Dopamīns modulē riska uzņemšanos kā bāzes līnijas sensācijas un meklējuma iezīmes funkciju (2013)

J Neurosci. 2013 August 7; 33 (32): 12982 - 12986.

doi:  10.1523 / JNEUROSCI.5587-12.2013

PMCID: PMC3735881

Anotācija

Īpašību sajūtas meklējums, kas definēts kā vajadzība pēc daudzveidīgām, sarežģītām un intensīvām sajūtām, ir relatīvi nepietiekams cilvēka uzvedības neiroloģijas pētījums. Tas ir saistīts ar paaugstinātu risku uzvedību, tostarp vielu lietošanu, azartspēlēm un riskantu seksuālo praksi. Individuālās atšķirības pašnovērtējuma sajūtas meklējumos ir saistītas ar smadzeņu dopamīna funkciju, īpaši pie D2 līdzīgiem receptoriem, bet līdz šim nav nekādu cēloņsakarību par dopamīna lomu sajūtu meklēšanā uzvedībā cilvēkiem. Šeit mēs pētījām selektīvā D2 / D3 agonistu kabergolīna ietekmi uz varbūtējas riska izvēles uzdevumu veseliem cilvēkiem, izmantojot jutīgu iekšējo, placebo kontrolētu dizainu.

Kabergolīns būtiski ietekmēja veidu, kādā dalībnieki apvienoja dažādus skaidri izteiktos signālus par varbūtību un zaudējumiem, izvēloties starp atbildes iespējām, kas saistītas ar nenoteiktiem rezultātiem. Svarīgi, ka šīs sekas bija lielā mērā atkarīgas no sākotnējā sensācijas meklējuma rezultāta. Kopumā kabergolīns palielināja izvēles jutību attiecībā uz informāciju par varbūtību uzvarēt; vienlaikus samazinot diskrimināciju atkarībā no iespējamiem zaudējumiem, kas saistīti ar dažādām iespējām. Tnarkotiku lielākās sekas tika novērotas dalībniekiem ar zemāku sajūtu meklējošu rezultātu. Šie konstatējumi liecina par to, ka dopamīnerģiska viela var tieši manipulēt ar risku uzvedību cilvēkiem, bet šādas manipulācijas efektivitāte ir atkarīga no sākotnējās atšķirības sajūtas meklējumos.t. Tas uzsver, cik svarīgi ir apsvērt individuālas atšķirības, pētot manipulācijas ar riskantu lēmumu pieņemšanu, un tas var būt nozīmīgs farmakoterapiju izstrādei traucējumiem, kas saistīti ar pārmērīgu riska uzņemšanos cilvēkiem, piemēram, patoloģisku azartspēļu.

Ievads

Pastāv interesantas atšķirības starp lēmumu pieņemšanu un ikdienas uzvedību (Kahneman un Tversky, 1984). Piemēram, kas motivē cilvēkus doties debesīs, ēst pikantu ēdienu vai rindā uz stundām, lai braukt ar kalniņiem, kas ilgst minūtes? Personības izpētes galvenais jēdziens ir raksturīga iezīme, kas saistīta ar hedonisku disku, lai meklētu intensīvu „sensāciju”, un pieļaut, ka šādas jutekļu pieredzes labad ir iespējami atbaidoši rezultāti (risks).Zuckerman, 1974).

Atbalsts idejai par vienotu iezīmi, kas saistīta ar motivāciju intensīvai pieredzes apmaiņai ar jutekļu modalitāti, izriet no cigarešu, alkohola un kofeīna patēriņa novērošanas; narkotiku lietošana; un seksuāla uzvedība gan pieaugušajiem, gan pusaudžiem (Carmody et al., 1985; Gillespie et al., 2012; King et al., 2012). Pierādījumus par vienlaicīgu riska tolerances maiņu nodrošina saistība starp augsto pašnovērtējuma sajūtu meklēšanu (SS) un paaugstinātu potenciāli kaitīgo vielu patēriņa, pārmērīgu azartspēļu un citu nepareizu uzvedību (Koventri un Brūns, 1993; Roberti, 2004; Ersche et al., 2010).

Individuālās atšķirības sajūtu meklējumos ir saistītas ar smadzeņu dopamīna (DA) funkciju, īpaši pie D2 līdzīgiem (D2 / D3 / D4) receptoriem. Cilvēkiem SS iezīme ir saistīta ar ģenētisko variāciju pie D2 un D4 receptoru lokiem (Ratsma et al., 2001; Hamidovic et al., 2009; Derringer et al., 2010) un striatāla D2 / 3 receptoriem - pieejamība, kā aprēķināts, izmantojot 11C-raclopīda PET (Gjedde et al., 2010). Grauzējiem ir pierādīts, ka spēcīgs operants, reaģējot uz beznosacījumu jutekļiem, ir jutīgs pret antipsihotisko flupentiksolu (D1 - D5 receptoru antagonistu) un amfetamīnu (Olsen un Winder, 2009; Shin et al., 2010). Tomēr šobrīd nav nekādu cēloņsakarību cilvēkiem par DA lomu uzvedības modificēšanā kā SS iezīmes funkciju.

Šajā pētījumā mēs izmantojām kabergolīnu - zāles, kam ir gan lielāka afinitāte, gan lielāka relatīvā specifika attiecībā uz D2 līdzīgiem receptoriem, nekā iepriekšējos pētījumos izmantotie līdzekļi.Kvernmo et al., 2006) - lai paplašinātu iepriekš nepārliecinošus rezultātus par D2 agonistu farmakoloģisko manipulāciju ar riska uzņemšanos;Hamidovic et al., 2008; Riba et al., 2008). Svarīgi, ka mēs arī ņēma vērā iespēju, ka narkotiku iedarbība var atšķirties ar sev raksturīgu SS iezīmi.

Pamatojoties uz funkcionāliem attēlveidošanas pierādījumiem no pacientu grupām, kurām tiek veikta hroniska dopamīna agonistu terapija (\ tAbler et al., 2009), mēs prognozējām, ka kabergolīns palielinās informācijas ietekmi uz atlīdzību iespējamību, vienlaikus mazinot iespējamo negatīvo seku ietekmi riska vai nenoteiktās izvēles laikā. Lai gan iepriekšējie pētījumi ir ziņojuši par lielāku reakciju uz DAergu stimulējošām zālēm augsto SS (HSS) brīvprātīgo vidū, ir arī ierosināts, ka zemākas sajūtas meklētājiem varētu būt salīdzinoši augstāka striatālā DA sistēma (Gjedde et al., 2010; skatīt arī Diskusija), kas paredzētu lielāku reakciju uz specifiskiem agonistiem zema SS (LSS) subjektiem. Mēs noskaidrojām, ka kabergolīns būtiski ietekmēja izvēles jutību pret informāciju par varbūtību un iespējamo zaudējumu, un ka kritiski, šo efektu lielums ir lielā mērā atkarīgs no sākotnējām atšķirībām pašziņotajā SS.

Materiāli un metodes

Dalībnieki.

Dalībnieki bija veseli vīrieši 20 (vidējais vecums, 26.7 gadi; SD, 5.67 gadi). Izslēgšanas kritēriji sastāvēja no jebkuras pašreizējās nopietnas slimības, pašreizējā vai vēsturiskā psihiatriskās slimības incidenta un / vai atpūtas narkotiku lietošanas vairāk nekā vienā gadījumā pēdējo 6 mēnešu laikā. Visi priekšmeti sniedza rakstisku piekrišanu, un pētījumu apstiprināja Londonas Universitātes koledžas ētikas komiteja.

Dizains.

Pētījums tika veikts saskaņā ar dubultmaskētu placebo kontrolētu dizainu. Pirmajā sesijā dalībnieki tika pārbaudīti par narkotiku kontrindikācijām, snieguši informētu piekrišanu un tika iepazīstināti ar riskanto lēmumu pieņemšanas paradigmu. Priekšmeti arī pabeidza Barratt impulsa skalu (BIS-11) un UPPS (steidzamība; (priekšlaicīguma trūkums); (neatgriezeniskuma);Patton et al., 1995; Whiteside un Lynam, 2001), darba atmiņas kapacitātes mērs (ciparu diapazons uz priekšu pēc Wechsler Adult Intelligence Scale-III; The Psychological Corporation, 1997) un standartizēts neverbāls garīgo spēju mērs (Ravena 12 pozīciju progresīvās progresīvās matricas; Pearson Education, 2010 ). Otrajā un trešajā (testa) sesijā dalībnieki ieradās no rīta, un viņiem tika ievadīta tablete, kas satur 20 mg domperidona (pretvemšanas līdzekli), pēc 20 minūtēm sekoja vai nu 1.5 mg kabergolīna, vai placebo (zāļu un placebo tabletes nebija atšķiramas. ). Šī deva tika izvēlēta lielāka nekā tā, kas tika dota iepriekšējā pētījumā, kur tika novērota nekonsekventa ietekme uz uzvedību (1.25 mg; Frenks un O'Reilijs, 2006), pievienojot domperidona masku, lai mazinātu iespējamās fiziskās blakusparādības.

Lai ļautu zāļu koncentrācijai plazmā sasniegt maksimālo koncentrāciju, testēšana sākās 2 h pēc otrās tabletes uzņemšanas.Andreotti et al., 1995). Katrā testa sesijā dalībnieki pabeidza vizuālās analogās skalas mērījumus garastāvoklī, ietekmēs, fiziski blakusparādības un zināšanas par zāļu / placebo manipulācijām. Narkotiku / placebo pasūtījums tika līdzsvarots starp subjektiem ar minimālu 2 nedēļu starplaiku starp abām testa sesijām.

Riska lēmumu pieņemšanas paradigma.

Riska lēmumu pieņemšanā tika izmantota problēma, ko iepriekš aprakstīja Rogers un kolēģi (Rogers et al., 2003; Murphy et al., 2008). Īsumā, katram izmēģinājumam, subjekti bija jāizvēlas starp divām vienlaicīgi iesniegtajām spēlēm. Katru azartspēļu vizuāli pārstāvēja histogramma, kuras augstums norādīja uz noteiktu punktu skaitu. Iespējamo ieguvumu lielums tika norādīts zaļā krāsā virs katras histogrammas, ar iespējamo zaudējumu lielumu sarkanā krāsā.

Katrā izmēģinājumā viens spēlētājs vienmēr sastāvēja no 50: 50 izredzes uzvarēt vai zaudēt 10 punktus (“kontroles” spēle, paredzamā vērtība 0). Alternatīvā (“eksperimentālā”) spekulācija variēja (1) varbūtību uzvarēt (0.6 vai 0.4), (2) iespējamo ieguvumu lielumu (30 vai 70 punktus) un (3) iespējamo zaudējumu apjomu (30 vai 70 punktus) .

Šīs azartspēļu īpašības tika pilnībā šķērsotas, iegūstot astoņus izmēģinājuma veidus. Vizuālā atgriezeniskā saite (uzvarēt / zaudēt) tika dota pēc katras izvēles, un pārskatītais punktu kopums tika iesniegts pirms nākamās izmēģinājuma.

Priekšmeti pabeidza četrus 20 izmēģinājumu blokus, un viņiem tika dots norādījums, ka augstākais kopējais punktu skaits, ko viņi spēja sasniegt, tiks pārvērsts penijā un maksāts uzdevuma beigās kā naudas prēmija. Tika reģistrēti arī apspriešanas (atbildes) laiki.

Izvēles datu analīze.

Dati tika analizēti kā proporcionāla “eksperimentālā” spēļu izvēle kā uzvaras varbūtības, iespējamo ieguvumu lieluma un iespējamo zaudējumu lieluma funkcija. Konkrēti, proporcionālas izvēles dati tika ievadīti atkārtotajos ANOVA pasākumos ar narkotiku faktoriem, uzvaras varbūtību, gaidāmā guvuma lielumu un paredzamo zaudējumu lielumu. Ārstēšanas kārtība modelī tika iekļauta kā starpnozaru faktors. Līdzīga analīze tika veikta attiecībā uz reakcijas laika datiem. Izvēles tika novērtētas arī attiecībā uz izvēlēto spēļu paredzamo vērtību un „riskivitāti”, pēdējo definējot kā SD no katra izvēlēto azartspēļu iespējamiem rezultātiem. Visas ziņotās vienkāršo efektu analīzes tika veiktas, izmantojot pāru salīdzinājumus, izmantojot Bonferroni korekciju vairāku salīdzinājumu veikšanai. Dati no viena subjekta bija bojāti un tāpēc izslēgti no analīzes.

rezultāti

Proporcionāli izvēles dati

Netika konstatēta nozīmīga zāļu lietošanas secība vai mijiedarbība starp narkotiku un zāļu kārtības faktoriem p > 0.09). Lai maksimāli palielinātu jaudu, turpmākajām analīzēm no modeļa tika noraidīta zāļu kārtība. Kopumā dalībnieki izvēlējās “eksperimentālo” azartspēli ievērojami biežāk, ja to uzvarēšanas varbūtība bija augsta, salīdzinot ar zemu (F(1,18) = 40.305, p <0.001, ηp2 = 0.691). Šis lēmumu pieņemšanas modelis bija ievērojami pārspīlēts ar kabergolīnu salīdzinājumā ar placebo (narkotiku * varbūtība uzvarēt; F(1,18) = 6.733, p = 0.018, ηp2 = 0.272).

Priekšmeti arī izvēlējās „eksperimentālo” azartspēles daudz biežāk, kad gaidāmie ieguvumi bija lielāki nekā tad, kad gaidāmie ieguvumi bija nelieli (F(1,18) = 50.522, p <0.001, ηp2 = 0.736). Tomēr nebija pārliecinošu pierādījumu tam, ka kabergolīna (narkotiku * iespējamo ieguvumu lielums) ziņā šis izvēles modelis būtu atšķirīgs. F(1,18) = 3.615, p = 0.074).

Visbeidzot, brīvprātīgie izvēlējās „eksperimentālo” azartspēles daudz retāk, ja tās paredzamie zaudējumi bija lieli nekā tad, kad tās paredzamie zaudējumi bija nelieli (F(1,18) = 56.486, p = 0.001, ηp2 = 0.758). Šo lēmumu pieņemšanas modeli ievērojami mazināja kabergolīns (iespējamo zaudējumu lielums *). F(1,18) = 6.773, p = 0.018, ηp2 = 0.273). Šo efektu kopsavilkumu skatīt Skaitlis 1.

Skaitlis 1.  

Proporcionāla “eksperimentālā” spekulācijas izvēle atbilstoši azartspēļu īpašībām, ar placebo un kabergolīnu. **p <0.001, *p <0.05.

Kabergolīns neietekmēja kopējo eksperimentālo spēļu izvēlip = 0.480), un nav nozīmīgu augstākas kārtas mijiedarbību, kas ietver narkotiku faktoru (visi p > 0.2).

Mijiedarbība ar individuālām atšķirībām

Tika konstatēts, ka UPPS SS apakšskaitlis būtiski ietekmē abu zāļu ietekmi uz izvēli (narkotiku * varbūtība uzvarēt (pwin) * SS score, F(1,17) = 6.331, p = 0.022, ηp2 = 0.271; narkotiku * zudumi * SS rezultāts, F(1,17) = 11.501, p = 0.003, ηp2 = 0.404; salīdzinot, vecums, aplēstā IQ, darba atmiņas ietilpība un kopējā pašpaziņotā impulsivitāte bija visi p > 0.3].

Patiešām, zāļu mijiedarbība ar faktoriem pwin un paredzamo zudumu lielumu galvenokārt ir atkarīga no subjektiem ar zemākiem SS rādītājiem (Fig. 2A). Vienkāršā efekta analīze atklāja, ka, definējot LSS un HSS grupas ar vidējo SS punktu skaitu, LSS izvēlējās vairāk “eksperimentālu” spēļu, kad pwin bija augsts (F(1,17) = 5.996, p = 0.025) un mazāk, kad pwin bija zems (F(1,17) = 7.808, p = 0.012) par narkotiku, salīdzinot ar placebo. Turpretī HSS grupa neatšķīrās, izvēloties zemas vai augstas pwin iespējas starp zāļu un placebo nosacījumiem (p > 0.2).

Skaitlis 2.  

A, Kabergolīna ietekme uz subjektu izvēles uzvedību, sadalīta HSS un LSS grupās, izmantojot UPPS SS apakšskalas punktu vidējo sadalījumu. Tikai LSS subjektiem izvēles uzvedības modulēšana bija ievērojami pārspīlēta saskaņā ar informāciju par ...

LSS arī norādīja uz nenozīmīgām tendencēm, izvēloties mazākas spēles, ja iespējamie zaudējumi bija mazi (F(1,17) = 4.262, p = 0.0546), un vairāk spēļu, ja potenciālie zaudējumi bija lieli (F(1,17) = 3.052, p = 0.090; Fig. 2A), par kabergolīnu salīdzinājumā ar placebo. Neviena no šīm blakusparādībām HSS grupā netika uzskatīta par nozīmīgu (p > 0.2). HSS un LSS grupas būtiski neatšķīrās citu impulsivitātes apakšskalas rādītāju, vecuma, ciparu diapazona vai aprēķinātā IQ ziņā (visi p > 0.3).

Lai kvantitatīvi noteiktu šīs sekas individuālā līmenī, katram subjektam tika aprēķināti divi zāļu iedarbības lieluma indeksi pēc izvēles (atšķirības lieluma ietekmei, kāda ir varbūtības izmaiņu ietekmei vai iespējamo zaudējumu apjomam, proporcionāli izvēloties eksperimentālo. spēlēt starp narkotiku un placebo nosacījumiem). Tika konstatēts, ka SS rādītājs ir nozīmīgs abu šo rādītāju prognozētājs (r2adj = 0.229, p = 0.022; r2adj = 0.336, p = 0.005; lineārā regresijas analīze), bet nav aprēķināts IQ, ciparu diapazons vai cits pašpaziņots impulsivitāte (visi p > 0.1). Abos gadījumos dalībniekus ar zemākiem sensācijas meklēšanas rādītājiem viņu uzvedību vairāk ietekmēja kabergolīns (Fig. 2B). Abi rādītāji paši par sevi nebija būtiski saistīti (p = 0.117).

Apspriešanas laiki

Nebija nozīmīgas ietekmes uz uzvaras varbūtību, iespējamo ieguvumu lielumu vai iespējamo zaudējumu lieluma uz dalībnieku apspriešanas laiku (visi F <1), un kabergolīnam nav būtiskas ietekmes uz reakcijas laiku (p = 0.204). Netika novērota nozīmīga mijiedarbības ietekme uz narkotiku, azartspēļu īpašībām un SS punktu skaitu uz apspriešanas laiku (visi p > 0.3).

Paredzamā vērtība un risks

Paredzamā azartspēļu vērtība bija nozīmīgi lineāri saistīta ar proporcionālu izvēli gan placebo, gan kabergolīna (\ tr2adj = 0.890, p <0.001; r2adj = 0.737, p = 0.004; regresijas koeficienti būtiski neatšķiras, p = 0.924). Gamble riskiness (SD) nebija nozīmīgi saistīta ar proporcionālu izvēli saskaņā ar abiem zāļu nosacījumiem (p > 0.5). Nebija nozīmīgas zāļu ietekmes uz paredzamo vidējo vērtību (p = 0.582) vai vidējais izvēlēto spēļu risks (p = 0.376). Arī šajos pasākumos netika novērota nozīmīga mijiedarbība starp narkotiku un SS rādītājiem.p > 0.2).

Individuālās atšķirības sākotnējā līmenī

Apsverot datus, kas iegūti tikai placebo sesijā, nebija būtiskas mijiedarbības starp SS rezultātu un azartspēļu īpašību ietekmi (pwin, paredzamo guvumu un zaudējumu lielums) pēc izvēles p > 0.1). Nebija arī nozīmīgas sakarības starp atsevišķiem izvēles parametriem (ti, vidējo izvēlēto azartspēļu riskantumu, vidējo izvēlēto azartspēļu paredzamo vērtību un kopējo izcīnīto punktu skaitu) un SS punktu p > 0.1). Tomēr bija nozīmīga negatīva korelācija starp SS rādītāju un vidējo apspriešanas laiku placebo grupā (r = −0.479, p = 0.038; Fig. 3A), kas nebija acīmredzams saskaņā ar kabergolīnu (\ tp > 0.5). Atkārtota vidējā apspriešanas laika ANOVA ar SS grupas starp subjektiem faktoru parādīja, ka zemas SS subjektiem bija tendence ievērojami lēnāk reaģēt tikai placebo sesijā (zāļu * SS grupas F(1,17) = 4.404, p = 0.0511; Fig. 3B).

Skaitlis 3.  

AVidējā izvēles laika izvēle placebo grupā ir negatīva korelācija ar UPPS SS rādītāju (r = −0.479, p = 0.038). BLSS pētījuma dalībnieki tikai lēni izvēlējās lēnāk nekā HSS subjekti. **p <0.001, *p = 0.023. ...

Subjektīvi efekti

Pēc nekoriģēta sliekšņa dalībnieki bija ievērojami mierīgāki (p = 0.033) un miegainība (p = 0.017), kā arī ziņoja par nedaudz vairāk galvassāpes (p = 0.020), par kabergolīnu, salīdzinot ar placebo. Tomēr izmaiņas šajos pasākumos nav būtiski saistītas ne ar vienu no zāļu iedarbības rādītājiem, ne arī pašnodarbinātajiem SS rādītājiem (visi p > 0.4), kas liecina, ka tas neveicināja ne kabergolīna galveno iedarbību, ne individuālas atšķirības kabergolīna iedarbībā. Netika konstatēta būtiska zāļu ietekme uz citām iespējamām fiziskām blakusparādībām (p > 0.25), garastāvoklis vai ietekmē skalas (p > 0.16; Tika konstatēts, ka testa sesijās zināšanas par narkotiku / placebo manipulācijām būtiski neatšķiras (t1,18 = 1.681, p = 0.110).

diskusija

In šajā pētījumā konstatējām, ka D2 / D3 agonistu kabergolīna vienas devas nozīmīga ietekme uz lēmumu pieņemšanu nenoteiktības vai riska apstākļos, kas, ļoti būtiski, bija atkarīga no sākotnējās atšķirības pašpaziņotajā SS īpašībā. Kopumā kabergolīna ietekme bija pārspīlēt izvēles uzvedības modulāciju saskaņā ar skaidri izteiktiem signāliem par uzvaras varbūtību un vienlaikus mazināt izvēles modulāciju atbilstoši informācijai par iespējamo zaudējumu lielumu (Fig. 1). Svarīgi, ka zāļu iedarbības lielums būtiski mainījās pēc UPPS SS bāzes rādītāja (Fig. 2), Kas veidoja ievērojamu dispersiju daļu no kabergolīna abu seku lieluma attiecībā uz riskantu lēmumu pieņemšanu (N23 – 34%). Abos gadījumos indivīdi, kuri ziņoja par zemākām iezīmēm SS, parādīja, ka kabergolīna ietekme uz izvēli ir lielāka.

Pierādījumi, kas iegūti gan no cilvēkiem, gan dzīvniekiem, ietver D2R-mediētās neirotransmisijas atšķirības individuālās atšķirības SS uzvedībā (Ratsma et al., 2001; Blanchard et al., 2009; Hamidovic et al., 2009; Gjedde et al., 2010). Tomēr iepriekšējie mēģinājumi manipulēt ar riskantu izvēli tieši dzīvniekiem un cilvēkiem, izmantojot D2ergic zāles, ir radījuši nekonsekventus rezultātus (Hamidovic et al., 2008; Riba et al., 2008; St. Onge un Floresco, 2009; Simon et al., 2011). Tas daļēji varētu būt saistīts ar atšķirībām riska definīcijās (piemēram, iespējamā atalgojuma lieluma mainīgums pret iespējamiem iznākuma rezultātiem) vai no devas atkarīgām iedarbībām zāļu iedarbībā.

Prezinaptisko un postsinaptisko D2 receptoru esamība nozīmē, ka zāļu pievienošana potenciāli var radīt pretēju ietekmi uz dopamīnerģisko transmisiju (Usiello et al., 2000). Kaut arī presinaptiskie D2 autoreceptori negatīvi regulē fāziskās DA atbildes, postsinaptiskie D2R regulē tonisko DA signalizāciju, kas saistīta ar riska attēlošanu. (Grace, 1991; Fiorillo et al., 2003; Schmitz et al., 2003; Schultz, 2010). Tas rada grūtības zāļu iedarbības interpretēšanā, jo īpaši mazās devās, kur var stimulēt tikai augstākas afinitātes inhibitoru autoreceptorus. Mēs centāmies nodrošināt postsinaptisko D2R stimulāciju, izmantojot augstas afinitātes D2 / D3 agonistu kabergolīnu (Kvernmo et al., 2006), lielāku devu nekā iepriekšējā pētījumā, kur novērota nekonsekventa zāļu iedarbība (Frenks un O'Reilijs, 2006). Domperidona maskēšana tika izmantota, lai samazinātu potenciāli nesagraujošās blakusparādības, piemēram, sliktu dūšu, un kopumā pacienti nezināja par zāļu / placebo manipulācijām. Mēs arī neesam atraduši pierādījumus par palielinātu negatīvo ietekmi uz narkotikām, kas agrāk tika uzskatīts par rādītāju pārsvarā presinaptīvai narkotiku iedarbībai (piemēram, Hamidovic et al., 2008).

Mūsu konstatējums par lielāku kabergolīna iedarbību LSS var šķist pārsteidzoši, ņemot vērā iepriekšējos ziņojumus, ka HSSs uzrāda paaugstinātu fizioloģisko un subjektīvo reakciju uz dopamīnerģiskiem stimulantiem, piemēram, amfetamīnu (Kelly et al., 2006; Stoops et al., 2007) un ka SS rezultāts pozitīvi korelē ar amfetamīna izraisīto DA izdalīšanos striatumā (\ tRiccardi et al., 2006). Tomēr Gjedde un kolēģi, pamatojoties uz PET pierādījumiem, nesen apgalvoja, ka LSS ir gan zemāks D2 / D3 receptoru blīvums, gan zemāks endogēno DA līmenis nekā to HSS kolēģiem, tādejādi DA sistēmas "pieaugums" (reaktivitāte pret dopamīnu) ir izteikta. striatums ir apgriezti saistīts ar SS punktu skaitu (Gjedde et al., 2010). Tādējādi LSS dalībniekiem var būt augsts DA pieaugums. Tātad, domājams, ka mūsu pētījumā izmantotie tiešie D2 agonisti ietekmēs šīs personas.

Lai pamatotu šo hipotēzi, ir daži pierādījumi tam, ka LSS var būt zemāks endogēno DA līmenis nekā HSS. LSS ir augstāks monoamīnoksidāzes trombocītu līmenis (DA katabolists; Zuckerman, 1985; Carrasco et al., 1999), un LSS statuss ir saistīts ar relatīvi zemāku dopa dekarboksilāzes aktivitāti (DDC; ātrumu ierobežojošs enzīms DA sintēzei) striatumā; izmantojot abas izmaiņas DDC pats gēns (Derringer et al., 2010) un Taq1a polimorfismu (Ratsma et al., 2001; Laakso et al., 2005; Eisenberg et al., 2007). Tomēr šobrīd nav pierādījumu par palielinātu “pastiprināšanos” (piemēram, caur receptoru paaugstinātu jutību) DA neirotransmisijā LSS indivīdos.

Mūsu pētījumā ir daži ierobežojumi. Pirmkārt, kabergolīns nav absolūti specifisks savā D2R piederībā. Tam ir arī ierobežota agonistu aktivitāte 5-HT2A, 5-HT2Bun D1 receptoriem (Kvernmo et al., 2006). Tāpēc nav iespējams būt pilnīgi pārliecinātiem par mehānismu, kas pamato tās uzvedības ietekmi. Otrkārt, lai gan mēs neesam atraduši nekādus pierādījumus, kas pamatotu individuālo atšķirību vai paaugstināta D2 agonisma ietekmi uz izvēli “riskivitāte” potenciālo rezultātu atšķirības ziņā, četros līmeņos šis salīdzinājums, iespējams, bija nepietiekams, tāpēc šis rezultāts nav uzskatāms par pārliecinošu . Turpmākie eksperimenti, kuros izmantots lielāks azartspēļu risku klāsts, varētu to izpētīt. Turklāt, ņemot vērā mūsu 20 priekšmetu paraugu, pētījums var nebūt optimāls, un tā secinājumi gūs labumu no turpmākās replikācijas.

Neskatoties uz skaidru klīnisko nozīmīgumu, farmakoloģiska manipulācija ar lēmumu pieņemšanu, kas pakļauta riskam, patlaban ir salīdzinoši nepietiekama gan cilvēkiem, gan dzīvniekiem (Winstanley, 2011). Šajā pētījumā mēs pirmo reizi sniedzam mūsu zināšanām pierādījumus, ka atšķirības SS iezīmē atšķiras no tā, kā farmakoloģiskā manipulācija maina riska uzņemšanos. Šie atklājumi uzsver, cik svarīgi ir apsvērt individuālas atšķirības, piemēram, SS, pētot riskantu lēmumu pieņemšanu, un tiem var būt nozīme farmakoterapiju izstrādē traucējumiem, kas saistīti ar pārmērīgu riska uzņemšanos, piemēram, patoloģiska azartspēle.

Zemsvītras piezīmes

Šo darbu atbalstīja Wellcome Trust un Apvienotās Karalistes Medicīnas pētniecības padome.

Autori deklarē nekādas konkurējošas finanšu intereses.

Atsauces

  • Abler B, Hahlbrock R, Unrath A, Grön G, Kassubek J. Patoloģisko azartspēļu risks: neironu atlīdzības apstrāde hronisku dopamīna agonistu gadījumā. Smadzenes. 2009: 132: 2396 – 2402. doi: 10.1093 / smadzenes / awp170. [PubMed] [Cross Ref]
  • Andreotti AC, Pianezzola E, Persiani S, Pacciarini MA, Strolin Benedetti M, Pontiroli AE. Kabergolīna, prolaktīna līmeņa pazeminošas zāles, farmakokinētika, farmakodinamika un panesamība pēc palielinātu perorālo devu (0.5, 1.0 un 1.5 miligramiem) ievadīšanas veseliem vīriešiem brīvprātīgajiem. J Clin Endocrinol Metab. 1995: 80: 841 – 845. doi: 10.1210 / jc.80.3.841. [PubMed] [Cross Ref]
  • Blanchard MM, Mendelsohn D, zīmogs JA. HR / LR modelis: papildu pierādījumi kā sajūtu meklējuma dzīvnieku modelis. Neurosci Biobehav Rev. 2009: 33: 1145 – 1154. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2009.05.009. [PubMed] [Cross Ref]
  • Carmody TP, Brischetto CS, Matarazzo JD, O'Donnell RP, Connor WE. Vienlaicīga cigarešu, alkohola un kafijas lietošana veseliem, sabiedrībā dzīvojošiem vīriešiem un sievietēm. Veselības psihol. 1985; 4: 323–335. doi: 10.1037 / 0278-6133.4.4.323. [PubMed] [Cross Ref]
  • Carrasco JL, Sáiz-Ruiz J, Díaz-Marsá M, César J, López-Ibor JJ. Zems trombocītu monoamīnoksidāzes aktivitāte sajūtu meklējumos. CNS Spectr. 1999: 4: 21 – 24. [PubMed]
  • Coventry KR, Brown RI. Sensācijas meklējumi, azartspēļu un azartspēļu atkarības. Atkarība. 1993: 88: 541 – 554. doi: 10.1111 / j.1360-0443.1993.tb02061.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Derringer J, Krueger RF, Dick DM, Saccone S, Grucza RA, Agrawal A, Lin P, Almasy L, Edenberg HJ, Foroud T, Nurnberger JI, Jr, Hesselbrock VM, Kramer JR, Kuperman S, Porjesz B, Schuckit MA, Bierut LJ, Bierut LJ. Jutību meklējumi, kas meklē dopamīna gēnus. Kandidātu sistēmas pieeja. Psychol Sci. 2010: 21: 1282 – 1290. doi: 10.1177 / 0956797610380699. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Eisenberg DT, Campbell B, Mackillop J, Lum JK, Wilson DS. Dzimšanas sezona un dopamīna receptoru gēnu asociācijas ar impulsivitāti, sajūtu meklēšanu un reproduktīvo uzvedību. PLoS One. 2007: 2: e1216. doi: 10.1371 / journal.pone.0001216. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ersche KD, Turton AJ, Pradhan S, Bullmore ET, Robbins TW. Narkotiku atkarības endofenotipi: impulsīvi pret sajūtu meklējošas personības iezīmes. Biol Psihiatrija. 2010: 68: 770 – 773. doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.06.015. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Fiorillo CD, Tobler PN, Schultz W. Dopamīna neironu atalgojuma varbūtības un nenoteiktības diskrēta kodēšana. Zinātne. 2003: 299: 1898 – 1902. doi: 10.1126 / science.1077349. [PubMed] [Cross Ref]
  • Frenks MJ, O'Reilly RC. Striatāla dopamīna funkcijas mehānisms cilvēka izziņā: psihofarmakoloģiskie pētījumi ar kabergolīnu un haloperidolu. Uzvedies Neurosci. 2006; 120: 497–517. doi: 10.1037 / 0735-7044.120.3.497. [PubMed] [Cross Ref]
  • Gillespie NA, Lubke GH, Gardner CO, Neale MC, Kendler KS. Divdaļīga nejauša efekta pieauguma modelēšana, lai noteiktu riskus, kas saistīti ar alkohola un kaņepju ierosināšanu, sākotnējo vidējo lietošanu un narkotiku patēriņa izmaiņām pieaugušo vīriešu dvīņu paraugā. Narkotiku atkarība no alkohola. 2012: 123: 220 – 228. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2011.11.015. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Gjedde A, Kumakura Y, Cumming P, Linnet J, Møller A. Invertēta U-veida korelācija starp dopamīna receptoru pieejamību strijā un sajūtu meklējumiem. Proc Natl Acad Sci US A. 2010, 107: 3870 – 3875. doi: 10.1073 / pnas.0912319107. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Grace AA. Fasiskā un toniskā dopamīna izdalīšanās un dopamīna sistēmas reakcijas modulācija: hipotēze šizofrēnijas etioloģijai. Neirozinātne. 1991: 41: 1 – 24. doi: 10.1016 / 0306-4522 (91) 90196-U. [PubMed] [Cross Ref]
  • Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Mazu līdz vidēji smagu pramipeksola devu ietekme uz impulsivitāti un izziņas veseliem brīvprātīgajiem. J Clin Psychopharmacol. 2008: 28: 45 – 51. doi: 10.1097 / jcp.0b013e3181602fab. [PubMed] [Cross Ref]
  • Hamidovic A, Dlugos A, Skol A, Palmer AA, de Wit H. Dopamīna receptoru D2 ģenētiskās variabilitātes novērtējums saistībā ar uzvedības inhibīciju un impulsivitāti / sajūtu meklēšanu: izpētes pētījums ar d-amfetamīnu veseliem dalībniekiem. Exp Clin Psychopharmacol. 2009: 17: 374 – 383. doi: 10.1037 / a0017840. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kahneman D, Tversky A. Izvēles, vērtības un rāmji. Am Psychol. 1984: 39: 341 – 350. doi: 10.1037 / 0003-066X.39.4.341. [Cross Ref]
  • Kelly TH, Robbins G, Martin CA, Fillmore MT, Lane SD, Harrington NG, Rush CR. Individuālās atšķirības narkomānijas ievainojamības jomā: d-amfetamīns un sensācijas meklējums. Psihofarmakoloģija (Berl) 2006; 189: 17 – 25. doi: 10.1007 / s00213-006-0487-z. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • King KM, Nguyen HV, Kosterman R, Bailey JA, Hawkins JD. Seksuālā riska uzvedības un vielu lietošanas parādīšanās līdzās pieaugušajiem: pierādījumi valsts un iezīmes līmeņa apvienībām. Atkarība. 2012: 107: 1288 – 1296. doi: 10.1111 / j.1360-0443.2012.03792.x. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kvernmo T, Härtter S, Burger E. Pārskats par dopamīna agonistu receptoru saistībām un farmakokinētiskajām īpašībām. Clin Ther. 2006: 28: 1065 – 1078. doi: 10.1016 / j.clinthera.2006.08.004. [PubMed] [Cross Ref]
  • Laakso A, Pohjalainen T, Bergman J, Kajander J, Haaparanta M, Solin O, Syvälahti E, Hietala J. Cilvēka D1 dopamīna receptoru A2 alēle ir saistīta ar palielinātu striatāla L-aminoskābes dekarboksilāzes aktivitāti veseliem cilvēkiem. Pharmacogenet genomika. 2005: 15: 387 – 391. doi: 10.1097 / 01213011-200506000-00003. [PubMed] [Cross Ref]
  • Murphy SE, Longhitano C, Ayres RE, Cowen PJ, Harmer CJ, Rogers RD. Serotonīna loma nesavtīgā riskantā izvēlē: triptofāna bagātinātāju ietekme uz „atstarošanas efektu” veseliem pieaugušajiem brīvprātīgajiem. J Cogn Neurosci. 2008: 21: 1709 – 1719. [PubMed]
  • Olsen CM, Winder DG. Operatora sajūtas meklējumos C57 pelēm piesaista līdzīgus neironu substrātus operanta narkotiku meklēšanai. Neiropsihofarmakoloģija. 2009: 34: 1685 – 1694. doi: 10.1038 / npp.2008.226. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Patons Dž., Stenforda, MS, Barrats ES. Barrata impulsivitātes skalas faktora struktūra. J Clin Psychol. 1995; 51: 768–774. doi: 10.1002 / 1097-4679 (199511) 51: 6 <768 :: AID-JCLP2270510607> 3.0.CO% 3B2-1. [PubMed] [Cross Ref]
  • Ratsma JE, van der Stelt O, Schoffelmeer AN, Westerveld un A, Boudewijn Gunning W. P3 ar notikumiem saistītais potenciāls, dopamīna D2 receptoru A1 alēle un sajūtas meklējumi pieaugušajiem bērniem. Alkoholisms. 2001: 25: 960 – 967. [PubMed]
  • Riba J, Krämer UM, Heldmann M, Richter S, Münte TF. Dopamīna agonists palielina risku, bet veicina ar smadzenēm saistīto smadzeņu darbību. PLoS One. 2008: 3: e2479. doi: 10.1371 / journal.pone.0002479. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Riccardi P, Zald D, Li R, Park S, Ansari MS, Dawant B, Anderson S, Woodward N, Schmidt D, Baldwin R, Kessler R. Dzimumu atšķirības amfetamīna inducētā [18F] fallypride pārvietošanā striatāla un ekstrastriālā reģionā : PET pētījums. Es esmu psihiatrija. 2006: 163: 1639 – 1641. doi: 10.1176 / appi.ajp.163.9.1639. [PubMed] [Cross Ref]
  • Roberti JW. Pārskats par sajūtu meklējumu uzvedības un bioloģiskajām korelācijām. J Res Pers. 2004: 38: 256 – 279. doi: 10.1016 / S0092-6566 (03) 00067-9. [Cross Ref]
  • Rogers RD, Tunbridge EM, Bhagwagar Z, Drevets WC, Sahakian BJ, Carter CS. Tryptofāna izsmelšana maina veselīgu brīvprātīgo lēmumu pieņemšanu, mainot atalgojuma norādījumu apstrādi. Neiropsihofarmakoloģija. 2003: 28: 153 – 162. doi: 10.1038 / sj.npp.1300001. [PubMed] [Cross Ref]
  • Schmitz Y, Benoit-Marand M, Gonon F, Sulzer D. Dopamīnerģiskās neirotransmisijas presinaptiskais regulējums. J Neurochem. 2003: 87: 273 – 289. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2003.02050.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Schultz W. Dopamīna signāli par atalgojuma vērtību un risku: pamata un jaunākie dati. Behav Brain Funct. 2010: 6: 24. doi: 10.1186 / 1744-9081-6-24. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Shin R, Cao J, Webb SM, Ikemoto S. Amfetamīna ievadīšana vēdera strijā atvieglo uzvedības mijiedarbību ar neregulētiem vizuāliem signāliem žurkām. PLoS One. 2010: 5: e8741. doi: 10.1371 / journal.pone.0008741. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Simon NW, Montgomery KS, Beas BS, Mitchell MR, LaSarge CL, Mendez IA, Bañuelos C, Vokes CM, Taylor AB, Haberman RP, Bizon JL, Setlow B. Dopamīnerģiska riska lēmumu pieņemšana. J Neurosci. 2011: 31: 17460 – 17470. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3772-11.2011. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • St. Onge JR, Floresco SB. Dopamīnerģiska uz risku balstītu lēmumu pieņemšana. Neiropsihofarmakoloģija. 2009: 34: 681 – 697. doi: 10.1038 / npp.2008.121. [PubMed] [Cross Ref]
  • Stoops WW, Lile JA, Robbins CG, Martin CA, Rush CR, Kelly TH. D-amfetamīna pastiprinošā, subjektīvā, efektivitāte un kardiovaskulārā ietekme: sensācijas meklējuma statusa ietekme. Addict Behav. 2007: 32: 1177 – 1188. doi: 10.1016 / j.addbeh.2006.08.006. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Usiello A, Baik JH, Rougé-Pont F, Picetti R, Dierich A, LeMeur M, Piazza PV, Borrelli E. Dopamīna D2 receptoru divu izoformu atšķirīgās funkcijas. Daba. 2000: 408: 199 – 203. doi: 10.1038 / 35041572. [PubMed] [Cross Ref]
  • Whiteside SP, Lynam DR. Piecu faktoru modelis un impulsivitāte: izmantojot personības strukturālo modeli, lai saprastu impulsivitāti. Pers Indiv Atšķiras. 2001: 30: 669 – 689. doi: 10.1016 / S0191-8869 (00) 00064-7. [Cross Ref]
  • Winstanley CA. Impulsu žurku modeļu lietderība, attīstot farmakoterapijas impulsu kontroles traucējumiem. Br J Pharmacol. 2011: 164: 1301 – 1321. doi: 10.1111 / j.1476-5381.2011.01323.x. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed] [Cross Ref]
  • Zuckerman M. Sajūta, kas meklē motīvu. Prog Exp Pers Res. 1974: 7: 79 – 148. [PubMed]
  • Zuckerman M. Sensation meklē, mānija un monoamīni. Neiropsihobioloģija. 1985: 13: 121 – 128. doi: 10.1159 / 000118174. [PubMed] [Cross Ref]