Patoloģisko azartspēļu un narkomānijas neirobioloģija ir pārskats un jauni atklājumi (2008)

Anotācija

1. Atpūtas, problēmu un patoloģiskās azartspēles

Azartspēles var definēt kā tādas, kam ir vērtība, kas rada risku, cerot iegūt kaut ko lielāku vērtību (Potenza 2006). Lielākā daļa pieaugušo spēlē, un lielākā daļa to dara, neradot būtiskas problēmas. Tomēr tiek lēsts, ka azartspēļu problēmas pieaugušo vidū ir 5%, dažām grupām (jauniem pieaugušajiem, cilvēkiem ar garīgās veselības traucējumiem un ieslodzītajiem) ir vairākas reizes lielākas aplēses.Shaffer un citi. 1999). Patoloģiskajai azartspēlēm (PG), kas ir vissarežģītākā azartspēļu problēma (skatīt zemāk), ir izplatības aplēses aptuveni 0.5 – 1% (Petry un citi. 2005). Ņemot vērā pieaugošo legalizēto azartspēļu pieejamību un tās popularitāti pēdējo desmitgažu laikā, ir nepieciešama lielāka uzmanība konkrētu azartspēļu uzvedības līmeņu ietekmei uz veselību (Shaffer & Korn 2002).

Tas bija tikai līdz 1980, ka Diagnostikas un statistikas rokasgrāmata (DSM) noteiktiem kritērijiem attiecībā uz azartspēļu \ tAmerican Psychiatric Association 1980). Termins “PG” tika izvēlēts par labu citiem terminiem (piem., Kompulsīvām azartspēlēm), kas tolaik bija neapšaubāmi plašāk izmantoti, iespējams, cenšoties atšķirt traucējumus no obsesīvi-kompulsīviem traucējumiem. Līdzās piromānijai, kleptomānijai, trichotilomanijai un periodiskai sprādzienbīstamībai, PG pašlaik tiek klasificēts kā “impulsu kontroles traucējums (ICD), kas citur nav klasificēts” DSM. Līdzīgi, Starptautiskajā traucējumu klasifikācijā traucējums ir klasificēts kā “Dzīvotņu un impulsu traucējumi” kopā ar piromāniju, kleptomātiju un trijotilomaniju. Daudzi no pašreizējiem diagnostikas kritērijiem PG kopīgošanas funkcijām ir saistīti ar atkarību no narkotikām (DD). Piemēram, kritēriji, kas vērsti uz toleranci, atcelšanu, atkārtotiem neveiksmīgiem mēģinājumiem samazināt vai atmest, un iejaukšanās galvenajās dzīves jomās, ir ietverti gan PG, gan DD kritērijos. Līdzības attiecas uz fenomenoloģiskām, epidemioloģiskām, klīniskām, ģenētiskām un citām bioloģiskām jomām (Goudriaan un citi. 2004; Potenza 2006; Alus un Potenza 2008), radot jautājumus par to, vai PG vislabāk varētu raksturot kā “uzvedības” atkarību.

2. PG kā atkarība

Ja PG ir atkarība, tai vajadzētu dalīties ar DD galvenajām iezīmēm. Ir ierosinātas atkarības galvenās sastāvdaļas, tostarp: (i) nepārtraukta iesaistīšanās uzvedībā, neraugoties uz nelabvēlīgām sekām, (ii) samazināta pašpārvalde attiecībā uz iesaistīšanos uzvedībā, (iii) piespiedu iesaiste uzvedībā un tieksmes stāvoklis pirms iesaistīšanās uzvedībā (Potenza 2006). Daudzas no šīm funkcijām, kā arī citām, piemēram, pielaides un atsaukšanas, šķiet atbilstošas ​​PG un DD (Potenza 2006). Vienlaikus gan PG, gan DD pētījumiem vajadzētu palīdzēt noteikt aspektus, kas saistīti ar narkotikām. Tas nozīmē, ka zāles var ietekmēt smadzeņu struktūru un darbību tādā veidā, kas ir centrālais vai nesaistīts ar atkarības procesu. Tā kā PG var tikt konceptualizēts kā atkarība bez narkotikas, abu traucējumu tieša salīdzināšana var sniegt ieskatu atkarības galvenajās neirobioloģiskajās iezīmēs un virzīt efektīvu ārstēšanu.

3. Neirotransmiteru sistēmas un PG

Konkrēti neirotransmiteri ir hipotētiski saistīti ar dažādiem PG aspektiem. Pamatojoties uz PG un / vai citu traucējumu pētījumiem, noradrenalīns ir ticams, ka ICDs ir īpaši svarīgs arousal un uzbudinājuma aspektiem, serotonīns uz uzvedības uzsākšanu un pārtraukšanu, dopamīns uz atlīdzību un pastiprināšanu, kā arī opioīdi pēc baudas vai mudina. Šīs un citas sistēmas tiek aplūkotas turpmāk.

4. Neironu sistēmas

Salīdzinoši maz pētījumu ir pētījuši, kā smadzeņu aktivitātes atšķiras indivīdiem ar PG vai citiem ICD, salīdzinot ar tiem, kam nav. Viens sākotnējais funkcionālās magnētiskās rezonanses (fMRI) pētījums pētīja vēlmi vai tieksmes valstis vīriešiem ar PG (Potenza un citi. 2003b). Aplūkojot azartspēļu lentes un pirms subjektīvās motivācijas vai emocionālās reakcijas sākuma, patoloģiskie spēlētāji (PGers), salīdzinot ar rekreācijas spēkiem, parādīja relatīvi mazāk asins skābekļa līmeņa (BOLD) signāla maiņu frontālo kortikālo, bazālo ganglionisko un talamisko smadzeņu reģionos. . Šīs starpgrupu atšķirības netika novērotas laimīgu vai skumju videolentes apstākļu laikā salīdzināmo skatīšanās periodu laikā, un konstatējumi atšķiras no pētījumiem par personām ar obsesīvu-kompulsīvu traucējumu, kas parasti pierāda šo reģionu relatīvi palielinātu aktivizēšanos simptomu provokācijas pētījumu laikā. (Breiter & Rauch 1996. gads). Pēdējās lentes skatīšanās laikā visizteiktākais laiks, kad tika prezentēti visefektīvākie azartspēļu stimuli, bija vīrieši ar PG, salīdzinot ar tiem, kuriem nav bijis, ar relatīvi mazāku BOLD signāla maiņu vmPFC. Šie konstatējumi saskan ar tiem, kas iegūti pētījumos par impulsu kontroles traucējumiem citās uzvedības jomās, īpaši agresijā (Siever un citi. 1999; Jaunumi un citi. 2002) un lēmumu pieņemšana (Bechara 2003).

Kaut arī citi attēlveidošanas pētījumi ir iespaidojuši frontālos reģionus PG (Crockford un citi. 2005), vairāki pētījumi ir novērojuši atšķirības vmPFC funkcijā PG. Pētījumā par kognitīvo kontroli, izmantojot Stroop krāsu vārdu traucējumu uzdevuma notikumu versiju, tika konstatēts, ka vīrieši ar PG, salīdzinot ar tiem, kuriem nav PG, visvairāk atšķiras ar relatīvi samazinātu BOLD signāla maiņu kreisajā vmPFC pēc netaisnīgu stimulu prezentācijas (Potenza un citi. 2003a). Veicot to pašu fMRI Stroop paradigmu, indivīdi ar bipolāriem traucējumiem visvairāk atšķiras no kontroles subjektiem līdzīgā vmPFC reģionā (Blumberg un citi. 2003), kas liecina, ka daži traucējumu elementi (piem., traucēta impulsa kontrole, slikta emocionālā regulēšana) dalās neironu substrātiem pāri diagnostikas robežām. Līdzīgi indivīdi ar atkarību no vielas ar vai bez PG parādīja, ka vmPFC aktivācija ir mazāka nekā kontroles subjektu uzdevumā, novērtējot lēmumu pieņemšanu (Tanabe un citi. 2007).

Citā fMRI pētījumā indivīdi ar PG, salīdzinot ar tiem, kuriem nebija, parādīja mazāku vmPFC aktivāciju simulēto azartspēļu laikā kontrastos, salīdzinot uzvarētāju un zaudēšanas apstākļus, un BOLD signāla izmaiņas vmPFC korelēja pretēji azartspēļu smagumam starp PGers (Reuters un citi. 2005). Tajā pašā pētījumā un izmantojot tos pašus kontrastus, PGers vēdera striatumā, smadzeņu reģionā ar dopamīnerģisku innervāciju, un kas ir plaši saistīts ar narkomāniju un atalgojuma apstrādi, tika novērots līdzīgs samazināta aktivizācijas modelis.Everits & Robbins 2005). Pamatojoties uz darbu primātiem (Schultz un citi. 2000) pētījumi par atalgojuma apstrādi cilvēkiem ir saistīti ar vēdera striatuma aktivizēšanu, paredzot, ka tiks strādāts ar naudas atalgojumu un vmPFC aktivizēšana, saņemot naudas atlīdzību (Knutsons un citi. 2003). Šķiet, ka šī shēma ir īpaši svarīga tūlītēju atlīdzību apstrādei, jo lielākas aizkavētas atlīdzības izvēle ietver vairākus mugurkaula tīklus (Maklūra un citi. 2004). Blackjack azartspēles, salīdzinot ar Blackjack spēlēm par punktiem, ir saistītas ar lielākām kortikosta darbības aktivizācijām PGers (Hollander un citi. 2005). Tomēr šajā pētījumā netika iekļauti indivīdi bez PG, un tādējādi netika pētīts, kā PG subjekti atšķiras no tiem, kuriem nav traucējumu. Atrast salīdzinoši samazinātu ventrālā striatuma aktivāciju PGers modelētajā azartspēļu paradigmā (Reuters un citi. 2005) atbilst konstatējumiem, kas iegūti pētījumos par atalgojuma prognozēšanu indivīdiem ar atkarībām vai šķietami apdraudēti šādi traucējumi. Piemēram, indivīdiem ar alkohola atkarību ir ziņots par relatīvi mazāku ventrālā striatuma aktivāciju, gaidot naudas atalgojumu.Hommer 2004; Frāze un citi. 2007) vai atkarība no kokaīna (CD; Pearlson un citi. 2007), kā arī pusaudžiem, salīdzinot ar pieaugušajiem (\ tBjork un citi. 2004) un tiem, kuru ģimenes anamnēzē ir alkoholisms, salīdzinot ar tiem, \ tHommers un citi. 2004). Kopā šie rezultāti liecina, ka relatīvi mazāka ventrālā striatuma aktivācija atalgojuma apstrādes paredzēšanas fāzēs varētu būt nozīmīgs starpnieku fenotips vielu atkarībai un ICD.

5. Izturīgas mudināt valstis PG un CD

Appetitive mudināt vai alkas valstis bieži vien tieši pirms iesaistīšanās problemātisku uzvedību, piemēram, azartspēlēm PGers vai narkotiku lietošanu narkomānijā. Tādā veidā šo valstu nervu korelātu izpratnei ir nozīmīga klīniskā ietekme (Izmaksas un citi. 2006). No zinātniskā viedokļa līdzīgu procesu izpēte, piemēram, tieksmes stāvokļi indivīdiem ar PG vai tiem, kam ir DD, var izskaidrot aspektus, kas ir galvenie motivācijas procesi visos traucējumos, neatkarīgi no akūtas vai hroniskas zāļu iedarbības.

Lai izpētītu, mēs izmantojām datus no mūsu publicētajiem azartspēļu aicinājumiem PG (Potenza un citi. 2003b) un narkotiku tieksmi CD (Wexler un citi. 2001). Tā kā mūsu azartspēļu pētījumā tika iesaistīti tikai vīrieši, mēs ierobežojām analīzi vīriešiem, iegūstot paraugu, ieskaitot 10 PG priekšmetus un 11 atpūtas spēlētājus (C_PG priekšmeti), kuri aplūkoja azartspēles, skumji un laimīgās videofilmas fMRI un 9 CD priekšmetu un 6 ne-kokaīna lietošanas kontroles salīdzināšanas vīriešu vidū (C_CD subjekti), kuri aplūkoja kokaīna, skumji un laimīgus scenārijus, kā aprakstīts iepriekš. Tālāk mēs pētījām, cik lielā mērā smadzeņu aktivācija motivācijas un emocionālajā apstrādē bija līdzīga vai atšķirīga tādā uzvedības atkarībā kā PG, salīdzinot ar narkomānijas CD. Mēs pieņēmām, ka smadzeņu reģioni, kuru darbību ietekmēja kokaīna iedarbība, piemēram, priekšējā un priekšējā cingulārā garoza, būtu atšķirīgi iesaistīti kokaīna alkās CD un azartspēļu aicinājumos PG.

Mēs izmantojām vokseļu atlases randomizācijas procedūru, lai piešķirtu statistisko nozīmīgumu p-kartes, kas identificē atšķirības veidā, kādā ietekmēto subjektu smadzeņu darbība atšķiras no kontroles azartspēļu un kokaīna grupās, aplūkojot atkarības, priecīgas un skumjas videolentes (Wexler un citi. 2001; Potenza un citi. 2003b). Katrai tēmas grupai, kurā skatās katrs lentes tips, mēs izveidojām a t- salīdziniet scenāriju skatīšanas periodu, salīdzinot ar vidējo pirms un pēc lentes pelēko ekrānu bāzes līnijām. Tālāk katram lentes veidam mēs izveidojām t- kartes, kas kontrastē veidus, kādos skartie subjekti (piem., PG) atšķīrās no attiecīgajām kontrolēm (piemēram, C_PG), radot PG – C_PG kontrastu. Pēc tam mēs pretstatījām veidu, kādā skartās grupas atšķīrās no kontroles atkarībām (PG – C_PG) - (CD – C_CD); tabula 1a, skat. attēlu 1A elektroniskajā papildu materiālā). Pie p<0.005 un izmantojot kopu 25, lai palielinātu stingrību (Friston un citi. 1994) atkarības lentes skatīšanās laikā tika novērotas ar traucējumiem saistītas atšķirības kontrastos starp skartajām un neietekmētajām subjektu grupām.tabula 1a; skatiet attēlu 1A elektroniskajā papildu materiālā), bet ne skumji vai laimīgie scenāriji (nav parādīti). Novērojot atkarības scenārijus, tika identificēti ventrālās un muguras priekšējās cingulācijas un labās apakšējās parietālās cilpas reģioni ar relatīvi samazinātu aktivitāti (PG – C_PG) kontrasts salīdzinājumā ar CD-C_CD) salīdzinājums. Grupu iekšējie ieguldījumi šajās atšķirībās ir tabulēti (tabula 1a). Priekšējā cingulārā garoza, smadzeņu reģions, kas iesaistīts emocionālā apstrādē un kognitīvajā kontrolē veseliem (Krūms un citi. 2000) un CD priekšmeti (Goldstein un citi. 2007), ir pierādīts, ka tas aktivizējas kokaīna alkasChildress un citi. 1999). Kokaīna lietošana aktivizē priekšējo cingulāciju (Febo un citi. 2005), un kokaīna ievadīšanas laiks un modelis ietekmē priekšējo cingulāro funkciju (\ tHarvey 2004). Atšķirība zemākas parietālās lobu aktivācijas starp grupām atspoguļo galvenokārt kontroles grupu atšķirīgo nervu atbildes reakciju pret azartspēļu un kokaīna videokasetēm. Nepietiekama parietālā lobule ir saistīta ar impulsu regulēšanas reakcijas inhibēšanas komponentiem (Menons un citi. 2001; Garavan un citi. 2006). Tādējādi konstatējumi norāda, ka dažāda satura skatīšanās lentes (piem., Sociāli sankcionētas uzvedības (azartspēļu) apraksti salīdzinājumā ar nelikumīgu darbību (simulēta kokaīna lietošana)) ir saistīti ar diferenciālo aktivāciju smadzeņu reģiona kontrolē iesaistītajos jautājumos, kas iesaistīti mediācijas reakcijā. inhibīcija.

Tabula 1

Smadzeņu aktivācija PG un CD, salīdzinot ar kontroles subjektiem.

Pēc tam mēs pētījām smadzeņu reģionus, kas bija kopīgi ar kokaīna alkām un azartspēlēm, hipotētiski, ka mēs identificēsim smadzeņu reģionus, kas līdzīgi iesaistīti CD un PG, piemēram, ventrālā striatuma aktivitātes mazināšanās atlīdzības apstrādē skartajos, salīdzinot ar kontroles subjektiem (Reuters un citi. 2005; Pearlson un citi. 2007). Katrai tēmas grupai, kurā skatās katrs lentes tips, mēs izveidojām a t-map, salīdzinot scenāriju skatīšanas periodu ar vidējām pirms un pēc lentes bāzes līnijām. Pēc tam mēs izveidojām katram lentes veidam t- kartes, kurās pacientu grupās ir aktivācijas anomālijas, kontrastējot katru pacientu grupu ar attiecīgo kontroli, radot PG – C_PG un CD – C_CD kontrastus. Datorizēti salīdzinājumi pēc secīgiem nozīmīguma sliekšņiem (p<0.005, p<0.01, p<0.02 un p<0.05) tika veikti, lai identificētu reģionus, kuros PG – C_PG un CD – C_CD kontrasti parādīja līdzīgus secinājumus. Individuālā grupa pkartes tika izmantotas, lai identificētu smadzeņu reģionus, kas veicina šos konstatējumus. Ar šo procedūru atkarība, laimīgas un skumjas lentes netika identificētas ar smadzeņu reģioniem. Tā kā mūsu iepriekšējie pētījumi parādīja, ka sākotnējais līmlentēšanas periods, pirms tika ziņots par motivācijas / emocionālās reakcijas sākumu, bija saistīts ar būtiskām atšķirībām starp atkarībām no videofilmas (Wexler un citi. 2001; Potenza un citi. 2003b), mēs veicām līdzīgas analīzes, koncentrējoties uz sākotnējo lentes skatīšanas periodu, salīdzinot ar sākotnējo lentu. Šī procedūra identificēja vairākus smadzeņu reģionus (tabula 1b; skat. attēlu 1B elektroniskajā papildmateriālā), kas parāda līdzīgas aktivitātes izmaiņas kontrastos starp atkarīgajām un kontroles personām attiecīgo atkarības lentu apskates laikā, un salīdzinājumos, kuros iesaistītas skumjas vai laimīgas lentes, netika identificēti reģioni (nav parādīti).

Smadzeņu reģioni, kas identificēti kā kopīgi aktivācijas modeļi atkarīgajās un ne atkarīgajās tematiskajās grupās, ietver reģionus, kas veicina emocionālu un motivējošu apstrādi, atalgojuma novērtēšanu un lēmumu pieņemšanu, reakcijas inhibēšanu un rezultātu atkarības ārstēšanā. Vairumā gadījumu šie reģioni tika aktivizēti kontroles subjektiem, bet ne atkarīgi. Relatīvā ventrālā striatuma aktivācija tika novērota atkarīgajiem subjektiem, salīdzinot ar kontroles subjektiem, saskaņā ar konstatējumiem par uzdevumiem, kas saistīti ar atalgojuma apstrādi PG un CD priekšmetu grupās (Reuters un citi. 2005; Pearlson un citi. 2007). Atlīdzību apstrādē ir iesaistītas prefrontālās garozas, it īpaši orbitofrontālās garozas, vēdera komponenti.Schultz un citi. 2000; Knutsons un citi. 2003; Maklūra un citi. 2004), un tiek uzskatīts, ka sānu reģions aktivizējas, kad ir vajadzīga papildu informācija, lai vadītu uzvedības darbības vai kad lēmumu pieņemšana ietver iepriekš atalgotu atbilžu novēršanu (Elliott un citi. 2000). Ventrālā prefrontālās garozas sānu reģioni, piemēram, zemāka frontālā gūra, arī uzskatāmi par nozīmīgiem reakcijas inhibēšanas un impulsu kontrolē (Chamberlain & Sahakian 2007). Citi smadzeņu reģioni, kuru aktivācijas modeļi atšķiras no atkarīgajiem un ne atkarīgajiem subjektiem šajā pētījumā, ir bijuši saistīti arī ar impulsu kontroles starpniecību. Piemēram, Go / NoGo paradigmā, kas ietver veselus cilvēkus, insula, precuneus un posterior cingulate tika aktivizēti kļūdas apstrādes laikā un orbitofrontālās garozas un lingālās gyrus laikā reakcijas inhibēšanas laikā (Menons un citi. 2001). Insular aktivācija arī veicina apzinātu mudinājumu un tādējādi var ietekmēt atkarības lēmumu pieņemšanas procesus.Craig 2002; Naqvi un citi. 2007). Atkarīgo pacientu nespēja aktivizēt šos reģionus, reaģējot uz norādēm, kas kalpo kā izraisītāji, var veicināt sliktu pašpārvaldi un turpmāko narkotiku lietošanu. Šie konstatējumi ietekmē gan PG, gan narkomānijas ārstēšanas rezultātus. Piemēram, insula bojājumi ir saistīti ar derību uzvedības traucējumiem, par ko liecina likmju nepielāgošana attiecībā uz uzvarētāju izredzes, un tādējādi traucēta aktivizācija varētu būt īpaši svarīga PG (Clark un citi. 2008). Aizmugurējā cingulārā aktivācija kokaīna videokasešu apskates laikā bija saistīta ar ārstēšanas iznākumu CD subjektiem, un tiem, kuri spēja atturēties no šīs smadzeņu zonas lielākas aktivizācijasIzmaksas un citi. 2006). Tādējādi, lai gan šos rezultātus vajadzētu uzskatīt par provizoriskiem, ņemot vērā salīdzinoši nelielos katra indivīdu grupas paraugus, konstatējumi papildina plašāku literatūru par PG, narkomāniju, impulsu kontroli un ārstēšanas iznākuma neirālo korelāciju narkotiku atkarības gadījumā. Lai pamatotu un paplašinātu šos konstatējumus, ir nepieciešami papildu izmeklējumi, kuros iesaistīti lielāki un daudzveidīgāki paraugi.

6. Secinājumi un turpmākie virzieni

Lai gan pēdējo desmit gadu laikā mūsu izpratnē par PG ir gūti ievērojami panākumi, mūsu izpratnē par šo traucējumu joprojām pastāv būtiskas nepilnības. Lielākā daļa līdz šim veikto bioloģisko pētījumu ir bijuši saistīti ar nelieliem pārsvarā vai tikai vīriešu paraugiem, radot bažas par konstatējumu vispārīgumu, īpaši sievietēm. Ir ziņots par dzimuma atšķirībām azartspēļu uzvedībā gan attiecībā uz sieviešu azartspēlēm, gan ar vīriešiem, kā arī azartspēļu problēmu attīstības modeļiem (Potenza un citi. 2001). Piemēram, “teleskopiskais” fenomens, process, kas atsaucas uz prognozēto laika posmu starp uzvedības iesaistei un problemātiskajiem līmeņiem, vispirms tika aprakstīts alkoholismam, pavisam nesen par DD, un pēdējo reizi par problēmu un PG (Potenza un citi. 2001). Ņemot vērā šādas klīniski nozīmīgas atšķirības, PG pamatā esošās bioloģijas pārbaudēs jāapsver iespējamā dzimuma ietekme. Līdzīgi, bioloģiskās izmeklēšanas gaitā jāņem vērā dažādi azartspēļu patoloģijas posmi, ņemot vērā datus, kas liecina par neirocircuitry atšķirīgu iesaistīšanos (piemēram, vēdera pret dorsālo striatumu), jo uzvedība progresē no jaunākiem vai impulsīviem līdz parastiem vai kompulsīviem (Everits & Robbins 2005; Chambers un citi. 2007; Belin & Everitt 2008; Alus un Potenza 2008). Papildu apsvērumi ietver impulsivitātes raksturu un tā saistību ar ICD un vielu atkarībām. Tas nozīmē, ka ir iespējams, ka vielu lietošana var izraisīt vairāk azartspēļu, vairāk azartspēļu var izraisīt vielas lietošanu, vai ka kopīgi faktori, piemēram, impulsivitāte, var veicināt pārmērīgu iesaistīšanos katrā domēnā. Šo iespēju precizēšana dzīvnieku un reālās dzīves apstākļos ir klīniski un zinātniski nozīmīgs mērķis (Dalley un citi. 2007). Ņemot vērā, ka impulsivitāte ir sarežģīta daudzpusīga konstrukcija (Moeller un citi. 2001) izpratne par to, kā konkrēti aspekti ir saistīti ar PG un narkomāniju patofizioloģiju un ārstēšanu. Visbeidzot, PG neapšaubāmi ir labākais pētījums no ICD grupām, kuras pašlaik tiek iedalītas diagnostikas rokasgrāmatās. Papildu pētījumi ir nepieciešami citās ICD un to neirobioloģijā, profilaksē un ārstēšanā, jo īpaši tāpēc, ka šie traucējumi ir saistīti ar lielākas psihopatoloģijas marķieriem un šobrīd klīniskajos apstākļos tiek bieži diagnosticēti (Grant un citi. 2005).

Pateicības

Zemsvītras piezīmes

Atsauces