Norepinefrīns mediālajā pirms frontālās Cortex atbalsta Accumbens korpusa atbildes uz jauniem ēdieniem, kas ir ierobežoti tikai ar pārtiku ierobežotām pelēm (2018)

. 2018; 12: 7.

Publicēts tiešsaistē 2018 Jan 26. doi:  10.3389 / fnbeh.2018.00007

PMCID: PMC5790961

Anotācija

Iepriekšējie šīs laboratorijas konstatējumi parāda: (1), ka dažādām atkarību izraisošo narkotiku klasēm ir nepieciešama neskarta norepinefrīna (NE) pārraide mediālajā priekšējā frontālajā zonā (mpFC), lai veicinātu kondicionētu vietu izvēli un palielinātu dopamīna (DA) tonusu kodolkrāsas apvalkā (NAc Shell); (2), ka tikai ar pārtiku ierobežotām pelēm nepieciešama nepareiza NE pārraide mpFC, lai attīstītu nosacītu izvēli kontekstam, kas saistīts ar piena šokolādi; un (3), ka ar pārtiku ierobežotas peles uzrāda ievērojami lielāku mpFC NE izplūdes pieaugumu, pēc tam brīvi barojot peles, kad pirmo reizi piedzīvo garšīgus ēdienus. Šajā pētījumā mēs pārbaudījām hipotēzi, ka tikai augstie frontālās kortikālā NE līmeņi, ko izraisa dabiska atlīdzība ierobežotām pelēm, stimulē mezoaccumbens DA transmisiju. Šim nolūkam mēs pētījām pirmās pieredzes ar piena šokolādi pieredzi, lai palielinātu DA aizplūšanu akumbensu Shell un c-fos izteiksmē striatālajās un limbiskajās pārtikas ierobežotajās zonās un ad-libitum barotas peles. Turklāt mēs pārbaudījām frontālās kortikālās NE selektīvās izsīkšanas ietekmi uz abām atbildēm katrā no barošanas grupām. Tikai ar pārtiku ierobežotām pelēm piena šokolāde izraisīja DA izplūdes palielināšanos virs sākotnējā līmeņa aklēmā Shell un c-fos ekspresiju, kas bija lielāka par to, ko veicināja jauns neēdams objekts kodolā. Turklāt frontālās kortikālās NE izsīkums selektīvi novērsa gan DA izplūdes palielināšanos, gan lielo c-fos ekspresiju, ko veicināja piena šokolāde ar pārtikas ierobežotu pelēm NAc Shell. Šie rezultāti apstiprina secinājumu, ka ar pārtiku ierobežotām pelēm jauns garšīgs ēdiens aktivizē atkarību izraisošo narkotiku motivācijas shēmu un atbalsta motivācijas traucējumu noradrenerģiskās farmakoloģijas attīstību.

atslēgvārdi: atkarība, motivējoša motivācija, jaunrades reakcija, motivācijas shēmas, galvenie stimuli, stress

Ievads

Motivējoši stimulējošu stimulu disfunkcionāla apstrāde ir ierosināta kā uzvedības traucējumu trans-diagnostiskais fenotips (Robinsons un Berridge, ; Kapur et al., ; Sinha un Jastreboff, ; Winton-Brown et al., ; Nusslock un Alloy ). Tādējādi disfunkcionālas motivācijas neirobioloģisko mehānismu atklāšana ir galvenais izaicinājums fundamentāliem pētījumiem.

Lai gan dopamīna (DA) pārraide Nucleus Accumbens Shell (NAc Shell) ir īpaši svarīga motivācijā (Di Chiara un Bassareo, ; Cabib un Puglisi-Allegra, ; Berridge un Kringelbach, ) smaga NAc DA pārraides traucējumi ne vienmēr novērš motivētu reakciju veidošanos vai izpausmi (Nader et al., ). Turklāt DA receptoru farmakoloģiskā bloķēšana NAc Shell traucē apetītisku / izvairošu reakciju uz dabiskiem stimuliem, ko veicina vietējo glutamāta receptoru antagonisms, izpausmi, bet ne tos, kurus veicina GABAergiskās transmisijas stimulēšana (Faure et al., ; Richard et al., ). Visbeidzot, DA un opioīdi ir neatkarīgi iesaistīti pārtikas motivācijā atkarībā no organisma stāvokļa (Bechara un van der Kooy, ; Baldo et al., ; Lauki un Margolis, ). Šie atklājumi atbalsta dažādu smadzeņu ķēžu iesaistīšanos motivācijā un liek domāt, ka disfunkcionāla motivācija var būt saistīta ar konkrētas smadzeņu ķēdes iesaistīšanos.

NAc iesaistīšanos motivācijas procesos kontrolē mediālais priekšējais frontālais Cortex (mpFC; Richard and Berridge, ; Fiore et al. ; Pujara et al., ; Quiroz et al., ) un frontālās kortikālās norepinefrīna (NE) un DA transmisija modulē DA izdalīšanos NAc Shell pretējos veidos. Tādējādi palielināta DA pārraide mpFC ierobežojumos mezoaccumbens DA izdalīšanās, ko izraisa stress un jauni garšīgi ēdieni (Deutch et al., ; Doherty un Gratton, ; Pascucci et al. ; Bimpisidis et al., ), bet uzlabotā NE pārnešana ir atbildīga par DA palielināšanos NAc Shell, ko veicina dažādas atkarību izraisošo zāļu klases un akūta stresa problēma (Darracq et al., ; Ventura et al. , , ; Nicniocaill un Gratton, ; Pascucci et al. ). Novērojums, ka mpFC NE atkarīga mezoaccumbens DA aktivizācija raksturo smadzeņu atbildes reakciju uz diviem zināmiem patogēniem, ti, stresa un atkarību izraisošām zālēm, liecina, ka šīs ķēdes iesaistīšana var palielināt disfunkcionālas motivācijas risku. Saskaņā ar šo viedokli selektīvā izsmelšana mpFC NE novērš gan DA izplūdes palielināšanos NAc, gan atkarību izraisošo narkotiku izraisīto nosacīto vietu preferenču attīstību (Ventura et al., , , ).

Uzlabots mezoakumulācijas DA izlaidums, ko veicina akūta stresa problēma (Nicniocaill un Gratton, ) vai amfetamīna ievadīšana (Darracq et al., \ t ) selektīvi novērš zemas afinitātes alpha1 adrenerģisko receptoru bloķēšana, ko aktivizē augstas koncentrācijas frontālās kortikālās NE (Ramos un Arnsten, ). Šie rezultāti apstiprina viedokli, ka gan atkarību izraisošas zāles, gan stress aktivizē mezoaccumbens DA izdalīšanos, veicinot lielu NE pieaugumu mpFC. Nesenie pierādījumi liecina, ka ar pārtiku ierobežotas peles reaģē uz pirmo garšīgas pārtikas (piena šokolādes) pieredzi, ievērojami palielinot mpFC NE daudzumu. ad libitum barotas peles. Turklāt, lai gan gan ar pārtiku ierobežotas, gan brīvi barotas peles attīstās priekšroka priekšnoteikumiem kontekstam, kas ir savienots ar piena šokolādi, tikai veidotājiem šī reakcija prasa neskartu frontālās kortikālās NE transmisiju (Ventura et al., ). Šie atklājumi liecina par hipotēzi, ka ar pārtiku ierobežotām pelēm jaunu garšīgu ēdienu pieredze saistās ar motivācijas ķēdēm, ko parasti novēro dzīvniekiem, kurus apgrūtina atkarību izraisošās zāles. Lai pārbaudītu šo hipotēzi, tika novērtēti šādi eksperimenti: (1), vai piena šokolāde izraisa mpFC NE atkarīgu DA izdalīšanos ar pārtiku ierobežotu pelēm NAc Shell; un (2), vai pirmā piena šokolādes pieredze veicina c-fos ekspresijas atšķirīgu raksturu limbiskajos un striatāla smadzeņu reģionos. ad libitum barotas un ar pārtiku ierobežotas peles.

Materiāli un metodes

Dzīvnieki un mājokļi

Iekšējā C57BL / 6JIco celmu (Charles River, Como, Itālija), 8 – 9 nedēļas vecās vīriešu dzimuma peles eksperimentu laikā tika izmitinātas, kā aprakstīts iepriekš un uzturētas 12 h / 12 h gaismas / tumšajā ciklā (gaismas starp 07.00 am un 07.00 pm). Katra eksperimentālā grupa sastāvēja no 5 – 8 dzīvniekiem. Visi dzīvnieki tika ārstēti saskaņā ar Helsinku deklarācijā izklāstītajiem principiem. Visi eksperimenti tika veikti saskaņā ar Itālijas tiesību aktiem (DL 116 / 92 un DL 26 / 2014) par dzīvnieku izmantošanu pētījumiem, pamatojoties uz Eiropas Kopienu Padomes direktīvām (86 / 609 / EEC un 2010 / 63 / UE), un apstiprinājusi Itālijas Veselības ministrijas ētikas komiteja (licences / apstiprinājuma ID #: 10 / 2011-B un 42 / 2015-PR).

Peles tika individuāli izmitinātas un iedalītas dažādos barošanas režīmos, proti, saņemot ēdienu ad libitum (FF) vai pakļauts pārtikas ierobežošanas režīmam (FR). FR peles saņēma ēdienu vienu reizi dienā (07.00 pm) tādā daudzumā, kas pielāgots, lai izraisītu 15% zudumu sākotnējā ķermeņa masā. FF stāvoklī pārtika tika ievadīta vienu reizi dienā (07.00 pm) daudzumā, kas koriģēts, lai pārsniegtu dienas patēriņu (17 g; Ventura un Puglisi-Allegra, ; Ventura et al. ). Diferenciālā barošanas shēma sākās 4 dienas pirms eksperimentiem.

Narkotikas

Zoletil 100, Virbac, Milano, Itālija (tiletamīna HCl 50 mg / ml + zolazepāma HCl 50 mg / ml) un Rompun 20, Bayer SpA Milano, Itālija (ksilazīns 20 mg / ml), iegādāti komerciāli, tika izmantoti kā anestēzijas līdzekļi, 6 hidroksidopamīnu (6-OHDA) un GBR 12909 (GBR) iegādājās no Sigma (Sigma Aldrich, Milāna, Itālija). Zoletils (30 mg / kg), Rompun (12 mg / kg) un GBR (15 mg / kg) tika izšķīdināti sāls šķīdumā (0.9% NaCl) un injicēti intraperitoneāli (ip) 10 ml / kg tilpumā. 6-OHDA tika izšķīdināts sāls šķīdumā, kas satur Na-metabisulfītu (0.1 M).

Stimuli

Piena šokolādes gabals (1 g, Milka ©: Fat = 29.5%; Carbs 58.5%; proteīni 6.6%) tika izmantots kā garšīgs ēdiens visos eksperimentos (MC). Tāda paša izmēra Lego © gabals tika izmantots, lai kontrolētu stimulus jaunumu fos eksperimentos un kondicionētu vietu preferencē (CPP; OBJ). FF peles patērēja 0.1 ± 0.05 g MC un FR pelēm 0.7 ± 0.1 (p <0.01, t-test) iedarbības 40 minūte, neatkarīgi no eksperimentālā stāvokļa.

NE izsīkums mpFC

Dzīvnieki tika anestēzēti ar Zoletil un Rompun, pēc tam uzstādīti stereotaksiskajā rāmī (David Kopf Instruments, Tujunga, CA, USA), kas aprīkoti ar peles adapteri. Lai aizsargātu dopamīnerģiskos neironus, pirms 15-OHDA mikro injekcijas pelēm injicēja GBR (30 mg / kg, ip) 6 min. MpFC tika izveidotas 6-OHDA divpusējas injekcijas (1.5 μg / 0.1 ml / 2 min katrā pusē) (koordinātas: + 2.52 AP; ± 0.6 L; -2.0 V attiecībā uz bregmu (Franklin un Paxinos, ), izmantojot nerūsējošā tērauda kanulu (0.15 mm ārējais diametrs, UNIMED, Šveice), ar polietilēna cauruli savienots ar 1 μl šļirci, un to darbina CMA / 100 sūknis (NE noplicinātā grupa). Pēc infūzijas beigām kanāls tika atstāts vietā papildus 2 min. Dzīvnieki tika pakļauti vienai un tai pašai ārstēšanai, bet saņēma intracerebrālu transportlīdzekli. Ņemiet vērā, ka iepriekšējos eksperimentos nenovēroja būtisku atšķirību starp Sham ārstētiem un neārstētiem dzīvniekiem bazālā vai farmakoloģiskā / dabiskā stimulā inducētā prefrontālā NE vai DA izplūdē vai CPP vai kondicionētā vietā (CPA) testā (Ventura et al., , ; Pascucci et al. ), tādējādi izslēdzot GBR darbību attiecībā uz novērotajiem efektiem pašreizējos eksperimentos.

Visos eksperimentos dzīvnieki tika izmantoti 7 dienas pēc operācijas.

Tika novērtēts NE un DA audu līmenis mpFC, kā aprakstīts iepriekš (Ventura et al., , , ), lai novērtētu izsīkuma apjomu. Mikrodialīzes eksperimentos peles tika nogalinātas ar dekapitāciju, lai savāktu audu paraugus no mpFC, kad DA līmeņi NAc Shell atgriezās sākotnējā līmenī (120 min pēc pirmās paraugu ņemšanas). C-fos eksperimentu gadījumā frontālais pols tika izgriezts tieši pirms smadzeņu iegremdēšanas formalīnā (sk. Sadaļu “Imunoloģiskās un attēlu analīzes”). Visbeidzot, divas grupas (sham-depleted un NE-depleted) neapstrādātas peles tika upurētas 10 dienas pēc operācijas, lai novērtētu NE un DA audu līmeni gan mpFC, gan NAc Shell. Pēdējā peles grupa tika pievienota, lai izslēgtu neirotoksīna subortikālo izdalīšanos.

Mikrodialīze

Anestēzija un ķirurģiskie komplekti ir tādi paši, kā aprakstīts NEA izsīkumam. Peles tika implantētas vienpusēji ar vadu kanulu (nerūsējošais tērauds, vārpsta OD 0.38 mm, Metalant AB, Stokholma, Zviedrija) NAc Shell (Ventura et al., , , ). 4.5 mm garais vadotais kanāls tika piestiprināts ar epoksīda līmi; Lai nodrošinātu lielāku stabilitāti, tika pievienots zobu cements. Bregmas koordinātas (izmērītas pēc Franklina un Paxinos, ) bija: + 1.60 anteroposterior un 0.6 sānu. Zonde (dialīzes membrānas garums 1 mm, od 0.24 mm, MAB 4 cuprophane mikrodialīzes zonde, Metalant AB) tika ieviesta 24 h pirms mikrodialīzes eksperimentiem. Dzīvnieki tika viegli anestēzēti, lai atvieglotu mikrodialīzes zondes manuālu ievietošanu vadotajā kanulē, un pēc tam atgriezās mājās. Izplūdes un ieplūdes zondes caurules tika aizsargātas ar lokāli pielietotu parafilmu. Tika pārbaudītas membrānas in vitro DA atgūšana (relatīvā atveseļošanās (%): 10.7 ± 0.82%) dienā pirms lietošanas, lai pārbaudītu reģenerāciju.

Mikrodialīzes zonde tika savienota ar CMA / 100 sūkni (Carnegie Medicine Stockholm, Zviedrija) caur PE-20 caurulēm un ultra zemu griezes momenta divkanālu šķidruma šarnīru (modelis 375 / D / 22QM, Instech Laboratories, Inc., Plymouth Meeting, PA, ASV), lai nodrošinātu brīvu pārvietošanos. Mākslīgais CSF (147 mM NaCl, 1 mM MgCl, 1.2 mM CaCl2 un 4 mM KCl) tika iesūknēts caur dialīzes zondi ar nemainīgu plūsmas ātrumu 2 μl / min. Eksperimenti tika veikti 22 – 24 h pēc zondes novietošanas. Katrs dzīvnieks tika ievietots riņķveida būrī, kas aprīkots ar mikrodialīzes iekārtu (Instech Laboratories, Inc.), un ar mājas būru gultām uz grīdas. Dialīzes perfūziju sāka 1 h vēlāk, kad peles tika atstātas netraucēti aptuveni 2 h, pirms tika iegūti sākotnējie paraugi. Tieši pirms testēšanas savākto trīs paraugu vidējā koncentrācija (mazāk nekā 10% variācija) tika ņemta kā bazālā koncentrācija.

Tūlīt pēc trīs sākotnējo paraugu savākšanas būrī tika ievietots šokolādes gabals (MC). Dializāts tika savākts divreiz 40 min testā, lai saglabātu pieredzi CPP mācību sesijas laikā. Ziņots tikai par datiem no pelēm ar pareizi novietotu kanulu. Izvietojumi tika vērtēti pēc metilēnzilās krāsošanas. Divdesmit mikrolitrus dializāta paraugu analizēja ar augstas izšķirtspējas šķidruma hromatogrāfiju (HPLC). Atlikušais 20 μl tika saglabāts, lai varētu veikt turpmāku analīzi. Koncentrācijas (pg / 20 μl) netika koriģētas zondes reģenerācijai. HPLC sistēma sastāvēja no sistēmas Alliance (Waters Corporation, Milford, MA, USA) un kulometriskā detektora (ESA modelis 5200A Coulochem II), kas aprīkota ar kondicionēšanas šūnu (M 5021) un analītisko šūnu (M 5011). Kondicionēšanas šūna tika iestatīta pie 400 mV, 1 mV elektrods 200 un 2 mV elektrods 150. Tika izmantota Nova-Pack C18 kolonna (3.9 × 150 mm, Waters), ko uzturēja 30 ° C. Plūsmas ātrums bija 1.1 ml / min. Mobilā fāze bija tā, kā aprakstīts iepriekš (Ventura et al., , ). Testa noteikšanas robeža bija 0.1.

Imunoloģiskās un attēlu analīzes

FF un FR peles, vai nu Sham, vai NE-izsmelti, individuāli tika pakļautas tukšam būrim, kas bija līdzīgs mājas būrim, bet bez pārtikas vai ūdens, 1 h dienā četras dienas pēc kārtas, lai samazinātu jaunās vides veicināto c-fos aktivāciju. 5th dienā testa pelēkā pirms peles tika ievietots jauns stimuls (MC vai OBJ, sk. Sadaļu „Stimuli”). Pelēm tika atstāts stimuls 40 min, lai saskaņotu treniņu ilgumu CPP un dializāta savākšanas laikā, pēc tam tika noņemtas un palikušas viņu mājas būros šādam 20 min pirms nogalināšanas. Šī procedūra tika pieņemta iepriekšējo un provizorisko datu dēļ, kas liecina, ka pelēm 60 min ir nepieciešamas c-fos proteīnu uzkrāšanai (Conversi et al., ; Colelli et al., , ).

Pēc frontālās polu noņemšanas, kas jāizmanto NE izsīkuma novērtēšanai, smadzenes tika iegremdētas atdzesētā 10% neitrālā buferētā formalīnā un uzglabātas nakti, un pēc tam tika aizsargātas ar 30% saharozes šķīdumu 4 ° C temperatūrā 48 h (Conversi et al., ; Paolone et al. ; Colelli et al., , ). Saldētas koronālās sekcijas (40 μm biezums) tika sagrieztas caur veselu smadzeņu ar slīdošu mikrotomu un pēc tam imunolizētas ar imunoperoksidāzes metodi, kā aprakstīts iepriekš (Conversi et al., ; Colelli et al., , ). Kā primāro antivielu izmantoja trušu anti-c-fos (1 / 20,000; onkogēnās zinātnes) un sekundāro imunodetāciju veica ar biotinilētu antivielu (1: 1000 kazas anti-truša, Vector Laboratories Inc., Burlingame, CA, ASV). Peroksidāzes marķējums tika iegūts, izmantojot standarta avidīna-biotīna procedūru (Vectastain ABC elites komplekts, Vector Laboratories, atšķaidīts 1: 500), un hromogēnā reakcija tika izstrādāta, inkubējot sekcijas ar metāla pastiprinātu DAB (Vector Laboratories). No FF un FR pelēm iegūto audu paraugu imunohistochemiskās analīzes veica dažādās partijās.

Sekcijas tika analizētas, izmantojot Nikon Eclipse 80i mikroskopu, kas aprīkots ar Nikon DS-5M CCD kameru, kā aprakstīts iepriekš (Conversi et al., ; Colelli et al., , ). Paraugi tika pakļauti kvantitatīvai attēlu analīzei, izmantojot publiskā domēna attēlu analīzes programmatūru IMAGEJ 1.38 g Linux (Abramoff et al., ). Tika izmērīts imūnreaktīvo kodolu blīvums un izteikts kā kodolu skaits / 0.1 mm2.

Vieta kondicionēšana

Uzvedības eksperimenti tika veikti, izmantojot vietas kondicionēšanas aparātu (Cabib et al., ; Ventura et al. , ). Iekārta sastāvēja no divām pelēkajām plexiglas kamerām (15.6 × 15.6 × 20 cm) un centrālā aleja (15.6 × 5.6 × 20 cm). Divas bīdāmās durvis (4.6 × 20 cm) savienoja aleja ar kamerām. Katrā kamerā kā kondicionētus stimulus izmantoja divus trīsstūrveida paralēlskaldņus (5.6 × 5.6 × 20 cm), kas izgatavoti no melnā plexiglas un kas izvietoti dažādos veidos (vienmēr pārklājot kameras virsmu). Apmācības kārtība vietas kondicionēšanai ir aprakstīta iepriekš (Cabib et al., ; Ventura et al. , ). Īsumā, 1 dienā (pretest), pelēm bija iespēja izpētīt visu ierīci 20 min. Turpmāko 8 dienu (kondicionēšanas fāzes) laikā peles 40 min dienā tika nomainītas pārmaiņus vienā no abām kamerām. Pusēm dzīvnieku (no FR un FF grupām) viens modelis tika konsekventi savienots ar MC (1 g) un otrs ar standarta pārtiku (peles standarta diēta 1 g); otrai pusei viens modelis tika konsekventi savienots ar MC (1 g) un otru ar OBJ.

Statistika

Mikrodialīzes eksperimentā tika izmantotas četras peles grupas: FF sham, n = 7; FF ir noplicināts, n = 5; FR sham, n = 6; FR izsmelti, n = 6. Dati (DA izvads: pg / 20 μl) tika analizēti ar divvirzienu ANOVAs ar faktoru (minūšu bloki pēc iedarbības uz MC) un neatkarīgu faktoru: ārstēšanu (6-OHDA izsīkums vai Sham izsmelšana). Katrā grupā tika novērtēta arī atkārtotā pasākuma vienkāršā iedarbība (laika atkarīga DA līmeņu variācija).

Fos eksperimentiem tika izmantotas sešas peles grupas (n = 5 katrs). Dati (c-fos imūnsistēmas kodolu blīvums) tika analizēti ar divvirzienu ANOVAs ar diviem neatkarīgiem mainīgajiem: jauni stimuli (MC vai OBJ) un ārstēšana (6-OHDA izsīkšana vai Sham izsmelšana). Post hoc analīzes (Tukey korekcija) tika veiktas ikreiz, kad atklājās būtiska faktoru mijiedarbība.

CPP eksperimentos tika izmantotas četras peles grupas: FF un 1 grupas 1 grupa FR pelēm (n = 8 katrs) tika apmācīts, lai diskriminētu nodalījumu, kas savienots ar MC, un vienu pārī ar standarta pārtikas chow un citu FF grupu (n = 8) un FR (n = 7) pelēm tika apmācīts diskriminēt nodalījumu, kas savienots ar MC un vienu pārī ar neēdamu priekšmetu. Uzvedības dati (sekundes, kas pavadītas nodalījumā) tika analizēti ar divvirzienu ANOVAs ar faktoru (nodalījumu) un neatkarīgu faktoru (barošanas stāvoklis: FF, FR). Katrā grupā tika novērtēts nodalījuma vienkāršais grupas iekšējais efekts, kad atklājās būtiska faktoru mijiedarbība.

rezultāti

6-OHDA infūzijas ietekme mpFC uz audu katekolamīniem

DA un NE audu līmeņi Sham un NE-noārdītās pelēs no dažādiem eksperimentiem ir parādīti tabulā Table1.1. Visos gadījumos vietējā 6-OHDA infūzija ar GBR aizsardzību ievērojami samazināja NE, bet neietekmēja DA līmeni mpFC. NE un DA līmeņi NAc Shell tika novērtēti arī atsevišķās peles grupās (neapstrādāti), lai pārbaudītu neirotoksīna difūziju šajā smadzeņu zonā. Rezultāti neliecina par mpFC NE izsīkuma ietekmi uz DA vai NE NAc Shell.

Tabula 1  

Norepinefrīna (NE) un dopamīna (DA) audu līmenis Sham un 6OHDA ārstētajās pelēs.

Eksperiments 1: DA aizplūšana peles ekspozīcijā NAc Shell, kas iedarbojas uz MC pirmo reizi

40 min. Pieredze ar MC uz DA izplūdi NAc Shell ir parādīta attēlā Attēls1.1. FF pelēm savākto datu statistiskā analīze neatklāja nevienu galveno faktoru vai būtisku mijiedarbību starp faktoriem; tiešām, ne MC, ne mpFC NE izsīkums neietekmēja DA izplūdi NAc Shell (Zīm. \ t (Attēls1,1, pa kreisi). Tā vietā tika konstatēta nozīmīga mijiedarbība starp faktoriem, kas iegūti FR pelēm (F(2,20) = 11.19; p <0.001), pateicoties progresējošai DA aizplūšanas palielināšanai, salīdzinot ar sākotnējo līmeni (0) fiktīviem dzīvniekiem, kas tika atcelta ar mpFC NE izsīkšanu (attēls (Attēls1,1, pa labi).

Skaitlis 1  

Selektīvās mediālās pirms frontālās garozas (mpFC) norepinefrīna (NE) izsīkuma ietekme uz dopamīna (DA) aizplūšanu (vidējais pg / 20 μl ± SEM) brīvā barības (FF) un pārtikas ierobežotā kodola kodolā ( FR) pelēm. * Būtiski ...

Eksperiments 2: C-fos imunodaudzēšana pelēm, kas pakļautas MC, vai neēdams objekts pirmo reizi

40 min iedarbības uz MC vai OBJ iedarbība uz c-fos ekspresiju ir parādīta attēlā Attēls2.2. Attēlā redzamās NAc c-fos ekspresijas reprezentatīvie attēli dažādās eksperimentālās grupās Attēls3.3. Jāatzīmē, ka šajos eksperimentos izmantoto audu paraugu lielā skaita dēļ FF un FR pelēs savāktie paraugi tika apstrādāti dažādās partijās, tāpēc tieša šo divu grupu rezultātu salīdzināšana nav nozīmīga.

Skaitlis 2  

C-fos ekspresija (vidējais blīvums ± SEM), ko izraisa neliela plastmasas gabala (OBJ) vai piena šokolādes gabala (MC) pirmā izpēte dažādos eksperimentālos apstākļos. #Jaunā stimula galvenais efekts (OBJ vs MC; sīkāku informāciju skatīt tekstā). ...
Skaitlis 3  

Imunizētā parauga reprezentatīvie attēli no brīvas barības (FF, top) un pārtikas ierobežotas (FR, apakšējās) peles NAc Core un Shell. () Pelēm izsmelti pelēm, kas pakļautas MC, (B) pelnīti noplicinātas peles, kas pakļautas OBJ, (C) NE-izsmelti, pakļauti MC, (D) NE-izsmelts ...

Statistiskās analīzes, kas veiktas par FF pelēm savāktajiem datiem, atklāja faktora stimulatora (MC vs OBJ) būtisko ietekmi centrālajā Amygdala (CeA; F(1,28) = 7.35; p <0.05), pateicoties augstākai c-fos ekspresijai pelēm, kas pakļautas MC, neatkarīgi no ārstēšanas (attēls (Attēls2,2kreisajā apakšējā daļā) un Dorsomedial Striatum (DMS; F(1,28) = 14.44; p Augstākas c-fos ekspresijas dēļ pelēm, kas pakļautas OBJ, neatkarīgi no ārstēšanas (attēls (Attēls2,2, augšējais kreisais). FF pelēm iegūto datu statistiskās analīzes rezultātā netika atklāta nekāda NE zuduma ietekme un nozīmīga mijiedarbība starp faktoriem un ārstēšanu, kas liecināja, ka mpFC NE izsīkums bija pilnīgi neefektīvs FF pelēm.

Attiecībā uz datiem, kas savākti FR pelēs (1. attēls) (Attēls2,2, labi) statistiskās analīzes atklāja būtisku mijiedarbību starp faktoriem, kas stimulē (OBJ pret MC) un ārstēšanu (Sham vs NE-izsmelti) DMS (F(1,24) = 11.5; p <0.005), NAc kodols (F(1,24) = 12.28; p <0.005) un NAc apvalks (F(1,24) = 16.28; p <0.001). Ar fiktīvi darbināmām pelēm MC veicināja lielāku c-fos imūnkrāsotu kodolu, pēc tam OBJ palielināšanos NAc Core un Shell (attēls (Attēls2,2, pa labi). Šis efekts netika novērots NE-noārdītā dzīvniekam sakarā ar MC-inducētās c-fos ekspresijas samazināšanos NAc Shell un OBJ-inducētās c-fos ekspresijas palielināšanos NAc Core. FAM vadīto FR pelēm OBJ nespēja veicināt c-fos ekspresiju, kas ir augstāka par MC atbalstīto ekspresiju. (Attēls2,2, augšējā labajā stūrī). Frontālās kortikālās NE izsīkums ievērojami palielināja OBJ veicināto c-fos ekspresiju DMS, tādējādi atgūstot FF pelēm novēroto c-fos aktivācijas modeli.

FR pelēm CeA statistiskās analīzes atklāja tikai faktora stimula galveno ietekmi (MC vs OBJ; F(1,24) = 24.93; p Zemākas c-fos ekspresijas dēļ pelēm, kas pakļautas MC, neatkarīgi no ārstēšanas (0.0001. attēls) (Attēls2,2, apakšējā labajā stūrī).

Eksperiments 3: MC-pārī savienotā konteksta priekšnoteikums

Attēlā Attēls44 ir CPP eksperimentu dati. Gan FR, gan FF pelēm bija ievērojama priekšroka nodalījumam, kas savienots ar MC, kad otrs bija savienots ar ierasto barības ēdienu (savienojuma galvenais efekts neatkarīgi no barošanas stāvokļa). F(1,13) = 12.36; p <0.005; Attēls Attēls4A) .4A). Tā vietā, kad otrs nodalījums bija savienots ar OBJ (attēls. \ T (Attēls4B), 4B), tikai FR pelēm bija ievērojama priekšroka MC pārī (nozīmīga mijiedarbība starp pārī un barošanas stāvokli: F(1,13) = 5.382; p <0.05).

Skaitlis 4  

Ierobežotas barošanas (FR) ietekme uz kondicionētu izvēli (sekundes, kas pavadītas nodalījumā ± SEM) kontekstam, kas savienots ar piena šokolādi (MC) dažādos eksperimentālos apstākļos. (A) Priekšroka MC pārī esošajam nodalījumam salīdzinājumā ar nodalījumu ...

diskusija

Šā pētījuma galvenie konstatējumi ir: (1) tikai sham apstrādātas FR peles parādīja DA izplūdes palielināšanos NAc Shell pirmajā pieredzē ar MC; (2) tikai pelēm apstrādātas FR peles parādīja MC-inducētu c-fos ekspresiju NAc Shell lielākai par to, ko izraisīja jauns neēdams objekts; (3) FF peles DMS un mpFC NE izvadītā FR pelēm jaunu nevēlamu priekšmetu veicināja c-fos ekspresija, kas bija lielāka par to, ko veicina garšīgs ēdiens; un (4), lai gan gan FF, gan FR pelēm radās priekšnoteikums MC pārī kontekstam, kad otrs bija saistīts ar pastāvīgo pārtiku, tikai FR pelēm izveidojās priekšroka nodalījumam, kas savienots ar garšīgu ēdienu, kad otrs bija saistīts ar priekšmeta novitāti.

Pārtikas ierobežojumi, bet ne ad libitum Fed pelēm rādīt uzlabotas DA izplūdes NAc Shell, kad piedzīvojat piena šokolādi pirmo reizi, un šī atbilde ir novērsta no priekšējās garozas NE izsīkuma

Pirmais eksperimentu kopums parādīja, ka sākotnējā pieredze ar MC veicina DA izplūdes palielināšanos FR, bet ne FF pelēm. Ir vērts norādīt uz atšķirībām starp pašreizējiem un iepriekšējiem rezultātiem, kas iegūti žurkām (Bassareo un Di Chiara, \ t ), ko var viegli izskaidrot ar sugu atšķirībām, kā arī no izmantotās piena šokolādes atšķirībām (balta šokolāde iepriekšējā pētījumā: skatīt Ventura et al., sīkākai informācijai).

Mūsu dati arī parāda, ka mezoaccumbens DA reakcija uz jaunajiem garšīgajiem pārtikas produktiem, ko veic FR peles, pieprasa neskartu frontālo kortikālo noradrenerģisko transmisiju, jo tā tika atcelta selektīvā frontālās kortikālā NE izsīkuma dēļ. Noradrenerģiskais izsīkums neietekmēja DA izplūdi FF peles NAc, lai gan ir pierādīts, ka tas novērš MC mīksto mpFC NE izplūdes mērenību šajās pelēs (Ventura et al., ). Šis konstatējums sniedz spēcīgu atbalstu viedoklim, ka DA izplūdi NAc Shell kontrolē tikai lielas NE koncentrācijas mpFC.

Nebija nekādas mpFC NE izsmelšanas ietekmes uz patērēto šokolādes daudzumu, lai gan FR peles ēda ievērojami vairāk MC nekā FF pelēm (sk. Sadaļu “Materiāli un metodes”), šie dati saskan ar tiem, kas iegūti pelēm, kas pakļautas gardiem ēdieniem. daudz ilgāku laiku (Ventura et al., ) un ar vispārēju novērojumu, ka barošanas uzvedība neprasa pastiprinātu mezoaccumbens DA pārraidi (Nicola, ; Boekhoudt et al., ).

MC pirmā pieredze Pieredze atšķiras no c-fos izpausmes ad libitum Pārtikas un pārtikas ierobežotas peles un frontālās kortikālās NE izsīkums Tikai ietekme uz c-fos ekspresiju, ko izraisa stimulējoši stimuli pārtikas ierobežotajās pelēs

Otrais eksperimentu kopums izvērtēja, vai pirmā pieredze ar MC iesaistās dažādās smadzeņu ķēdēs atkarībā no organisma barošanas stāvokļa. Šajā nolūkā mēs novērtējām smadzeņu ēdiena izraisīto smadzeņu c-fos aktivācijas modeli, jo arvien vairāk pierādījumu apstiprina šīs smadzeņu kartēšanas stratēģijas izmantošanu grauzējiem (Knapska et al., ; Ago et al., ; Jiménez-Sánchez et al., ). Lai kontrolētu stimulu novitātes ietekmi, kas, kā zināms, aktivizē c-fos ekspresiju smadzenēs (Jenkins et al., ; Struthers et al., ; Knapska et al. ; Rinaldi et al., ), mēs izmantojām jaunu neēdamu priekšmetu (OBJ).

Iegūtie rezultāti sniedz spēcīgu atbalstu pārbaudītajai hipotēzei. Tādējādi tikai FR pelēm NAc c-fos ekspresija, ko veicināja MC, bija lielāka nekā OBJ; turklāt šajās pelēs, bet ne ad-libitum barotām pelēm, mpFC NE izsmelšana selektīvi samazināja c-fos ekspresiju, ko izraisīja MC, kas norādīja uz nepareizas mpFC NE pārraides prasību. Šie atklājumi ir paralēli rezultātiem, kas iegūti ar mikrodialīzi, un atbalsta cēloņsakarību starp abiem, jo ​​ir spēcīgi pierādījumi par DA receptoru stimulācijas nozīmīgumu striatāla c-fos ekspresijā (Badiani et al., ; Barrot et al., ; Carr et al., ; Bertran-Gonzalez et al., ; Colelli et al., ; Ago et al., ). Turpretim lielākam c-fos ekspresijas pieaugumam OBJ- un MC-eksponētajās pelēs tika novērota Sham noārdīto peles DMS. Spēcīga aktivācija, ko izraisa jaunais neēdams objekts DMS, atbilst iepriekšējiem konstatējumiem pelēm un žurkām (Struthers et al., ; Rinaldi et al., ) un ar DMS galveno lomu jaunu objektu izpētei (Durieux et al., ). Ierobežota barošana ar samazinātu OBJ-inducēto c-fos ekspresiju DMS un mpFC NE izvadīšanā atcēla pārtikas ierobežojumu ietekmi, kas liecina par frontālās kortikālās NE inhibējošo kontroli uz c-fos ekspresijas indukciju FR peles DMS. Turklāt, lai gan pirmā MC pieredze radīja lielāku c-fos ekspresiju nekā OBJ FR peles NAc Core, mpFC-NE izsmelšana šo atšķirību likvidēja, palielinot c-fos ekspresiju OBJ eksponētajās pelēm, nevis samazinot c-fos ekspresiju MC-eksponētām pelēm. Kopā šie konstatējumi apstiprina hipotēzi, ka FR pelēm paaugstināta frontālā kortikālā NE transmisija uzlabo c-fos ekspresiju, ko veicina MC izpēte NAc Shell, un inhibē c-fos ekspresiju, ko inducē, pētot jaunu neēdamu objektu gan DMS, gan DMS un NAc Core.

No otras puses, gan FF, gan FR pelēm bija lielāks c-fos ekspresijas pieaugums CeA, ja tas tika pakļauts MC, nekā tad, kad tas tika pakļauts OBJ, un abās grupās atbildes reakcija joprojām bija acīmredzama pēc mpFC NE izsīkšanas. Pēdējais konstatējums saskan ar viedokli, ka c-fos ekspresijas indukcija CeA ar jaunām, garšīgām gaumēm ir atkarīga no garšas afferentās informācijas no pons parabrachial kodoliem (Koh et al., ; Knapska et al. ). Lai gan CeA aktivācija ar jaunām gaumēm ir ierosināta, lai mediētu neofobiju starp pārtikas produktiem: aversīva reakcija, šo interpretāciju apstrīdēja bojājumu pētījumu rezultāti (Reilly un Bornovalova, ) un novērojot, ka CeA μ-opioīdu receptoru stimulēšana veicina dažādu stimulu, tostarp garšīgu ēdienu, stimulējošo īpašību (Mahler un Berridge, ). Turklāt pastāv konsekventi pierādījumi par CeA lomu Pavlovijas apetīti veicinošajā kondicionēšanā, un jo īpaši, veicot kondicionēšanu (Knapska et al., ; Rezayof et al. ). Tāpēc CeA aktivācija varētu veicināt mpFC NE neatkarīgu MC-inducētu CPP FF pelēm (Ventura et al., ).

Tikai FR pelēm attīstās nosacīti priekšroka kontekstam, kas ir savienots ar jaunu garšīgu ēdienu, kad cits ir saistīts ar neēdamu jaunu objektu

FF pelēm netika konstatēta atšķirība NAc c-fos ekspresijā, ko izraisīja MC vai OBJ. Konservatīvākā šī atzinuma interpretācija ir tāda, ka abi stimuli bija vienlīdz nozīmīgi, iespējams, to novitātes dēļ. Patiešām, jauni objekti ir spēcīgs stimuls grauzējiem (Reichel un Bevins, ). Šī interpretācija varētu arī izskaidrot, kāpēc gan FF, gan FR pelēm attīstās nosacīti priekšroka MC pāra kontekstam, kad otrs ir saistīts ar ierasto labo chow, lai gan tikai FR pelēm šī kondicionēšana tiek novērsta ar mpFC NE izsīkšanu (Ventura et al., ). Citiem vārdiem sakot, MC motivācijas spēja var būt atkarīga no jaunumiem FF, bet ne FR pelēm. Lai pārbaudītu šo hipotēzi, mēs apmācām FF un FR peles aparātā, kas kontrastēja nodalījumu, kas saistīts ar jauno garšīgo ēdienu, ar vienu, kas saistīts ar jauniem objektiem. Mēs pamatojām, ka, ja jaunums motivē nosacītu priekšroku MC pāru kontekstam FF pelēm, nevajadzētu būt novērojamai, ja ar citu nodalījumu ir saistīts jauns novatorisks stimuls.

Iegūtie rezultāti stingri atbalstīja šo hipotēzi. Patiešām, FF pelēm neizraisīja nosacītu priekšroku nodalījumam, kas saistīts ar MC, kad otrs bija saistīts ar priekšmeta novitāti, lai gan, kā iepriekš ziņots (Ventura et al., ), tie parādīja kondicionētu priekšroku MC pārī esošam nodalījumam, kad otrs bija saistīts ar labi zināmu garšu. Turpretim FR pelēm bija ieteicams izmantot MC saistīto nodalījumu abos eksperimentālajos iestatījumos, atbalstot secinājumu, ka MC un MC saistīto stimulu stimulēšana šiem pelēm nav saistīta ar jaunumu. Šis secinājums apstiprina CeA lomu CPP, ko inducē MC FF, bet ne FR pelēm. Tāpēc šo eksperimentu uzvedības un c-fos konstatējumi saplūst, norādot, ka dažādās smadzeņu ķēdes procesē jauno garšīgo ēdienu motivāciju divos barošanas apstākļos.

Visbeidzot, novērojums, ka OBJ konkurē ar MC, lai veiktu kondicionēšanu FF, bet ne FR pelēm, norāda, ka jaunā garšīgā ēdiena motivējošā pievilcība pēdējā grupā ir augstāka. Patiešām, iepriekšējā pētījumā tika ziņots, ka jauni priekšmeti konkurē ar zemām, bet ne ar lielām kokaīna devām, lai tās varētu veikt kondicionēšanu (Reichel un Bevins, ). Turklāt, tā kā pirmā MC pieredze liecina, ka FR palielinās frontālās kortikālās NE, tad FF pelēm (Ventura et al., ) šie konstatējumi apstiprina hipotēzi, ka stimulējoša stimula izraisītais frontālās kortikālās NE izdalīšanās apjoms ir atkarīgs no tā motivācijas spējas (Puglisi-Allegra un Ventura, ).

Vispārējs secinājums un ietekme

Šī pētījuma rezultāti apstiprina vispārējo secinājumu, ka specifisku smadzeņu ķēdi, kas ietver NAc Shell ar augstiem NE līmeņiem mpFC, izmanto atkarību izraisošas zāles, stress un garšas ēdieni ar ierobežotām ēdienreizēm. Tādējādi, kā jau tika apspriests, tikai alfa1 receptoru bloķēšana, kas ir jutīga pret augstu, bet ne mērenu frontālo kortikālo NE koncentrāciju (Ramos un Arnsten, \ t ), novērš stresu (Nicniocaill un Gratton, ) un amfetamīna inducētais mezoaccumbens DA atbrīvojums (Darracq et al., \ t ). Acīmredzot, tikai FR pelēm, kam raksturīga ievērojami lielāka mpFC NE atbildes MC nekā FF pelēm (Ventura et al., ), garšīgs ēdiens uzlabo DA izdalīšanos un c-fos ekspresiju NAc Shell, un šo efektu novērš selektīva mpFC NE izsīkšana.

Fakts, ka FR pelēm ir jauns garšīgs ēdiens, ir pārsteidzošs ar smadzeņu ķēdi, ko izraisa atkarību izraisošas zāles un stress. Pārtikas ierobežotām pelēm un žurkām laboratorijā ir atkarības līdzīgas uzvedības un neironu fenotipi (Cabib et al., ; Carr, ; Campus et al. ) un cilvēku dati liecina, ka ierobežota ēšana ir saistīta ar kontroles zudumu, bingeing un neproduktīvu svara pieaugumu, turpretim smaga diēta ir riska faktors patoloģijai un vielu lietošanai (Carr, ). Tāpēc šī pētījuma rezultāti apstiprina hipotēzi, ka augsta frontālā kortikālā koncentrācija NE var būt atbildīga par disfunkcionālu motivāciju, iesaistoties konkrētai smadzeņu ķēdei.

Motivējoši stimulējošu stimulu disfunkcionāla apstrāde ir ierosināta kā ļoti atšķirīgu traucējumu trans-diagnostiskais fenotips (Robinsons un Berridge, ; Sinha un Jastreboff, ; Winton-Brown et al., ; Nusslock un Alloy ), ieskaitot šizofrēniju (Kapur et al., \ t ; Velligan et al. ; Reckless et al. ). NE transmisijas iesaistīšanās psihopatoloģijā jau sen ir bijusi zināma un ir atbalstījusi farmakoloģisku ārstēšanu, kas vērsta uz adrenerģiskiem receptoriem (Ramos un Arnsten, ; Borodovitsyna et al. ; Maletic et al. ). Šo intervenču galvenais mērķis ir kognitīvā darbība (Arnsten, ), lai gan ir arī pierādījumi, ka NE manipulācijas var ietekmēt pozitīvos simptomus, kas saistīti ar šizofrēniju (Borodovitsyna et al., ; Maletic et al. ). Šo mērķu sasniegšanai pašreizējie konstatējumi palielina disfunkcionālu motivāciju, atbalstot augstas frontālās kortikālās NE transmisijas iesaistīšanos šajā trans-diagnostiskajā fenotipā (Robinson un Berridge, ; Kapur et al., ; Sinha un Jastreboff, ; Winton-Brown et al., ; Nusslock un Alloy ).

Autora iemaksas

SC, ECL un SP-A plānoja eksperimentus un apstrādātus datus; SC, ECL, SP-A un RV strādāja pie manuskripta; ECL un RV veica eksperimentus; SC uzrakstīja manuskriptu.

Interešu konflikta paziņojums

Autori paziņo, ka pētījums tika veikts bez jebkādām komerciālām vai finansiālām attiecībām, kuras varētu uzskatīt par iespējamu interešu konfliktu. Recenzents LP un apstrādes redaktors paziņoja par savu kopīgo piederību.

Zemsvītras piezīmes

 

Finansējums. Šo pētījumu finansēja Sapienza Universitātes Romas pētniecības projekti. ATENEO AA 2016.

 

Atsauces

  • Abramoff MD, Magelhaes PJ, Ram SJ (2004). Attēlu apstrāde ar ImageJ. Biophotonika Int. 11, 36 – 42.
  • Ago Y., Hasebe S., Nishiyama S., Oka S., Onaka Y., Hashimoto H., et al. . (2015). Sieviešu saskarsmes tests: jauna metode, lai novērtētu atalgojuma meklēšanu vai motivāciju pelēm. Int. J. Neuropsychopharmacol. 18: pyv062. 10.1093 / ijnp / pyv062 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Arnsten AFT (2015). Stress vājina prefrontālos tīklus: molekulārie apvainojumi augstākai izziņai. Nat. Neurosci. 18, 1376 – 1385. 10.1038 / nn.4087 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Badiani A., Oates MM, diena HE, Watson SJ, Akil H., Robinson TE (1998). Amfetamīna izraisīta uzvedība, dopamīna izdalīšanās un c-fos mRNS izpausme: modulācija ar vides novitāti. J. Neurosci. 18, 10579 – 10593. [PubMed]
  • Baldo BA, Pratt WE, Will MJ, Hanlons EK, Bakshi VP, Cador M. (2013). Motivācijas principi, ko atklāj neirofarmakoloģisko un neuroanatomisko substrātu dažādās funkcijas, kas ir pamatā barošanas uzvedībai. Neurosci. Biobehav. 37, 1985 – 1998. 10.1016 / j.neubiorev.2013.02.017 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Barrot M., Marinelli M., Abrous DN, Rougé-Pont F., Le Moal M., Piazza PV (2000). Kodola accumbens apvalka dopamīnerģiskā hiperreaktivitāte ir atkarīga no hormoniem. Eiro. J. Neurosci. 12, 973 – 979. 10.1046 / j.1460-9568.2000.00996.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Bassareo V., Di Chiara G. (1999). Barošanas izraisītas mesolimbiskās dopamīna pārneses aktivācijas modulācija ar ēstgribīgiem stimuliem un to saistību ar motivācijas stāvokli. Eiro. J. Neurosci. 11, 4389 – 4397. 10.1046 / j.1460-9568.1999.00843.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Bechara A., van der Kooy D. (1992). Viens smadzeņu cilmes substrāts starpnozīmē gan opiātu, gan pārtikas motivējošo iedarbību neciešamās žurkās, bet ne ar trūcīgajām žurkām. Behav. Neurosci. 106, 351 – 363. 10.1037 / 0735-7044.106.2.351 [PubMed] [Cross Ref]
  • Berridge KC, Kringelbach ML (2015). Izklaides sistēmas smadzenēs. Neuron 86, 646 – 664. 10.1016 / j.neuron.2015.02.018 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bertran-Gonzalez J., Bosch C., Maroteaux M., Matamales M., Hervé D., Valjent E., et al. . (2008). Dopamīna D1 un D2 receptoru ekspresīvo striatāla neironu signālu aktivizēšanas paraugi, reaģējot uz kokaīnu un haloperidolu. J. Neurosci. 28, 5671 – 5685. 10.1523 / JNEUROSCI.1039-08.2008 [PubMed] [Cross Ref]
  • Bimpisidis Z., De Luca MA, Pisanu A., Di Chiara G. (2013). Mediālo prefrontālo dopamīna terminālu bojājumi likvidē accumbens čaumalas dopamīna reakcijas uz garšas stimuliem. Eiro. J. Neurosci. 37, 613 – 622. 10.1111 / ejn.12068 [PubMed] [Cross Ref]
  • Boekhoudt L., Roelofs TJM, de Jong JW, de Leeuw AE, Luijendijk MCM, Wolterink-Donselaar IG, et al. . (2017). Vai vidus smadzeņu dopamīna neironu aktivizēšana veicina vai samazina barošanu? Int. J. Obes. 41, 1131 – 1140. 10.1038 / ijo.2017.74 [PubMed] [Cross Ref]
  • Borodovitsyna O., Flamini M., Chandler D. (2017). Noradrenerģiskā izziņas modulācija veselībā un slimībās. Neironu Plast. 2017: 6031478. 10.1155 / 2017 / 6031478 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Cabib S., Orsini C., Le Moal M., Piazza PV (2000). Cietumu atšķirību atcelšana un atcelšana uzvedības reakcijās pret ļaunprātīgu narkotiku lietošanu pēc īsas pieredzes. Zinātne 289, 463 – 465. 10.1126 / science.289.5478.463 [PubMed] [Cross Ref]
  • Cabib S., Puglisi-Allegra S. (2012). Mesoaccumbens dopamīns cīnās ar stresu. Neurosci. Biobehav. 36, 79 – 89. 10.1016 / j.neubiorev.2011.04.012 [PubMed] [Cross Ref]
  • Campus P., Canterini S., Orsini C., Fiorenza MT, Puglisi-Allegra S., Cabib S. (2017). Stresa izraisītais muguras striatāla D2 dopamīna receptoru samazinājums novērš jaunizveidotās adaptīvās pārvarēšanas stratēģijas saglabāšanu. Priekšpuse. Pharmacol. 8: 621. 10.3389 / fphar.2017.00621 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Carr KD (2011). Pārtikas nepietiekamība, neiroadaptācija un uztura patogenitātes potenciāls nedabiskā ekoloģijā: ēšanas un narkotiku lietošana. Physiol. Behav. 104, 162 – 167. 10.1016 / j.physbeh.2011.04.023 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Carr KD, Tsimberg Y., Berman Y., Yamamoto N. (2003). Pierādījumi par palielinātu dopamīna receptoru signalizāciju žurkām ar ierobežotu barību. Neirozinātne 119, 1157 – 1167. 10.1016 / s0306-4522 (03) 00227-6 [PubMed] [Cross Ref]
  • Colelli V., Campus P., Conversi D., Orsini C., Cabib S. (2014). Vai nu dorsāla hipokamps, vai dorsolaterālais striatums ir selektīvi iesaistīts piespiedu peldes izraisītas neelastības nostiprināšanā atkarībā no ģenētiskā fona. Neurobiol. Uzziniet. Mem. 111, 49 – 55. 10.1016 / j.nlm.2014.03.004 [PubMed] [Cross Ref]
  • Colelli V., Fiorenza MT, Conversi D., Orsini C., Cabib S. (2010). Dopamīna D2 receptoru divu izoformu celmu īpatsvars peles striatumā: saistītie neironu un uzvedības fenotipi. Gēni Brena prāts. 9, 703 – 711. 10.1111 / j.1601-183X.2010.00604.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Conversi D., Bonito-Oliva A., Orsini C., Cabib S. (2006). Hemituācija uz testa būru ietekmē amfetamīna izraisīto kustību un Fos ekspresiju un palielina FosB / osFosB līdzīgo imūnoreaktivitāti pelēm. Neirozinātne 141, 597 – 605. 10.1016 / j.neuroscience.2006.04.003 [PubMed] [Cross Ref]
  • Conversi D., Orsini C., Cabib S. (2004). Fos ekspresijas atšķirīgie modeļi, ko izraisa sistēmisks amfetamīns C57BL / 6JICo un DBA / 2JICo inbredu peles celmu striatālajā kompleksā. Brain Res. 1025, 59 – 66. 10.1016 / j.brainres.2004.07.072 [PubMed] [Cross Ref]
  • Darracq L., Blanc G., Glowinski J., Tassin JP (1998). Noradrenalīna-dopamīna savienojuma nozīme D-amfetamīna lokomotoriskajā aktivizējošajā iedarbībā. J. Neurosci. 18, 2729 – 2739. [PubMed]
  • Deutch AY, Clark WA, Roth RH (1990). Prefrontālā kortikālā dopamīna izsīkšana uzlabo mezolimbisko dopamīna neironu reakciju uz stresu. Brain Res. 521, 311 – 315. 10.1016 / 0006-8993 (90) 91557-w [PubMed] [Cross Ref]
  • Di Chiara G., Bassareo V. (2007). Atalgojuma sistēma un atkarība: ko dara un ko dara dopamīns. Curr. Vārds. Pharmacol. 7, 69 – 76. 10.1016 / j.coph.2006.11.003 [PubMed] [Cross Ref]
  • Doherty MD, Gratton A. (1996). Mediālā prefrontālā kortikālā D1 receptoru modulācija mezo-accumbens dopamīna atbildes reakcijai uz stresu: elektrochemisks pētījums brīvi uzvedošām žurkām. Brain Res. 715, 86 – 97. 10.1016 / 0006-8993 (95) 01557-4 [PubMed] [Cross Ref]
  • Durieux PF, Schiffmann SN, de Kerchove d'Exaerde A. (2012). D1R un D2R neironu diferenciālais regulējums motoru kontrolei un reakcijai uz dopamīnerģiskām zālēm atšķirīgos dorsālajos striatuma apakšreģionos. EMBO J. 31, 640 – 653. 10.1038 / emboj.2011.400 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Faure A., Reynolds SM, Richard JM, Berridge KC (2008). Mesolimbiska dopamīna vēlme un bailes: dodot motivāciju radīt lokalizētus glutamāta traucējumus kodolos. J. Neurosci. 28, 7184 – 7192. 10.1523 / JNEUROSCI.4961-07.2008 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lauki HL, Margolis EB (2015). Izpratne par opioīdu atlīdzību. Tendences Neurosci. 38, 217 – 225. 10.1016 / j.tins.2015.01.002 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Fiore VG, Mannella F., Mirolli M., Latagliata EC, Valzania A., Cabib S., et al. . (2015). Kortikolimbiskie katecholamīni stresā: vadāmības novērtēšanas skaitļošanas modelis. Smadzeņu struktūra. Funkcija. 220, 1339 – 1353. 10.1007 / s00429-014-0727-7 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Franklin KBJ, Paxinos G. (2001). Peles smadzenes stereotaksiskās koordinātās. San Diego, CA: Academic Press.
  • Jenkins TA, Amin E., Pearce JM, Brown MW, Aggleton JP (2004). Jaunie pazīstamo vizuālo stimulu telpiskie izkārtojumi veicina aktivitātes žurku hipokampu veidošanās procesā, bet ne parahipokampālā dziedzeri: c-fos ekspresijas pētījums. Neirozinātne 124, 43 – 52. 10.1016 / j.neuroscience.2003.11.024 [PubMed] [Cross Ref]
  • Jiménez-Sánchez L., Castañé A., Pérez-Caballero L., Grifoll-Escoda M., Löpez-Gil X, Campa L., et al. . (2016). AMPA receptoru aktivizēšana veicina dziļas smadzeņu stimulācijas ietekmi uz infralimbisko prefrontālo garozu. Cereb. Cortex 26, 2778 – 2789. 10.1093 / cercor / bhv133 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kapur S., Mizrahi R., Li M. (2005). No dopamīna līdz sāpīgumam līdz psihozei, saistot bioloģiju, farmakoloģiju un psihozes fenomenoloģiju. Schizophr. Res. 79, 59 – 68. 10.1016 / j.schres.2005.01.003 [PubMed] [Cross Ref]
  • Knapska E., Radwanska K., Werka T., Kaczmarek L. (2007). Amygdala funkcionālā iekšējā sarežģītība: koncentrēties uz gēnu aktivitātes kartēšanu pēc uzvedības treniņa un ļaunprātīgas izmantošanas. Physiol. 87, 1113 – 1173. 10.1152 / physrev.00037.2006 [PubMed] [Cross Ref]
  • Koh MT, Wilkins EE, Bernstein IL (2003). Jaunās gaumes paaugstina c-fos izpausmi centrālajā amygdalā un salu garozā: ietekme uz garšas nepatiku mācīšanos. Behav. Neurosci. 117, 1416 – 1422. 10.1037 / 0735-7044.117.6.1416 [PubMed] [Cross Ref]
  • Mahler SV, Berridge KC (2012). Ko un kad „gribēt”? Uz cukura un dzimuma balstīta stimulējoša pievilcības fokusēšana uz amddala. Psihofarmakoloģija 221, 407 – 426. 10.1007 / s00213-011-2588-6 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Maletic V., Eramo A., Gwin K., Offord SJ, Duffy RA (2017). Norepinefrīna un tā α-adrenerģisko receptoru loma depresijas un šizofrēnijas patofizioloģijā un ārstēšanā: sistemātiska pārbaude. Priekšpuse. Psihiatrija 8: 42. 10.3389 / fpsyt.2017.00042 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Naders K., Bechara A., van der Kooy D. (1997). Neirobioloģiskie ierobežojumi uzvedības modeļiem. Annu. Psychol. 48, 85 – 114. 10.1146 / annurev.psych.48.1.85 [PubMed] [Cross Ref]
  • Nicniocaill B., Gratton A. (2007). Mediālā prefrontālā kortikālā α1 adrenoreceptora modulācija kodolā dopamīna atbildes reakcija uz stresu Long-Evans žurkām. Psihofarmakoloģija 191, 835 – 842. 10.1007 / s00213-007-0723-1 [PubMed] [Cross Ref]
  • Nicola SM (2016). Novērtējot vēlmi un patiku pētījumā par mezolimbisku ietekmi uz pārtikas uzņemšanu. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 311, R811 – R840. 10.1152 / ajpregu.00234.2016 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nusslock R., Alloy LB (2017). Atalgojuma apstrāde un ar garastāvokli saistītie simptomi: RDoC un translācijas neirozinātnes perspektīva. J. Affect. Disord. 216, 3 – 16. 10.1016 / j.jad.2017.02.001 [PubMed] [Cross Ref]
  • Paolone G., Conversi D., Caprioli D., Bianco PD, Nencini P., Cabib S., et al. . (2007). Vides konteksta un zāļu vēstures modulējošā iedarbība uz heroīna izraisītu psihomotorisko aktivitāti un fos proteīna ekspresiju žurku smadzenēs. Neiropsihofarmakoloģija 32, 2611 – 2623. 10.1038 / sj.npp.1301388 [PubMed] [Cross Ref]
  • Pascucci T., Ventura R., Latagliata EC, Cabib S., Puglisi-Allegra S. (2007). Mediālā prefrontālā garoza nosaka dopamīna atbildes reakciju uz stresu ar norepinefrīna un dopamīna pretējo ietekmi. Cereb. Cortex 17, 2796 – 2804. 10.1093 / cercor / bhm008 [PubMed] [Cross Ref]
  • Puglisi-Allegra S., Ventura R. (2012). Prefrontal / accumbal katekolamīna sistēma apstrādā augstu motivācijas sajūtu. Priekšpuse. Behav. Neurosci. 6: 31. 10.3389 / fnbeh.2012.00031 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Pujara MS, Philippi CL, Motzkin JC, Baskaya MK, Koenigs M. (2016). Ventromedial prefrontālās garozas bojājums ir saistīts ar samazinātu vēdera strija tilpumu un reakciju uz atalgojumu. J. Neurosci. 36, 5047 – 5054. 10.1523 / JNEUROSCI.4236-15.2016 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Quiroz C., Orrú M., Rea W., Ciudad-Roberts A., Yepes G., Britt JP, et al. . (2016). Ekstracelulāro dopamīna līmeņu lokālā kontrole mediālajā kodolā akumulē ar glutamatergisku projekciju no infralimbiskās garozas. J. Neurosci. 36, 851 – 859. 10.1523 / JNEUROSCI.2850-15.2016 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ramos BP, Arnsten AF (2007). Adrenerģiskā farmakoloģija un izziņas: koncentrēties uz prefrontālo garozu. Pharmacol. Ther. 113, 523 – 536. 10.1016 / j.pharmthera.2006.11.006 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Reckless GE, Andreassen OA, serveris A., Østefjells T., Jensen J. (2015). Šizofrēnijas negatīvie simptomi ir saistīti ar astronomisku kortikālo savienojumu ar atalgotu uztveres lēmumu pieņemšanas uzdevumu. Neuroimage Clin. 8, 290 – 297. 10.1016 / j.nicl.2015.04.025 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Reichel CM, Bevins RA (2008). Konkurence starp kokaīna un jaunrades nosacīto atalgojuma ietekmi. Behav. Neurosci. 122, 140 – 150. 10.1037 / 0735-7044.122.1.140 [PubMed] [Cross Ref]
  • Reichel CM, Bevins RA (2010). Konkurence starp jaunumu un ar kokaīnu saistītu atlīdzību ir jutīga pret zāļu devu un aiztures intervālu. Behav. Neurosci. 124, 141 – 151. 10.1037 / a0018226 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Reilly S., Bornovalova MA (2005). Kondicionētas garšas novēršanas un amygdala bojājumi žurkām: kritisks pārskats. Neurosci. Biobehav. 29, 1067 – 1088. 10.1016 / j.neubiorev.2005.03.025 [PubMed] [Cross Ref]
  • Rezayof A., Golhasani-Keshtan F., Haeri-Rohani A., Zarrindast MR (2007). Morfīna izraisīta vieta: centrālo amygdala NMDA receptoru iesaistīšana. Brain Res. 1133, 34 – 41. 10.1016 / j.brainres.2006.11.049 [PubMed] [Cross Ref]
  • Richard JM, Berridge KC (2013). Prefrontal cortex modulē vēlmi un bailes, ko rada kodolskābes glutamāta traucējumi. Biol. Psihiatrija 73, 360 – 370. 10.1016 / j.biopsych.2012.08.009 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Richard JM, Plawecki AM, Berridge KC (2013). Nucleus accumbens GABAergic inhibīcija rada intensīvu ēšanas un bailes, kas ir pretēja vides atkārtošanai un kam nav nepieciešams vietējais dopamīns. Eiro. J. Neurosci. 37, 1789 – 1802. 10.1111 / ejn.12194 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Rinaldi A., Romeo S., Agustín-Pavón C., Oliverio A., Mele A. (2010). Fos imunoreaktivitātes atšķirīgie modeļi striatumā un hipokampā, ko izraisa dažāda veida jauninājumi pelēm. Neurobiol. Uzziniet. Mem. 94, 373 – 381. 10.1016 / j.nlm.2010.08.004 [PubMed] [Cross Ref]
  • Robinson TE, Berridge KC (2001). Stimulējoša sensibilizācija un atkarība. Atkarība 96, 103 – 114. 10.1046 / j.1360-0443.2001.9611038.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Sinha R., Jastreboff AM (2013). Stress kā kopējs aptaukošanās un atkarības riska faktors. Biol. Psihiatrija 73, 827 – 835. 10.1016 / j.biopsych.2013.01.032 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Struthers WM, DuPriest A., Runyan J. (2005). Habitācija samazina jaunumu izraisītu FOS izpausmi striatumā un cingulā garozā. Exp. Brain Res. 167, 136 – 140. 10.1007 / s00221-005-0061-7 [PubMed] [Cross Ref]
  • Velligan DI, Kern RS, Gold JM (2006). Šizofrēnijas kognitīvā rehabilitācija un motivācijas un gaidīšanas iespējamā loma. Schizophr. Bullis. 32, 474 – 485. 10.1093 / schbul / sbj071 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ventura R., Alcaro A., Puglisi-Allegra S. (2005). Prefrontālā kortikālā norepinefrīna izdalīšanās ir būtiska morfīna izraisītajai atlīdzībai, atjaunošanai un dopamīna izdalīšanai kodolā. Cereb. Cortex 15, 1877 – 1886. 10.1093 / cercor / bhi066 [PubMed] [Cross Ref]
  • Ventura R., Cabib S., Alcaro A., Orsini C., Puglisi-Allegra S. (2003). Norepinefrīns prefrontālajā garozā ir būtisks amfetamīna izraisītais atalgojums un mesoaccumbens dopamīna izdalīšanās. J. Neurosci. 23, 1879 – 1885. [PubMed]
  • Ventura R., Latagliata EC, Morrone C., La Mela I., Puglisi-Allegra S. (2008). Prefrontālā norepinefrīns nosaka „augstās” motivācijas sajūtas piešķiršanu. PLoS One 3: e3044. 10.1371 / journal.pone.0003044 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ventura R., Morrone C., Puglisi-Allegra S. (2007). Prefrontal / accumbal katekolamīna sistēma nosaka motivācijas sajūtu gan ar atalgojumu, gan ar nepatiku saistītus stimulus. Proc. Natl. Acad. Sci. ASV 104, 5181 – 5186. 10.1073 / pnas.0610178104 [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ventura R., Puglisi-Allegra S. (2005). Vide padara amfetamīna izraisītu dopamīna izdalīšanos no kodola accumbens pilnīgi atkarīga. Synapse 58, 211 – 214. 10.1002 / syn.20197 [PubMed] [Cross Ref]
  • Winton-Brown TT, Fusar-Poli P., Ungless MA, Howes OD (2014). Dopamīnerģiskais pamats sāpju disregulācijai psihozē. Tendences Neurosci. 37, 85 – 94. 10.1016 / j.tins.2013.11.003 [PubMed] [Cross Ref]