60), enerģijas patēriņā (p = 0.47) vai elpošanas apmaiņas koeficientā (RER) (CO attiecība₂ ražošanu uz O₂ patēriņš [VCO₂/ VO₂], p = 0.17) starp iMSN-Drd2-KO pelēm un to metiena biedru kontrolēm, norādot, ka IMSN-Drd2-KO peles kustības samazināšanās neizraisīja izmaiņas enerģijas izmantošanā (Skaitļi 5H – 5J). Visbeidzot, mēs izpētījām, cik lielā mērā mazāks striatāla D2R samazinājums (piemēram, tie, kas novēroti mūsu aptaukošanās pelēm) varētu regulēt kustību un svara pieaugumu. Lai to izdarītu, mēs izmantojām peles līniju, kas izraisa 30% –40% samazinājumu striatālā Drd2 mRNS (iMSN-Drd2-Het) ( Lemos et al., 2016). Arī šīm pelēm bija samazināta kustība, parādot, ka daļējs D2R nokauts ir pietiekams, lai radītu motora deficītu (p = 0.04; S5 attēlsA). Līdzīgi kā iMSN-Drd2-KO pelēm, arī iMSN-Drd2-het peles nebija jutīgākas pret diētu izraisītu svara samazināšanu ar augstu tauku saturu (p = 0.89; S5 attēlsB). Mēs secinām, ka izmaiņas striatāla D2R ir pietiekamas, lai mainītu kustību, bet ne kaloriju līdzsvaru vai ķermeņa svaru pelēm.

diskusija

Aptaukošanās ir saistīta ar fizisku neaktivitāti, kas bieži tiek uzskatīta par svarīgu pieaugumu. Turklāt hipotēzi, ka palielināta aptaukošanās veicina zemu aktivitātes līmeni cilvēkiem ar aptaukošanos (Ekkekakis un Lind, 2006 un Westerterp, 1999), lai gan šo ideju ir grūti pārbaudīt tieši. Interesanti, ka cilvēki, kas zaudē svaru, izmantojot diētu (de Boer et al., 1986, de Groot et al., 1989, Martin u.c., 2007 un Redmans et al., 2009) vai bariatriskā ķirurģija (Berglind et al., 2015, Berglind et al., 2016, Bonds et al., 2010 un Ramirez-Marrero et al., 2014. gads) nepalielina savu aktivitātes līmeni, iebilstot pret taukainības svaru, kas izraisa viņu bezdarbību. Šeit mēs pētījām hipotēzi, ka uztura izraisīta aptaukošanās izraisa fizisku bezdarbību, izmantojot deficītu striatālā DA transmisijā. Atbilstoši iepriekšējam darbam mēs noskaidrojām, ka hronisks augsti taukains uzturs pazemināja striatāla D2R saistīšanu (Hajnal et al., 2008, Huang et al., 2006, Narayanaswami et al., 2013, van de Gīsens u.c., 2012. gads un van de Gīsens u.c., 2013. gads). Mēs arī novērojām deficītu motorizētā striatāla neironu aizdedzināšanā aptaukošanās pelēm. IMSN inhibēšana ar G_iDREADD izglāba aktivitāti aptaukošanās pelēm, pierādot, ka peles ar pārmērīgu aptaukošanos var normāli pārvietoties, kad tiek atjaunota bazālā ganglija izeja. Pārsteidzoši, tomēr ne bazālie D2R mērījumi, ne fiziskā aktivitāte neatbilda svara pieaugumam, ko mēs novērojām vairākos eksperimentos. Tas atšķiras no pētījuma ar žurkām, kas var atspoguļot sugas vai eksperimentālās atšķirības (\ tMichaelides et al., 2012). Mēs secinām, ka D2R samazināšanās un turpmākā fiziskā neaktivitāte ir aptaukošanās sekas, bet ne vienmēr ir cēloņsakarība ar turpmāku svara pieaugumu pelēm.

Saikne starp mainītu D2R signalizāciju un aptaukošanos pirmo reizi tika atklāta cilvēkiem, un sākotnēji tos atkārtoja citi (de Veijers un citi, 2011. gads, Keslers un citi, 2014, Volkow et al., 2008 un Wang et al., 2001). Tomēr nesenais darbs šo jautājumu ir apšaubījis (Caravaggio et al., 2015, Cosgrove et al., 2015, Dunn et al., 2012, Guo et al., 2014, Karlsson et al., 2015, Karlsson et al., 2016, Steele et al., 2010 un Tuominens et al., 2015). Lai gan ir nepieciešami papildu pētījumi, lai izprastu atšķirības, kas novērotas klīniskajos pētījumos, tās var atspoguļot sarežģījumus, kas raksturīgi klīniskajiem pētījumiem un PET attēlveidošanai. Piemēram, daudzos pētījumos izmantotais radioplīds, radioigēns, var tikt izmainīts ar endogēnu DA, un tādēļ saistīšanu var ietekmēt atšķirības bazālajā DA tonī. (Horstmans et al., 2015). Turklāt attiecības starp D2R līmeni un aptaukošanos var būt nelineāras, tāpēc D2R izmaiņas var rasties atšķirīgi pacientiem ar atšķirīgu aptaukošanos (Horstmans et al., 2015). Visbeidzot, tādi faktori kā miega ilgums (Vīers u.c., 2016) un kofeīna uzņemšana (Volkow et al., 2015) var ietekmēt arī D2R saistīšanos, un vairumā klīnisko pētījumu tie netiek ziņoti vai kontrolēti. Šos dispersijas avotus var mazināt pētījumos ar dzīvniekiem, kas iegūst konsekventu priekšstatu par D2R mRNS samazināšanos (Mathes et al., 2010 un Džans et al., 2015), proteīns (Adams et al., 2015 un Johnson un Kenny, 2010) un receptoru saistīšanās (Hajnal et al., 2008, Huang et al., 2006, Narayanaswami et al., 2013, van de Gīsens u.c., 2012. gads un van de Gīsens u.c., 2013. gads) aptaukošanās grauzējiem. Mūsu darbs paplašina šo literatūras kopumu, ziņojot, ka citi DA signālu aspekti paliek nemainīgi aptaukošanās pelēm, pat tiem, kuriem ir samazināts D2R. Turklāt, ņemot vērā mūsu novēroto D2R saistīšanās ar ³H-spiperons, bet kopējā D2R proteīna vai Drd2 mēs uzskatām, ka D2R izmaiņas var ietvert pēctranslācijas izmaiņas, piemēram, receptoru internalizāciju. Lai gan mūsu dati liecina, ka samazināta D2R saistīšanās ir pietiekama, lai samazinātu fizisko aktivitāti aptaukošanās apstākļos, fizisko aktivitāti ietekmē daudzi faktori, tostarp ģenētika un vide. ( Bauman un citi, 2012). Mēs uzskatām, ka ir maz ticams, ka D2R ir vienīgā neiroloģiskā pārmaiņa, kas saistīta ar fizisku neaktivitāti aptaukošanās gadījumā. Piemēram, cirkulējošo hormonu, piemēram, ghrelīna, leptīna un insulīna izmaiņas ietekmē dopamīnerģiskos neironus un var ietekmēt aktivitāti (Marejs un citi, 2014. gads). Visbeidzot, lai gan mēs nenovērojām izmaiņas D1Rs, mēs nevaram izslēgt tiešo ceļu neironu neironu šaušanas izmaiņas, kas var ietekmēt arī fizisko aktivitāti.

Nav skaidrs, vai D2R pieejamības variācija indivīdiem liek svaru. Cilvēki ar Drd2 Taq1A alēle samazina D2R pieejamību un palielina aptaukošanās risku ( Blūms et al., 1996, Galdnieks et al., 2013, Noble et al., 1991, Stice et al., 2008 un Thompson et al., 1997. gads). Turklāt pelēm, kurām D2R globālā dzēšana ir vieglāk iegūta ar augstu tauku saturu, kas bija saistīts ar fizisku neaktivitāti (Beeler et al., 2015). Turpretī individuālā variācija (dabiska vai ģenētiski inducēta) striatāla D2R korelē ar mūsu pētījuma aktivitāšu līmeni, bet ne korelēja ar svara pieaugumu. Mūsu pētījumā svarīga atšķirība bija tāda, ka mūsu ģenētiskais modelis noņem D2R tikai no iMSN. Turklāt rūpīgas pārtikas uzņemšanas un enerģijas patēriņa mērījumi parādīja, ka manipulēšana ar D2R šiem neironiem nemainīja enerģijas līdzsvaru. Tādējādi pētījumi, kas parāda saikni starp globālo D2R funkciju un enerģijas līdzsvaru, var novērot D2R ietekmi uz citiem šūnu tipiem. Mūsu eksperimenti apstiprina secinājumu, ka fiziskā neaktivitāte ir aptaukošanās sekas, bet pati par sevi nav pietiekama, lai izraisītu svara izmaiņas.

Neskatoties uz pieaugošajiem pierādījumiem, ka fiziskā aktivitāte ir saistīta ar kardiovaskulārās veselības uzlabošanos un samazinātu risku vairākām citām hroniskām slimībām, fiziskā aktivitāte joprojām ir zema indivīdiem ar aptaukošanos (Ekkekakis et al., 2016). Efektīvu iejaukšanās trūkums fiziskās aktivitātes līmeņa paaugstināšanai atspoguļojas izpratnes trūkumā par šūnu un molekulāro mehānismu, kas ir pamatā fiziskai neaktivitātei cilvēkiem ar aptaukošanos. Šeit mēs savienojam fizisko aktivitāti ar izmaiņām bazālajā gangliju funkcijā, sniedzot bioloģisku izskaidrojumu fiziskās aktivitātes trūkumam cilvēkiem ar aptaukošanos.

Eksperimentālās procedūras

Priekšmeti un uzturs

Visos pētījumos peles tika individuāli izmitinātas standarta apstākļos (12 stundu gaišais / tumšais cikls, 21–22 ° C), ad libitum piekļūstot pārtikai un ūdenim. Pelēm tika nodrošināta vai nu standarta chow diēta (5001 grauzēju diēta; 3.00 kcal / g ar 29% enerģijas, kas iegūta no olbaltumvielām, 13% no taukiem un 56% no ogļhidrātiem; LabDiet), vai arī ar augstu tauku saturu (D12492; 5.24 kcal / g 20% enerģijas, kas iegūta no olbaltumvielām, 60% no taukiem un 20% no ogļhidrātiem; pētniecības diētas). Visas procedūras tika veiktas saskaņā ar Nacionālā diabēta, gremošanas un nieru slimību institūta Dzīvnieku aprūpes un lietošanas komitejas norādījumiem.

Transgēnu nosacītu nokauts iMSN-Drd2-KO peles tika radītas, šķērsojot peles, kas ekspresē Cre, ko vadīja adenozīna 2A receptoru gēna regulējošie elementi (Adora2a) (B6.FVB (Cg) -Tg (Adora2a-Cre) KG139Gsat / Mmucd; GENSAT; 036158-UCD) ar pelēm, kurām ir nosacīts Drd2 null alleles B6.129S4 (FVB) -Drd2^{tm1.1Mrub / J}, JAX020631 (Bello et al., 2011).

Ķermeņa sastāva un enerģijas izdevumu aprēķini

Ķermeņa sastāvu mērīja katru otro nedēļu, izmantojot ¹H-NMR spektroskopija (EchoMRI-100H; Echo Medical Systems). Enerģijas izdevumi tika noteikti, izmantojot enerģijas bilances aprēķinu (Guo et al., 2009 un Ravussin et al., 2013):

Energyexpenditure = Metabolizableenergyintake− (Δfatmass + Δfat-freemass).

Ieslēdziet MathJax

Atvērta lauka aktivitāte

Atvērtā lauka testi tika veikti PhenoTyper būros (30 × 30 cm; Noldus IT), un peles izsekošanai visā testēšanas laikā tika izmantota videoanalīzes programmatūra EthoVision (11. versija; Noldus IT).

Sākums Cage Wheel Running

Riteņu kustība tika mērīta, ievietojot zema profila bezvadu riteņus (Med Associates) peles mājas būros 72 stundas ik pēc 3 nedēļām (diētas izraisīti aptaukošanās eksperimenti) vai nepārtraukti (iMSN-Drd2-KO eksperimenti).

Asins mērījumi

Pēc 4-hr ātriem seruma metabolītu un hormonu analīzei tika izmantotas upurētu dzīvnieku acu vēnas asinis.

Dopamīna receptoru autoradiogrāfija

Labās puslodes tika kriosekcionētas striata līmenī (–0.22, 0.14, 0.62 un 1.18 mm no bregmas, aptverot visu striatuma pakāpi) 12 mm sekcijās. Slaidi tika atkausēti un iepriekš inkubēti testa buferšķīdumā (20 mM HEPES, 154 mM NaCl un 0.1% liellopu seruma albumīna [BSA]; pH 7.4) 20 minūtes 37 ° C temperatūrā. D1R saistīšanās tika novērtēta, inkubējot priekšmetstikliņus testa buferšķīdumā, kas satur 1.5 nM ar tritiju iezīmētu SCH-23390 (Perkin-Elmer) un 100 nM ketanserīnu 60 minūtes 37 ° C temperatūrā. D2R saistīšanās tika novērtēta, inkubējot priekšmetstikliņus ar 600 pM ar tritiju iezīmētu spiperonu (Perkin-Elmer) un 100 nM ketanserīnu 100 minūtes 37 ° C temperatūrā. Pēc inkubācijas ar atbilstošo radioligandu priekšmetstikliņi divas reizes 10 minūtes tika mazgāti 4 ° C temperatūrā mazgāšanas buferšķīdumā (10 mM Tris-HCl, 154 mM NaCl), pēc tam iemērkti ūdenī (0 ° C) un ļauti nožūt visu nakti. Tad priekšmetstikliņus 7 (D1R saistīšanās) vai 11 dienas (saistīšanās ar D2R) pakļāva fosfora attēlveidošanas plāksnēm un izstrādāja, izmantojot fosfomegatoru (Cyclone; Perkin-Elmer). Analīzei interesējošās jomas tika iezīmētas un analizētas, izmantojot Optiquant attēlu analīzes programmatūru (Perkin-Elmer).

Western Blotting

Western bloti tika inkubēti ar peles anti-D2DR antivielu (1: 500; Santa Cruz; sc-5303) vai peles anti-GAPDH antivielu (1: 1,000; Santa Cruz; sc-32233) un pēc tam ar kazu anti-pele IgG- HRP (1: 1,000; Santa Cruz; sc-2005). Chemiluminescences signāls tika radīts, izmantojot uzlabotus ķīmiski luminiscences Western blot noteikšanas reaģentus (Bio-Rad) un vizualizējot ar Chemidoc Imaging System (Bio-Rad).

In situ hibridizācija

In situ hibridizācijai tika izmantots RNAscope multiplekss fluorescējošs testa komplekts (Advanced Cell Diagnostics). Īsumā, formalīnā fiksētās sekcijas dehidrēja etanolā, kam sekoja proteāzes iedarbība. Pēc tam sekcijas tika hibridizētas ar RNSscope oligonukleotīdu zondēm pret Drd2. Pēc zondes hibridizācijas slaidus inkubēja ar signāla pastiprinātāju saskaņā ar RNAscope protokoliem. Tad slaidus mazgāja ar RNAscope mazgāšanas buferi. Visbeidzot, slaidi tika uzstādīti ar DAPI pretstatu.

Augstas veiktspējas šķidruma hromatogrāfija ar elektrochemisko detektēšanu

Kreisās puslodes tika apstrādātas, lai noteiktu DA, izmantojot atgriezeniskās fāzes augstas izšķirtspējas šķidruma hromatogrāfiju ar elektroķīmisko noteikšanu (HPLC-EC), kā aprakstīts iepriekš (Kilpatrick et al., 1986).

Tirozīna hidroksilāzes imūnhistoķīmija

Uz slaidiem piestiprinātas sekcijas fiksēja 10% neitrālā buferētā formalīnā, noskaloja 0.1 M TBS (pH 7.5) un inkubēja primārā antivielu šķīdumā, kas satur 3% normāla ēzeļa seruma, 0.3% Triton X-100 un trušu anti-tirozīna hidroksilāzes antivielu (1: 1,000; Millipore; MAB152) nakti 23 ° C temperatūrā. Nākamajā dienā audu daļas tika izskalotas TBS un inkubētas sekundārā antivielu šķīdumā, kas satur 3% normāla ēzeļa seruma, 0.3% Triton X-100 un kazas anti-truša konjugāciju ar Alexa Fluor 555 (Millipore; AQ132F). Katrai pelei tika analizētas divas striatālās sekcijas, izņemot četras peles (divas HFD, divas Chow), kur sliktas audu vai attēla kvalitātes dēļ tika analizēta tikai viena sadaļa.

Mikro-PET

Pelēm tika injicēts ¹⁸F-fallypride ar īpatnējo aktivitāti 2.5 ± 0.34 mCi / nmol ar tilpumu 130 μL caur astes vēnu, kamēr tiek veikta izoflurāna anestēzija. Mikro-PET skenēšana tika veikta 2 stundas, kuras laikā analīzei tika iegūti 25 kadri. Laika un aktivitātes līknes ¹⁸F-fallypride interesējošajos reģionos (ROI) tika iegūta, izmantojot AFNI programmatūru (https://afni.nimh.nih.gov/afni) un kinētiskie parametri bija piemēroti četru nodalījumu modelim, izmantojot pielāgotu MATLAB skriptu (ar smadzenēm, ko izmantoja par references audu), lai noteiktu D2R saistīšanās potenciālu (Lammertsma un Hume, 1996).

Elektrofizioloģija in vivo

Ieraksti tika veikti no elektrodu bloka, kurā bija 32 ar teflonu pārklāti volframa mikroviļņi (diametrs 35 mm), kas vienpusēji implantēti dorsomediālajā striatumā (priekšējā / aizmugurējā [A / P]: +0.8; mediālā / sānu [M / L]: +1.5 ; muguras / vēdera [D / V]: -2.6 mm uz bregmu) un apstrādāti ar komerciālu programmatūru (Offline Sorter un Neuroexplorer; Plexon).

Stereotaksiskā vīrusu vektora injekcija

Peles īslaicīgi anestēzēja, pakļaujot izoflurānam. Pēc dziļas anestēzijas pa viduslīniju tika izdarīts viens iegriezums, atsegts galvaskauss un veikta divpusēja kraniotomija (A / P: +0.5; M / L: ± 1.5 mm uz bregmu). Vīrusu vektors, kas satur inhibējošo KOR-DREADD (Syn-DIO-hKORD-IRES-mCit-WPRE; 0.5 μL), tika injicēts divpusēji dorsomediālajā striatumā (D / V, -2.8 mm no galvaskausa augšdaļas) un ļauts izteikt 9 nedēļas pirms eksperimenta.

Neto neto plūsmas mikrodialīze un dopamīna analīze

Bāzes ekstracelulāro DA, DOPAC un HVA mērījumus peles muguras striatumā veica ar neto plūsmas mikrodialīzes metodi. Vienpusējas 2 mm zondes (18 kDa membrānas nogriešana) stereotaksiski tika implantētas 1 nedēļu pēc kanulas implantēšanas ar nepārtrauktu mākslīgā cerebrospināla šķidruma (aCSF) perfūziju 1 μL / min 4 stundas pirms paraugu ņemšanas (sk. Papildu eksperimentālās procedūras). Net-flux eksperiments, lai izmērītu ārpusšūnu DA līmeni, tika veikts, nejauši perfusējot sešas dažādas DA koncentrācijas (0, 2.5, 5, 10, 20 un 40 nM) aCSF caur dialīzes zondi. Katra DA koncentrācija tika perfūzēta 30 minūtes, un pēc tam 2 × 10 minūšu paraugi tika savākti 2.5 μl 100 mM HCl plus 1 mM EDTA, lai novērstu kateholamīna degradāciju, un sasaldēti -80 ° C temperatūrā. Neiroķīmiskām analīzēm tika izmantota izokrātiska HPLC sistēma, kas savienota ar amperometrisko noteikšanu (HPLC-EC; BASi LC-4C). Analīzē tika iekļautas tikai peles ar pareizu zondes izvietojumu (S3 attēlsE).

Statistika

Statistiskā analīze tika veikta, izmantojot GraphPad Prism (versija 6.07; GraphPad programmatūra). Ja vien nav norādīts, tika izmantoti studentu t-testi ar divām astēm. Pretējā gadījumā vajadzības gadījumā un, kā norādīts, tika izmantoti divpusēji pārī savienoti t testi, vienvirziena atkārtotu pasākumu ANOVA vai divvirzienu atkārtotu pasākumu ANOVA. ANOVA sekoja t testi post hoc salīdzinājumiem. Rezultāti tika uzskatīti par nozīmīgiem pie alfa p <0.05 vai, ja nepieciešams, ar alfa, ko noteica Bejamini-Hochberg viltus atklāšanas ātruma (FDR) korekcija.

Autora iemaksas

DMF, KD, TJO, MS, AK, IPSGRVAA, MR, KDH un AVK izstrādāja eksperimentus. DMF, KD, TJO, MS un AVK veica un analizēja uzvedības eksperimentus. IP veica Western blotting eksperimentus. DMF un AVK veica un analizēja elektrofizioloģiskos datus in vivo. DMF, J.-SL, JG un AVK veica un analizēja mikro-PET eksperimentus. DMF, KD, TJO un AVK uzrakstīja rokrakstu. Visi autori apsprieda rezultātus un komentēja rokrakstu.

Pateicības

Šo darbu atbalstīja NIH Intramural Research Program, Nacionālais diabēta un gremošanas un nieru slimību institūts (NIDDK). Mēs vēlētos pateikties NIDDK peles vielmaiņas kodolam par seruma metabolītu un hormonu novērtēšanu, Andres Buonanno, palīdzot izstrādāt dopamīna mikrodialīzes eksperimentus, un Dr. Judith Walters, Dr. Kristin Dupre, un Dr. Claire Delaville, lai saņemtu palīdzību HPLC dopamīna audu satura analīze. Mēs arī vēlētos pateikties Dr. Scott Young par viņa laboratorijas aprīkojuma izmantošanu un palīdzību saistošu pētījumu veikšanā. Paldies arī AVK laboratorijas locekļiem Marc Reitman un Nick Ryba par ievadīšanu eksperimentālajā projektā un rūpīgu manuskripta lasīšanu.

Papildinformācija

Dokuments S1. Papildu eksperimentālās procedūras un attēli S1 – S5.

Palīdzība ar PDF failiem

Dokuments S2. Pants plus papildu informācija.

Palīdzība ar PDF failiem

Atsauces

1.

Adams et al., 2015
WK Adams, JL Sussman, S. Kaur, AM D'souza, TJ Kieffer, CA Winstanley
Augsta tauku satura diēta ar kaloriju ierobežota daudzuma uzņemšana ar žurkām samazina impulsu kontroli un vēdera striatāla D2 receptoru signalizāciju - divi atkarības ievainojamības marķieri
Eiro. J. Neurosci., 42 (2015), lpp. 3095 – 3104
CrossRef

|

Skatīt ierakstu Scopus

|

Citējot rakstus (5)

2.

Aleksandrs un griezējs, 1990
GE Aleksandrs, MD Crutcher
Bazālo gangliju ķēžu funkcionālā arhitektūra: paralēlās apstrādes neirālie substrāti
Tendences Neurosci., 13 (1990), lpp. 266 – 271
Raksts

|

|

Skatīt ierakstu Scopus

|

Citējot rakstus (2478)

3.

Bauman un citi, 2012
AE Bauman, RS Reis, JF Sallis, JC Wells, RJ Loos, BW Martin, Lancet fiziskās aktivitātes sērijas darba grupa
Fiziskās aktivitātes korelācijas: kāpēc daži cilvēki ir fiziski aktīvi un citi nav?
Lancet, 380 (2012), lpp. 258 – 271
Raksts

|

|

Skatīt ierakstu Scopus

|

Citējot rakstus (578)

4.

Beeler et al., 2015
JA Beeler, RP Faust, S. Turkson, H. Ye, X. Zhuang
Zems dopamīna D2 receptoru skaits palielina neaizsargātību pret aptaukošanos, samazinot fizisko aktivitāti, nepalielinot ēstgribas motivāciju
Biol. Psihiatrija, 79 (2015), lpp. 887 – 897

5.

Bello et al., 2011
EP Bello, Y. Mateo, DM Gelman, D. Noaín, JH Shin, MJ Low, VA Alvarez, DM Lovinger, M. Rubinstein
Kokainas paaugstināta jutība un paaugstināta motivācija atalgojumam pelēm, kurām trūkst dopamīna D2 autoreceptoru
Nat. Neurosci., 14 (2011), lpp. 1033 – 1038
CrossRef

|

Skatīt ierakstu Scopus

|

Citējot rakstus (121)

6.

Berglind et al., 2015
D. Berglinds, M. Vilmers, U. Eriksons, A. Thorels, M. Sundboms, J. Uddēns, M. Raoofs, J. Hedbergs, P. Tyneliuss, E. Näslunds, F. Rasmussens
Fiziskās aktivitātes gareniskais novērtējums sievietēm, kurām tiek veikta Roux-en-Y kuņģa apvedceļa darbība
Obes. Surg., 25 (2015), lpp. 119 – 125
CrossRef

|

Skatīt ierakstu Scopus

|

Citējot rakstus (7)

7.

Berglind et al., 2016
D. Berglinds, M. Vilmers, P. Tinelss, A. Ghaderi, E. Naslunds, F. Rasmussens
Akselerometra mērījums, salīdzinot ar pašu ziņotajiem fiziskās aktivitātes līmeņiem un mazkustīgu uzvedību sievietēm pirms un 9 mēnešus pēc Roux-en-Y kuņģa apvedceļa
Obes. Surg., 26 (2016), lpp. 1463 – 1470
CrossRef

|

Skatīt ierakstu Scopus

8.

Blūms et al., 1996
K. Blum, ER Braverman, RC Wood, J. Gill, C. Li, TJ Chen, M. Taub, AR Montgomery, PJ Sheridan, JG Cull
Dopamīna receptoru gēna (DRD1) Taq I A2 alēles izplatības palielināšanās aptaukošanās gadījumā ar līdzīgu vielu lietošanas traucējumiem: provizorisks ziņojums
Farmakogenētika, 6 (1996), lpp. 297 – 305
CrossRef

|

Skatīt ierakstu Scopus

|

Citējot rakstus (101)

9.

Blūms et al., 2011
K. Blum, Y. Liu, R. Shriner, MS Gold
Atlīdzības shēma dopamīnerģiska aktivācija regulē pārtikas un narkotiku tieksmi
Curr. Pharm. Des., 17 (2011), lpp. 1158 – 1167
CrossRef

|

Skatīt ierakstu Scopus

|

Citējot rakstus (41)

10.

Bonds et al., 2010
DS Bond, JM Jakicic, JL Unick, S. Vithiananthan, D. Pohl, GD Roye, BA Ryder, HC Sax, RR Wing
Pirmsoperācijas fiziskās aktivitātes izmaiņas bariatriskās ķirurģijas pacientiem: pašnovērtēšana pret objektīviem pasākumiem
Aptaukošanās (sudraba pavasaris), 18 (2010), lpp. 2395 – 2397
CrossRef

|

Skatīt ierakstu Scopus

|

Citējot rakstus (65)

11.

Braunsons et al., 2005
RC Brownson, TK Boehmer, DA Luke
Fiziskās aktivitātes samazināšanās Amerikas Savienotajās Valstīs: kādi ir ieguldītāji?
Annu. Sabiedrības veselība, 26 (2005), lpp. 421 – 443
CrossRef

|

Skatīt ierakstu Scopus

|

Citējot rakstus (438)

12.

Caravaggio et al., 2015
F. Caravaggio, S. Raitsin, P. Gerretsen, S. Nakajima, A. Wilson, A. Graff-Guerrero
Dopamīna D2 / 3 receptoru agonista ventrālā striatuma saistīšanās, bet ne antagonists paredz normālu ķermeņa masas indeksu
Biol. Psihiatrija, 77 (2015), lpp. 196 – 202
Raksts

|

|

Skatīt ierakstu Scopus

|

Citējot rakstus (12)

13.

Carlin et al., 2013
J. Carlin, TE Hill-Smith, I. Lucki, TM Reyes
Dopamīna sistēmas disfunkcijas maiņa, reaģējot uz diētu ar augstu tauku saturu
Aptaukošanās (sudraba pavasaris), 21 (2013), lpp. 2513 – 2521
CrossRef

|

Skatīt ierakstu Scopus

|

Citējot rakstus (12)

14.

Galdnieks et al., 2013
CL Carpenter, AM Wong, Z. Li, EP Noble, D. Heber
Dopamīna D2 receptoru un leptīna receptoru gēnu asociācija ar klīniski smagu aptaukošanos
Aptaukošanās (sudraba pavasaris), 21 (2013), lpp. E467 – E473
Skatīt ierakstu Scopus

|

Citējot rakstus (18)

15.

Constantinescu et al., 2011
CC Constantinescu, RA Coleman, ML Pan, J. Mukherjee
DiffNUMX / D2 dopamīna receptoru striatīvā un ekstrastrālā microPET attēlveidošana žurku smadzenēs ar \ t¹⁸F] fallypride un [¹⁸F] desmetoksifallypride
Synapse, 65 (2011), lpp. 778 – 787
CrossRef

|

Skatīt ierakstu Scopus

|

Citējot rakstus (18)

16.

Cosgrove et al., 2015
KP Cosgrove, MG Veldhuizen, CM Sandiego, ED Morris, DM Small
ĶMI pret BOLD un dopamīna D2 / 3 receptoru saistīšanās potenciāls pret muguras striatumu
Synapse, 69 (2015), lpp. 195 – 202
CrossRef

|

Skatīt ierakstu Scopus

|

Citējot rakstus (13)

17.

Cui et al., 2013
G. Cui, SB Jun, X. Jin, MD Pham, SS Vogel, DM Lovinger, RM Costa
Vienlaicīga striatāla tiešo un netiešo ceļu aktivizēšana darbības uzsākšanas laikā
Daba, 494 (2013), lpp. 238 – 242
CrossRef

|

Skatīt ierakstu Scopus

|

Citējot rakstus (237)

18.

Deiviss un citi, 2008. gads
JF Davis, AL Tracy, JD Schurdak, MH Tschöp, JW Lipton, DJ Clegg, SC Benoit
Paaugstināta uztura tauku satura iedarbība mazina psihostimulējošo atalgojumu un mesolimbisko dopamīna apgrozījumu žurkām
Behav. Neurosci., 122 (2008), lpp. 1257 – 1263
CrossRef

|

Skatīt ierakstu Scopus

|

Citējot rakstus (149)

19.

de Boer et al., 1986
JO de Boer, AJ van Es, LC Roovers, JM van Raaij, JG Hautvast
Pieaugušo sieviešu enerģijas metabolisma pielāgošana zemas enerģijas patēriņam, pētīta ar visa ķermeņa kalorimetriem
Am. J. Clin. Nutr., 44 (1986), lpp. 585 – 595
Skatīt ierakstu Scopus

|

Citējot rakstus (57)

20.

de Groot et al., 1989
LC de Groot, AJ van Es, JM van Raaij, JE Vogt, JG Hautvast
Pieaugušo sieviešu enerģijas metabolisma pielāgošana mainīgajai un nepārtrauktai zemai enerģijas uzņemšanai
Am. J. Clin. Nutr., 50 (1989), lpp. 1314 – 1323
Skatīt ierakstu Scopus

|

Citējot rakstus (18)

1.

de Rezende u.c., 2014. gads
LF de Rezende, JP Rey-López, VK Matsudo, O. do Carmo Luiz
Vecāka gadagājuma pieaugušo uzvedība un veselības rezultāti: sistemātiska pārskatīšana
BMC sabiedrības veselība, 14 (2014), p. 333

2.

de Veijers un citi, 2011. gads
BA de Weijer, E. van de Giessen, TA van Amelsvoort, E. Boot, B. Braak, IM Janssen, A. van de Laar, E. Fliers, MJ Serlie, J. Booij
Zemāka striatāla dopamīna D2 / 3 receptoru pieejamība aptaukošanās gadījumā, salīdzinot ar cilvēkiem, kam nav aptaukošanās
EJNMMI Res., 1 (2011), p. 37
CrossRef

|

Skatīt ierakstu Scopus

|

Citējot rakstus (41)

3.

DeLong, 1990
MR DeLong
Bazālo gangliju izcelsmes kustību traucējumu primārie modeļi
Tendences Neurosci., 13 (1990), lpp. 281 – 285
Raksts

|

|

Skatīt ierakstu Scopus

|

Citējot rakstus (2315)

4.

Dobbs et al., 2016
LK Dobbs, AR Kaplans, JC Lemoss, A. Matsui, M. Rubinšteins, VA Alvarezs
Dopamīna regulēšana sānu inhibīcijai starp striatāla neironiem pārtrauc kokaīna stimulējošo darbību
Neurons, 90 (2016), lpp. 1100 – 1113
Raksts

|

|

Skatīt ierakstu Scopus

5.

Dunn et al., 2012
JP Dunn, RM Kessler, ID Feurer, ND Volkow, BW Patterson, MS Ansari, R. Li, P. Marks-Shulman, NN Abumrad
Dopamīna 2 receptoru saistīšanās potenciāla saikne ar tukšā dūšā neuroendokrīno hormonu un insulīna jutību cilvēka aptaukošanās gadījumā
Diabēta aprūpe, 35 (2012), lpp. 1105 – 1111
CrossRef

|

Skatīt ierakstu Scopus

|

Citējot rakstus (48)

6.

Ekkekakis un Lind, 2006
P. Ekkekakis, E. Lind
Vingrinājums nejūtas tāds pats, ja esat liekais svars: pašizvēlētā un uzliktā intensitātes ietekme uz ietekmi un slodzi
Int. J. Obes., 30 (2006), lpp. 652 – 660
CrossRef

|

Skatīt ierakstu Scopus

|

Citējot rakstus (170)

7.

Ekkekakis et al., 2016
P. Ekkekakis, S. Vazou, WR Bixby, E. Georgiadis
Noslēpumainais sabiedrības veselības vadlīnijas gadījums, kas ir (gandrīz) pilnībā ignorēts: aicināt izstrādāt pētījumu programmu par to, kāpēc aptaukošanās ir ārkārtīgi izvairījusies no fiziskās aktivitātes
Obes. Rev., 17 (2016), lpp. 313 – 329
CrossRef

|

Skatīt ierakstu Scopus

8.

Franklins un Paksinos, 1997
KBJ Franklin, G. Paxinos
Peles smadzenes stereotaksiskās koordinātās
Academic Press (1997)

9.

Gerfen et al., 1990. gads
CR Gerfen, TM Engber, LC Mahan, Z. Susel, TN Chase, FJ Monsma Jr, DR Sibley
D1 un D2 dopamīna receptoru regulēta striatonigrālo un striatopalīdo neironu gēnu ekspresija
Zinātne, 250 (1990), lpp. 1429 – 1432
Skatīt ierakstu Scopus

|

Citējot rakstus (1918)

10.

Guo et al., 2009
J. Guo, V. Jou, O. Gavrilova, KD zāle
Pastāvīga uztura izraisīta aptaukošanās vīriešu C57BL / 6 pelēm, ko izraisa īslaicīga obesigēna diēta
PLoS One, 4 (2009), lpp. e5370
CrossRef

|

Skatīt ierakstu Scopus

|

Citējot rakstus (47)

11.

Guo et al., 2014
J. Guo, WK Simmons, P. Herskovičs, A. Martin, KD zāle
Striatāla dopamīna D2 tipa receptoru korelācijas modeļi ar cilvēka aptaukošanos un oportūnistisku ēšanas paradumu
Mol. Psihiatrija, 19 (2014), lpp. 1078 – 1084
CrossRef

|

Skatīt ierakstu Scopus

|

Citējot rakstus (37)

12.

Hajnal et al., 2008
A. Hajnal, WM Margas, M. Covasa
Mainīta dopamīna D2 receptoru funkcija un saistīšanās ar aptaukošanās OLETF žurku
Brain Res. 75 (2008), 70 – 76
Raksts

|

|

Skatīt ierakstu Scopus

|

Citējot rakstus (24)

13.

Hornykiewicz, 2010
O. Hornykiewicz
Īsa levodopas vēsture
J. Neurol., 257 (Suppl 2) (2010), S249 – S252 lpp
Skatīt ierakstu Scopus

|

Citējot rakstus (40)

14.

Horstmans et al., 2015
A. Horstmann, WK Fenske, MK Hankir
Apgalvojums par nelineāru saistību starp cilvēka aptaukošanās smagumu un dopamīnerģisko toni
Obes. Rev., 16 (2015), lpp. 821 – 830
CrossRef

|

Skatīt ierakstu Scopus

|

Citējot rakstus (12)

15.

Huang et al., 2006
XF Huang, K. Zavitsanou, X. Huang, Y. Yu, H. Wang, F. Chen, AJ Lawrence, C. Deng
Dopamīna transporteris un D2 receptoru saistīšanās blīvums pelēm, kuras ir pakļautas vai izturīgas pret hronisku augstu tauku diētu izraisītu aptaukošanos
Behav. Brain Res., 175 (2006), lpp. 415 – 419
Raksts

|

|

Skatīt ierakstu Scopus

|

Citējot rakstus (73)

16.

Johnson un Kenny, 2010
PM Johnson, PJ Kenny
Dopamīna D2 receptoriem, kas ir atkarīgi, piemēram, atalgojuma disfunkcija un kompulsīva ēšana aptaukošanās žurkām
Nat. Neurosci., 13 (2010), lpp. 635 – 641
CrossRef

|

Skatīt ierakstu Scopus

|

Citējot rakstus (549)

17.

Karlsson et al., 2015
HK Karlsons, L. Tuominen, JJ Tuulari, J. Hirvonen, R. Parkkola, S. Helin, P. Salminen, P. Nuutila, L. Nummenmaa
Aptaukošanās ir saistīta ar samazinātu μ-opioīdu, bet nemainītu dopamīna D2 receptoru pieejamību smadzenēs
J. Neurosci., 35 (2015), 3959. – 3965
CrossRef

|

Skatīt ierakstu Scopus

|

Citējot rakstus (29)

18.

Karlsson et al., 2016
HK Karlsson, JJ Tuulari, L. Tuominen, J. Hirvonen, H. Honka, R. Parkkola, S. Helin, P. Salminen, P. Nuutila, L. Nummenmaa
Svara zudums pēc bariatriskās operācijas normalizē smadzeņu opioīdu receptorus saslimušā aptaukošanās gadījumā
Mol. Psihiatrija, 21 (2016), lpp. 1057 – 1062
CrossRef

|

Skatīt ierakstu Scopus

|

Citējot rakstus (3)

19.

Kenny, 2011
PJ Kenny
Atlīdzības mehānismi aptaukošanās jomā: jauni ieskati un nākotnes virzieni
Neurons, 69 (2011), lpp. 664 – 679
Raksts

|

|

Skatīt ierakstu Scopus

|

Citējot rakstus (220)

20.

Keslers un citi, 2014
RM Kessler, DH Zald, MS Ansari, R. Li, RL Cowan
Dopamīna izdalīšanās un dopamīna D2 / 3 receptoru līmeņa izmaiņas ar vieglu aptaukošanos \ t
Synapse, 68 (2014), lpp. 317 – 320
Skatīt ierakstu Scopus

|

Citējot rakstus (18)

1.

Kilpatrick et al., 1986
IC Kilpatrick, MW Jones, OT Phillipson
Semiautomēta analīzes metode katecholamīniem, indolamīniem un dažiem nozīmīgiem metabolītiem nervu sistēmas mikrodizaina reģionos: izokrātiska HPLC metode, kurā izmanto kulometrisko noteikšanu un minimālu paraugu sagatavošanu.
J. Neurochem., 46 (1986), 1865–1876
Skatīt ierakstu Scopus

|

Citējot rakstus (167)

2.

Kravitz et al., 2010
AV Kravitz, BS Freeze, PR Parker, K. Kay, MT Thwin, K. Deisseroth, AC Kreitzer
Parkinsona motoru uzvedības regulēšana, izmantojot bazālo gangliju shēmu optogenētisku kontroli
Daba, 466 (2010), lpp. 622 – 626
CrossRef

|

Skatīt ierakstu Scopus

|

Citējot rakstus (591)

3.

Lammertsma un Hume, 1996
AA Lammertsma, SP Hume
Vienkāršots references audu modelis PET receptoru pētījumiem
Neuroimage, 4 (1996), lpp. 153 – 158
Raksts

|

|

Skatīt ierakstu Scopus

|

Citējot rakstus (1170)

4.

Le Moine un Bloch, 1995
C. Le Moine, B. Bloch
D1 un D2 dopamīna receptoru gēna ekspresija žurku striatumā: jutīgas cRNS zondes demonstrē ievērojamu D1 un D2 mRNS segregāciju atsevišķos muguras un vēdera striatuma neironu populācijās
J. Comp. Neurol., 355 (1995), 418. – 426. Lpp
CrossRef

|

Skatīt ierakstu Scopus

|

Citējot rakstus (382)

5.

Lemos et al., 2016
JC Lemos, DM Draugs, AR Kaplan, JH Shin, M. Rubinšteins, AV Kravitz, VA Alvarez
Pastiprināta GABA transmisija izraisa bradikiniju pēc dopamīna D2 receptoru pazemināšanas
Neurons, 90 (2016), lpp. 824 – 838
Raksts

|

|

Skatīt ierakstu Scopus

6.

Levey et al., 1993
AI Levey, SM Hersch, DB Rye, RK Sunahara, HB Niznik, CA Kitt, DL Cena, R. Maggio, MR Brann, BJ Ciliax
D1 un D2 dopamīna receptoru lokalizācija smadzenēs ar subtipa specifiskām antivielām
Proc. Natl. Acad. Sci. ASV, 90 (1993), lpp. 8861 – 8865
CrossRef

|

Skatīt ierakstu Scopus

|

Citējot rakstus (410)

7.

Martin u.c., 2007
CK Martin, LK Heilbronn, L. de Jonge, JP DeLany, J. Volaufova, SD Anton, LM Redman, SR Smith, E. Ravussin
Kaloriju ierobežojuma ietekme uz vielmaiņas ātrumu un spontānu fizisko aktivitāti
Aptaukošanās (sudraba pavasaris), 15 (2007), lpp. 2964 – 2973
CrossRef

|

Skatīt ierakstu Scopus

|

Citējot rakstus (99)

8.

Mathes et al., 2010
WF Mathes, DL Nehrenberg, R. Gordon, K. Hua, T. Garland Jr, D. Pomp
Dopamīnerģiska disregulācija pelēm, kas selektīvi audzētas pārmērīgas fiziskas slodzes vai aptaukošanās gadījumā
Behav. Brain Res., 210 (2010), lpp. 155 – 163
Raksts

|

|

Skatīt ierakstu Scopus

|

Citējot rakstus (48)

9.

Michaelides et al., 2012
M. Michaelides, PK Thanos, R. Kim, J. Cho, M. Ananth, GJ Wang, ND Volkow
PET attēlveidošana paredz turpmāko ķermeņa masu un kokaīna izvēli
Neuroimage, 59 (2012), lpp. 1508 – 1513
Raksts

|

|

Skatīt ierakstu Scopus

|

Citējot rakstus (24)

10.

Marejs un citi, 2014. gads
S. Murray, A. Tulloch, MS Gold, NM Avena
Pārtikas atlīdzības, ēšanas paradumu un aptaukošanās hormonālie un nervu mehānismi
Nat. Endocrinol., 10 (2014), lpp. 540 – 552
CrossRef

|

Skatīt ierakstu Scopus

|

Citējot rakstus (36)

11.

Narayanaswami et al., 2013
V. Narayanaswami, AC Thompson, LA Cassis, MT Bardo, LP Dwoskin
Diēta izraisīta aptaukošanās: dopamīna transportera funkcija, impulsivitāte un motivācija
Int. J. Obes., 37 (2013), lpp. 1095 – 1103
CrossRef

|

Skatīt ierakstu Scopus

|

Citējot rakstus (26)

12.

Noble et al., 1991
EP Noble, K. Blum, T. Ritchie, A. Montgomery, PJ Sheridan
D2 dopamīna receptoru gēna aleliskā saistība ar receptoru saistošām pazīmēm alkoholismā
Arch. Ģen. Psihiatrija, 48 (1991), lpp. 648 – 654
CrossRef

|

Skatīt ierakstu Scopus

|

Citējot rakstus (470)

13.

Ramirez-Marrero et al., 2014. gads
FA Ramirez-Marrero, J. Miles, MJ Joyner, TB Curry
Pašreģistrēta un objektīva fiziskā aktivitāte postgastiskā apvedceļa ķirurģijā, aptaukošanās un liesās pieaugušie: saistība ar ķermeņa sastāvu un kardiorespiratorisko piemērotību
J. Phys. Tēlot. Veselība, 11 (2014), 145. – 151
CrossRef

|

Skatīt ierakstu Scopus

|

Citējot rakstus (3)

14.

Ravussin et al., 2013
Y. Ravussin, R. Gutman, CA LeDuc, RL Leibel
Enerģijas patēriņa novērtēšana pelēm, izmantojot enerģijas bilances tehniku
Int. J. Obes., 37 (2013), lpp. 399 – 403
CrossRef

|

Skatīt ierakstu Scopus

|

Citējot rakstus (15)

15.

Redmans et al., 2009
LM Redman, LK Heilbronn, CK Martin, L. de Jonge, DA Williamson, JP Delany, E. Ravussin, Pennington CALERIE komanda
Metabolisma un uzvedības kompensācijas, reaģējot uz kaloriju ierobežojumu: ietekme uz svara zuduma saglabāšanu
PLoS One, 4 (2009), lpp. e4377

16.

Sharma et al., 2015
S. Sharma, A. Mergani, L. Mont
Vingrojums un sirds: labs, sliktais un neglīts
Eiro. Sirds J., 36 (2015), lpp. 1445 – 1453
CrossRef

|

Skatīt ierakstu Scopus

|

Citējot rakstus (21)

17.

Steele et al., 2010
KE Steele, GP Prokopowicz, MA Schweitzer, TH Magunsuon, AO Lidor, H. Kuwabawa, A. Kumar, J. Brasic, DF Wong
Centrālās dopamīna receptoru izmaiņas pirms un pēc kuņģa apvedceļa operācijas
Obes. Surg., 20 (2010), lpp. 369 – 374
CrossRef

|

Skatīt ierakstu Scopus

|

Citējot rakstus (85)

18.

Stice et al., 2008
E. Stice, S. Spoor, C. Bohon, DM Small
Saistība starp aptaukošanos un neskaidru striatālu reakciju uz pārtiku tiek regulēta ar TaqIA A1 alēli
Zinātne, 322 (2008), lpp. 449 – 452
CrossRef

|

Skatīt ierakstu Scopus

|

Citējot rakstus (412)

19.

Thompson et al., 1997. gads
J. Tompsons, N. Toms, A. Singletons, M. Piggots, S. Lloyds, EK Perijs, CM Morris, RH Perijs, IN Ferrier, JA tiesa
D2 dopamīna receptoru gēns (DRD2) Taq1 A polimorfisms: samazināta dopamīna D2 receptoru saistīšanās cilvēka striatumā, kas saistīts ar A1 alēli
Farmakogenētika, 7 (1997), lpp. 479 – 484
CrossRef

|

Skatīt ierakstu Scopus

|

Citējot rakstus (398)

20.

Tuominens et al., 2015
L. Tuominen, J. Tuulari, H. Karlsson, J. Hirvonen, S. Helin, P. Salminen, R. Parkkola, J. Hietala, P. Nuutila, L. Nummenmaa
Aberrāla mesolimbiska dopamīna-opiāta mijiedarbība aptaukošanās gadījumā
Neuroimage, 122 (2015), lpp. 80 – 86
Raksts

|

|

Skatīt ierakstu Scopus

1.

van de Gīsens u.c., 2012. gads
E. van de Giessen, SE la Fleur, K. de Bruin, W. van den Brink, J. Booij
Brīvās izvēles un bezatbildīgas diētas ar augstu tauku saturu ietekmē striatāla dopamīna D2 / 3 receptoru pieejamību, kaloriju patēriņu un aptaukošanos
Aptaukošanās (sudraba pavasaris), 20 (2012), lpp. 1738 – 1740
CrossRef

|

Skatīt ierakstu Scopus

|

Citējot rakstus (19)

2.

van de Gīsens u.c., 2013. gads
E. van de Giessen, SE la Fleur, L. Eggels, K. de Bruin, W. van den Brink, J. Booij
Augsta tauku / ogļhidrātu attiecība, bet ne kopējā enerģijas uzņemšana izraisa zemāku striatāla dopamīna D2 / 3 receptoru pieejamību uztura izraisītā aptaukošanās gadījumā
Int. J. Obes., 37 (2013), lpp. 754 – 757
CrossRef

|

Skatīt ierakstu Scopus

|

Citējot rakstus (16)

3.

Volkow un Wise, 2005
ND Volkow, RA Wise
Kā narkomānija var palīdzēt mums saprast aptaukošanos?
Nat. Neurosci., 8 (2005), lpp. 555 – 560
CrossRef

|

Skatīt ierakstu Scopus

|

Citējot rakstus (584)

4.

Volkow et al., 2008
ND Volkow, GJ Wang, F. Telang, JS Fowler, PK Thanos, J. Logan, D. Alexoff, YS Ding, C. Wong, Y. Ma, K. Pradhan
Zemie dopamīna striatriālie D2 receptori ir saistīti ar prefrontālu metabolismu aptaukošanās pacientiem: iespējami veicinoši faktori
Neuroimage, 42 (2008), lpp. 1537 – 1543
Raksts

|

|

Skatīt ierakstu Scopus

|

Citējot rakstus (240)

5.

Volkow et al., 2015
ND Volkow, GJ Wang, J. Logan, D. Alexoff, JS Fowler, PK Thanos, C. Wong, V. Casado, S. Ferre, D. Tomasi
Kofeīns palielina striatāla dopamīna D2 / D3 receptoru pieejamību cilvēka smadzenēs
Tulkojums. Psihiatrija, 5 (2015), p. e549
CrossRef

|

Skatīt ierakstu Scopus

|

Citējot rakstus (4)

6.

Vucetic et al., 2012
Z. Vucetic, JL Carlin, K. Totoki, TM Reyes
Dopamīna sistēmas epigenetiskā disregulācija uztura izraisītā aptaukošanās gadījumā
J. Neurochem., 120 (2012), 891–898
Skatīt ierakstu Scopus

|

Citējot rakstus (53)

7.

Wang et al., 2001
GJ Wang, ND Volkow, J. Logans, NR Pappas, CT Wong, W. Zhu, N. Netusil, JS Fowler
Smadzeņu dopamīns un aptaukošanās
Lancet, 357 (2001), lpp. 354 – 357
Raksts

|

|

Skatīt ierakstu Scopus

|

Citējot rakstus (955)

8.

Wang et al., 2014
GJ Wangs, D. Tomasi, A. Konvīds, J. Logans, CT Wongs, E. Šumajs, JS Fowlers, ND Volkova
ĶMI modulē no kaloriju atkarīgās dopamīna izmaiņas akumbenās no glikozes uzņemšanas
PLoS One, 9 (2014), lpp. e101585
CrossRef

9.

Westerterp, 1999
KR Westerterp
Aptaukošanās un fiziskā aktivitāte
Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., 23 (Suppl 1) (1999), lpp. 59 – 64
Skatīt ierakstu Scopus

|

Citējot rakstus (60)

10.

Vīers u.c., 2016
CE Wiers, E. Shumay, E. Cabrera, E. Shokri-Kojori, TE Gladwin, E. Skarda, SI Cunningham, SW Kim, TC Wong, D. Tomasi, un citi.
Samazināts miega ilgums mediē striatāla D2 / D3 receptoru pieejamības samazināšanos kokaīna lietotājiem.
Tulkojums. Psihiatrija, 6 (2016), p. e752
CrossRef

11.

Džans et al., 2015
C. Zhang, NL Wei, Y. Wang, X. Wang, JG Zhang, K. Zhang
Kodolskābes korpusa dziļa smadzeņu stimulācija izraisa aptaukošanās ietekmi aptaukošanās žurkām ar dopamīna neirotransmisijas maiņu
Neurosci. Lett., 589 (2015), lpp. 1 – 6
Raksts

|

|

|

Skatīt ierakstu Scopus

|

Citējot rakstus (2)

Atbilstošais autors

Līdzautors

Svina kontakts

Izdevējs: Elsevier Inc.

Piezīme lietotājiem:
Labotie pierādījumi ir Preses raksti, kas satur autoru labojumus. Joprojām jāpievieno informācija par galīgo citātu, piemēram, sējums un / vai izdevuma numurs, publikācijas gads un lappušu numuri, un pirms galīgās publikācijas teksts var mainīties.

Lai gan labotajos pierādījumos vēl nav pieejama visa bibliogrāfiskā informācija, tos jau var citēt, izmantojot tiešsaistes publikācijas gadu un DOI, šādi: autors (i), raksta nosaukums, publikācija (gads), DOI. Lai uzzinātu precīzu šo elementu izskatu, žurnālu nosaukumu saīsinājumu un pieturzīmju izmantošanu, lūdzu, skatiet žurnāla atsauces stilu.

Kad pēdējais raksts ir piešķirts publikācijas apjomiem / izdevumiem, pants preses versijā tiks noņemts, un galīgā versija parādīsies publicētajos publicētajos izdevumos / izdevumos. Datums, kad raksts pirmo reizi tika darīts pieejams tiešsaistē, tiks pārnests.