Aprīlis 11, 2017 David Orenstein
Sirdsdarbības fenomens ir atkarība no tā, ka var tikai īsa stresa epizode izraisa recidīvu. Detalizētā jaunā kokaīna atkarības pētījumā, kas tika veikts ar žurku modeļiem, kas cieši paralēlo cilvēka atkarību izraisošo uzvedību, zinātnieki ir atklājuši, kas, šķiet, notiek zīdītāju smadzenēs, lai tas notiktu un atklātu molekulāro bioloģiju, kas ļauj viņiem mainīt stresa izraisīto atgriezties atpakaļ.
Rezultāti, kas publicēti žurnālā eLife, ierosiniet jaunu veidu, kā attīstīt zāles, lai apkarotu recidīvspat dienas laikā pēc stresa.
"Tas ir tik kritiski, jo jūs nevēlaties visu laiku lietot medikamentus, gaidot stresu," sacīja Brauna universitātes vecākā autore Džūlija Kauere, molekulārās farmakoloģijas, fizioloģijas un biotehnoloģijas profesore.
Kā atkārtojas
Pētījuma centrā ir kappa opioīdu receptori (κOR) uz galveno smadzeņu šūnu virsmas. ΚOR jau tiek uzskatīti par mērķiem pretatkarības zāļu izstrādei, taču, lai veiktu efektīvu terapiju, pētniekiem ir precīzi jānosaka specifiska mijiedarbība. Jaunajā pētījumā Kauera Brauna un Vaiomingas universitātes zinātnieku komanda veica novērojumus gan žurku uzvedībā, gan žurku smadzeņu audos, lai koncentrētos uz to, kā stress, šķiet, liek šiem receptoriem izraisīt recidīvu, kā šis recidīvs paliek noturīgs un kā šī ietekme var tikt traucēta.
Pētījumā galvenā uzmanība tika pievērsta vēdera apvalka zonai (VTA), kur smadzenes pastiprina uzvedību saistībā ar pamatvajadzību apmierināšanu. Dažreiz tās ir veselīgas vajadzības, piemēram, pārtika, bet tās var būt arī narkotiku, alkohola vai nikotīna alkas. VTA ietvaros atlīdzība par vajadzību izpildi tiek saistīta ar neironiem, kas sūknē neirotransmiteru dopamīnu. Šos neironus tomēr ierobežo neirotransmitera inhibitors GABA, izmantojot savienojumus ar citiem neironiem, ko sauc par sinapsēm.
Neirologi ir zinājuši, ka, tāpat kā cilvēkiem, stress izraisa recidīvu žurkām. Viens mehānisms ir proteīna, ko sauc par dinamorfīnu, atbrīvošana, kas dabiski aktivizē κOR. Jaunais pētījums sniedz pierādījumus tam, ka pēc īsa akūta stresa dinamorfīns izraisa ilgstošu izmaiņu receptoru konformācijā, īpaši uz GABA atbrīvojošajām sinapsijām, kas VTA inhibē dopamīnu atbrīvojošos neironus.
Šīs īpašās izmaiņas, kā liecina rezultāti, kalpo tam, lai izjauktu GABA spēju kavēt dopamīna neirona aktivitāti, kas var izraisīt kokaīns- meklē. Kad κORs ir veicis konformāciju izmaiņas, pētnieki atklāja, ka recidīvu veicinošas izmaiņas paliek spēkā dienās bez papildu stresa vai jebkādas dinorfīna nepieciešamības.
Tas, ka κOR turpina vairākas dienas rīkoties tāpat, pat pēc tam, kad tikai viens īss stimuls ir jauns neirozinātnes atklājums, autori rakstīja eLife: "Mūsējais ir pirmais pierādījums pieredzes izraisītajām izmaiņām šo receptoru konstitutīvajā darbībā."
Atgriešanās pret recidīvu
Iepriekšējā dokumentā pētnieki parādīja, ka ķīmiskā norBNI varētu pārtraukt recidīvu. Jaunajā dokumentā tie parādīja, ka viņi var atgriezties recidīvā ar norBNI žurkām pat visu dienu pēc stresa.
Tagad viņi arī zina vairāk par to, kā tas darbojas. Jaunā pētījuma galvenajā eksperimentā viņi parādīja, ka norBNI neironos aktivizē molekulāro ceļu, ko sauc par JNK (izrunā “junk”), lai atjaunotu kOR normālo konformāciju, kurai nav ilgstoša signāla. Viņi arī parādīja, ka tikai dinorfīna bloķēšana no saistīšanās ar κOR neatjaunoja GABAergisko neironu aktivitāti un tāpēc nebūtu produktīva zāļu izstrādes stratēģija.
Citā eksperimentā viņi parādīja, ka, lai gan recidīvu var novērst, bloķējot dinorfīna izdalīšanos pirms stresa iestāšanās, dinorfīna izdalīšanās bloķēšana pēc stresa iestāšanās nedod neko labu. Dinamorfina neveiksmīgais darbs jau ir paveikts.
Ņemot vērā viņu pierādījumus, Kauera komanda teorē, ka stress, izmantojot dinorfīnu, ieslēdz slēdzi κOR, kas dienām ilgi izslēdz normālu GABA signalizāciju attiecīgajās sinapsēs. NorBNI izmantošana ir tāda pati kā cita slēdža pagriešana caur JNK, kas glābj normālu GABA signālu.
Cilvēka farmakoloģijā Kauers atzina, ka norBNI netiek atbalstīts, jo tā ietekme turpinās vairākas nedēļas un var izraisīt nevēlamas blakusparādības, taču tāpēc ir noderīgi zināt, ka tas izmanto JNK ceļu, lai veiktu savu darbu.
"JNK būs svarīga nākotnes izeja, lai samazinātu," sacīja Kauers. "Varbūt jūs varētu izmantot kaut ko citu, nevis norBNI, lai vadītu JNK."
Tas, savukārt, kādreiz varētu sniegt cilvēkiem, kas atguvušies no kokaīna atkarības, ar zālēm, kas kavē alkas atgriešanos, jo uzsvars.
Lasīt vairāk pie: https://medicalxpress.com/news/2017-04-stress-flips-cocaine-relapse.html#jCp
;
