Jussi Jokinen, Adrians E. Bostrēms, Andreas Chatzittofis, Diāna M. Čiučulete, Katarīna Gērta Öberga, Džons N. Flanagans, Stefan Arver, Helgi B. Schiöth
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.psyneuen.2017.03.007
uzsver
- • Pacientiem ar hiperseksualiem traucējumiem bija samazināts metilēšanas līmenis CRH gēna lokusā.
- • Pacientiem ar hiperseksualu traucējumiem bija augstāks (TNF) α līmenis, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem.
Anotācija
Hiperseksuali traucējumi (HD), kas definēti kā neparapīliski dzimumtieksmes traucējumi ar kompulsivitātes, impulsivitātes un uzvedības atkarības komponentiem un ierosināti kā diagnoze DSM 5, dalās dažās pārklājošās pazīmēs ar vielu lietošanas traucējumiem, ieskaitot parastās neirotransmiteru sistēmas un disregulētas hipotalāma-hipofīzes. -adrenālās (HPA) ass funkcija. Šajā pētījumā, kas ietvēra 67 HD vīriešu pacientus un 39 vīriešu veselus brīvprātīgos, mēs centāmies identificēt ar HPA asi saistītās CpG vietas, kurās epiģenētiskā profila modifikācijas ir saistītas ar hiperseksualitāti.
Genoma mēroga metilēšanas modelis tika mērīts asinīs, izmantojot Illumina Infinium Methylation EPIC BeadChip, mērot metilēšanas stāvokli vairāk nekā 850 K CpG vietās. Pirms analīzes globālais DNS metilēšanas modelis tika iepriekš apstrādāts saskaņā ar standarta protokoliem un pielāgots balto asinsķermenīšu veida heterogenitātei. Mēs iekļāvām CpG vietas, kas atrodas 2000 bp robežās no šādu HPA ass savienoto gēnu transkripcijas sākuma vietas: kortikotropīnu atbrīvojošais hormons (CRH), kortikotropīnu atbrīvojošais hormonu saistošais proteīns (CRHBP), kortikotropīnu atbrīvojošā hormona receptoru 1 (CRHR1), kortikotropīna atbrīvojošais receptoru 2 (CRHR2), FKBP5 un glikokortikoīdu receptoru (NR3C1). Mēs veica vairākus metilācijas M vērtību lineārās regresijas modeļus līdz hiperseksualitātes kategoriskajam mainīgajam, pielāgojot depresijai, deksametazons nenoslāpēšanas statuss, bērnības traumas anketas kopējais punktu skaits un TNF-alfa un IL-6 līmenis plazmā.
No 76 pārbaudītajām atsevišķajām CpG vietām četras bija nomināli nozīmīgas (p <0.05), kas saistītas ar gēniem CRH, CRHR2 un NR3C1. Cg23409074 – atrodas 48 bp augšpus straumes transkripcijas sākuma vietne CRH gēna koncentrācija - bija izteikti hipometilēta hiperseksuāliem pacientiem pēc korekcijām vairākkārtējai pārbaudei, izmantojot FDR metodi. Cg23409074 metilēšanas līmeņi tika pozitīvi korelēti ar CRH gēna ekspresiju neatkarīgā 11 veselu vīriešu dzimuma cilvēku grupā. Metilācijas līmeņi identificētajā CRH vietā, cg23409074, bija ievērojami korelēti starp asinīm un četriem dažādiem smadzeņu reģioniem.
CRH ir svarīgs smadzeņu neiroendokrīno stresa reakciju integrētājs, kam ir galvenā loma atkarības procesos. Mūsu rezultāti parāda CRH gēna epiģenētiskās izmaiņas, kas saistītas ar hiperseksualiem traucējumiem vīriešiem.
diskusija
Šajā pētījumā mēs atklājām, ka vīriešu kārtas pacientiem ar hiperseksualiem traucējumiem bija samazināts metilācijas līmenis metilēšanas lokusa (cg23409074) vietā, kas atrodas 48 bp augšpus CRH gēna transkripcijas sākuma vietas. Turklāt šis metilācijas lokuss bija nozīmīgi pozitīvi korelēts ar CRH gēna ekspresiju neatkarīgu veselu vīriešu kārtas cilvēku grupā. Cik mums zināms, šis ir pirmais ziņojums par epiģenētiskām izmaiņām, kas saistītas ar hiperseksualitātes traucējumiem. Mēs izmantojām genoma mēroga metilēšanas mikroshēmas ar vairāk nekā 850K CpG vietnēm, tomēr, pamatojoties uz mūsu iepriekšējiem atklājumiem par HPA disregulāciju vīriešiem ar hiperseksualu traucējumiem (Chatzittofis et al., 2016), mēs izmantojām mērķtiecīgu pieeju HPA ass kandidātu gēniem.
CRH ir svarīgs neiroendokrīnās stresa reakcijas integrators smadzenēs, modulējošā uzvedība un veģetatīvā nervu sistēma (Arborelius et al., 1999), kā arī neiroplastiskums (Regev & Baram, 2014). Ņemot vērā hiperseksuālos traucējumus atkarības neirobioloģijas ietvaros, ir labi pierādīts, ka CRH ir galvenā loma atkarības procesā (Zorrilla et al., 2014). Grauzēju modeļos CRF sistēma izraisa atkarību, veicot darbības centrālajā paplašinātajā amigdalā, radot trauksmei līdzīgu uzvedību, atlīdzības deficītu, piespiedu zāļu pašpārvaldi un stresa izraisītu narkotiku meklēšanu (Zorrilla et al., 2014). Turklāt CRF neironu aktivizēšanās mediālajā prefrontālajā garozā var veicināt HD subjektiem novērotās kontroles zaudēšanu. Ir pierādīts, ka hroniska narkotiku lietošana noved pie hiperaktīvas HPA ass ar paaugstinātu AKTH līmeni, savukārt CRH ir galvenā loma negatīvo afektīvo reakciju starpniecībā uz stresu narkotiku lietošanas laikā (Kakko et al., 2008; Koob et al., 2014). Tāpat hiperaktīva HPA ass ar augstāku ACTH līmeni un CRH gēna epigenētiskām izmaiņām vīriešiem ar hiperseksuāliem traucējumiem var novest pie alkas un recidīva ar jaunu negatīvu emocionālu alostatisku stāvokli, saglabājot hiperseksuālu uzvedību, veltīgi cenšoties kompensēt disforisku emocionālo stāvokli. Atkārtoti iesaistīties seksuālajās fantāzijās, mudinājumi vai uzvedība, reaģējot uz disforiskiem garastāvokļa stāvokļiem un / vai reakcija uz stresa pilniem notikumiem, ir galvenie simptomi ierosinātajos hiperseksuālo traucējumu diagnostikas kritērijos (Kafka, 2010). Mūsu atklājumi par CRH gēnu saistītās metilācijas lokusa pāra hipometilēšanu kas bija saistīts ar gēnu ekspresiju neatkarīgā kohortā, pievieno iepriekšējos atklājumus par HPA ass disregulāciju vīriešu dzimuma pacientiem ar hiperseksualiem traucējumiem molekulārā līmenī. Heroīna pašpārvaldes uzvedība bija saistīta ar atšķirīgu CRH signalizācijas gēna ekspresiju, ko daļēji regulēja metilācijas nobīdes dzīvnieku modelī (McFalls et al., 2016), un tika ziņots, ka promotoru metilēšana ietekmē CRH ekspresijas modeli (Chen et al. 2012). Tomēr metilācijas atšķirības lielums CRH gēna lokusā (cg23409074) bija diezgan zems (vidējā starpība aptuveni 1.60%) un Fizioloģiskā nozīmība smalkās metilācijas izmaiņas nav pilnībā noskaidrotas. Tomēr ir arvien vairāk literatūras par specifiski gēni, kas liek domāt par smalku plašu transkripcijas un translācijas sekām metilācijas izmaiņas (1-5%), īpaši sarežģītos daudzfaktorālos sindromos, piemēram, depresijā vai šizofrēnija (Leenen et al., 2016).
Šajā pētījumā, ņemot vērā asociācijas analīzes starp ar HPA asi saistīto gēnu metilēšanu un hiperseksualiem traucējumiem, mēs ņēma vērā visatbilstošākos traucējumus, piemēram, depresiju, DST neapslāpēšanas stāvokli, CTQ kopējo rādītāju un TNF-alfa līmeni plazmā. . Interesanti, ka pacientiem ar hiperseksualiem traucējumiem bija ievērojami augstāks (TNF) -α līmenis, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem (Jokinen et al., 2016). Divi mijiedarbībai starp glikokortikoīdiem un iekaisumu un grupu atšķirībām TNF-alfa un IL-6 līmeni starp pacientiem un veselīgu kontroli, mēs izmantojām iekaisuma marķierus kā kovariāti ņemt vērā zemas pakāpes neiro iekaisuma iespējamo sajaukšanu. Imūnsistēmas disregulācijai ir liela nozīme patofizioloģijā, kuras pamatā ir vairāki psihiski traucējumi, tai skaitā liela depresija, bipolāri traucējumi un šizofrēnija (Danzer et al., 2008). Zemas pakāpes neiroinfekcija bieži tiek novērota pacientiem ar HPA ass disregulāciju (Horowitz et al., 2013), un iekaisuma hipotēze uzsver psihoneiroloģisko disfunkciju lomu (Zunszain et al., 2013). Iespējams, ka iekaisums un glikokortikoīdu signalizācija var patstāvīgi darboties uz tām pašām struktūrām un procesiem bez tiešas mijiedarbības, kas rada aditīvu bojājuma efektu; šajā grupā vīriešiem ar HD bija augstāks TNFα līmenis salīdzinājumā ar veseliem brīvprātīgajiem vīriešiem neatkarīgi no HPA ass disregulācijas (Jokinen et al., 2016). As iepriekš ziņots (Chatzittofis et al., 2016), antidepresantu zāles vai depresijas smagums nebija ievērojami saistīta ar HPA funkcijas mērījumiem šajā pētījuma populācijā.
Turklāt šajā pētījumā, ņemot vērā to, ka pacienti ziņoja par vairāk agrīnām dzīves grūtībām, salīdzinot ar veselīgu kontroli, un bērnības traumas labi zināmo ietekmi uz epigenomu, mēs izmantojām agrīnās dzīves grūtības regresijas modeļos, lai ņemtu vērā iespējamo bērnības sajaukšanas efektu trauma par metilēšanas modeļiem. HPA ass disregulācija, kas saistīta ar agrīnām dzīves grūtībām, atspoguļo neaizsargātību un centienus kompensēt bērnības grūtību sekas (Heim et al. 2008), un agrīnās dzīves grūtības ir saistītas ar HPA ass saistīto gēnu epigenētiskām izmaiņām (Turecki & Meaney, 2016).
Hiperseksualu traucējumu konceptualizācija ir intensīvi diskutēta un, kaut arī diagnoze nebija iekļauta DSM-5, pētījuma joma ir parādījusi augstu hiperseksualu traucējumu diagnostikas kritēriju ticamības un derīguma pakāpi (Reid et al. , 2012).
Pētījuma stiprās puses ir relatīvi viendabīga pacientu populācija ar rūpīgu hiperseksualu traucējumu diagnostiku, veselīgu brīvprātīgo vecuma grupu atbilstoša kontroles grupa bez pašreizējiem vai pagātnes psihiskiem traucējumiem, kā arī bez ģimenes anamnēzē nozīmīgiem psihiskiem traucējumiem un smagas traumatiskas pieredzes. Turklāt spēcīgo var uzskatīt tādu iespējamo traucējumu apsvēršanu kā nelabvēlība bērnībā, depresija, neiroinfekcijas marķieri un deksametazona testa rezultāti.
Daži ierobežojumi: sevis ziņošana par agrīnām dzīves grūtībām un pētījuma šķērsgriezuma plāns, kas neļauj izdarīt secinājumus par cēloņsakarību. Turklāt, tā kā šis ir pirmais pētījums par epigenomiku vīriešiem ar hiperseksualitātes traucējumiem, būtu vērtīgi atkārtot mūsu atradumus neatkarīgā HD pacientu grupā. Turklāt, kaut arī tika pierādīts, ka cg23409074 korelē ar CRH gēna ekspresiju veselās kontrolēs, joprojām nav pierādīts, cik lielā mērā tas varētu atspoguļot modifikācijas, kas notiek HD pacientiem un CRF rādītājs pētījumā būtu bijis vērtīgs. Ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai izpētītu CRH iespējamo diferenciālās izpausmes modeli vīriešiem ar HD. An svarīgs jautājums ir, vai CRH komponenta metilēšana asinīs atspoguļo ietekmi uz smadzenēm. Izmantojot uzticamu rīku, lai salīdzinātu metilēšanu starp asinīm un smadzenēm, metilācijas līmeni pie identificētā CRH vieta, cg23409074, bija ievērojami korelēta starp asinīm un četrām atšķirīgām smadzeņu reģioni, ar visspēcīgāko korelāciju prefrontālajā garozā, kas ir galvenais stresa reakcijas regulators. Tas sniedz zināmu atbalstu tam, ka asinīs var novērot diferencētās metilēšanas stāvokli atspoguļo modifikācijas, kas notiek noteiktos smadzeņu reģionos. Turklāt metilēšanas un ekspresijas asociācijas analīze tika veikta salīdzinoši nelielā veselu brīvprātīgo grupā, un tie bija nozīmīgi spēcīgajos modeļos, bet ne ar Pīrsona korelāciju palīdzību. Šo pretrunīgo rezultātu var izskaidrot ar to, ka neliela parauga lieluma gadījumā ieteicams izmantot izturīgus lineāros modeļus, lai ņemtu vērā datu novirzes vai heteroskedatilitāti, kas varētu radīt novirzes no rezultātiem (Joubert et al., 2012). Turklāt, veicot korelācijas analīzes individuāli, mēs ievērojami samazinām sajaukšanas iespējamību dažādu indivīdu atšķirību dēļ. Citi nenozīmīgi potenciāli neskaidri faktori arī varētu izraisīt metilācijas modeļa izmaiņas, piemēram, uztura paradumus vai prandiālo stāvokli (Rask-Andersen et al. 2016) un nē kontrolēt deksametazona koncentrāciju plazmā DST laikā (Menke et al., 2016).
Noslēgumā - mūsu secinājums par epiģenētisko bija CRH gēnā, savienojot ar literatūru par atkarības neirobioloģiju, vīriešiem ar hiperseksualu traucējumiem, var palīdzēt noskaidrot hiperseksualu traucējumu patofizioloģiskos bioloģiskos mehānismus.
;