Opioīdu sistēma un pārtikas uzņemšana: homeostatiskie un hedoniskie mehānismi (2012)

Anotācija

Opioīdi ir svarīgi atalgojuma procesos, kas izraisa atkarību, piemēram, opioīdu un citu ļaunprātīgas lietošanas narkotiku lietošana, ieskaitot nikotīnu un alkoholu. Opioīdi ir iesaistīti arī plaši izplatītā neironu tīklā, kas regulē ēšanas paradumus, ietekmējot gan homeostatiskos, gan hedoniskos mehānismus. Šajā ziņā opioīdi ir īpaši saistīti ar ļoti garšīgu pārtikas produktu modulāciju, un opioīdu antagonisti mazina gan atkarību izraisošo zāļu lietošanu, gan apetīti uz garšīgu pārtiku. Tādējādi garšas ēdienu vēlmi varētu uzskatīt par atkarību no opioīdu veida. Pastāv trīs galvenās opioīdu receptoru ģimenes (µ, ĸ un δ), no kurām µ-receptorus visvairāk ietekmē atalgojums. Selektīvo µ-agonistu ievadīšana grauzēju NAcc inducē barošanu pat piesātinātos dzīvniekos, bet µ-antagonistu lietošana samazina uztura uzņemšanu. Farmakoloģiskie pētījumi arī liecina par and- un δ-opioīdu receptoru lomu. Sākotnējie dati no transgēniem knockout modeļiem liecina, ka pelēm, kurām trūkst daži no šiem receptoriem, ir rezistence pret augstu tauku satura diētu izraisītu aptaukošanos.

Ievads

Opioīdi gadsimtiem ilgi ir izmantoti kā pretsāpju līdzekļi, un opija kā trankvilizācijas līdzekļa lietošanai ir vismaz 5,000 gada vēsture. 1970s atklāja, ka dzīvnieki sintezē endogēnus opioīdus [1]. Endogēnie opioīdu peptīdi ir endorfīni, enkefalīni, dinorfīni un endomorfīni, un tie darbojas ar trīs dažādiem receptoriem: µ-, δ- un ĸ-opioīdu receptoriem (MOR, DOR un KOR), kas ir G proteīnu sajaukšanas superģimenes locekļi. receptoriem. β-endorfīns tiek ekspresēts šūnās hipotalāma kodolā un smadzenēs. Tas darbojas caur MOR un ietekmē gan ēstgribu, gan seksuālo uzvedību. Enkefalīns ir plaši izplatīts visā smadzenēs un darbojas caur MOR un DOR. Dynorphin darbojas caur KOR un atrodams muguras smadzenēs un daudzās smadzeņu daļās, ieskaitot hipotalāmu [1].

Ēšana nav vienkārša, stereotipiska uzvedība. Tas prasa centrālo un perifēro nervu sistēmu uzdevumu kopumu, lai koordinētu maltītes epizodes sākšanu, pārtikas iegādi, iepirktās pārtikas patēriņu un ēdiena izbeigšanu [2]. Lielākā daļa šo uzdevumu ir uzvedība, kas apgūta pēc atšķiršanas. Līdz ar to tagad ir vispārēja atzīšana, ka CNS kopumā, nevis ekskluzīvs centrs, ti, hipotalāms, ir iesaistīts ēšanas paradumu kontrolē. No daudzajiem bioloģiskajiem pasākumiem opioīdu sistēma ir atzīta par nozīmīgu lomu neironu atlīdzības procesos, kas izraisa atkarību, piemēram, tieši opioīdu agonistu un citu ļaunprātīgu vielu, piemēram, nikotīna un alkohola, lietošanu. Daudzi no nervu struktūrām, kas iesaistītas atkarību izraisošajā uzvedībā, ir iesaistītas arī pārtikas atlīdzībā. Opioīdu receptoru antagonisti mazina gan atkarību izraisošo zāļu lietošanu, gan apetīti uz garšīgu ēdienu. Pēdējos gados apkopotie dati liecina, ka opioīdu antagonisti, piemēram, naloksons vai naltreksons, samazina garšīgu ēdienu uzņemšanu, bet opioīdu receptoru agonisti, piemēram, morfīns vai sintētiskie enkefalīna analogi, palielina pārtikas patēriņu. Akūtā morfīna un citu vispārējo opioīdu agonistu zāļu ievadīšana palielina uztura uzņemšanu un svara pieaugumu naloksona atgriezeniskā veidā. Turpretim hroniska morfīna ārstēšana samazina uztura uzņemšanu un ķermeņa masu. Konkrēti, hroniska morfīna ievadīšana izraisīja regulētu barošanas modeli, bet dažu šo agonistu injicēšana kodolkrāsās izraisīja lielāku tauku satura diētas barošanu, salīdzinot ar diētu ar zemu tauku saturu vai ar ogļhidrātu. MOR un ligroņa preproenkefalīna ekspresija tika palielināta kodolkrāsās, prefrontālā garozā un pelēko hipotalāmu veidā no dambjiem, kas patērēja diētu ar augstu tauku saturu. Kopumā šie dati liecina par spēcīgu savstarpējo saistību starp opiātu ceļiem, ķermeņa masas homeostāzi un uzturvielu uzņemšanu, jo īpaši tiem, kas ir atalgoti [3]. Šī savstarpējā saistība ir novedusi pie koncepcijas, ka opioidergisko smadzeņu disfunkcija var ietekmēt aptaukošanās patofizioloģiju un citas slimības, kas saistītas ar ķermeņa masas izmaiņām.

Šajā pārskatīšanā galvenā uzmanība tiks pievērsta opioīdu receptoru farmakoloģiskajai un endogēnajai lomai enerģijas bilancē un mehānismam, kas veicina to darbību (1. att.). 1). Turklāt mēs apkoposim jaunākos klīnisko pētījumu pētījumus, kas liecina par daudzsološiem rezultātiem aptaukošanās pacientiem. Izprotot opioīdu receptoru precīzo lomu un mehānismus, var rasties jauni potenciālie mērķi, kas vērsti uz konkrētiem hedoniskiem ceļiem gan grauzējiem, gan cilvēkiem.

Opioīdu receptori un barošanas uzvedība: homeostatiskās un hedoniskās darbības

Opioīdu receptori ir plaši izplatīti centrālajā nervu sistēmā, un tie atrodas vairākās smadzeņu zonās, kas saistītas ar enerģijas homeostāzes regulēšanu. Opioīdu receptoru loma enerģētikas bilancē tika demonstrēta pirms vairākām desmitgadēm (apskatīts [1,4]). Pirmais ziņojums, kurā norādīts, ka opioīdu receptoru bloķēšana samazina uzturu, lieto naloksonu, kas ir vispārējs opioīdu receptoru antagonists [5]. Kopš tā laika daudzi pētījumi ir pierādījuši, ka gan opioīdu receptoru antagonistu sistēmiskā, gan intracerebroventrikulārā ievadīšana samazina barības devu un ķermeņa svaru grauzēju modeļos, tostarp ģenētiski aptaukošanās Zucker un uztura izraisītiem aptaukošanās žurkām [6,7,8,9,10]. Attiecīgi opioīdu receptoru agonisti palielina uztura devu [11]. Turklāt, MOR gēns, īpaši rs1799971 genotips eksonam 1 un rs514980 un rs7773995 intron 1, bija pozitīvi saistītas ar ĶMI un aptaukošanos [12].

Lai gan precīzs molekulārais mehānisms, ar kuru opioīdi samazina pārtikas devu, nav skaidri saprotams, centrālās opioīdu un melanokortīnu sistēmas noteikti mijiedarbojas. Melanokortīni ir olbaltumvielu grupa, kas samazina apetīti, un to prekursors, ko sauc par pro-opiomelanokortīnu (POMC), kodē gan alfa-melanocītu stimulējošo hormonu, kas samazina uzturu, gan beta-endorfīnu, kas cita starpā ietekmē garastāvokli un uzturu. Interesanti, ka POMC neironi ekspresē postinaptiskos MOR, kas reaģē uz selektīviem agonistiem, kas hiperpolarizē POMC neironus un inhibē darbības potenciālu. Turklāt trīs opioīdu receptoru apakštipu aktivācija, kas atrodas GABAergajos terminālos, inhibē presinaptīvos POMC neironus. Šīs opioīdu agonistu post- un presynaptiskās iedarbības, kā arī tas, ka POMC neironi sintezē un atbrīvo endogēno opioīdu, ilustrē nozīmīgo savstarpējo saistību starp abām sistēmām un noveda pie šīs mijiedarbības rakstura [13]. Lai samazinātu pārtikas patēriņu, melanokortīni darbojas galvenokārt caur diviem receptoriem - melanokortīna receptoriem 3 un 4 (MC3R un MC4R). Ar naloksonu ārstējot ar agoniju saistītu peptīdu (AgRP), MC3R un MC4R endogēnais antagonists, stimulē pārtikas uzņemšanu.14,15]. Opioīdu receptori, kas atbild par šo mijiedarbību, šķiet, ir MOR un KOR, jo abu receptoru blokāde kopā apspieda AgRP izraisīto uztura uzņemšanu [16]. Tomēr katra opioīdu receptoru blokāde atsevišķi nemainīja AgRP oreksigēnu iedarbību [16]. Ciešo mijiedarbību starp opioīdu un melanokortīnu sistēmu vēl vairāk apstiprināja beta-endorfīna (MOR ligandu) oreksigēnās iedarbības novērošana ar MC3R un MC4R agonistu [17]. Attiecīgi, ārstēšana ar selektīvu MOR antagonistu nomāca MC3R / MC4R antagonista oreksigēnās darbības [17].

Vēl viens svarīgs barošanas uzvedības un enerģijas līdzsvara centrālais starpnieks ir Y neopeptīds (NPY). NPY un AgRP atrodas līdzās hipotalāmajā kodolā, un abi neuropeptīdi ir spēcīgi oreksigēni faktori. Ir vairāki ziņojumi, kas liecina, ka NPY oreksigēna iedarbība ir atkarīga no opioīdu sistēmas. Piemēram, naloksona centrālā un perifēra ievadīšana samazina NPY izraisītu barošanas uzvedību [18,19,20,21]. Nozīmīgākie opioīdu receptori, kas veicina NPY darbību, ir MOR un KOR, kā to pierāda fakts, ka norBIN (KOR antagonists) un β-FNA (MOR antagonists) bija efektīvs NPY izraisītas barošanas traucējumā, bet naltrindols (DOR antagonists) nemaina NPY efektus [18].

Orexīns A ir vēl viens oreksigēns neiropeptīds, kas atrodas sānu hipotalāmā. Dažādos ziņojumos norādīts, ka opioīdi modulē oreksīna izraisīto barošanas uzvedību. Hipotalāma oreksīna injekcija palielināja enkefalīna gēna ekspresiju ventrālā tegmentālajā zonā, paraventrikulārajā kodolā un centrālajā kodolā, kas liecina par iesaistīšanos tā oreksigēnajā iedarbībā [22]. Saskaņā ar to naltreksons saplūsa orexin A oreksigēnu darbību [23]. Interesanti, ka naltreksons bloķēja arī oreksīna A iedarbību, ja tas tika tieši ievadīts kodolkrāsās, norādot, ka oreksīnam ir jārīkojas ar jomām, kas saistītas ar pārtikas atalgojuma īpašībām, lai stimulētu barošanas uzvedību [23]. Pretēji tam, opioīdi nespēj maldināt melanīna koncentrējošā hormona, cita neiropeptīda, kas atrodas sānu hipotalāmā, oreksigēnās sekas [24]. Vēl viens svarīgs konstatējums bija tāds, ka, stimulējot DAMGO, MOR agonista, ievadīto lielo tauku uzņemšanu kodola akumbensā, bija nepieciešama neskarta oreksīna signalizācija vēdera apvalka zonā [25], kas liecina, ka mijiedarbība starp opioīdu sistēmu un oreksīnu modulē gan homeostatiskos, gan hedoniskos ceļus.

Līdztekus pārtikas patēriņa regulēšanai ar homeostatiskiem signāliem opioīdiem ir svarīga loma ēdienu un atlīdzības mehānismu hedoniskajos aspektos, kas modulē gan aromatizēto šķīdumu garšu, gan pārtiku. [26,27,28]. Hedoniskās barošanas iegūšana ietver mezolimbiskā dopamīna ceļa aktivizēšanu, dopamīnerģisko projekciju no ventrālā tegmentālā apgabala līdz kodolam, kas, iespējams, ir svarīgākais pārtikas aprites shēmas starpnieks. Endogēni opioīdi regulē mezolimbisko dopamīna ceļu gan vēdera dobuma, gan kodolskābes līmenī [29]. Tādējādi lielākā daļa pētījumu tika veikti injicējot opioīdu receptoru agonistus / antagonistus šajos divos mezolimbiskā dopamīna ceļa reģionos. Daži ziņojumi liecina, ka opioīdu ietekme uz pārtikas produktu atalgojuma īpašībām ir spēcīgāka nekā to ietekme uz homeostatisko signālu regulēšanu. Šajā sakarā naloksons efektīvāk nomāc saharozes šķīduma uzņemšanu nekā ūdens uzņemšana [30] un bloķē saharīna šķīduma izvēli [31]. Pēc ārstēšanas ar naltreksonu tika novērots līdzīgs saharozes samazinājums [32]. Turpretim DAMGO, MOR agonista, ievadīšana kodolā accumbens palielina saharīna uzņemšanu [33], un DAMGO injekcija vēdera apvalka zonā izraisa arī barības reakciju pilnībā satiesiem dzīvniekiem [34]. Opioīdi arī modulē dažu specifisku diētu izvēli salīdzinājumā ar barības diētu, kā to pierāda fakts, ka grauzēju ārstēšana ar naltreksonu ievērojami samazina saharozes diētas uzņemšanu [35]. Tomēr citas laboratorijas nav pierādījušas mijiedarbību starp opioīdiem un pārtikas izvēli [36,37] vai ar saharozi saistītas vietas preferences iegūšana [38]. Turklāt opioīdu receptoru antagonists naltreksons nemaina ghrelīna izraisītu barošanu mezolimbiskā atalgojuma ceļā [39]. Ghrelin, no kuņģa iegūts peptīdu hormons, kas palielina uzturu, darbojas caur ghrelīna receptoriem un ir izteikti izteikts hipotalāmā, bet arī dažādās mezolimbiskās dopamīna sistēmas jomās. Tādējādi ghrelin stimulē barošanas uzvedību, injicējot vēdera apvalka zonā vai kodolkrāsu [39,40]. Tomēr priekšapstrāde ar naltreksonu vēdera apvalka zonā vai kodolkrūšu akumbensā netraucēja orhigēna oreksigēnu iedarbību [39]. Ttādēļ šie atklājumi liecina, ka opioīdu sistēma nav būtiska ghrelīna iedarbībai uz pārtikas atalgojuma īpašībām, lai gan ir vajadzīgi turpmāki pētījumi, lai novērtētu ietekmi konkrētos hedoniskos “karstajos punktos” smadzenēs, pirms var panākt stingrākus secinājumus.

Svarīgs jautājums, kas jārisina, ir fakts, ka ir ziņots, ka lielākā daļa opioīdu antagonistu samazina īstermiņa pārtikas uzņemšanu, bet maz, šķiet, samazina ilgtermiņa devu. Tomēr darbs, kas vērsts uz dažiem sintētiskiem opioīdu antagonistiem, 3,4-dimetil-4-fenilpiperidīniem, ir pierādījis ilgtermiņa efektivitāti. Precīzāk, LY255582, kas in vivo darbojas kā MOR un KOR antagonists, samazināta uztura uzņemšana un ķermeņa masa 7 dienas laikā, ievadot intraventrikulāri vienu reizi dienā [41]. Šis savienojums samazināja arī uztura uzņemšanu un ķermeņa masas pieaugumu, ja 30 dienas ārstēšanas laikā subkutāni ievadīja aptaukošanās Zucker žurkām [8]. Tāpat arī citā ziņojumā konstatēts, ka žurkas, kuras baro ar augstu tauku saturu, saņemot hronisku perorālu ārstēšanu ar LY255582 14 dienām, samazināja ķermeņa tauku daudzumu, samazinot uzturu un stimulējot lipīdu lietošanu [9]. Turklāt LY255582 nomāca arī ļoti garšīgas diētas patēriņu pēc 4 dienas terapijas un bloķēja mezolimbisko dopamīna neironu aktivāciju kodolkrūmās, ko izraisīja augsts garšas uzturs [10]. Tādējādi LY255582 ir spēcīgs un ilgstošas ​​darbības anorektisks līdzeklis.

Opioīdi un ēšanas traucējumi

Nesen iegūtie dati liecina par dažādu neiropeptīdu un neirotransmiteru izpausmju izpausmju izmaiņām neiropsihiskiem traucējumiem, kas saistīti ar tādām uzvedības novirzēm kā anorexia nervosa (AN) un bulimia nervosa (BN). Jāatzīmē, ka vairumam pacientu ar AN un BN parādījās autoantivielas pret alfa-melanocītu stimulējošo hormonu (α-MSH), melanokortīna peptīdu, kas samazina uztura uzņemšanu un kas ir endogēno opioīdu peptīdu kontrolē, iedarbojoties gan pirms, gan postsinaptiskie receptori [42]. Ņemot to vērā, eksperimentālajos modeļos iegūtie dati apstiprina hipotēzi, ka opioīdi, kas ir ne tikai oreksigēni paši par sevi (jo īpaši attiecībā uz garšīgu pārtiku), vai spēj modulēt iespējamo "raksturīgo" pārtikas produktu hedonisko īpašību, ir iesaistīti arī iemācītajā asociācijā. procesus, kas ir pārtikas pieņemšanas un atlases pamatā [43].

Ir ierosināts, ka AN rodas kā primitīvas opioīdu starpniecības mehānisma patoloģiskas sekas, lai tiktu galā ar neparedzētu īstermiņa pārtikas trūkumu, tostarp par īstermiņa enerģijas bilances pielāgošanu vai negatīvas noskaņas mazināšanu saistībā ar pārtikas trūkumu. Šo ieteikumu var saistīt ar opioīdu iespējamo lomu stresa izraisītas ēšanas laikā, bet literatūras sarežģītība un pretruna par opioīdu sistēmas anoreksijas farmakoloģiskajiem traucējumiem apgrūtina šī modeļa pilnīgu novērtēšanu. Turklāt cilvēkiem ir ziņots par MOR saistīšanās samazināšanos insula garozā cilvēkiem ar bulīmiju, un tas bija apgriezti korelēts ar badošanās paradumu. Joprojām nav skaidrs, vai tas ir saistīts ar valsts saistītu lejupvērstu receptoru regulēšanu pēc tukšā dūšā vai atspoguļo tieksmi. Tāpat nav skaidrs, vai opioīdu antagonisti ietekmē ārstēšanu ar bulimiskiem pacientiem, ja testi ir radījuši nesamērīgus rezultātus.

Kaut arī opioīdu nozīme AN ​​joprojām ir neskaidra, ir jāņem vērā loma ēšanas laikā, ko definē kā nepareizu barošanas uzvedību, kas sastāv no ļoti garšīgu, augsti kaloriju saturošu pārtikas produktu, kas ir bagāti ar saldumiem, taukiem vai abiem, ēšana ierobežotā laika periodā. laika, ir vairāk pārliecinoši. Tas ir īpaši svarīgi, jo, kamēr 6.6% no parastās populācijas iesaistās ēšanas paradumos. Turklāt ēšanas paradums ir arī svarīgs aptaukošanās elements. Faktiski 65% pacientu ar aptaukošanos ar ēšanas traucējumiem, kuriem laika gaitā palielinās progress un turpinās ēšanas, ir aptaukošanās. Paralēles starp ēšanas ēšanas paradumiem un vielu ļaunprātīgu izmantošanu tika izceltas ar Waller un kolēģiem [44], kas uzsvēra, ka ēšanas ēšanas aspekti varētu apmierināt DSMIII diagnostikas kritērijus vielu lietošanai un kas apsprieda iespēju, ka opioīdu disfunkcija var izraisīt atkarību no ēšanas. Dati, kas iegūti dzīvnieku modeļos, liecina, ka MOR un KOR antagonists, nalmefēns ne tikai vājināja iedzerto uzvedību, bet arī palielināja mazāk vēlamā diēta uzturu. Šīs sekas, visticamāk, izraisa MOR inhibēšana vēdera apvalka zonā, kas izraisa GABAergo interneuronu dezinfekciju un pēc tam samazina dopamīna izdalīšanos kodolā.

Pētījumi ar bulimiskiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar opioīdu receptoru antagonistiem, liecināja, ka pēc naltreksona ievadīšanas samazinās binging lielums un biežums, kā arī uzlabojumi vairumam pacientu ar iedzimtām zālēm. Tas ietvēra gan binges, gan purges skaitu, kā arī binge un normālas ēšanas attiecību.45]. Šie antagonisti arī izrādījās efektīvi, lai samazinātu dzemdību ilgumu bulimātos un aptaukošanās barojošos ēdienos, lai gan ir ziņots arī par atšķirīgiem rezultātiem. Lai gan šo atšķirību iemesli paliek neskaidri, jāatzīmē, ka nesen veikts pētījums ir dokumentējis AORNUMXG viena nukleotīda A118G vienreizējās nukleotīdu polimorfisma pieauguma biežumu aptaukošanās pacientiem ar aptaukošanos. Šie pacienti arī ziņoja par lielākiem rādītājiem par hedonisku ēšanas ziņojumu.46]. Lai labāk definētu un atklātu tos pacientus, kuri gūs labumu no ārstēšanas ar zālēm, kas paredzētas opioīdu sistēmai, ir vajadzīgi turpmāki pētījumi ar spēcīgu fenotipu un genotipu.

Opioīdi un pārtika cilvēkiem

Farmakoloģiskie pētījumi par opioīdu lomu, kas regulē barošanas uzvedību cilvēkiem, ir ierobežoti galvenokārt ar vispārējiem opioīdu receptoru antagonistiem, piemēram, naloksonu (intravenozi), naltreksonu un nalmefēnu (iekšķīgi) (pārskatīts [4,47]). Visi šie pētījumi tika veikti ar nelielu skaitu pacientu ar normālu svaru, bet lielākā daļa no tiem konstatēja īslaicīgas pārtikas devas samazināšanos, bet nav novērota būtiska ietekme uz badu [4]. Pārtikas devas samazināšanās bija ļoti konsekventa, ar 11-29% diapazonu, kas liecina par opioīdu receptoru skaidru lomu cilvēku barošanas uzvedībā. Tomēr nopietnas bažas ir izraisījušas tas, ka daži [48,49,] bet ne visi [50,] ir pierādījuši, ka naltreksons izraisīja sliktu dūšu. Aptuveni 19% pacientu pēc naltreksona lietošanas ziņots par sliktu dūšu, salīdzinot ar 9%, lietojot placebo [49,51]. Lai gan šajos pētījumos netika konstatēta sakarība starp pārtikas devas samazināšanu un sliktu dūšu, būs nepieciešami turpmāki pētījumi, lai skaidri izskaidrotu, vai šī blakusparādība var veicināt naltreksona izraisītu pārtikas devas nomākumu. Naloksona un naltreksona iedarbība uz barošanas uzvedību ir pētīta arī pacientiem ar aptaukošanos. Abi opioīdu receptoru antagonisti spēja nomākt pārtiku, un daži no šiem aptaukošanās pacientiem ziņoja arī par bada samazināšanos. Tomēr slikta dūša tika novērota arī vairākiem pacientiem pēc zāļu lietošanas [4,52].

Lai gan naltreksona iedarbība uz īstermiņa pārtikas uzņemšanu ir skaidra, tā nespēj nodrošināt konsekventu svara zudumu pat lielās devās (ti, 300 mg / dienā) [53,54,55]. Tomēr kombinētā terapija ar naltreksonu un bupropionu (antidepresants, kas selektīvi saistās ar dopamīna transporteru), šķiet, ir ļoti efektīva un pašlaik tiek pētīta III fāzes laikā. Kombinētais naltreksons / bupropions rada sinerģisku POMC neironu šaušanas pieaugumu, sinerģisku barības devas samazinājumu grauzējiem un lielāku svara zudumu cilvēkiem ar aptaukošanos [56]. Pēdējos gados šo kombināciju ir pārbaudījuši vairāki neatkarīgi pētījumi. Vienā no šiem ziņojumiem 419 pacienti ar nekomplicētu aptaukošanos tika ārstēti ar placebo vai trīs tūlītējas darbības naltreksona devām kombinācijā ar 400 mg / dienā ilgstošās darbības bupropionu līdz pat 48 nedēļām. Šajā II fāzes pētījumā par aptaukošanās pacientiem kombinētā terapija nozīmīgi palielināja svara zudumu nekā placebo, naltreksona monoterapija vai bupropiona monoterapija [56]. Vēl viens nesen veikts klīniskais pētījums veica 56 nedēļu, randomizētu, placebo kontrolētu pētījumu, kurā tika pētīta naltreksona un bupropiona iedarbība un drošība kā papildinājums intensīvai uzvedībai (BMOD). 793 aptaukošanās dalībnieki tika ārstēti ar placebo plus BMOD vai ilgstošās darbības naltreksonu (32 mg / dienā) kombinācijā ar ilgstošās darbības bupropionu (360 mg / dienā) un BMOD. Pēc 56 nedēļas kombinētā ārstēšana ar naltreksonu / bupropionu parādīja lielāku ķermeņa masas samazināšanos un uzlaboja kardiometabolisko slimību riska marķierus [57]. Tomēr ārstēšana ar šīm zālēm bija saistīta ar vairāk ziņojumiem par sliktu dūšu nekā ar placebo. Līdz šim klīniskais ziņojums ar lielāko iedzīvotāju skaitu bija Contrave Obesity Research I (COR-I) pētījums, kurā tika novērtēta naltreksona / bupropiona terapijas ietekme uz ķermeņa masu 1,742 liekā svara un aptaukošanās dalībniekiem [58]. Šie pacienti tika sadalīti randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā III fāzes pētījumā, ko veica 34 vietās ASV. Dalībnieki tika nejauši izvēlēti 1: 1: 1 attiecība, lai saņemtu ilgstošās darbības naltreksonu (32 mg / dienā), kā arī ilgstošās darbības bupropionu (360 mg / dienā), ilgstošās darbības naltreksonu (16 mg / dienā) un ilgstošu atbrīvošanu bupropionu (360 mg / dienā) vai atbilstošu placebo divas reizes dienā, lietojot perorāli 56 nedēļas. Līdzīgi kā iepriekšējos pētījumos, pacientiem, kuri tika ārstēti ar naltreksona / bupropiona kombināciju, bija lielāks ķermeņa masas samazinājums [58]. Tomēr atkal nozīmīga daļa ārstēto pacientu (ap 28%) ziņoja par sliktu dūšu, salīdzinot ar 5% ar placebo ārstētiem cilvēkiem. Naltreksona plus bupropiona grupās biežāk novēroja galvassāpes, aizcietējumus, reiboni, vemšanu un sausa mute nekā placebo grupā [58]. Kopumā šie dati liecina par nepieciešamību turpināt attīstīt un novērtēt opioīdu sistēmu kā zāļu mērķi, lai pārvarētu pētījuma plānošanas problēmas, tostarp: neselektīvu opioīdu antagonistu lietošana, ja nav iekļauta placebo kontrolēta grupa, salīdzinoši mazu personu skaits un / vai neiekļautu stratificētus pacientus, piemēram, pacientus ar aptaukošanos.

Ģenētiski manipulēti modeļi opioīdu sistēmas metabolisma pētījumam

Farmakoloģiskie rezultāti ir pastiprināti, izmantojot ģenētiski manipulētas peles. Precīzāk, metaboliskās izmaiņas pelēm, kurām trūkst MOR un KOR, tika pētītas, izmantojot dažādas diētas. Pirmajā ziņojumā pētīta MOR deficīta ietekme uz enerģijas bilanci datēta ar 2005 un konstatēts, ka MOR nebija būtiska enerģijas bilances regulēšanai, kad peles tika barotas ar standarta diētu [59]. Tomēr MOR deficīta pelēm bija rezistence pret uztura izraisītu aptaukošanos, pateicoties augstākai CPT-1 ekspresijai skeleta muskuļos, kas liecina par stimulētu taukskābju oksidāciju salīdzinājumā ar savvaļas tipa pelēm [59]. Papildus šai labvēlīgajai ietekmei uz ķermeņa masu, arī MOR trūkums uzlaboja glikozes toleranci pēc augsta tauku satura diēta [59]. Svarīgi, ka visas šīs sekas bija neatkarīgas no pārtikas uzņemšanas, jo MOR deficīta pelēm nav nekādas izmaiņas barošanas uzvedībā. Līdzīgi neatkarīga grupa ir parādījusi, ka MOR deficīta pelēm, kas pakļautas augstam kaloriju garšas diētam, ir mazāks svars un tauku masa, salīdzinot ar savvaļas tipa pelēm [60]. Turklāt MOR trūkums uzlaboja glikozes toleranci, kad peles tika barotas ar šo diētu. Vienojoties ar iepriekšējo pētījumu, visas šīs darbības bija neatkarīgas no pārtikas uzņemšanas. Tomēr šis darbs parādīja, ka MOR nepietiekamas peles uz standarta diētas ieguva lielāku ķermeņa svaru un aptaukošanos, ēdot vairāk čau [60]. Visbeidzot, vēl viens ziņojums pētīja MOR deficīta ietekmi uz pārtikas uzņemšanas motivācijas īpašībām un barošanas uzvedības hedonisko apstrādi [61]. Šie autori konstatēja, ka ar noteiktu pastiprinājuma grafiku MOR deficīta pelēm bija mazāka motivācija ēst gan parastā, gan saharozes granulas [61]. Tomēr pelēm, kurām nebija MOR, bija nemainīgas kognitīvās spējas, kas liecina, ka endogēnais MOR ceļš veicina ēšanas motivāciju, bet tas nav būtisks pārtikas produktu hedoniskajām īpašībām [61].

No otras puses, nesen tika pierādīts, ka KOR ģenētiskā ablācija pelēm maina enerģiju, glikozi un lipīdu metabolismu, reaģējot uz augstu tauku saturu. KOR deficīta peles bija izturīgas pret svara pieaugumu pat pēc ilgstošas ​​augsta tauku satura diētas iedarbības, un to noteica enerģijas patēriņa un lokomotoriskās aktivitātes līmeņa uzturēšana [62]. Turklāt pelēm, kurām trūkst KOR un baroja ar augstu tauku saturu, bija samazināta aknu tauku uzglabāšana, jo samazinās triglicerīdu veidošanās un palielinājās taukskābju β-oksidēšanās aknās [62]. Kopumā var secināt, ka ķermeņa masas bruto izmaiņas nav novērotas gan KOR-deficīta pelēm, gan kombinatoriskās mutācijas pelēm, kurām trūkst visu trīs opioīdu receptoru, MOR, DOR un KOR, ja tās baro ar standarta zema tauku satura diētu. Tomēr ilgstošas ​​diētas ar augstu tauku patēriņu apstākļos opioīdu receptoru antagonisti varētu būt noderīgi, lai samazinātu metabolisma kaitējumu, ko izraisa uztura izraisīts aptaukošanās.

Papildus KOR deficīta ietekmei ir ņemtas vērā arī metabolisma izmaiņas, ko izraisa dinorfīna, kas ir KOR endogēna liganda, trūkums. Pretstatā pelēm, kurām bija nepietiekama KOR, pelēm ar dinorfīna ģenētisko ablāciju netika konstatētas nekādas ķermeņa masas izmaiņas, ja tās baro ar augstu tauku saturu [63]. Tomēr dinorfīna deficīta pelēm, kas barotas ar augstu tauku saturu, samazinājās brīvo taukskābju līmenis serumā, kas liecina par samazinātu taukskābju izdalīšanos asinsritē vai palielināto taukskābju oksidāciju [63]. Lai gan audi, kuros var mainīties taukskābju oksidācijas izmaiņas, nav pētīti, kopumā var pieļaut, ka endogēno dinamora-KOR ceļam ir svarīga loma taukskābju vielmaiņas modulācijā. Pauzēšanas laikā tika novēroti visnozīmīgākie konstatējumi pelēm ar dinorfīna traucējumiem. Faktiski Dynorphin trūkums samazina tauku masu un ķermeņa svaru 24 stundas laikā [63]. Šīs sekas nav izraisījušas izmaiņas enerģijas patēriņā vai lokomotoriskajā aktivitātē, bet gan simpātiskās nervu sistēmas pastiprināta aktivitāte. Turklāt tika konstatēts, ka vīriešiem, bet ne sievietēm, kuriem trūkst dinamorfīna, ir samazināts elpošanas apmaiņas koeficients, kas norāda uz stāvokli, kurā ir labvēlīga lipīdu mobilizācija [63]. Ir svarīgi atzīmēt, ka literatūrā nav pieejami pētījumi par KOR deficītu peles reakciju uz badošanos, bet ņemot vērā to, ka KOR antagonisti samazina tukšā dūšā izraisīto hiperfāgiju žurkām [64] un ka KOR mutantu pelēm ir arī izmaiņas taukskābju vielmaiņā, šķiet ticams, ka hipotēze, ka pelēm, kurām nav KOR, varētu reaģēt līdzīgi kā dinorfīna deficīta pelēm.

Noslēguma piezīmes

Endogēno opioīdu sistēmu, kas modulē barošanas uzvedību, un citus parametrus, kas ir būtiski enerģijas bilances regulēšanai, ir pārliecinoši pierādījuši daudzi preklīniskie un klīniskie ziņojumi (apkopoti 1. attēlā). 1). Tomēr joprojām ir dažas būtiskas nepilnības, kas saistītas ar vairākiem ar opioīdiem saistītiem jautājumiem. Piemēram, šķiet skaidrs, ka pilnīgs MOR un KOR trūkums izraisa būtiskas izmaiņas enerģijas bilancē, jo īpaši, ja pelēm baro taukus bagātināts uzturs. Tomēr DOR deficīta potenciālā loma nav pētīta, un saskaņā ar farmakoloģiskajiem datiem var būt iespējams atrast dažas būtiskas vielmaiņas izmaiņas pēc DOR pārtraukšanas. Jāuzsver arī tas, ka, neraugoties uz to, ka dažos pēdējos gados iegūtie dati par opioīdu receptoru iesaistīšanos pārtikas un alkohola atalgojumā ir ļoti nozīmīgi, ir nopietnas bažas par to, cik lielā mērā ar opiātu saistīto pētījumu rezultāts antagonisti var tikt interpretēti kā pierādījumi par opioīdu tiešu lomu vai arī tie ir blakusparādību sekas, kas saistītas ar šo zāļu lietošanu. Lai gan pierādījumu līdzsvars liecina, ka opioīdu antagonistu uzvedības ietekme ir pierādīta neatkarīgi no blakusparādībām, eksperimentālie dzīvnieki, salīdzinot ar standarta farmakoloģiskajiem pētījumiem, jāveic papildu pētījumi par dažādu opioīdu receptoru specifisko ģenētisko ablāciju specifiskos neironu klasteros (kodolos). pieejas, lai nodrošinātu, ka iegūtos datus var interpretēt pareizi. Īpaši svarīga ir opioīdu receptoru atrašanās vairākos mezolimbiskās dopamīna sistēmas apgabalos, piemēram, ventrālā tegmentālā zonā un kodolkrūšu kodolā. Būs ļoti svarīgi radīt un raksturot peles, kurām nav MOR, KOR vai DOR šajās specifiskajās smadzeņu zonās, lai precīzāk saprastu molekulārās pamatnes, kas modulē endogēno opioīdu sistēmas darbību uz pārtikas hedoniskajām īpašībām. Jāņem vērā arī jautājums par dzimumu, jo ir zināms, ka KOR agonisti vīriešiem izraisīja lielāku pārtikas uzņemšanu nekā sievietēm. Līdzīgi cilvēkiem ir konstatēts, ka KOR / MOR ligandiem ir lielākas analgēzijas reakcijas sievietēm nekā vīriešiem. Savukārt dzīvniekiem selektīvie KOR agonisti rada lielāku antinociceptīvu iedarbību vīriešiem nekā sievietēm. Kopā pētījumi liecina par izteiktu dzimumu un sugu atšķirībām opioīdu receptoru mediēto bioloģisko efektu ziņā [65].

Visbeidzot, klīniskie dati pastiprina rezultātus, kas iegūti laboratorijas dzīvniekiem, norādot, ka opioīdu receptoru blokāde samazina uzturu gan liesās, gan aptaukošanās pacientiem. Vēl svarīgāk ir tas, ka nesenie rezultāti ir parādījuši, ka naltreksona un bupropiona kombinācija spēj izraisīt svara zudumu pacientiem ar aptaukošanos. Šī pieeja, kas jau ir III fāzes pētījumā, ir radījusi jaunas cerības aptaukošanās ārstēšanai. Patiešām, galvenā paredzētā problēma attiecas uz blakusparādībām, kas konstatētas procentos no tiem pacientiem, kuri ziņoja par sliktu dūšu kopā ar citām retāk sastopamām neērtībām. Tas izceļ nepieciešamību izstrādāt jaunus savienojumus, piemēram, apgrieztus agonistus, kas spēj sasniegt terapeitisku iedarbību pie zemākiem receptoriem, kam būtu jānodrošina labāka drošība un panesamība. Lai gan ir nepieciešami papildu pētījumi, lai noskaidrotu šo nevēlamo blakusparādību nozīmīgumu terapijas izstrādes laikā, var būt svarīgi analizēt, vai šī ārstēšana ir ieteicama tikai dažiem aptaukošanās pacientiem, bet ne citās ar īpašu klīnisko vēsturi.

Pateicības

Šo darbu atbalsta ministra de Pedacionas Čensijas (CD: BFU2008; RN: RYC-2008-02219 un SAF2009-07049; ML: RyC-2007-00211) dotācijas, Xunta de Galicia (CD: PGIDIT06PXIB208063PR; RN: 2010 / 14), Fondo Investigaciones Sanitarias (ML: PI061700) un Eiropas Kopienas Septītā pamatprogramma (FP7 / 2007-2013) saskaņā ar dotāciju nolīgumiem Nr. 245009 (CD: “Neurofast"). CIBER de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición ir ISCIII, Madrides, Spānijas iniciatīva.

Atklāšanas paziņojums

Autori paziņo, ka nav interešu konflikta.

Atsauces