J Addict Med. 2009 marts; 3 (1): 8 – 18.doi: 10.1097 / ADM.0b013e31819a86f7
PILNĪGA PĒTĪJUMS: Smadzeņu dopamīna ceļu attēlošana: ietekme uz aptaukošanās izpratni
Anotācija
Aptaukošanās parasti ir saistīta ar neparastu ēšanas paradumu. Smadzeņu attēlveidošanas pētījumi ar cilvēkiem ir saistīti ar dopamīna (DA) modulēto ķēžu iesaistīšanu patoloģiskās ēšanas paradumos. Pārtikas norādes palielina striatāla ekstracelulāro DA, sniedzot pierādījumus par DA iesaistīšanos pārtikas nonhedoniskajās motivācijas īpašībās. Pārtikas norādes arī palielina vielmaiņu orbitofrontālajā garozā, kas norāda uz šī reģiona saistību ar pārtikas patēriņa motivāciju. Līdzīgi kā atkarīgi no narkotikām, aptaukošanās pacientiem ir samazināta striatāla DA D2 receptoru pieejamība, kas var likt aptaukošanās pacientiem meklēt pārtiku kā līdzekli, lai īslaicīgi kompensētu mazizmēra atlīdzības shēmas. Samazinātu DA D2 receptoru skaits aptaukošanās pacientiem ir saistīts arī ar metabolisma samazināšanos prefrontālajos reģionos, kas iesaistīti inhibējošā kontrolē, kas var būt par pamatu to nespējai kontrolēt uzturu. Kuņģa stimulācija aptaukošanās pacientiem aktivizē kortikālo un limbisko reģionu, kas saistīts ar pašpārvaldi, motivāciju un atmiņu. Šie smadzeņu reģioni tiek aktivizēti arī narkotiku atkarības tēmās. Aptaukošanās pacientiem ir palielināts metabolisms somatosensorālajā garozā, kas liecina par pastiprinātu jutību pret pārtikas produktu jutīgajām īpašībām. DA D2 receptoru samazināšanās aptaukošanās pacientiem kopā ar paaugstinātu jutību pret pārtikas garšu var padarīt pārtiku par visnozīmīgāko pastiprinātāju, liekot viņiem pakļaut kompulsīvas ēšanas un aptaukošanās risku. Šo pētījumu rezultāti liecina, ka vairāku, bet līdzīgu smadzeņu ķēdes tiek apgrūtinātas aptaukošanās un narkomānijas dēļ, un liek domāt, ka stratēģijas, kuru mērķis ir uzlabot DA funkciju, varētu būt noderīgas aptaukošanās ārstēšanā un profilaksē.
Aptaukošanās izplatība visā pasaulē pieaug, kas ievērojami atšķiras starp etniskajām grupām un kultūrām, kā arī dažādās vecuma grupās. Amerikas Savienotajās Valstīs aptuveni 90 miljoni amerikāņu ir aptaukošanās. Pēdējā laikā aptaukošanās izplatība sievietēm izlīdzinās, bet vīriešiem, bērniem un pusaudžiem tā pieaug.1 Aptaukošanās ir saistīta ar palielinātu saslimstības un mirstības risku, kas liek steidzami saprast procesus, kas ir veicinājuši šo epidēmiju. Aptaukošanās ir ķermeņa svara kontinuuma augšējais gals, nevis kvalitatīvi atšķirīgs stāvoklis. Aptaukošanās var rasties no dažādiem cēloņiem (ti, ģenētiskā, kultūras, uztura uzņemšanas, fiziskās aktivitātes).2 Jo īpaši, aptaukošanās ir biežāk sastopama (10 reizes biežāk) personām, kuru vecāki, brāļi vai māsas ir aptaukošanās. Pētījumi ar identiskiem dvīņiem ir skaidri parādījuši, ka ģenētikai ir liela nozīme.3 Piemēram, kopā sastopamie neidentiski dvīņi bija mazāk līdzīgi svaram nekā identiski dvīņi, kas izvirzīti atsevišķi. Tomēr, neraugoties uz ģenētikas nozīmīgumu, ir iespējams, ka pēdējo gadu desmitu laikā vides pārmaiņas ir galvenie faktori, kas veicina aptaukošanās epidēmijas straujo eskalāciju un apjomu. Tiek uzskatīts, ka ar aptaukošanos saistītās mijiedarbības un mijiedarbības rodas pēc ieņemšanas, bet pirms dzimšanas. Mātes uztura nelīdzsvarotība un vielmaiņas traucējumi grūtniecības laikā var ietekmēt gēnu ekspresiju un sekmēt aptaukošanās un pēcnācēju cukura diabēta attīstību turpmākajā dzīvē.4 Nesenie eksperimenti ir parādījuši, ka uztura ekspozīcija, stress vai slimības stāvoklis pēc dzimšanas var izraisīt arī gēnu ekspresijas atjaunošanos mūža garumā.5
Īpaši svarīga ir vide, kas padara pārtiku ne tikai plaši pieejamu, bet arī arvien vairāk mainīgu un garšīgu. Tomēr liekā svara un aptaukošanās neto ietekmi uz saslimstību un mirstību ir grūti noteikt. Iespējams, ka ģenētiskās vides mijiedarbība (-as), kurā ģenētiski jutīgi indivīdi reaģē uz vidi ar paaugstinātu garšīgu enerģiju bagātu pārtikas produktu pieejamību un samazina enerģijas patēriņa iespējas, veicina pašreizējo augsto aptaukošanās izplatību.6
PERIPĀRĀS UN CENTRĀLĀS SIGNĀLI PĀRVADĀJUMĀ
Pārtikas uzņemšanu modulē gan perifērijas, gan centrālie signāli. Tiek uzskatīts, ka galvenie homeostatiskie smadzeņu reģioni, kas ir atbildīgi par hipotalāmu un tā dažādajām hronoloģiskajām hroniskām pusēm, kā arī ar proteīnu un alfa-melanocītu stimulējošajiem hormoniem, kas ražo neiropeptīdu Y / agouti. ķermeņa svara regulēšana (1A).7 Perifēro hormonu signāli (ti, ghrelin, peptīds YY3-36, leptīns), kas nāk no zarnu un tauku šūnām, pastāvīgi informē smadzenes par akūta bada un sāta sajūtu.8 Bada peptīds, ghrelīns, parasti palielinās badošanās laikā un pēc ēdienreizes nokrīt.9 Ghrelin palielina uzturu un ķermeņa svaru, stimulējot neironus hipotalāmā. Tukšā dūšā indivīdiem tukšā dūšā ir zemāka koncentrācija, un pēc ēdienreizes tā nesamazinās, un tas var veicināt to pārēšanās.10 Aptaukošanās indivīdiem bieži ir palielināti adipocīti ar samazinātu buferizācijas spēju tauku uzglabāšanai. Taukaudu (īpaši vēdera tauku) disfunkcijai ir svarīga loma insulīna rezistences attīstībā. Adipocīti modulē uztura tauku pieplūdumu un izdalās dažādi hormoni (ti, leptīns). Leptīna signāli smadzenēm uzkrāj ķermeņa tauku krājumus un izraisa svara zudumu, nomācot uzturu un stimulējot vielmaiņas ātrumu.11 Tā ir iesaistīta neuroendokrīnās atbildes reakcijā uz badu, enerģijas patēriņu un reprodukciju (cilvēka pubertātes uzsākšanu).12 Cilvēkiem bieži sastopamie aptaukošanās veidi ir saistīti ar nespēju augsta leptīna līmeņa nomākšanā barot un mazināt svara zudumu, kas tiek definēts kā leptīna rezistence.11,13 Leptīna rezistence hipotalāmā atsaucas uz bada ceļu un veicina uzturu. Insulīnam ir kopīgs centrālais signalizācijas ceļš ar leptīnu, kas regulē enerģijas homeostāzi caur hipotalāmu. Insulīna līmenis atspoguļo īstermiņa izmaiņas enerģijas patēriņā, bet leptīna līmenis atspoguļo enerģijas līdzsvaru ilgākā laika posmā.14 Insulīns darbojas arī kā endogēns leptīna antagonists. Insulīna nomākšana uzlabo leptīna rezistenci. Hroniski insulīna paaugstināšanās (ti, insulīna rezistence) kavē leptīna signāla transdukciju un veicina aptaukošanos.
Mesencephalic dopamīna (DA) sistēma regulē patīkamu un motivējošu reakciju uz uzturu un stimuliem,15,16 kas ietekmē un maina enerģijas homeostāzes uzvedības komponentus. Mesencephalic DA sistēma var reaģēt uz pārtikas stimuliem pat pēcdzemdību sāta faktoru klātbūtnē.17 Kad tas notiek, ēšanas paradumu regulēšanu var mainīt no homeostatiska stāvokļa uz hedonisku kortikolimbisko stāvokli. Turklāt citi mehānismi modulē ēšanas paradumus, piemēram, stresu, kas palielina augstas enerģijas blīvuma pārtikas patēriņu, \ t18 arī veicina aptaukošanos.19 Šajā rakstā aplūkota loma, kāda DA ceļiem var būt aptaukošanās gadījumā.
NEUROBIOLOĢIJA ĒDINĀŠANAI
Uzvedības pētījumi rāda līdzību starp dažiem pārēšanās un citiem pārmērīgiem uzvedības modeļiem, piemēram, pārāk daudz alkohola un kompulsīvu azartspēļu dzeršanu. Šīs uzvedības aktivē smadzeņu shēmas, kas ietver atalgojumu, motivāciju, lēmumu pieņemšanu, mācīšanos un atmiņu. Dažas garšīgas pārtikas sastāvdaļas (ti, cukurs, kukurūzas eļļa) var būt pakļauts patēriņam, ko mēs uzskatām par ļaunprātīgu izmantošanu un varam novest pie dabiskas kontroles zaudēšanas pār to uzņemšanu, kas ir līdzīgs tam, ko novēro ar atkarību.20,21 Patiešām, cukura norīšana izraisa opioīdu un DA smadzeņu izdalīšanos, kas ir neirotransmiteri, kas tradicionāli saistīti ar narkotiku ļaunprātīgas iedarbības ietekmi. Noteiktos apstākļos (ti, nepārtrauktā, pārmērīgā cukura uzņemšanā) žurkas var uzrādīt uzvedības un neirochemiskas izmaiņas, kas atgādina narkotiku atkarības dzīvnieku modeļos novērotās.22 No evolucionāra viedokļa dzīvnieki gūtu labumu no neironu mehānisma (shēmas), kas atbalsta dzīvnieka spēju gūt dabisku atlīdzību (pārtiku, ūdeni, seksu). Tomēr šīs ķēdes dažkārt ir disfunkcionālas, kas izraisa dažāda veida traucējumus.
Endogēni opioīdi tiek izteikti visā limbiskajā sistēmā un veicina pastiprinošo signālu apstrādi, un garšīgi ēdieni palielina endogēno opioīdu gēnu ekspresiju.23 Turklāt mu-opioīdu agonistu injicēšana kodolā accumbens pastiprina garšīgu ēdienu uzņemšanu.24 No otras puses, opioīdu antagonisti samazina patīkamu uzturu, neietekmējot badu.25 Iespējams, ka opioīdu sistēma ir saistīta ar patīkamu un patīkamu reakciju uz pārtiku, kas varētu palielināt ļoti garšīgu ēdienu uzņemšanu, piemēram, tos, ko patērē ar augstu tauku saturu un cukuru.26
DA ir neirotransmiters, kuram ir zināms, ka tai ir svarīga loma motivācijā, kas saistīta ar atlīdzības un atlīdzības prognozēšanu. Mezokortikolimbiskās DA sistēma no ventrālā tegmentālā apgabala līdz kodola accumbens (NAc) projektēšanai, ar ieejām no dažādām limbiskās sistēmas sastāvdaļām, tostarp amygdala, hipokampu, hipotalāmu, striatumu, orbitofrontālo garozu (OFC) un prefrontālo garozu. NAc DA ir pierādījis, ka tas veicina dabisko atlīdzību (ti, saharozes) pastiprinošo ietekmi.27 DA ceļi palielina pārtiku un ir saistīti arī ar pastiprinātu reakciju uz ļaunprātīgu narkotiku lietošanu (ti, alkoholu, metamfetamīnu, kokaīnu, varoni).28 Ēšanas uzvedībā ir iesaistīti arī citi neirotransmiteri (piemēram, acetilholīns, GABA un glutamīns), kas modulē DA ceļus.29
BRAIN DA SISTĒMA UN ĒDINĀŠANAS IEROBEŽOJUMS
DA regulē pārtikas uzņemšanu caur mezolimbisko shēmu, acīmredzot, modulējot apetitīvus motivācijas procesus.30 Ir prognozes no NAc uz hipotalāmu, kas tieši regulē barošanu.31 Ir iesaistīti arī citi priekšplūsmas DA projekti. DAnergiskie ceļi ir izšķiroši izdzīvošanai, jo tie palīdz ietekmēt fundamentālo braukšanas spēju. Smadzeņu DA sistēmas ir nepieciešamas stimulu meklēšanai, kas ir atsevišķa motivācijas un pastiprinājuma sastāvdaļa.32 Tas ir viens no dabiskiem pastiprinošiem mehānismiem, kas motivē dzīvniekus veikt un meklēt noteiktu uzvedību. Mesolimbiskā DA sistēma veicina stimulējošas mācīšanās un pastiprināšanas mehānismus, kas saistīti ar pozitīvu atalgojumu, piemēram, garšīgu pārtiku izsalkušā dzīvniekā.32
DAergisko neirotransmisiju veic 5 atšķirīgi receptoru apakštipi, kas tiek klasificēti 2 galvenajās receptoru klasēs, ko sauc par D1 līdzīgiem (D1 un D5) un D2 līdzīgiem (D2, D3 un D4). Šo receptoru apakštipu atrašanās vieta un funkcija ir uzskaitīta Tabula 1. Zāļu pašpārvaldes gadījumā ir pierādīts, ka D2 līdzīgo receptoru aktivācija veicina stimulu meklēt papildu kokaīna pastiprinājumu dzīvniekiem. Pretstatā tam, D1 līdzīgie receptori samazina piedziņu, lai meklētu turpmāku kokaīna pastiprināšanu.33 Gan D1, gan D2 līdzīgie receptori darbojas sinerģiski, regulējot barošanas uzvedību. Tomēr precīza DA receptoru apakštipu iesaistīšana ēšanas paradumu risināšanā joprojām nav skaidra. DA D1 līdzīgiem receptoriem ir nozīme motivācijā strādāt par atalgojumu saistītu mācīšanos un jaunas atlīdzības tulkošanu darbībai.34,35 Neviens cilvēka attēlveidošanas pētījums nav novērtējis D1 receptoru iesaistīšanos ēšanas paradumos. Pētījumi ar dzīvniekiem parādīja, ka DA D1 receptoru antagonistu infūzija NAc korpusā mazināja asociācijas garšas (ti, garšas) mācīšanos un mazināja garšīgas pārtikas atalgojošo ietekmi.36 Selektīvā D1 receptoru agonists var uzlabot augstu palpability ēdienu izvēli parasto uzturēšanas diētu.37 DA D5 receptoru loma ēšanas paradumos nav konstatēta selektīva liganda trūkuma dēļ, kas var diskriminēt D1 un D5 receptorus.
D2 receptoriem dzīvnieku un cilvēku pētījumos ir bijusi saistīta ar barošanu un atkarību. D2 receptoriem ir nozīme atalgojuma meklēšanā, prognozēšanā, gaidīšanā un motivācijā.30 Pārtikas meklēšanu ierosina bads; tomēr tie ir pārtikas prognozēšanas norādījumi, kas aktivizē un motivē dzīvniekus. Daudzi no pētījumiem ar dzīvniekiem tika novērtēti, izmantojot jauktos D2 / D3 receptoru antagonistus vai agonistus.38 D2 receptoru antagonisti bloķē pārtiku, kas meklē uzvedību, kas ir atkarīga no vēstures asociācijas (pastiprinājuma) starp norādēm un atalgojumu, ko viņi paredz, kā arī par garšīgiem pārtikas produktiem, kas viņiem patīk.39 Ja pārtika vairs nav gruntēšana un atalgojums par dzīvniekiem, D2 agonistus var izmantot, lai atjaunotu dzēšamo atalgojuma redzamību.40 Cilvēka attēlveidošanas pētījumi par ēšanas paradumiem galvenokārt izmantoja pozitronu emisijas tomogrāfijas (PET) pētījumus ar [11C] raclopīds, atgriezenisks DA D2 / D3 receptoru radioligands, kas saistās pie D2 un D3 receptoriem ar līdzīgu afinitāti. Cilvēka PET pētījums ar [11C] raclopride, kas izmērīja DA izdalīšanos striatumā pēc iecienītākās pārtikas patēriņa, parādīja, ka DA izdalīšanās daudzums ir saistīts ar maltītes patīkamības vērtējumu.41 Pārtikas trūkums pastiprina pārtikas pozitīvo ietekmi.42 Badošanās laikā DA loma nav selektīva attiecībā uz pārtiku, bet drīzāk norāda uz dažādiem potenciāliem bioloģiskiem ieguvumiem un norādēm, kas paredz atlīdzību.43 Hronisks pārtikas trūkums arī veicina vairuma atkarību izraisošo zāļu atalgojošo ietekmi.44 Striatum, OFC un amygdala, kas ir smadzeņu reģioni, kas saņem DA projekcijas, tiek aktivizēti pārtikas sagaidīšanas laikā.45 Faktiski, izmantojot PET un [11C] raclopīds, lai novērtētu ekstracelulārās DA izmaiņas striatumā, reaģējot uz pārtikas norādēm (garšīgu ēdienu prezentācija) pārtikas trūkuma indivīdiem, mēs parādījām būtisku ekstracelulāro DA pieaugumu mugurā, bet ne vēdera strijā (kur NAc atrodas).46 DA pieaugums būtiski korelēja ar pašziņojumu par badu un pārtikas vēlmi. Šie rezultāti liecināja par kondensēto reakciju dorsālā striatumā. DA iesaistīšanās muguras striatumā šķiet izšķiroši svarīga, lai ļautu izdzīvošanai nepieciešamā pārtikas patēriņa motivācijai.47,48 Tas atšķiras no aktivizācijas NAc, kas var būt vairāk saistīts ar pārtikas garšas sajūtu.30,49
Ir apgalvots, ka D3 receptori var būt atkarīgi no narkotiku atkarības un atkarības.50 Nesen tika izstrādāti vairāki selektīvi D3 receptoru antagonisti. Šiem antagonistiem ir lielāka selektivitāte pret D3 receptoriem salīdzinājumā ar citiem DA receptoriem.50 Selektīva D3 receptoru antagonista lietošana novērsa nikotīna izraisītu recidīvu uz nikotīna meklēšanu.51 Tas arī vājināja saharozes meklēšanu, ko izraisīja saharozes izraisīta cue reintrodukcija grauzējiem.52 Mēs esam arī pierādījuši, ka D3 receptoru antagonisti samazina barības devu žurkām.53 Ir izstrādāti vairāki selektīvi D3 receptoru PET radioligandi54-56 bet neviens no mūsu zināšanām nav izmantots, lai izpētītu ēšanas paradumus un cilvēku aptaukošanos. D4 receptori pārsvarā atrodas kortikālajos reģionos gan piramīdās, gan GABAergās šūnās,57 striatāla neironos un hipotalāmā.58 Tiek uzskatīts, ka tas darbojas kā inhibējošs postsinaptiskais receptoris, kas kontrolē frontālās garozas un striatuma neironus.59 Šiem receptoriem var būt nozīme, kas ietekmē sāta sajūtu.60
DOPAMĪNA UN PĀRTIKAS SENSORISKĀ PIEREDZE
Pārtikas un ar pārtiku saistītu norādījumu sensorai apstrādei ir svarīga loma pārtikas produktu motivācijā, un tas ir īpaši svarīgi, izvēloties daudzveidīgu uzturu. Garšas, redzes, olfakcijas, temperatūras un faktūras sensorās ieejas vispirms tiek nosūtītas uz primārajām sensorajām sporām (ti, insula, primārā redzes garoza, pirīte, primārā somatosensorālā garoza) un pēc tam uz OFC un amygdala.61 Pārtikas pārtikas hedoniskā vērtība ir cieši saistīta ar uztura uztveri. Tiks apspriesta DA saistība ar šiem smadzeņu reģioniem uztura uztveres laikā.
Salu garoza ir iesaistīta ķermeņa pārtveršanā un emocionālajā apziņā.62 Mūsu attēlveidošanas pētījums, kurā mēs izmantojām balona paplašinājumu, lai imitētu kuņģa izdalīšanos, kas rodas normālas pārtikas uzņemšanas laikā, parādīja aizmugurējā insula aktivizēšanos, kas ietver tās lomu ķermeņa stāvokļa izpratnē.63 Patiešām, smēķētājiem, insula bojājums traucē viņu fizioloģiskajam smēķēšanas mēģinājumam.64 Insula ir primārā garšas zona, kas piedalās daudzos ēdināšanas uzvedības aspektos, piemēram, garšā. DA spēlē nozīmīgu lomu garšīgu ēdienu degustācijā, ko veicina insula.65 Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka saharozes degustācija palielina DA izdalīšanos NAc.66 Ventrālās tegmentālās zonas bojājumi samazināja vēlamā saharozes šķīduma patēriņu.67 Cilvēka attēlveidošanas pētījumi ir parādījuši, ka garšīgi garšīgi ēdieni aktivizēja insula un vidus smadzeņu zonas.68,69 Tomēr cilvēka smadzenes nesaprātīgi var atšķirt saldā šķīduma kaloriju saturu. Piemēram, ja normālā svara sievietes nogaršoja saldinātāju ar kalorijām (saharozi), tika aktivizētas gan insulas, gan DAnergiskās vidus smadzeņu zonas, bet, kad tās garšo saldinātāju bez kalorijām (sukraloze), tās tikai aktivizēja insulu.69 Aptaukošanās pacientiem ir lielāka aktivācija insulā nekā parastā kontrole, degustējot šķidru maltīti, kas sastāv no cukura un tauku.68 Turpretī indivīdiem, kas atguvušies no anoreksijas nervozes, ir mazāka aktivācija insulā, sajaucot saharozi, un nevēlamas sajūtas, kas saistītas ar salu aktivizēšanos, ir novērotas normālā kontrolē.70 Iespējams, ka insula regulēšana, reaģējot uz garšu, varētu būt saistīta ar apetītes regulēšanas traucējumiem.
Ir ierobežota literatūra, kas pievēršas primārās somatosensorās garozas lomai uztura un aptaukošanās jomā. Somatosensorās garozas aktivācija tika ziņota attēlveidošanas pētījumā par normālu svaru sievietēm, apskatot zemu kaloriju pārtikas produktu attēlus.71 PET un [18F] fluor-deoksiglikoze (FDG), lai izmērītu reģionālo smadzeņu glikozes vielmaiņu (smadzeņu funkcijas marķieris), mēs parādījām, ka saslimušiem aptaukošanās pacientiem somatosensorālajā garozā bija augstāks parastais sākotnējais metabolisms (Fig. 2).72 Ir pierādījumi, ka somatosensorā garoza ietekmē smadzeņu DA aktivitāti73,74 tostarp amfetamīna izraisītas striatālās DA izdalīšanās regulēšana.75 DA modulē arī cilvēka smadzeņu somatosensorālo garozu.76 Turklāt mēs nesen parādījām saistību starp striatāla D2 receptoru pieejamību un glikozes vielmaiņu aptaukošanās pacientu somatosensorālajā garozā.77 Tā kā DA stimulācija signalizē par sāpīgumu un atvieglo kondicionēšanu,78 DA somatosensorās garozas modulācija uz pārtikas stimuliem var palielināt to sirsnību, kas, iespējams, spēlēs nosacītu saikņu veidošanos starp pārtikas un ar pārtiku saistītām vides norādēm.
OFC, ko daļēji regulē DA darbība, ir galvenais smadzeņu reģions, lai kontrolētu uzvedību un pievilcību, tostarp pārtikas vērtību.79,80 Kā tāds tas nosaka pārtikas patīkamību un garšu kā tās konteksta funkciju. Izmantojot PET un FDG normālos ķermeņa svara indivīdos, mēs parādījām, ka iedarbība uz pārtikas produktiem (tā pati paradigma kā ar to, ar kuru mēs palielinājām DA palielināšanos muguras striatumā) palielināja metabolismu OFC un ka šie palielinājumi bija saistīti ar bada uztveri un vēlme pēc pārtikas.81 Paaugstināta OFC aktivizācija ar pārtikas stimulāciju, visticamāk, atspoguļos DAergo iedarbību un, visticamāk, piedalīsies DA iesaistīšanā pārtikas patēriņa veicināšanā. OFC piedalās mācību stimulēšanas stiprināšanas asociācijās un kondicionēšanā.82,83 Tā arī piedalās konditorejas cues, kas izraisa barošanu.84 Tādējādi tās aktivācija, kas ir sekundāra pārtikas izraisītas DA stimulācijas gadījumā, var izraisīt intensīvu motivāciju lietot pārtiku. OFC disfunkcija ir saistīta ar kompulsīvām uzvedībām, tostarp pārēšanās.85 Tas ir svarīgi, jo pārtikas izraisītas kondicionētas reakcijas, iespējams, veicina pārēšanās, neatkarīgi no bada signāliem.86
Amygdala ir vēl viens smadzeņu reģions, kas iesaistīts ēšanas paradumos. Konkrētāk, ir pierādījumi, ka tas ir saistīts ar mācību un objektu bioloģiskās nozīmes atzīšanu pārtikas iepirkuma laikā.87 Preklīniskajā pētījumā par pārtikas uzņemšanu pēc īsa badošanās perioda palielinājās ekstracelulārais DA līmenis amygdalā.88 Funkcionālie neirotogrāfiskie pētījumi, kuros izmantota PET un funkcionālā magnētiskā rezonanse (fMRI), liecina par amygdala aktivizēšanos ar ar pārtiku saistītiem stimuliem, gaumēm un smaržām.89-91 Amygdala ir iesaistīta arī pārtikas uzņemšanas emocionālajā komponentā. Stresa izraisītu amygdala aktivāciju var mazināt, ja tiek patērēts enerģiski blīvs ēdiens.18 Amygdala saņem interoceptīvus signālus no iekšējiem orgāniem. Pētījumā, kurā mēs izvērtējām ar fMRI, smadzeņu aktivācijas reakcija uz kuņģa izkropļojumu, mēs parādījām saistību starp aktivāciju amygdalā un subjektīvajām pilnības sajūtām.63 Mēs arī konstatējām, ka indivīdiem ar augstāku ķermeņa masas indeksu (ĶMI) bija mazāka aktivācija amygdala laikā kuņģa distilācijas laikā. Iespējams, ka uztveres, ko veic amygdala, var ietekmēt konkrētā ēdienreizē patērētā pārtikas produkta saturu un apjomu.
Mijiedarbība starp perifērijas metālisko signālu un smadzeņu DA sistēmu
Daudzi perifēro vielmaiņas signāli tieši vai netieši mijiedarbojas ar DA ceļiem. Ļoti garšīgi pārtikas produkti var ignorēt iekšējos homeostatiskos mehānismus, rīkojoties ar smadzeņu DA ceļiem, un tie var izraisīt pārēšanās un aptaukošanos.17 Vienkārši ogļhidrāti, piemēram, cukurs, ir nozīmīgs uztura avots un veido aptuveni vienu ceturto daļu no kopējā enerģijas patēriņa. Pētījumi ar dzīvniekiem ir pierādījuši, ka glikoze modulē DA neironu aktivitāti ventrālā tegmentālā apgabalā un substantijas nigrā tieši. Vidējā smadzeņu DA neironi arī mijiedarbojas ar insulīnu, leptīnu un ghrelīnu.11,92,93 Ghrelin aktivizē DA neironus; tā kā leptīns un insulīns tos kavē (1B). Pārtikas ierobežojumi palielina cirkulējošo ghrelīnu, kas atbrīvojas no kuņģa, un aktivizē mezolimbisko sistēmu, kas palielina DA izdalīšanos NAc.93 FMRI pētījums parādīja, ka ghrelin infūzija uz veseliem cilvēkiem pastiprināja aktivāciju ar pārtikas signāliem smadzeņu reģionos, kas iesaistīti hedoniskās un stimulējošās reakcijās.94 Insulīns tieši stimulē glikozes vielmaiņu, darbojas kā neirotransmiters vai netieši stimulē neironu glikozes uzņemšanu. Ir pierādījumi, ka smadzeņu insulīnam ir nozīme barošanas uzvedībā, sensorā apstrādē un izziņas funkcijā.95-97 Laboratorijas dzīvniekiem ar smadzeņu insulīna receptoru pārtraukšanu ir uzlabota barošana.98 Nesen veikts cilvēka pētījums, kurā izmantoja PET-FDG, parādīja, ka smadzeņu insulīna rezistence pastāv vienlaikus ar perifēra insulīna rezistenci, īpaši striatumā un insulā (reģioni, kas saistīti ar apetīti un atalgojumu).99 Insulīna rezistence šajos smadzeņu reģionos pacientiem ar insulīna rezistenci var prasīt daudz lielāku insulīna līmeni, lai izjustu atalgojumu un ēšanas interoceptīvās sajūtas. Leptīnam ir arī nozīme ēdināšanas uzvedības regulēšanā, daļēji regulējot DA ceļu (bet arī kanabinoīdu sistēmu). FMRI pētījums parādīja, ka leptīns var mazināt pārtikas atalgojumu un palielināt atbildes reakciju uz sātīguma signāliem, kas rodas pārtikas patēriņa laikā, modulējot striatumā neironu aktivitāti leptīna deficīta cilvēkiem.100 Tādējādi insulīns un leptīns var darboties papildus, lai modificētu DA ceļu un mainītu ēšanas paradumus. Leptīns un insulīna rezistence smadzeņu DA ceļos padara pārtiku par spēcīgāku atalgojumu un veicina garšīgu uzturu.101
BRIN DAĻA UN OBESITY
Ir ziņots arī par DA iesaistīšanos aptaukošanās un aptaukošanās gadījumos, ja ir konstatēti aptaukošanās modeļi.102-105 Ārstēšana ar DA agonistiem aptaukošanās grauzējiem izraisīja svara zudumu, iespējams, ar DA D2 un DA D1 līdzīgu receptoru aktivāciju.106 Cilvēkiem, kas hroniski ārstēti ar antipsihotiskiem līdzekļiem (D2R antagonistiem), ir lielāks svara pieauguma un aptaukošanās risks, ko daļēji izraisa D2R blokāde.30 DA agonistu ievadīšana aptaukošanās pelēm normalizē to hiperfagiju.105 Mūsu PET pētījumi ar [11C] raclopīds ir dokumentējis striatāla D2 / D3 receptoru pieejamības samazināšanos aptaukošanās pacientiem.107 Aptaukošanās pacientu ĶMI bija starp 42 un 60 (ķermeņa masa: 274 – 416 lb), un to ķermeņa masa pirms pētījuma saglabājās stabila. Skenēšanas darbi tika veikti pēc tam, kad pacienti bija gavējuši 17 – 19 stundas un miera stāvoklī (bez stimulācijas, acu atvēršana, minimāla trokšņa iedarbība). Aptaukošanās pacientiem, bet ne kontrolēs, D2 / D3 receptoru pieejamība bija apgriezti saistīta ar ĶMI (Fig. 3). Lai novērtētu, vai zema D2 / D3 receptoru aptaukošanās atspoguļo pārtikas pārmērīga patēriņa sekas, nevis neaizsargātību, kas bija pirms aptaukošanās, mēs novērtējām pārtikas devas ietekmi uz D2 / D3 receptoriem Zucker žurkām (ģenētiski leptīna deficīts grauzēju modelis). aptaukošanās), izmantojot autoradiogrāfiju.108 Dzīvniekiem 3 mēnešu laikā bija brīvi novērtēta pārtika, un D2 / D3 receptoru līmenis tika novērtēts 4 mēnešu vecumā. Rezultāti parādīja, ka Zucker aptaukošanās (fa / fa) žurkām bija zemāks D2 / D3 receptoru līmenis nekā liesās (Fa / Fa vai Fa / fa) žurkām un ka pārtikas ierobežojums palielināja D2 / D3 receptorus gan liesās, gan aptaukošanās žurkām, norādot, ka zems D2 / D3 daļēji atspoguļo pārtikas pārmērīga patēriņa sekas. Līdzīgi kā cilvēka pētījumā, šiem aptaukošanās žurkām tika konstatēta arī D2 / D3 receptoru līmeņa un ķermeņa masas apgrieztā korelācija. Ir pētīta arī saikne starp ĶMI un smadzeņu DA transporteru (DAT) līmeni. Grauzēju pētījumi liecināja par būtisku DAT blīvuma samazināšanos aptaukošanās pelēm.104,109 Cilvēkiem, nesen veikts pētījums, kurā izmantota viena fotona emisijas tomogrāfija un [99mTc] TRODAT-1, lai pētītu 50 aziātiem (ĶMI: 18.7 – 30.6) miera stāvoklī, parādīja, ka ĶMI bija apgriezti saistīts ar striatālu DAT pieejamību.110 Šie pētījumi liecina, ka DA sistēmā ir iesaistīta pārmērīga svara palielināšanās. Tā kā DA ceļi ir saistīti ar atalgojumu (prognozēt atalgojumu) un motivāciju, šie pētījumi liecina, ka DA ceļu trūkums var izraisīt patoloģisku ēšanu kā līdzekli, lai kompensētu nepietiekamu atalgojuma sistēmu.
INHIBITORY CONTROL UN OBESITY
Līdztekus hedoniskām atalgojuma atbildēm DA arī ir svarīga loma inhibējošā kontrolē. Inhibitoru kontroles traucējumi var veicināt tādus uzvedības traucējumus kā atkarība. Ir vairāki ar DA transmisiju saistīti gēni, kuriem ir svarīga loma narkotiku atlīdzības un inhibēšanas kontrolē.111 Piemēram, veseliem cilvēkiem D2 receptoru gēna polimorfismi ir saistīti ar uzvedības rādītājiem, kas saistīti ar inhibējošo kontroli. Indivīdiem ar gēnu variantu, kas saistīts ar zemāku D2 receptoru ekspresiju, bija mazāka inhibējoša kontrole nekā indivīdiem ar gēnu variantu, kas saistīts ar augstāku D2 receptoru ekspresiju.112 Šīs uzvedības reakcijas ir saistītas ar cingulārās gyrus un dorsolaterālās prefrontālās garozas aktivācijas atšķirībām, kas ir smadzeņu reģioni, kas ir iesaistīti dažādos inhibējošās kontroles komponentos.113 Prefrontālie reģioni arī piedalās nepiemērotu uzvedības reakciju tendenču kavēšanā.114 Nozīmīga saikne starp D2R pieejamību un metabolismu prefrontālajos reģionos ir novērota mūsu pētījumos ar narkomāniem (kokaīns, metamfetamīns un alkohols).115-117 Mēs noskaidrojām, ka D2R pieejamības samazināšanās šajos indivīdos bija saistīta ar pazeminātu metabolismu prefrontālajos kortikālajos reģionos,118 kas ir iesaistīti impulsu kontroles, pašuzraudzības un mērķtiecīgas uzvedības regulēšanā.119,120 Līdzīgs novērojums tika dokumentēts indivīdiem, kuriem ir augsts alkoholisma risks.121 Šīs uzvedības var ietekmēt indivīda spēju pašregulēt savu ēšanas paradumu. Iepriekšējais darbs ar PET, izmantojot [11C] raclopīds, [11C] d-treo-metilfenidāts (lai noteiktu DAT pieejamību) un FDG, lai novērtētu saistību starp DA aktivitāti un smadzeņu metabolismu cilvēkiem ar smagu aptaukošanos (ĶMI> 40 kg / m2)77 konstatēja, ka D2 / D3 receptoru, bet ne DAT, saistīja ar glikozes vielmaiņu dorsolaterālā prefrontālā, orbitofrontālā un cingulārajās dzīslās. Pētījumi liecināja, ka D2 / D3 receptoru mediēto reģionu disregulācija, kas saistīta ar inhibējošo kontroli aptaukošanās pacientiem, var pamatot to nespēju kontrolēt uzturu, neskatoties uz to apzināto mēģinājumu to darīt. Tas lika mums apsvērt iespēju, ka zemas D2 / D3 receptoru modulācijas risks pārmērīgas aptaukošanās gadījumos varētu būt atkarīgs arī no tā, kā regulē prefrontālo garozu.
ATMIŅA UN OBESITY
Jutība pret svara palielināšanos daļēji ir saistīta ar individuālo reakciju uz vides iedarbību, piemēram, pārtikas kaloriju saturu. Intensīva vēlme ēst konkrētu pārtiku vai pārtikas tieksmi ir svarīgs faktors, kas ietekmē apetītes kontroli. Pārtikas tieksme ir iemantota apetīte enerģijai, pastiprinot konkrētas pārtikas ēšanas ietekmi, kad izsalcis.79 Tas ir bieži sastopams notikums, par kuru bieži ziņo visos vecumos. Neraugoties uz to, pārtikas vēlēšanās var izraisīt arī pārtikas norādes un sensorā stimulācija neatkarīgi no sāta stāvokļa, kas norāda, ka kondicionēšana ir neatkarīga no pārtikas vielmaiņas nepieciešamības.122 Funkcionālie smadzeņu attēlveidošanas pētījumi ir parādījuši, ka vēlme ēst noteiktu pārtiku bija saistīta ar hipokampusa aktivizēšanos, kas, iespējams, atspoguļo tās iesaistīšanos atmiņā par vēlamo pārtiku.123,124 Hipokamps savienojas ar smadzeņu reģioniem, kas iesaistīti sāta un bada signālos, ieskaitot hipotalāmu un insulu. Pētījumos, kuros tika izmantota kuņģa stimulācija un kuņģa izkropļošana, mēs parādījām hipokampusa aktivāciju, iespējams, no vagusa nerva un vientuļā kodola stimulācijas.63,125 Šajos pētījumos mēs parādījām, ka hipokampusa aktivācija bija saistīta ar pilnības sajūtu. Šie konstatējumi liecina par funkcionālu savienojumu starp hipokampu un perifēro orgāniem, piemēram, kuņģi, uztura uzņemšanas regulēšanā. Hipokamps arī modulē stimulējošo iedarbību, regulējot DA izdalīšanos NAc126 un ir iesaistīta motivējošā motivācijā.127 Tā arī regulē aktivitāti prefrontālajos reģionos, kas saistīti ar inhibējošo kontroli.128 Attēlveidošanas pētījums parādīja, ka šķidrās maltītes degustācija izraisīja aizmugurējā hipokampusa aktivitātes samazināšanos aptaukošanās un agrāk aptaukošanās gadījumā, bet ne liesās tēmās. Nenormālu neironu reakcijas noturība hipokampā agrāk aptaukošanās laikā bija saistīta ar to jutību pret recidīvu. Šie konstatējumi ir saistīti ar hipokampu aptaukošanās neirobioloģijā.129 Aptaukošanās tēviem tiek ziņots, ka viņi vēlas smalku enerģiju pārtiku, kas padara tos jutīgus pret svaru.130
IETEKME UZ APSTRĀDI
Tā kā aptaukošanās attīstība ir saistīta ar vairākām smadzeņu ķēdēm (ti, atalgojumu, motivāciju, mācīšanos, atmiņu, inhibējošu kontroli),15 aptaukošanās novēršanai un ārstēšanai jābūt visaptverošai un jāizmanto multimodāla pieeja. Dzīvesveida modifikācija (ti, izglītība par uzturu, aerobo nodarbību, efektīvs stresa samazinājums) jāsāk agrā bērnībā, un ideālas profilakses pasākumi būtu jāsāk grūtniecības laikā. Ir ziņots, ka hroniska samazināta uztura uzņemšana ir labvēlīga veselībai, kas ietver smadzeņu DA sistēmas modulāciju. Mūsu nesen veiktajā pētījumā ar Zucker žurkām, kas hroniski pārtika ar 3 mēnešiem, bija augstāks D2 / D3 receptoru līmenis nekā žurkām ar neierobežotu piekļuvi pārtikai. Hronisks pārtikas ierobežojums var arī mazināt vecuma izraisīto D2 / D3 receptoru zudumu.108 Šie rezultāti atbilst preklīniskajiem pētījumiem, kuros teikts, ka hronisks pārtikas ierobežojums ietekmē uzvedību, motoru, atalgojumu un palēnina novecošanās procesu.43,131,132 Uztura modifikācijas, kas samazina enerģijas patēriņu, joprojām ir svarīgas jebkuras svara zaudēšanas stratēģijas pamatā. Pētījumā, kas salīdzināja tautas diētas programmu efektivitāti tirgū, konstatēja tendenci izmantot zemu ogļhidrātu, zemu piesātināto tauku, mērenu nepiesātināto tauku un augstu olbaltumvielu saturu kā efektīvu uztura stratēģiju.133,134 Tomēr daudzi cilvēki zaudē svaru sākotnēji, bet pēc svara zuduma perioda sāk svaru.135 Pārtikas rūpniecībai būtu jādod stimuls attīstīt mazāk kaloriskus pārtikas produktus, kas ir pievilcīgāki, garšīgi un lētāki, lai cilvēki ilgu laiku varētu ievērot diētas programmas.136 Uztura stratēģijas, kas uzsver sociālo atbalstu un ģimenes konsultācijas, ir arī svarīgas, lai veiksmīgi īstenotu svara uzturēšanas programmu.137
Ir pierādīts, ka paaugstināta fiziskā aktivitāte, pat izmantojot minimālu ietekmi, uzlabo fitnesa kvalitāti. Vingrojums rada virkni vielmaiņas, hormonālu un neironu signālu, kas sasniedz smadzenes. Augsts fitnesa līmenis ir saistīts ar visu mirstības cēloņu samazināšanos gan parastos svaros, gan aptaukošanās laikā. Vingrinājums skrejceļā ievērojami palielina DA izdalīšanos žurku striatumā.138 Laboratorijas dzīvniekiem tika veiktas izturības treniņi (skrejceļš, 1 stunda dienā, 5 dienas nedēļā 12 nedēļas) palielina DA metabolisma un DA D2 receptoru līmeni striatumā.139 Dzīvniekiem, kurus brīvprātīgi izmantoja būros, izmantojot velosipēdu 10 dienām, bija vērojama pastiprināta neirogēze hippokampā.140 Fiziskās slodzes ietekme uz cilvēka smadzeņu darbību tika ziņota smadzeņu MRI pētījumā, kas salīdzināja smadzeņu tilpumu veseliem, bet mazkustīgiem vecākiem cilvēkiem (60 – 79 gadus veci) pēc 6 mēnešu aerobikas treniņa.141 Intervence uzlaboja to kardiorespiratorisko piemērotību. Tā arī palielināja smadzeņu tilpumu gan pelēkās, gan baltās vielas reģionos. Dalībniekiem, kuriem bija lielāka ikdienas aerobikas aktivitāte, bija lielāks apjoms prefrontālajās dzīslās, kas parasti liecina par ievērojamu vecuma samazināšanos. Šīs izmaiņas netika novērotas kontroles subjektiem, kuri piedalījās neraerobās nodarbībās (ti, stiepšanās, tonizēšana). Iespējams, ka aerobikas fitnesa aktivitāte dod labumu DA funkcijai un izziņas procesam. Patiešām, pētījumi vecākiem cilvēkiem ir dokumentējuši, ka fiziskā aktivitāte uzlaboja izziņas funkciju.142-145 Fitnesa treniņiem ir selektīva ietekme uz kognitīvo funkciju, kas ir vislielākā izpildvaras kontroles procesos (ti, plānošanā, darba atmiņā, kavējošā kontrolē), kas parasti samazinās ar vecumu.146 Daudzi aptaukošanās indivīdi, kas veiksmīgi uztur ziņu par svara zudumu, aktīvi iesaistās fiziskās aktivitātēs.147 To panākumu līmenis var būt daļēji saistīts ar to, ka vingrinājumi kavē vielmaiņas ātruma samazināšanos, kas parasti ir saistīta ar hronisku svara zudumu.148 Labi izstrādāta aerobikas programma var modulēt motivāciju, mazināt psiholoģisko stresu un uzlabot izziņas funkciju, kas var palīdzēt indivīdam saglabāt svara kontroli.149
Narkotiku terapijas, papildus dzīvesveida izmaiņām, tiek izstrādātas, lai palīdzētu svara zudumam kopā ar dzīvesveida pārvaldību, lai uzlabotu svara zudumu uzturēšanu un mazinātu ar aptaukošanos saistītās medicīniskās sekas. Ir vairāki mērķi attiecībā uz narkotiku terapijām. Ir ziņots, ka daudzas mazas molekulas un peptīdi, kas vērsti uz hipotalāmu, palielina sāta sajūtu, samazina pārtikas patēriņu un līdzsvaro enerģijas homeostāzi grauzēju modeļos.150,151 Tomēr dažas no šīm molekulām, pārbaudot klīniskos pētījumos, neizrādīja nozīmīgu svara zudumu.152 Peptīds YY3-36 (PYY), fizioloģiskā zarnu atdalīšanās signāls ir parādījis daudzsološus rezultātus, palielinot sāta sajūtu un samazinot cilvēku uzturu.153 Attēlveidošanas pētījums parādīja, ka PYY infūzija modulē nervu aktivitāti kortikolimbiskajos, kognitīvajos un homeostatiskajos smadzeņu reģionos.17 Šajā pētījumā badošanās dalībnieki tika infūzēti ar PYY vai fizioloģisko šķīdumu fNRI skenēšanas 90 minūšu laikā. FMRI signāla izmaiņas hipotalāmā un OFC, kas iegūtas no laikrindas datiem, salīdzināja ar nākamo kaloriju uzņemšanu katram subjektam PYY un sāls dienās. Sāls dienā pacienti bija tukši un tiem bija zemāks PYY līmenis plazmā, izmaiņas hipotalāmā korelēja ar turpmāko kaloriju patēriņu. Turpretī PYY dienā, kad PYY augstā koncentrācija plazmā atdarināja barības stāvokli, OFC prognozētās kaloriju devas izmaiņas neatkarīgi no ar uzturu saistītās sensorās pieredzes; tā kā hipotalāmu signālu izmaiņas nav. Tādējādi ēšanas paradumu regulēšanu var viegli pārslēgt no homeostatiskā stāvokļa uz hedonisku kortikolimbisko stāvokli. Tāpēc aptaukošanās ārstēšanas stratēģijā jāiekļauj līdzekļi, kas modulē ēdiena uzņemšanas hedonisko stāvokli. Faktiski ir ziņots, ka ir vairāki medikamenti ar DA atpakaļsaistīšanas inhibitora (ti, Bupropiona), opioīdu antagonista (ti, naltreksona) vai citu medikamentu kombināciju, kas modulē DA aktivitāti (ti, zonisamīds, Topiramāts), kas veicina svara zudumu aptaukošanās laikā priekšmetus.154-156 Šo medikamentu efektivitātei ilgtermiņa svara uzturēšanai ir jāturpina izvērtēt.
SECINĀJUMS
Aptaukošanās atspoguļo nesabalansētību starp enerģijas patēriņu un izdevumiem, ko veicina enerģijas homeostāzes mijiedarbība un hedoniskas pārtikas uzņemšanas uzvedība. DA spēlē nozīmīgu lomu ķēdēs (ti, motivācija, atalgojums, mācīšanās, inhibīcijas kontrole), kas regulē patoloģisku ēšanas paradumu. Smadzeņu attēlveidošanas pētījumi liecina, ka aptaukošanās indivīdiem ir ievērojami zemāki D2 / D3 receptoru līmeņi, kas padara tos mazāk jutīgus pret atalgojuma stimuliem, kas savukārt padarītu tos jutīgākus pret uzturu kā līdzekli, lai īslaicīgi kompensētu šo deficītu. Samazināts D2 / D3 receptoru līmenis ir saistīts arī ar samazinātu vielmaiņu smadzeņu reģionos, kas saistīti ar inhibējošu kontroli un pārtikas garšas apstrādi. Tas var būt par pamatu nespējai kontrolēt uzturu aptaukošanās indivīdiem, saskaroties ar stimulējošu īpašību, piemēram, pakļaušanu ļoti garšīgiem ēdieniem. Šo pētījumu rezultāti ietekmē aptaukošanās ārstēšanu, jo tie liecina, ka stratēģijas, kuru mērķis ir uzlabot smadzeņu DA funkciju, varētu būt noderīgas aptaukošanās ārstēšanā un profilaksē.
Pateicības
Autori arī pateicas Brookhaven Translational Neuroimaging centra zinātniskajiem un tehniskajiem darbiniekiem par atbalstu šiem pētījumiem, kā arī personām, kas brīvprātīgi piedalījās šajos pētījumos.
Daļēji atbalsta ASV Enerģētikas departamenta OBER (DE-ACO2-76CH00016), Nacionālā narkomānijas institūta (5RO1DA006891-14, 5RO1DA6278-16, 5R21, DA018457-2), Nacionālā alkohola pārmērīgas lietošanas un alkoholisma institūta dotācijas. (RO1AA9481-11 un Y1AA3009), un Stony Brook universitātes slimnīcas Vispārējās klīniskās izpētes centrs (NIH MO1RR 10710).