Pavlovijas kondicionēšanas un savstarpējas sensibilizācijas pētījumi rada problēmas, kas saistītas ar hipotēzi, ka pārēšanās ir atkarību izraisoša uzvedība (2014)

Tulkot Psihiatrija. 2014. gada aprīlis; 4(4): e387. doi:  10.1038 / tp.2014.28

MR Harbs1,2 un OFX Almeida1,*

Anotācija

Paaugstināts glikokortikoīdu līmenis un zīmju izsekošana (ST) Pavlovijas kondicionēšanā ir potenciālie kompulsīvas uzvedības, piemēram, atkarības, biomarķieri. Tā kā pārēšanās dažkārt tiek uzskatīta par atkarību izraisošas uzvedības veidu, mēs izvirzījām hipotēzi, ka peļu Pavlovijas zīmju izsekotājiem būs lielāka tieksme pārēsties un attīstīt aptaukošanos. Izmantojot pārtikas atlīdzību klasiskajā kondicionēšanas paradigmā, mēs parādām, ka ST uzvedība ir spēcīga nosacīta reakcija, bet ne ēšanas un augšanas trajektoriju prognozētājs pelēm, tādējādi apstrīdot uzskatu, ka aptaukošanās un narkotiku atkarības attīstība ir atkarīga no identiskiem mehānismiem. Šo interpretāciju apstiprināja eksperimenti, kas parādīja, ka pelēm ar lieko svaru nav savstarpējas jutības pret atkarību izraisošām zālēm (morfīnu) un otrādi, ka dzīvnieki, kas ir jutīgi pret morfīnu, nepārtērē ļoti atalgojošu pārtiku. Lai gan pārtikas un narkotiku lietošanas atalgojošo/motivējošo ietekmi veicina līdzīgi neiroķīmiski mehānismi, aptaukošanās un atkarība no narkotikām ir citu disfunkcionālu ievades un izvades ceļu kopums, kas noved pie divu atšķirīgu traucējumu rašanās, no kuriem katrs būtu pelnījis specifiska farmakoterapeitiskā pieeja.

Ievads

Liekais svars un aptaukošanās var būt tieši vai netieši neiropsihisku traucējumu, piemēram, depresijas, trauksmes, insulta un demences priekšteči;1,2 no otras puses, psihiski traucējumi un/vai noteiktas psihotropās zāles var izraisīt lieko svaru.3 Asociatīvajai mācībai ir svarīga loma ēšanas uzvedībā, un tā ir īpaši svarīga pašreizējās aptaukošanās epidēmijas kontekstā, jo vienaudžu spiediens un reklāma ietekmē ēšanas paradumu veidošanos.4 Pavloviskā (klasiskā) kondicionēšana ir vienkārša ēstgribas mācīšanās forma, kurā indivīdi attīsta nosacītas atbildes (CR) uz ārējām norādēm; laika gaitā smadzenes netieši piedēvē augstu motivācijas valenci stimuliem, kuriem iepriekš nebija nekādas vērtības. Lai gan tas ir evolucionāri konservēts mācīšanās veids, kas atvieglo pielāgošanos, kondicionēšana var būt par pamatu nepareizai uzvedībai, tostarp pārēšanās un aptaukošanās.5,6 Iemācītas norādes var izraisīt pārēšanos, pārspējot sāta sajūtu7, 8, 9, 10 aktivizējot smadzeņu ķēdes, kas iesaistītas maņu apstrādē un atalgojuma paredzēšanā, kā arī emocionālos centrus, kas iesaistīti atmiņas un ieradumu veidošanā.11

Ir trīs veidu CR: zīmju izsekošana (ST), mērķa izsekošana (GT) un starpposma izsekošana (IT, pārmaiņus starp atlīdzības piegādes vietu (beznosacījuma stimuls (ASV)) un nosacīto stimulu (CS+)). Atšķirībā no GT, ST subjekti vairāk pievēršas CS+, salīdzinot ar ASV; Tiek uzskatīts, ka viņu “atsauces reakcijas” uzvedība izriet no “stimulējošās ietekmes uz atalgojuma norādēm, pārveidojot paredzamos nosacītos stimulus par stimulējošiem stimuliem ar spēcīgām motivējošām īpašībām”.12 Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka ST atspoguļo uzvedības kavēšanas traucējumus un neaizsargātību pret narkotikām un vielām.13, 14, 15

Pārēšanās, kas pārsniedz fizioloģisko vajadzību, ir pielīdzināta citām kompulsīvām (atkarību izraisošām) uzvedībām, jo ​​īpaši tāpēc, ka pārtikas paredzēšana un patēriņš palielina dopamīna izdalīšanos un dopamīna receptoru aktivāciju kortikolimbiskajās smadzenēs,16,17 atgādina to subjektu neiroķīmisko profilu, kuri dod priekšroku ļaunprātīgām narkotikām.18 Šī pārklāšanās ir izraisījusi dzīvas diskusijas par to, vai pārēšanās un aptaukošanās ir atkarību izraisoša uzvedība;19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 “Pārtikas atkarības hipotēzes” pamatprincips ir balstīts uz faktu, ka dopamīnerģiskās ķēdes, kas ir iesaistītas motivācijā un atalgojumā, tiek aktivizētas aptaukošanās un narkotiku atkarības stāvokļos.21 Cits atbalsts “aptaukošanās atkarības hipotēzei” iegūts no pētījumiem, kuros žurku dzeršana uz cukura tika interpretēta kā “atkarība no cukura”.19,25 No otras puses, izmantoto eksperimentālo paradigmu vājās puses un ierobežojumi attiecībā uz grauzēju atradumu ekstrapolāciju uz cilvēkiem ir apspriesti pamācošā pārskatā.22 Šajā pētījumā jautājums tika aplūkots no citas perspektīvas, izmantojot Pavlova kondicionēšanas paradigmu. Mūsu rezultāti liecina, ka ST uzvedība nav saistīta ar lielāku ļoti atalgojošu pārtikas produktu patēriņu un ka nepastāv savstarpēja sensibilizācija starp pārtiku un ļoti atkarību izraisošo psihoaktīvo vielu (morfīnu).

Materiāli un metodes

Dzīvnieki

Eksperimenti atbilst vietējām un valsts ētikas vadlīnijām, tajā skaitā Eiropas Savienības direktīvas 2010/63/ES priekšrakstiem. Tika izmantotas C57BL6 peļu tēviņi (Charles River, Sulzfeld, Vācija) vecumā no 3 līdz 4 mēnešiem; peles tika izmitinātas pa pāriem standarta laboratorijas apstākļos. Visas diētas bija no Charles River. Uzvedības testi tika veikti dzīvnieku aktivitātes fāzē pēc 1 nedēļas ilgas pieradināšanas (telpa, eksperimentētājs, kaloriju ierobežošanas grafiks, lai izraisītu 10–15% sākotnējā ķermeņa svara zudumu); ja vien nav norādīts citādi, kaloriju ierobežošanas grafiks tika piemērots visu laiku; pelēm bija ad libitum pieeja ūdenim. Dažos eksperimentos dažādas liekā svara pakāpes tika izraisītas, pelēm uzturot standarta laboratorijas (parastu) ēdu ar zemu tauku saturu (LFD, # D12450B; 16.1).Jg-1, 10% no taukiem, 70% no ogļhidrātiem) vai diētu ar augstu tauku saturu (HFD, D12451; 19.8Jg-1, 45% no taukiem, 35% no ogļhidrātiem). Diētas izraisīta aptaukošanās tika izraisīta 3 mēnešu laikā, uzturot dzīvniekus HFD.

Pavlovijas kondicionēšana

Automātiskā veidošana tika veikta automatizētās skārienekrāna kamerās, kā aprakstīts iepriekš.27 Nosacītais stimuls (CS) bija 10s baltas gaismas zibspuldze ekrāna kreisajā (50% dzīvnieku) vai labajā (50% dzīvnieku) pusē. Tūlīt pēc stimula kompensācijas šķidrā ēdiena balva (15μl atšķaidīta iebiezinātā piena (14% cukura), zema tauku satura krējuma (5% tauku, 8.7kJg-1) vai krējums ar augstu tauku saturu (32% tauku, 13kJg-1)) tika nogādāts pārtikas žurnālā.

Uzdevuma iegūšanas laikā peles tika apmācītas saistīt gaismas stimulu (CS+) ar atlīdzības piegādi. Katras sesijas laikā (viena dienā) nejaušinātā secībā tika prezentētas 15 CS+ un 15 CS− (maksimums divas viena un tā paša stimula prezentācijas pēc kārtas, VI grafiks 10–40).s starp katru stimulu). Dzīvnieki, kas sasniedza kritēriju (70% no pareizajām (CS+) pieejas atbildēm uz vienu sesiju vismaz 3 dienas pēc kārtas), tika apzīmēti kā ST. Uzturēšana tika pārbaudīta 2 nedēļas pēc iegūšanas fāzes (visi testa apstākļi, tāpat kā iegūšanas fāzē) piesātinātiem dzīvniekiem (3 dienas pēc kārtas pārtikas ad libitum). CR izzušana sākās 1 dienu pēc aiztures pārbaudes pabeigšanas. Visi testa parametri bija tādi paši kā iepriekš, izņemot to, ka pieeja CS+ netika atalgota, un apmācības tika veiktas, līdz peles veica vienādu skaitu CS+ (15) un CS− (15) pieeju vismaz divās secīgās sesijās. Katrā sesijā tika reģistrēts (i) CS+ un CS− pieeju skaits, (ii) vidējais latentums, lai tuvotos CS+ un CS−, (iii) vidējais latentums, lai saņemtu atlīdzību par pārtiku pēc pareizām atbildēm un (iv) sesijas pabeigšanas laiks.

Motivācijas stāvokļa pārbaude

Šis tests (neatkarīgs no mācīšanās stratēģijām) tika veikts 2 dienu laikā skārienekrāna kamerās (atlīdzība: 15μl piena, kas satur 14% cukura). Katrā sesijā tika uzraudzīts latentums, lai saņemtu visu atlīdzību un pārtikas paplātes ierakstu skaits (15 atlīdzības cikli, kas piegādāti ar VI no 10 līdz 40s).

Emocionalitātes testi

Visi testi tika veikti ikdienas aktivitātes fāzē (dzīvnieku novietnes telpā izslēgta gaisma). Atklātā lauka (OF) tests tika izmantots, lai izmērītu lokomotorisko aktivitāti un pētniecisko uzvedību 4 nedēļas pēc automātiskās veidošanas; dzīvnieki tika izmitināti tāpat kā iepriekš, ar pārtiku un ūdeni ad libitum. OF arēna tika izgatavota no plexiglass (balta pamatne: 30 × 30cm; tumši pelēkas sienas: 30cm augsts). Pārbaude tika veikta tumšā telpā, bet arēna bija vienmērīgi apgaismota ar baltu gaismu (100lukss). Peļu aktivitāte tika reģistrēta, izmantojot videokameru, un pēc tam rezultāti tika analizēti, izmantojot programmatūru ANY-labirints (Stoelting, Wood Dale, IL, ASV). Peles aparātā tika pārbaudītas 5min, un katrai pelei tika aprēķināts kopējais nobrauktais attālums un centrā pavadītais laiks.

Pēc tam peles tika pieradinātas pie OF aparāta vēl 2 dienas, pirms tām tika veikts jauna objekta tests, lai pārbaudītu reaktivitāti pret jaunumu. Jaunais objekts bija neliela plastmasas rotaļlieta, kas novietota OF centrā; Lai izmērītu mijiedarbības laiku ar šo nepazīstamo objektu, tika izmantota video izsekošana ar programmatūru ANY-labirints.

Stresa pārvarēšanas uzvedība tika analizēta piespiedu peldēšanas testa (FST) vienas sesijas versijā, pārraugot peldēšanu pret peldēšanas laiku (lielāks peldēšanas laiks norādīja uz labāku stresa pārvarēšanas stratēģiju). FST aparāts sastāvēja no akrila stikla cilindra (izmēri: augstums × rādiuss: 60 × 15cm) piepildīta ar krāna ūdeni (25°C); ūdens tika mainīts starp katru mēģinājumu. Dzīvnieki tika ievietoti cilindrā kopā 6min, bet uzvedība tika reģistrēta pēdējo 4tikai min. Testēšana tika veikta tumšā telpā, bet FST cilindrs tika tieši apgaismots ar baltu gaismu (80–100lukss). Peldēšanas un peldēšanas laiki tika ierakstīti ar videokameru, un video tika analizēti ar ANY-labirinta programmatūru. Peles, kas bija nekustīgas un ar kustībām tikai pakaļkājās, lai saglabātu līdzsvaru, tika uzskatītas par peldošām; astes kustību izmantošana, lai noturētu galvu virs ūdens, tika novērtēta kā peldēšanas uzvedība.

Neiroendokrīnā reakcija uz stresu

Hipotalāma-hipofīzes-virsnieru ass dinamiskā reakcija uz akūtu stresu (virpulis 200ml stikla vārglāze, 2min) tika novērtēts, mērot asins kortikosteronu (125I-Corticosterone RIA komplekts, ICN Biochemicals, Kostamesa, Kalifornija, ASV) ventrālās astes vēnu paraugos, kas savākti ar intervālu līdz 120min.

Morfīna krusteniskā sensibilizācija pelēm ar dažādu ķermeņa masu

Pelēm, kas tika turētas vai nu ar standarta laboratorijas diētu, LFD vai HFD, tika veikta nedaudz modificēta iepriekš publicēta krusteniskās sensibilizācijas protokola versija,28 shematizēts 5.a attēlā.

Saharozes patēriņa tests

Pelēm, kuras bija piesātinātas ar LFD vai HFD, tika dota iespēja izvēlēties starp ūdeni un 5% saharozes dzeramo šķīdumu. Peļu šķidruma patēriņš tika mērīts 3, 6 un 24h pēc tam; galvenais, ka ēdiens bija pieejams ad libitum visā garumā, ļaujot novērtēt ļoti atalgojošā saharozes šķīduma hedonisko vērtību neatkarīgi no dzīvnieka sāta stāvokļa vai enerģētiskajām vajadzībām. Tūlīt pēc tam dzīvniekiem 24 gadus tika atņemta barībah un nodrošināja ūdens-saharozes izvēli, ļaujot diskriminēt saharozes patēriņu hedoniskas patikas un enerģētisko vajadzību dēļ.

Datu analīze

Statistiskā analīze tika veikta ar Prism 5.0 statistikas pakotni (GraphPad, La Jolla, CA, ASV). Dati vispirms tika pakļauti vienvirziena vai divvirzienu dispersijas analīzei, kam sekoja Bonferroni koriģētie pēctesta salīdzinājumi. Nozīmīguma līmenis tika noteikts P

rezultāti

Atšķirīgi CR nenozīmē atšķirības mācīšanās spējās

Asociatīvajai mācībai ir svarīga loma ēšanas un citas uzvedības veidošanā. Pēc kondicionēšanas smadzenes netieši piedēvē augstu motivācijas valenci iepriekš neitrālam stimulam. Šeit peļu tēviņi ar ierobežotu kaloriju daudzumu tika apbalvoti ar šķidru pārtiku (saldinātu pienu) Pavlovijas kondicionēšanas paradigmā, kurā gaisma kalpoja kā neitrāls stimuls. Pamatojoties uz to CR pēdējās 3 kondicionēšanas dienās, peles tika klasificētas kā ST (vismaz 65% pieeja CS+), GT (mazāk nekā 20% pieeja CS+) vai IT (20–65% pieeja CS+). .

Neviena no pelēm neatšķīrās pēc mācīšanās spējām, vērtējot pēc sesijas pabeigšanas laika (1a attēls) vai atlīdzības izguves latentums (Attēls 1b). Proti, visiem dzīvniekiem uzdevuma izpildei bija nepieciešams pakāpeniski īsāks laiks (F10,303= 26.5; P[mazāk nekā-vai-ekv., slīpi]0.0001) (1a attēls). Mācīšanās traucējumu neesamību apstiprināja arī dati par pieeju relatīvo skaitu (Papildu attēls 1A) un kopējo pieeju skaitu (Papildu attēls 1B) virzienā uz CS−, kā arī latentumu, lai tuvotos CS− (Papildu attēls 1C). Interesanti, ka 42, 35 un 23% peļu uzrādīja segregāciju attiecīgi ST, GT un IT uzvedībā (F2,303= 409.8; P<0.0001) (Attēls 1c). ST un GT dzīvniekiem konsekventi bija būtiskas atšķirības starp 3. un 11. sesiju (P[mazāk nekā-vai-ekv., slīpi]0.001) un, lai gan ST grupa pakāpeniski veica vairāk CS+ pieeju, GT dzīvnieku veikto CS+ pieeju skaits secīgo testa sesiju laikā nepārtraukti samazinājās. Atšķirībā no ST un GT pelēm, IT peles mainīja CS+ un CS− ar līdzīgām frekvencēm 3.–11. sesijas laikā (P[mazāk nekā-vai-ekv., slīpi]0.001 pret ST un GT grupām) (Attēls 1c). Kopumā būtiskas atšķirības tika novērotas arī kopējā CS+ pieeju skaitā (F10,303= 4.6; P[mazāk nekā-vai-ekv., slīpi]0.0001), un visas grupas atšķīrās viena no otras vispārējās CS+ pieejas ziņā ([F2,303= 51.2; P[mazāk nekā-vai-ekv., slīpi]0.0001) (Papildu attēls 1D). Visbeidzot, ST, GT un IT ievērojami atšķīrās pēc latentuma, lai tuvotos CS+ (F2,300= 138.61; P[mazāk nekā-vai-ekv., slīpi]0.0001) (Attēls 1d); jo īpaši, salīdzinot ar ST dzīvniekiem, GT dzīvniekiem bija lielāks latentums, lai tuvotos CS+ (P<0.001) (Attēls 1d).

Skaitlis 1  

Nosacītu atbilžu iegūšana. Pelēm bija dažādas kondicionētas atbildes, zīmju izsekošana (ST, pārsvarā tuvojās CS+ n=13), mērķu izsekošana (GT, pārsvarā tuvojās ASV; n=11) un starpposma izsekošana (IT, pārmaiņus ...

Kondicionēšanas stiprums tika pierādīts, pārbaudot aizturi atsevišķā ST dzīvnieku komplektā. Kā parādīts Attēls 1e, relatīvais CS+ un CS− pieeju skaits pirmajā testēšanas dienā (1. sesija otrajā no kreisās puses panelī Attēls 1e) būtiski neatšķīrās no pēdējā sesijā novērotās (11. sesija kreisajā panelī Attēls 1e); Tomēr svarīgi ir tas, ka ST peles tuvojās CS+ vairāk nekā CS− (F1,48= 167.1; P[mazāk nekā-vai-ekv., slīpi]0.0001). Turklāt tie paši aiztures modeļi tika novēroti, pārbaudot dzīvnieku CS pieeju, kad tie bija piesātināti (tas ir, 3 dienu barība ad libitum); kā parādīts Attēls 1e (trešais panelis no kreisās puses), relatīvais CS+ un CS− pieeju skaits bija ievērojami atšķirīgs (F1,48= 223.1; P[mazāk nekā-vai-ekv., slīpi]0.0001). Pēc tam mēs jautājām, vai nosacītā atmiņa var tikt dzēsta, ja netiek piegādāta atlīdzība. Kā attēlots Attēls 1e (labajā panelī), ST peles turpināja veikt vairāk CS+ nekā CS− pieeju (F1,120= 276.8; P[mazāk nekā-vai-ekv., slīpi]0.0001) visu 10 sesiju laikā.

Īsumā, šis eksperimentu kopums parāda, ka peles pieņem ST, GT vai IT uzvedību (CR), kas tomēr neatspoguļo mācīšanās spēju atšķirības. Turklāt ST peļu CR, lai saņemtu atlīdzību par pārtiku, ir stabili saglabāta, grūti nodzēsta un saglabājas pat tad, ja dzīvnieki ir piesātināti ar pārtiku.

Segregētas mācīšanās līknes saglabājas neatkarīgi no atalgojuma vērtības

Mācības spēcīgi ietekmē motivācijas stāvoklis.29,30 Pēdējais palielinās, palielinoties atlīdzības subjektīvajai vai reālajai vērtībai, un saldie un treknie ēdieni daudzām sugām, tostarp pelēm, ir īpaši spēcīgi.31

Pelēm tika piešķirts vai nu ar zemu tauku saturu (5%, n=24) vai ar augstu tauku saturu (32%, n=22) atlīdzība Pavlova kondicionēšanas laikā. Sagrupējot dzīvniekus atbilstoši uzdevuma apguvei, mēs novērojām dzīvnieku segregāciju ST, GT un IT grupās neatkarīgi no kondicionēšanas atlīdzības (Attēls 2a un b) (atlīdzība par augstu tauku saturu: F2,209= 248.9; P[mazāk nekā-vai-ekv., slīpi]0.0001; atlīdzība par zemu tauku saturu: F2,231= 238.9; P[mazāk nekā-vai-ekv., slīpi]0.0001). Atlīdzības vērtība (augsts tauku saturs pret zemu tauku saturu) nemainīja CR iegūšanas ātrumu, izmantojot ST (Attēls 2c) un GT (Attēls 2d) pelēm, attiecīgi ST un GT dzīvniekiem pakāpeniski palielinājās (F10,165= 22.4; P[mazāk nekā-vai-ekv., slīpi]0.0001) un samazinās (F10,143= 6.02; P[mazāk nekā-vai-ekv., slīpi]0.0001) pieejā CS+ laika gaitā. Kā gaidīts, IT peles svārstījās starp CS+ un CS−, neatkarīgi no atlīdzības vērtības (Attēls 2e). Tādējādi atsevišķas ST, GT un IT CR izpausmes attīstās neatkarīgi no atlīdzības vērtības.

Skaitlis 2  

Nosacītās atbildes nemainās līdz ar atlīdzības vērtības izmaiņām. Parādītas pieejas CS+ katrā no 11 testa sesijām, kas sastāv no 15 CS+ un 15 CS− prezentācijām. (a) Peles, kas tika apbalvotas ar atlīdzību ar augstu tauku saturu, tika nodalītas ...

ST neparedz traucētu emocionalitāti vai reakciju uz stresu

Iepriekš tika ziņots par saistību starp ST uzvedību, uzņēmību pret atkarību izraisošu uzvedību un pārspīlētām kortikosterona reakcijām uz stresu un hiperemocionalitāti.32ST, GT un IT CR parasti novēro Pavlovijas kondicionēšanā33,34 un ST saistībā ar hiperemocionalitāti un pārspīlētām reakcijām uz stresu ir ierosināts, lai paredzētu atkarību izraisošu uzvedību.6 Mēs šeit jautājām, vai ST uzvedība per se vispārējs neregulētas uzvedības prognozētājs?

Iepriekš apzīmētās ST, GT un IT peles (Skaitlis 1) uzrādīja līdzīgu kortikosterona sākotnējo līmeni (3a attēls) un reaģēja uz īsu stresa faktoru ar palielinātu kortikosterona sekrēciju 30min (F2,81= 53.7; P[mazāk nekā-vai-ekv., slīpi]0.0001) (3a attēls); tomēr ST pelēm bija spēcīgāka endokrīnā reakcija uz stresu nekā GT un IT pelēm (P<0.05), kas liecina, ka viņi ir aktīvāk reaģēt uz stresu. No otras puses, kortikosterona līmenis visās grupās atgriezās sākotnējā līmenī par 120min pēc stresa, norādot uz kortikosterona negatīvās atgriezeniskās saites regulēšanas mehānismu neskartu ST dzīvniekiem.

Skaitlis 3  

(a-d) Stresa pārvarēšana un emocionālais fenotips zīmju izsekošanas (ST), mērķa izsekošanas (GT) un starpposma izsekošanas (IT) pelēm. Pārbaudes tika veiktas ST (n=13), GT (n=11) un IT (n=7) peles. (a) Kortikosterona līmenis serumā pelēm pamata apstākļos ...

Augsta stresa reaktivitāte ir saistīta ar kompromitētu pārvarēšanas uzvedību nepazīstamā vai naidīgā vidē.35 Šeit ST, GT un IT peles neuzrādīja atšķirības emocionalitātē vai stresa pārvarēšanas uzvedībā starp ST, GT un IT pelēm, ko mēra pēc lokomotorās aktivitātes, mijiedarbības ar jaunu objektu un cīņas pret peldēšanas laiku FST (3.b–e attēls).

Rezumējot, ST peles augsta stresa reaktivitāte neliecina par paaugstinātu emocionalitāti, kas, domājams, veicina paaugstinātu neaizsargātību pret atkarību izraisošu uzvedību.

Motivējošā uzvedība ST ir neskarta

ST žurkām ir izmaiņas mezolimbiskajā dopamīnerģiskajā transmisijā,36 atspoguļo izmainītu motivācijas stāvokli. Šeit barības iegūšanas testa piemērošana dzīvniekiem ar ierobežotu kaloriju daudzumu, lai novērtētu uzvedības īpašības, kas sniegtu informāciju par motivāciju, parādīja, ka ST, GT un IT ieguva ļoti atalgojošu pārtiku (saldinātu pienu) ar līdzīgu latentumu (Attēls 3f), patērēja atlīdzību līdzīgā laikā (3g attēls) un veica līdzīgu skaitu pārtikas paplātes ierakstu (3.h attēls). Šie atklājumi liecina, ka, lai gan ST CR norādēm, kas paredz atlīdzību par pārtiku, ir saistītas ar lielāku neaizsargātību pret kompulsīvu uzvedību, piemēram, atkarību (sk. 37), ST per se nav līdzvērtīgs palielinātai motivācijai pēc pārtikas atlīdzības.

Zīmju izsekotāji nepārtērē ļoti atalgojošu pārtiku

Kā minēts iepriekš, grauzēji dod priekšroku taukiem bagātai diētai.31 Tā kā tiek ziņots, ka ST dzīvnieki ir neaizsargātāki pret kompulsīvu uzvedību,38 mēs šeit salīdzinājām ST, GT un IT peļu preferences HFD un LFD, ko izmanto, lai kontrolētu HFD novitāti. Ikdienas LFD un HFD barības uzņemšanas monitorings pirmajās 6 eksperimenta dienās atklāja, ka ST, GT un IT dzīvnieki patērēja niecīgu LFD daudzumu (dati nav parādīti), dodot tikpat lielu priekšroka HFD (4a attēls). Trīs mēnešus ilgas HFD iedarbības laikā visām peļu grupām tika novērots ķermeņa masas pieaugums (F6,196= 85.2; P[mazāk nekā-vai-ekv., slīpi]0.0001), lai gan tādā pašā mērā (Attēls 4b). Tādējādi ST uzvedība ne vienmēr nozīmē atalgojošu ēdienu pārēšanu un noslieci uz lieko svaru un/vai aptaukošanos.

Skaitlis 4  

Patēriņa un ķermeņa masas pieauguma līkņu modeļi zīmju izsekošanas (ST), mērķa izsekošanas (GT) un vidējas izsekošanas (IT) pelēm, kas tiek uzturētas ar diētu ar augstu tauku saturu (HFD). Zīmju izsekotāji (ST; n=13), vārtu izsekotāji (GT; n=11) un starpposma izsekotāji (IT; n ...

Morfīna krusteniskās sensibilizācijas trūkums pelēm ar lieko svaru

Sensibilizācija pret narkotiku lietošanas stimulējošām un motivējošām īpašībām tiek uzskatīta par galveno narkotiku atkarības cēloni39 un to papildina mezolimbiskā atalgojuma ceļa hiperreaktivitāte pret dopamīnu, kas ir raksturīga narkomāniem un cilvēkiem ar lieko svaru/aptaukošanos.40 Attiecīgi mēs izmantojām krusteniskās sensibilizācijas paradigmu, lai pārbaudītu, vai pelēm ir dažādas liekā svara pakāpes (P<0.0001) parādītu sensibilizāciju (hiperlokomociju) pret vienu cita ar atlīdzību saistīta stimula (morfīna) injekciju. Metabolisma stāvoklis neietekmēja sākotnējo lokomotoro aktivitāti (10min OF pēc fizioloģiskā šķīduma injekcijas) un lokomotorā aktivitāte bija tikpat palielināta (P<0.0001) visās grupās pēc vienas morfīna injekcijas (20mgkg-1) (5a attēls). Pēc 3 nedēļu perioda bez narkotikām tie paši dzīvnieki saņēma četras morfīna injekcijas pēc kārtas (20mgkg-1), kam seko 4 dienu atcelšana no morfija. Līdzīgu lokomotorisko aktivitāti uzrādīja visas peles pēc pēdējās morfīna injekcijas (20mgkg-1; 5a attēls), norādot, ka neatkarīgi no uzturošās diētas (normāls chow, LFD, HFD) vai ķermeņa masas visi dzīvnieki bija līdzīgi jutīgi pret opiātu (P<0.01, salīdzinot ar sākotnējo akūtu morfīna injekciju).

Skaitlis 5  

(a) Morfīna krusteniskā sensibilizācija pelēm ar lieko svaru. Eksperiments tika veikts ar pelēm ar dažādu liekā svara/aptaukošanās pakāpi, uzturot normālu ēdu (NC, n=15), LFD (n=16) un HFD (n=16); shematiski parādīts eksperimentālais dizains ...

Sensibilizācija pret morfiju nemaina jutību pret pārtikas atlīdzību

Tā kā šķiet, ka nepietiekama dopamīnerģiskā transmisija mezolimbiskā atalgojuma ceļā ir galvenais narkotiku atkarības mehānisms,39 bija interesanti pārbaudīt, vai peļu ar lieko svaru iepriekšējā sensibilizācija pret opiātiem maina jutību pret pārtikas atlīdzību (5% saharozes šķīdums); puse peļu iepriekš bija jutīgas pret morfiju. Ar morfīnu jutīgas un nesensibilizētas peles patērēja līdzīgu daudzumu saharozes, kad bija piesātinātas (P> 0.05; Attēls 5b), norādot, ka ārstēšanas grupas neatšķīrās atalgojuma homeostāzes vai hedonisko vērtību piešķiršanas ziņā saharozei un ka saharozes patika nav sāta līmeņa funkcija. Netiešs enerģētiskā stāvokļa ietekmes novērtējums uz šo pasākumu tika veikts, atkārtojot pētījumu cilvēkiem, kuriem trūkst pārtikas (24h) dzīvnieki. Šis eksperiments atklāja, ka, neskatoties uz iespējamo stresu, kas saistīts ar pārtikas trūkumu, peles, kas bija jutīgas pret morfiju un nesensibilizētas, uzņēma līdzīgu daudzumu saharozes (P> 0.05; Attēls 5c).

Kopā šie rezultāti apstiprina atalgojuma mehānismu neskartu pelēm, kas ievēro diētās, kas atšķiras pēc atlīdzības vērtības; turklāt tie parāda, ka iepriekšēja sensibilizācija pret narkotikām ar atkarības potenciālu (morfīnu) netraucē reakciju uz atalgojošu pārtiku.

diskusija

Ēšana, būtiska uzvedība, ir atkarīga no potenciāli konfliktējošu perifēro un smadzeņu signālu dinamiskas integrācijas. Asociatīvā mācīšanās, kas ir svarīga pārtikas "patīk" iegūšanai, var izvērsties par nosacītu un galu galā nekontrolējamu "vēlēšanos" vai "vēlēšanos" intensīvu vēlēšanos, kas noved pie piespiedu pārēšanās, kas pārsniedz fizioloģiskās vajadzības, un galu galā - aptaukošanos. Tā kā kompulsīva uzvedība ir raksturīga atkarību izraisošai uzvedībai,35 populāra hipotēze ir tāda, ka pārmērīga ēšana ir atkarības stāvoklis.19,21,23,41

Izmantojot Pavlovijas kondicionēšanu, mēs parādām, ka atsevišķas peles var veidot spēcīgas asociācijas starp kondicionētu stimulu un pārtiku (sal. 42,43). Šī GT uzvedība ir pretstatā diviem citiem spēcīgajiem CR veidiem, proti, IT (pārmaiņa starp kondicionētiem un beznosacījuma stimuliem) un ST (noturīga reakcija uz kondicionētu stimulu). Svarīgi, ka atlīdzības vērtība neietekmēja šo CR modeļu iegūšanas ātrumu, norādot, ka asociatīvā mācīšanās notika neatkarīgi no motivācijas stāvokļa izmaiņām. Šo interpretāciju apstiprināja dati no neatkarīgiem eksperimentiem, kuros visas peles veica līdzīgu ierakstu skaitu pārtikas paplātē un uzrādīja līdzīgu atlīdzības iegūšanas un patēriņa latentumu. Tā kā šajā darbā izmantotās peles netika atlasītas, pamatojoties uz iepriekš pastāvošām uzvedības vai fizioloģiskām iezīmēm, novērotās uzvedības reakcijas nevar saistīt ar CS un ASV raksturu, bet drīzāk atspoguļo dabiskās izmaiņas kondicionētā mācībā kopumā.

ST uzvedība ir interesanta mūsu galvenā jautājuma kontekstā: vai tāda būtiska funkcija kā ēšana var pārvērsties par atkarību izraisošu uzvedību? Tiek uzskatīts, ka ST ir neaizsargāti pret kompulsīviem uzvedības traucējumiem, tostarp atkarību, jo tie "piešķir stimulējošu nozīmi norādēm, kas paredz atalgojumu"38 to apliecina fakts, ka ST dzīvniekiem ir lielāka jutība pret kokaīna norādēm44 un kokaīna izraisīta hiperlokomocija.14 ST neaizsargātība pret atkarību izraisošu uzvedību ir saistīta ar izmainītu dopamīna receptoru ekspresiju ventrālajā tegmentālajā apgabalā-kodols accumbens motivācijas-atlīdzības shēmā36 kur dopamīna receptoriem ir būtiska loma ST uzvedības izpausmēs.12 Interesanti, ka cilvēkiem ar aptaukošanos ir samazināta dopamīna saistīšanās mezokortikolimbiskā atalgojuma ceļā;45,40 šis ceļš ir līdzīgi aktivizēts "pārtikas atkarīgiem" (aptaukošanās) un narkotiku atkarīgiem subjektiem.11,46,47 Šīs asociācijas veido pamatu hipotēzei, ka pārēšanās ir atkarību izraisošas uzvedības veids.21

Pārmērīga ēšana, īpaši enerģētiski bagāta pārtika, var būt stresa un no tā izrietošās glikokortikoīdu hipersekrēcijas cēlonis vai sekas,48, 49, 50 gan potenciāli nozīmīgi narkotiku atkarības etiopatogēnie faktori.51 Lai gan iepriekšējie autori ziņoja par lielāku žurku jutību pret stresa radīto stresu, ko izraisa pati autoformēšanas procedūra,38,43 stingra profilēšana šajā pētījumā neatklāja endokrīnās reakcijas uz stresu dinamiskā regulējuma disregulāciju nevienā no pelēm. Jaunumu meklēšana, vēl viena korelācija, kas saistīta ar neaizsargātību pret narkotiku lietošanu, bieži ir saistīta ar hiperreaktivitāti, nepazīstamu vidi, kas atspoguļojas paralēlā glikokortikoīdu sekrēcijas palielināšanā.52,53 Interesanti, ka pēdējais ir saistīts ar traucētu garastāvokli un ietekmi,54 stāvokļi, kas saistīti ar tieksmi pašpārvaldīt narkotikas un citas ļaunprātīgas vielas.55 Kopumā iepriekš minētās līdzības starp ST, IT un GT pelēm liecina, ka atšķirībā no situācijas ar narkotikām atkarīgiem subjektiem,38 uzņēmība pret pārēšanos nav tieši saistīta ar ST uzvedību, stresa reaktivitāti, stresa pārvarēšanas uzvedību vai emocionalitāti. Ir svarīgi atzīmēt, ka ST uzvedība ļoti prognozē atkarību izraisošu uzvedību, un to nesen apstrīd novērojumi, ka GT dzīvniekiem ir divas neaizsargātības pret atkarību pazīmes, proti, konteksta izraisīta hiperaktivitāte un konteksta izraisīta narkotiku meklēšanas uzvedības atjaunošana.56

Ņemot vērā pierādījumus, ka ST norāda uz kompulsīvas uzvedības risku,37,57 Interesanti, ka mūsu ST, GT un IT pelēm nebija būtiski atšķirīgs ķermeņa masas pieaugums, izvēloties HFD un LFD 3 mēnešu laikā. Tā vietā, lai šo rezultātu attiecinātu uz ilgtermiņa homeostatiskām korekcijām ST dzīvniekiem (visas grupas ievada fāzē, kad tādiem faktoriem kā novitāte un ietekme varētu būt nozīmīga loma turpmākās ēšanas uzvedības veidošanā), mēs liecina, ka pārmērīgu ēšanu izraisa vienkārši garšīga ēdiena pieejamība un ka ST per se nerada predisponēšanu indivīdiem, lai meklētu ļoti atalgojošus ēdienus. No otras puses, mēs nevaram izslēgt (i) to, ka HFD, kas ir izdevīgāks sensorās stimulācijas un siltumspējas ziņā, izraisa patiku, vēlēšanos un, visbeidzot, piespiedu ēšanu, vai (ii) ka vielmaiņas un citas fizioloģiskas reakcijas uz pašas HFD enerģētiskās un citas uztura sastāvdaļas veicina ēšanu atbilstoši fizioloģiskajām prasībām.

Tāpat kā narkotiku un vielu ļaunprātīgas izmantošanas gadījumā, arī pārtikas atalgojošās īpašības ir saistītas ar dopamīnerģisko neironu starpniecību mezokortikolimbiskajā ceļā.46 Šķiet, ka visu šo atlīdzību piespiedu patēriņš rodas no homeostatisko mehānismu nolaupīšanas, kas kontrolē motivācijas statusu, ietekmi, lēmumu pieņemšanu un uzvedības kavēšanu.58 Tomēr, lai gan atkarību izraisošo narkotiku subjektīvajam atalgojumam ir svarīga loma atkarības procesa uzsākšanas laikā, pārtikas atlīdzības nozīmīgumu nosaka ne tikai tās sensorās īpašības, bet arī subjekta fizioloģiskais un vielmaiņas stāvoklis. Noturīga alternatīva idejai, ka “atkarība no pārtikas” ir atbildīga par pārēšanos un aptaukošanos, ir izskaidrota topošajā holistiskajā “ēšanas hedoniskajā teorijā”,59,60 kas ietekmē sensoro un perifēro (piemēram, enerģijas bilances) elementu nozīmīgo ieguldījumu kompleksajā vienādojumā, kas nosaka ēšanu un citas ēstgribas uzvedību. Konkrētāk, hedoniskā teorija apgalvo, ka pārmērīgs noteikta ēdiena patēriņš rodas no specifiska(-u) sensora(-u) “prieka” sniegšanas, kas ignorē homeostatiskos “pārstāj ēst” signālus.

Mūsu sākotnējā hipotēze, ka ST uzvedību var izmantot, lai identificētu dzīvniekus, kuri ir uzņēmīgi pret pārēšanos, izrādījās nepatiesa. Lai sīkāk izpētītu jautājumu par to, vai pārēšanās ir atkarību izraisoša uzvedība, mēs aizņēmāmies uzvedības (psihomotorās) sensibilizācijas paradigmu no narkotiku atkarības jomas, kas uzskata, ka šāda sensibilizācija ir kritiska, lai piešķirtu stimulu nozīmi stimuliem, kas saistīti ar atalgojumu.37,39,61 Konkrēti, mēs izmantojām narkotiku un pārtikas krusteniskās sensibilizācijas paradigmu (sal 62, 63, 64). Mūsu eksperimenti parādīja, ka pelēm ar atšķirīgu ķermeņa masu (normālas, liekā svara, aptaukošanās) nav pārtikas un morfīna krusteniskās jutības. Tā kā atkarību no narkotikām var uzskatīt par mēģinājumu kompensēt atalgojuma sistēmas darbības traucējumus,61,65,66 mēs veicām pretēju eksperimentu, lai pārbaudītu, vai peles, kas ir jutīgas pret morfiju, pārtērē (aizstāj) ļoti atalgojošu pārtiku (5% saharozes). Šie eksperimenti parādīja, ka peles, kas ir jutīgas pret morfīnu un nesensibilizētas, sāta un bada apstākļos uzņem līdzīgu daudzumu saharozes, un turklāt ķermeņa masa neietekmē atalgojuma patēriņu. Tādējādi (i) atšķirībā no ļaunprātīgām zālēm pārtika neizraisa uzvedības sensibilizāciju, un (ii) sensibilizācija pret ļaunprātīgu narkotiku lietošanu nemaina pārtikas patēriņu pelēm ar lieko svaru. Tādējādi šķiet, ka, lai gan pārtikas un narkotiku ļaunprātīgas izmantošanas atalgojošo un motivējošo ietekmi veicina līdzīgi neiroķīmiski mehānismi, aptaukošanās un narkotiku atkarība ir citu disfunkcionālu ievades un izvades ceļu summa, kas izraisa divu atšķirīgu traucējumu rašanos.

Ir saprātīgi atzīmēt, ka mūsu krusteniskās sensibilizācijas pētījumi tika veikti ar opiātu morfīnu, kas ir ļaunprātīgas izmantošanas prototips; tas ir pretstatā kokaīna parastajam lietojumam (ko populāri izmanto narkotiku atkarības pētījumos), lai izpētītu jautājumu par to, vai barošana var izraisīt atkarību. Tāpat kā kokaīns, morfīns izraisa uzvedības sensibilizāciju, krustenisku sensibilizāciju pret citām ļaunprātīgi lietotām narkotikām un nosacītu vietas izvēli, un eksperimentālie dzīvnieki to ievada paši.62, 63, 64 Monoamīnerģiskās sistēmas aktivizē morfīns un kokaīns, kuru abu iedarbība galu galā saplūst, lai palielinātu dopamīnerģiskos signālus kodolā, kaut arī ar dažādu mehānismu starpniecību: morfīns dezinhibē dopamīnerģiskos neironus ventrālajā tegmentālajā zonā, inhibējot γ-aminosviesta aktivitāti, kur paaugstina koneuronskābes aktivitāti. dopamīns kodola accumbens terminālos, kavējot monoamīna uzņemšanu.67 Ņemot vērā šos profilus, nav priori iemesls gaidīt, ka pārtikas morfīna un pārtikas kokaīna krusteniskajai sensibilizācijai cita starpā vajadzētu radīt kvalitatīvi atšķirīgu dopamīnerģiskās sistēmas sensibilizāciju. Turklāt morfīna lietošanas piemērotība pārtikas un zāļu ļaunprātīgas izmantošanas krusteniskās sensibilizācijas pētījumos ir pierādīta iepriekš.62, 63, 64

Novērojumi, ka līdzīgi kortikolimbiskie ceļi tiek aktivizēti pacientiem ar aptaukošanos un subjektiem, kuri ir atkarīgi no narkotikām21 ir izplatījuši ideju, ka cilvēka aptaukošanās pamatā ir atkarība no enerģētiski blīviem/saldiem ēdieniem. Tomēr pieaug vienprātība par to, ka šī paralēle ir maldinoša, un tas ir trāpīgi iemiesots apgalvojumā, ka “pārtikas atkarība nav nedz pietiekama, nedz nepieciešama, lai attīstītu cilvēku aptaukošanos”.24 Rezultāti no pētījumiem ar dzīvniekiem arī ir veicinājuši "aptaukošanās atkarības hipotēzi". Tomēr kritisks novērtējums vienam no galvenajiem pētījumiem, kas liecina, ka žurkas var kļūt atkarīgas no cukura19,25 ir apstrīdēts, pamatojoties uz to, ka šajos pētījumos dzīvnieki nepieņēma ķermeņa masu, visticamāk, tāpēc, ka viņi patērēja mazāk standarta uztura, kuras pieejamība bija ierobežota.20,22,26 Citā pētījumā tika ziņots par piespiedu ēšanu un svara pieaugumu žurkām, kuras ievēroja kafejnīcas diētu, kurā dzīvnieki varēja izvēlēties starp standarta ēdu un diētu ar augstu tauku/cukura saturu.23 bet tā secinājumos nav nošķirta piespiedu pārēšanās un pārēšanās, no vienas puses, un pārēšanās, kas izraisa aptaukošanos, no otras puses.20 Var būt dažādi fizioloģiski un neirobioloģiski mehānismi, kas ir pamatā diviem traucētajiem ēšanas modeļiem, un jo īpaši tikai pārmērīgai ēšanai ir raksturīgas (dažas) atkarības procesiem cilvēkiem.68

Kopumā mēs parādām, ka ST uzvedības parādīšana Pavlovijas kondicionēšanā neliecina par uzņēmību pārēsties. Tas kopā ar mūsu novērojumu, ka nenotiek savstarpēja sensibilizācija starp pārtiku un narkotikām, pievieno svarīgus jaunus pierādījumus debatēm par to, vai ēšana var kļūt par atkarību izraisošu uzvedību un izraisīt aptaukošanos.22,68 Pamatojoties uz to, mēs ierosinām, ka farmakoloģiskā ārstēšana, kas paredzēta narkotiku pārmērīgai lietošanai, visticamāk, nebūs efektīva pārēšanās un līdz ar to liekā svara un aptaukošanās mazināšanā. Mūsu rezultāti var palīdzēt mainīt pacientu un sabiedrības uztveri par pārēšanās kā atsevišķu traucējumu, kas nesatur aizspriedumus, kas joprojām ir saistīti ar atkarības traucējumiem. Tomēr viens brīdinājums attiecībā uz mūsu darbu ir tāds, ka rezultātus no eksperimentiem ar laboratorijas dzīvniekiem nevar tieši ekstrapolēt, lai izprastu cilvēku aptaukošanos: lai gan pirmie ēd to, kas tiek nodrošināts, lai izdzīvotu, viņi nepiedzīvo dabiskos apdraudējumus, ar kuriem saskaras brīvi lopbarības meklētāji, un viņiem trūkst pārtikas produktu pārpilnība un izvēle, ko bauda rūpnieciski attīstītās sabiedrībās dzīvojošie cilvēki.

Pateicības

Mēs pateicamies Dr Carola Romberg un Alexandre Patchev par palīdzību šī darba sākumposmā. MRH atbalstīja doktorantūras stipendija no ES Marijas Kirī sākotnējās apmācības programmas NINA, un pētījumus daļēji finansēja ES (FP7) Switchbox Consortium. Finansēšanas aģentūrām nebija nekādas ietekmes uz eksperimentu plānošanu, rezultātu interpretāciju vai darba rakstīšanu.

Piezīmes

Autori paziņo, ka nav interešu konflikta.

Zemsvītras piezīmes

Papildu informācija pievienots rakstam Tulkošanas psihiatrijas vietnē (http://www.nature.com/tp)

Papildmateriāls

Atsauces

  • Kivimäki M, Lawlor DA, Singh-Manoux A, Batty GD, Ferrie JE, Shipley MJ u.c. Bieži garīgi traucējumi un aptaukošanās: ieskats no četriem atkārtotiem pasākumiem 19 gadu laikā: perspektīvais Whitehall II kohortas pētījums. BMJ. 2009;339:b3765. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Scott KM, McGee MA, Wells JE, Oakley Browne MA. Aptaukošanās un garīgi traucējumi pieaugušajiem vispārējā populācijā. J Psychosom Res. 2008;64:97–105. [PubMed]
  • Allison DB, jaunpienācējs JW, Dunn AL, Blumenthal JA, Fabricatore AN, Daumit GL u.c. Aptaukošanās starp tiem, kuriem ir garīgi traucējumi: Nacionālā garīgās veselības institūta sanāksmes ziņojums. Am J Prev Med. 2009;36:341–350. [PubMed]
  • Koens DA. Neirofizioloģiskie ceļi uz aptaukošanos: zem izpratnes un ārpus individuālas kontroles. Diabēts. 2008;57:1768–1773. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Martin-Soelch C, Linthicum J, Ernst M. Apetītes kondicionēšana: nervu bāzes un ietekme uz psihopatoloģiju. Neurosci Biobehav Rev. 2007;31:426–440. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Saunders BT, Robinson TE. Individuālas atšķirības pretošanās kārdinājumam: ietekme uz atkarību. Neurosci Biobehav Rev. 2013;37:1955–1975. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Weingarten HP. Nosacītas norādes izraisa barošanu piesātinātām žurkām: mācīšanās loma ēdienreizes uzsākšanā. Zinātne. 1983; 220:431–433. [PubMed]
  • Petrovičs GD, Ross CA, Gallagher M, Holandes PC. Apgūtā kontekstuālā norāde pastiprina ēšanu žurkām. Fiziskā uzvedība. 2007; 90:362–367. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Jansen A, Theunissen N, Slechten K, Nederkoorn C, Boon B, Mulkens S u.c. Bērni ar lieko svaru pārēdas pēc pārtikas norāžu iedarbības. Ēd Behav. 2003; 4:197–209. [PubMed]
  • Halford JC, Boyland EJ, Cooper GD, Dovey TM, Smith CJ, Williams N u.c. Bērnu pārtikas preferences: svara stāvokļa, ēdiena veida, zīmola un televīzijas pārtikas reklāmu (reklāmas) ietekme Int J Pediatric Obes. 2008;3:31–38. [PubMed]
  • Rothemund Y, Preuschhof C, Bohner G, Bauknecht H, Klingebiel R, Flor H u.c. Muguras striatuma diferenciāla aktivizēšana ar augstas kaloriju vizuālās pārtikas stimuliem aptaukošanās indivīdiem. Neiroattēls. 2007;37:410–421. [PubMed]
  • Saunders BT, Robinson TE. Dopamīna loma accumbens kodolā Pavlova kondicionēto reakciju izpausmē. Eur J Neurosci. 2012;36:2521–2532. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Saunders BT, Robinson TE. Kokaīna norāde dažos gadījumos darbojas kā stimuls, bet citos ne: ietekme uz atkarību. Biol Psihiatrija. 2010; 67:730–736. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Flagel SB, Watson SJ, Akil H, Robinson TE. Individuālās atšķirības stimulējošās nozīmes attiecināšanā ar atalgojumu saistītai norādei: ietekme uz kokaīna sensibilizāciju. Behav Brain Res. 2008;186:48–56. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Tomijs A, Grimes KL, Pohorecky LA. Uzvedības īpašības un neirobioloģiskie substrāti, kas kopīgi ar Pavlovijas zīmju izsekošanu un narkotiku lietošanu. Brain Res Rev. 2008;58:121–135. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Hernandez L, Hoebel BG. Barošana un hipotalāma stimulācija palielina dopamīna apgrozījumu aknās. Physiol Behav. 1988: 44: 599 – 606. [PubMed]
  • Mazie DM, Jones-Gotman M, Dagher A. Barošanas izraisīta dopamīna izdalīšanās muguras striatumā korelē ar veselīgu brīvprātīgo veselību. NeuroImage. 2003: 19: 1709 – 1715. [PubMed]
  • Di Chiara G, Imperato A. Narkotikas, ko ļaunprātīgi izmanto cilvēki, galvenokārt palielina sinaptiskā dopamīna koncentrāciju brīvi kustīgu žurku mezolimbiskajā sistēmā. Proc Natl Acad Sci USA. 1988;85:5274–5278. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Pierādījumi par cukura atkarību: neregulāras, pārmērīgas cukura devas uzvedības un neiroloģiskās sekas. Neurosci Biobehav Rev. 2008: 32: 20 – 39. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Ziauddeen H, Farooqi IS, Fletcher PC. Aptaukošanās un smadzenes: cik pārliecinošs ir atkarības modelis. Nat Rev Neurosci. 2012;13:279–286. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G, Tomasi D, Baler RD. Aptaukošanās un atkarība: neirobioloģiskās pārklāšanās. Obes Rev. 2013;14:2–18. [PubMed]
  • Ziauddeen H, Fletcher PC. Vai pārtikas atkarība ir derīgs un noderīgs jēdziens. Obes Rev. 2013;14:19–28. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Johnson PM, Kenny PJ. Dopamīna D2 receptoriem, kas ir atkarīgi, piemēram, atalgojuma disfunkcija un kompulsīva ēšana aptaukošanās žurkām. Nat Neurosci. 2010: 13: 635 – 641. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Epšteina DH, Shaham Y. Žurkas ar biezpienmaizīšu ēdienu un jautājums par pārtikas atkarību. Nat Neurosci. 2010: 13: 529 – 531. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Avena NM, Gearhardt AN, Zelta MS, Wang GJ, Potenza MN. Pēc īsa skalošanas bērns tiek izvilkts ar vannu ūdeni? Iespējamā negatīvā ietekme uz pārtikas atkarības atcelšanu, pamatojoties uz ierobežotiem datiem. Nat Rev Neurosci. 2012: 13: 514. [PubMed]
  • Peters A. Vai cukura atkarība tiešām izraisa aptaukošanos. Priekšējā neiroenerģētika. 2011; 3:11. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Horner AE, Heath CJ, Hvoslef-Eide M, Kent BA, Kim CH, Nilsson SR u.c. Skārienekrāna operantu platforma mācīšanās un atmiņas pārbaudei žurkām un pelēm. Nat Protoc. 2013; 8:1961–1984. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Salomon L, Lanteri C, Glowinski J, Tassin J. Uzvedības sensibilizācija pret amfetamīnu izriet no noradrenerģisko un serotonīnerģisko neironu atvienošanas. Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103:7476–7481. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Jarvandi S, Thibault L, Booth DA. Žurkas iemācās ēst vairāk, lai izvairītos no bada. QJ Exp Psychol (Hove), 2009; 62:663–672. [PubMed]
  • Olaussons P, Kiraly DD, Gourley SL, Taylor JR. Iepriekšējas hroniskas kortikosterona iedarbības pastāvīga ietekme uz grauzēju mācīšanos un motivāciju, kas saistīta ar atalgojumu. Psihofarmakoloģija (Berle) 2013;225:569–577. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Sclafani A. Orālie un postorālie pārtikas atlīdzības noteicošie faktori. Fiziskā uzvedība. 2004;81:773–779. [PubMed]
  • Flagel SB, Robinson TE, Clark JJ, Clinton SM, Watson SJ, Seeman P u.c. Dzīvnieku modelis ģenētiskai neaizsargātībai pret uzvedības kavēšanu un reakciju uz atalgojuma norādēm: ietekme uz atkarību. Neiropsihofarmakoloģija. 2010;35:388–400. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Hērsts E, Dženkinss HM. Psihonomijas biedrības monogrāfija: Ostina, Teksasa, ASV; 1974. Zīmju izsekošana: stimula-pastiprinātāja attiecība un virzīta darbība.
  • Boaks R. Performance mācībās saistīt stimulu ar pozitīvu pastiprinājumu Operantu-Pavlovijas mijiedarbība Erlbaum Associates: Hillsdale, NJ, ASV; 67–97.971977.
  • Sousa N, Almeida OFX, Wotjak CT. Stopnieka rokasgrāmata laboratorijas grauzēju uzvedības analīzei. Gēnu smadzeņu uzvedība. 2006;5 (Pielikums 2:5–24. [PubMed]
  • Flagel SB, Watson SJ, Robinson TE, Akil H. Individuālās atšķirības tieksmē tuvoties signāliem un mērķiem veicina dažādas adaptācijas žurkām dopamīna sistēmā. Psihofarmakoloģija. 2007; 191:599–607. [PubMed]
  • Fineberg NA, Potenza MN, Chamberlain SR, Berlin HA, Menzies L, Bechara A u.c. Kompulsīvas un impulsīvas uzvedības izpēte, sākot no dzīvnieku modeļiem līdz endofenotipiem: stāstījuma pārskats. Neiropsihofarmakoloģija. 2010;35:591–604. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Flagels SB, Akils H, Robinsons TE. Individuālās atšķirības stimulējošās ietekmes attiecināšanā uz ar atlīdzību saistītajiem norādēm: ietekme uz atkarību. Neirofarmakoloģija. 2009;56:139–148. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Robinson TE, Berridge KC. Iniciatīvas stimulējošā sensibilizācijas teorija: daži aktuāli jautājumi. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008: 363: 3137 – 3146. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G, Telang F, Fowler JS, Thanos PK, Logan J u.c. Zemi dopamīna striatāla D2 receptori ir saistīti ar prefrontālo metabolismu cilvēkiem ar aptaukošanos: iespējamie faktori. Neiroattēls. 2008; 42:1537–1543. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Zilberters T. Pārtikas atkarība un aptaukošanās: vai makroelementiem ir nozīme. Priekšējā neiroenerģētika. 2012; 4:7. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Meyer PJ, Lovic V, Saunders BT, Yager LM, Flagel SB, Morrow JD u.c. Individuālo atšķirību kvantitatīva noteikšana tieksmē atalgojuma pazīmēm piešķirt stimulējošu nozīmi. PLoS One. 2012;7:e38987. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Tomie A, Links M, Nadarajah SD, Pohorecky LA, Yu L. Pairings of sviras un pārtikas inducē Pavlovian kondicionētu pieeju zīmju izsekošanas un mērķa izsekošanas C57BL/6 pelēm. Behav Brain Res. 2012; 226:571–578. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Saunders BT, Robinson TE. Individuālas kokaīna motivācijas īpašību atšķirības. Neiropsihofarmakoloģija. 2011;36:1668–1676. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, et al. Smadzeņu dopamīns un aptaukošanās. Lancet. 2001: 357: 354 – 357. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G, Fowler JS, Telang F. Pārklāšanās neironu ķēdēs atkarībā un aptaukošanās: pierādījumi par sistēmu patoloģiju. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363:3191–3200. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Gearhardt AN, Yokum S, Orr PT, Stice E, Corbin WR, Brownell KD. Pārtikas atkarības neironu korelācijas. Arch Gen Psihiatrija. 2011; 68:808–816. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Dzimis JM, Lemmens SGT, Rutters F, Nieuwenhuizen AG, Formisano E, Goebel R u.c. Akūts stress un ar pārtiku saistīta atalgojuma aktivizēšana smadzenēs ēdiena izvēles laikā ēšanas laikā, ja nav izsalkuma. Int J Obes (Londa), 2010; 34:172–181. [PubMed]
  • Maniams Dž, Moriss MJ. Saikne starp stresu un barošanas uzvedību. Neirofarmakoloģija. 2012; 63:97–110. [PubMed]
  • Groesz LM, McCoy S, Carl J, Saslow L, Stewart J, Adler N u.c. Kas tevi ēd? Stress un vēlme ēst. Apetīte. 2012;58:717–721. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Sinha R, Jastreboff AM. Stress kā izplatīts aptaukošanās un atkarības riska faktors. Biol Psihiatrija. 2013;73:827–835. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Piazza PV, Deminière JM, Le Moal M, Simon H. Faktori, kas paredz individuālu neaizsargātību pret amfetamīna pašpārvaldi. Zinātne. 1989;245:1511–1513. [PubMed]
  • Piazza PV, Deroche V, Deminière JM, Maccari S, Le Moal M, Simon H. Kortikosterons stresa izraisīto līmeņu diapazonā ir stiprinošas īpašības: ietekme uz sajūtu meklēšanu. Proc Natl Acad Sci USA. 1993: 90: 11738 – 11742. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Sousa N, Almeida OFX. Atvienošana un atkārtota savienošana: (ne)pielāgošanās stresam morfoloģiskais pamats. Trends Neurosci. 2012; 35:742–751. [PubMed]
  • Sinha R. Kā stress palielina narkotiku lietošanas un recidīva risku. Psihofarmakoloģija (Berle) 2001;158:343–359. [PubMed]
  • Robinson TE, Yager LM, Cogan ES, Saunders BT. Par atlīdzības zīmju motivējošām īpašībām: individuālās atšķirības. Neirofarmakoloģija. 2014;76:450–459. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Yager LM, Robinson TE. Klasiski kondicionēta kokaīna norāde iegūst lielāku kontroli pār motivētu uzvedību žurkām, kuras ir pakļautas pārtikas norādei. Psihofarmakoloģija. 2013;226:217–228. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Kringelbahs ML, Steins A, van Hartevelts, TJ. Pārtikas baudas ciklu funkcionālā cilvēka neiroanatomija. Fiziskā uzvedība. 2012;106:307–316. [PubMed]
  • Berridge KC, Kringelbach ML. Mīlestības afektīvā neirozinātne: atalgojums cilvēkiem un dzīvniekiem. Psihofarmakoloģija (Berl) 2008; 199: 457 – 480. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Beridža KC, Kringelbaha ML. Afekta neirozinātne: smadzeņu baudas un nepatikas mehānismi. Curr Opin Neurobiol. 2013; 23:294–303. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Pastor R, Kamens HM, McKinnon CS, Ford MM, Phillips TJ. Atkārtota etanola ievadīšana maina saharozes uzņemšanas modeļu temporālo struktūru pelēm: ietekme, kas saistīta ar uzvedības sensibilizāciju. Addict Biol. 2010;15:324–335. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • Nencini P, Stjuarts J. Hroniska sistēmiska amfetamīna ievadīšana palielina barības uzņemšanu līdz morfīnam, bet ne līdz U50-488H, kas mikroinjicēts žurkām ventrālajā tegmentālajā zonā. Brain Res. 1990;527:254–258. [PubMed]
  • Bakshi VP, Kelley AE. Sensibilizācija un barošanas kondicionēšana pēc vairāku morfīna mikroinjekciju ievadīšanas kodolā. Brain Res. 1994: 648: 342 – 346. [PubMed]
  • Le Merrer J, Stīvenss DN. Pārtikas izraisīta uzvedības sensibilizācija, tās krusteniskā sensibilizācija pret kokaīnu un morfīnu, farmakoloģiskā blokāde un ietekme uz pārtikas uzņemšanu. J Neirosci. 2006; 26:7163–7171. [PubMed]
  • Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Izmaiņas dopamīnerģiskajā un glutamaterģiskajā transmisijā uzvedības sensibilizācijas inducēšanā un ekspresijā: kritisks preklīnisko pētījumu pārskats. Psihofarmakoloģija (Berl) 2000; 151: 99 – 120. [PubMed]
  • Vezina P. Vidējo smadzeņu dopamīna neironu reaktivitātes sensibilizācija un psihomotoru stimulējošu zāļu pašpārvalde. Neurosci Biobehav Rev. 2004;27:827–839. [PubMed]
  • Koo JW, Mazei-Robison MS, Chaudhury D, Juarez B, LaPlant Q, Ferguson D u.c. BDNF ir negatīvs morfīna darbības modulators. Zinātne. 2012; 338:124–128. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
  • de Jong JW, Vanderschuren LJ, Adan RA. Ceļā uz atkarības dzīvnieku modeli. Obes fakti. 2012; 5: 180 – 195. [PubMed]