N-acetilcisteīns psihiatrijā: pašreizējie terapeitiskie pierādījumi un iespējamie darbības mehānismi (2011)

 PILNU STUDIJU ŠEIT

 Autortiesības © Kanādas medicīnas asociācija 2011

Olivia Dean, BSc, PhD, Frenks Giorlando, MBBS, BMedSc un Maikls Berks, MBBCh, MMed (Psych), PhD

 Dekāns, Berks - Garīgās veselības pētniecības institūts, Parkvilla; Dekāns, Giorlando, Berks - Melburnas Universitātes Gīlongas Klīnisko un biomedicīnas zinātņu nodaļa; Berks - Jaunatnes veselības olbaltumvielu izpētes centrs, Parkvilla, un Medicīnas skola, Veselības, medicīnas, māsu un uzvedības zinātņu fakultāte, Deakin universitāte, Džilonga, Viktorija, Austrālija

 Sarakste ar: Dr. O. Dean, Garīgās veselības pētījumu institūts, 155 Oak St., Parkville, Victoria, Australia; E-pasts: [e-pasts aizsargāts] '+ reverseAndReplaceString (' ua.gro.htlaehnowrab / ta / daivilo ',' / at / ',' @ ') +' ')} catch (e) {} // ->

 Saņemts marts 30, 2010; Pārskatīts jūnijs 2, 2010; Pārskatīts jūnijs 22, 2010; Pieņemts 24, 2010. Jūnijā.

Anotācija

Pastāv arvien plašāks pētījumu loks, kurā tiek pētītas alternatīvas, kas alternatīvas pašreizējai farmakoloģiskajai terapijai psihiatrijā. N-acetilcisteīns (NAC) kļūst par noderīgu līdzekli psihisko traucējumu ārstēšanā. Tāpat kā daudzas terapijas, arī NAC klīniskā izcelsme ir tālu no tā pašreizējās izmantošanas psihiatrijā. Tā kā NAC mehānismi ir tikai sākuši izprast, iespējams, ka NAC sniedz priekšrocības, kas pārsniedz antioksidanta glutationa priekšteci, modulējot glutamaterģiskos, neirotropiskos un iekaisuma ceļus. Šajā pārskatā ir ieskicēta pašreizējā literatūra par NAC izmantošanu tādos traucējumos kā atkarība, kompulsīvi un uzmākšanās traucējumi, šizofrēnija un bipolāri traucējumi. N-acetilcisteīns ir parādījis daudzsološus rezultātus populācijās ar šiem traucējumiem, ieskaitot tos, kuriem ārstēšanas efektivitāte iepriekš ir bijusi ierobežota. Šīs acetilētās aminoskābes terapeitiskais potenciāls sāk parādīties psihiatrisko pētījumu jomā.

N-acetilcisteīna vēsturiskā izmantošana

N-acetilcisteīns (NAC) ir izmantots kā antioksidanta prekursors pret glutationu (γ-glutamilcisteinilglicīns; GSH) paracetamola pārdozēšanas ārstēšanā vairāk nekā 30 gadus.¹ Tā kā vairāk tiek saprasts par NAC darbību, ir paplašinājies arī klīniskais pielietojums. N-acetilcisteīns tagad tiek plaši izmantots kā mukolītisks līdzeklis un HIV ārstēšanā, un tas ir ziņojis par efektivitāti hroniskas obstruktīvas plaušu slimības un kontrasta izraisītas nefropātijas gadījumā.² Specifiski smadzeņu darbības traucējumiem, NAC ir pārbaudīts ar nelielu efektivitāti pacientiem ar Alcheimera slimību.³ Šajā pārskatā tiks pētīta NAC loma psihisko slimību ārstēšanā un šo traucējumu iespējamie ieguvumu mehānismi.

Loma oksidatīvā homeostāzē

NAC izmantošana GSH līmeņa atjaunošanai ir vispāratzīta (Fig. 1). Glutations ir galvenais endogēns antioksidants. Glutations neitralizē reaktīvās skābekļa un slāpekļa sugas no šūnas gan tiešā, gan netiešā veidā. Kā visbagātākais un visuresošākais antioksidants, tas ir atbildīgs par oksidatīvā līdzsvara uzturēšanu šūnā. Tas notiek gan reaktīvo sugu tiešā noņemšanā caur adduktu veidošanos un sadalīšanos, gan arī tiek katalizēts ar glutationa peroksidāzi (GPx) nikotinamīda adenīna dinukleotīda fosfāta (NADPH) atkarīgā reakcijā. Pēc tam iegūto oksidēto glutationu reducē ar glutationa reduktāzi, lai sāktu ciklu no jauna.⁴ Glia šūnas satur daudz augstāku GSH līmeni nekā neironu šūnas un atbalsta neironu GSH ražošanu. Astrocīti atbrīvo GSH ārpusšūnu telpā, un γ-glutamiltranspeptidāze sadala GSH līdz cisteīna – glicīna dipeptīdam un glutamātam. Dipeptīds tiek hidrolizēts līdz glicīnam un cisteīnam, un pēc tam visas 3 aminoskābes ir pieejamas neironu GSH sintēzei. Tiek uzskatīts, ka neironu GSH ražošanu galvenokārt veic astrocītiska GSH izdalīšanās, un astrocītiskās GSH veidošanos ierobežo cisteīns un enzīma glutamāta – cisteīna ligase.^4,5

 Papildus cisteīna nodrošināšanai GSH ražošanā ir pierādīts, ka NAC arī tieši novērš oksidētājus, jo īpaši hidroksilgrupas, OH un hipohlorskābes samazināšanu.⁶

GSH lietošana iekšķīgi vien neatjauno GSH līmeni. To ātri hidrolizē aknas un zarnas,⁷ un caur asins-smadzeņu barjeru ir slikta iespiešanās. Līdzīgi ir pierādīts, ka L-cisteīna perorālai ievadīšanai ir maza ietekme uz smadzeņu GSH līmeni pirmā loka metabolisma dēļ.^8-10 Iekšķīga NAC lietošana palielina cisteīna līmeni plazmā, galu galā izraisot GSH līmeņa paaugstināšanos plazmā.^11,12 Ir pierādīts, ka N-acetilcisteīns veiksmīgi iekļūst asins-smadzeņu barjerā un paaugstina smadzeņu GSH līmeni dzīvnieku modeļos,^13-15 kas var attiekties uz psihiatriju, ja ir parādītas izmaiņas smadzeņu GSH un citos redox ceļos.

Mijiedarbība ar iekaisuma mediatoriem

Pacientiem ar depresiju un mazākā mērā bipolāriem traucējumiem un šizofrēniju ziņots par izmaiņām pro- un pretiekaisuma citokīnos, ieskaitot interleikīna (IL) -6, IL-1β un audzēja nekrozes faktoru (TNF) –α.^16,17 Šie iekaisuma citokīni ir potenciālie šo traucējumu pamatā esošās patofizioloģijas veicinātāji. Ir pierādīts, ka N-acetilcisteīnam piemīt pretiekaisuma īpašības (Fig. 1), kas ir saistīti ar oksidatīvajiem ceļiem, kas var sniegt vēl vienu potenciālu darbības mehānismu NAC ieguvumiem psihiatrijā.

Ir pierādīts, ka N-acetilcisteīns samazina IL-6 līmeni hemodialīzes pacientiem,¹⁸ lai gan pēc NAC ārstēšanas žurku traumatiskā smadzeņu traumas modelī netika ziņots par šo līmeņu izmaiņām.¹⁹ Turpretī paaugstināts TNF-α un IL-1β līmenis tika samazināts pēc NAC ārstēšanas žurku modeļos gan traumatiska smadzeņu ievainojuma, gan fokālās smadzeņu išēmijas gadījumos.^19,20 Ir pierādīts, ka N-acetilcisteīns arī uzlabo rezultātus iekaisuma lipopolisaharīdu modeļos. Iepriekšēja apstrāde ar NAC novērsa oksidatīvo stresu un ilgstošas ​​potenciācijas zaudēšanu pēc pirmsdzemdību iekaisuma iedarbības.²¹ Turklāt lipopolisaharīdu apstrādes rezultātā tiek kavēta oligodendroglial šūnu attīstība un mielinēšana, ko mazina NAC ievadīšana žurku jauktajās glializācijas kultūrās.²²

Iekaisuma citokīnu samazināšanās, ārstējot NAC, var būt potenciāls mehānisms, ar kura palīdzību NAC modulē psihisko traucējumu simptomus. Tas var būt tieši saistīts ar iekaisuma ceļu vai arī ar oksidatīvo procesu palīdzību, kas saistīti ar iekaisumu. Lai noskaidrotu šos mehānismus, nepieciešami turpmāki pētījumi.

Ietekme uz neirotransmisiju

Glutamāts

 Papildus ietekmei uz oksidatīvo līdzsvaru ir pierādīts, ka cisteīna līmeņa izmaiņas arī modulē neiro-raidītāju ceļus, ieskaitot glutamātu un dopamīnu (DA; Fig. 1).^23,24 Cisteīns palīdz regulēt glutamāta neironu intra- un ārpusšūnu apmaiņu caur antigēnu cistīna – glutamāta palīdzību. Kamēr šis antiporteris ir visuresošs visu veidu šūnās, smadzenēs tas galvenokārt atrodas uz glia šūnām.²⁵ Dimēru, cistīnu, uzņem astrocīti un apmaina pret glutamātu, kas izdalās ārpusšūnu telpā. Šis brīvais glutamāts, šķiet, stimulē inhibējošos metabotropiskos glutamāta receptorus glutamaterģisko nervu galos un tādējādi samazina glutamāta sinaptisko izdalīšanos.²⁶ Ņemot vērā šo sakarību, cisteīna daudzums sistēmā, kā arī neironu atgriezeniskā saite, ko rada GSH, var tieši regulēt glutamāta daudzumu ārpusšūnu telpā. Turklāt ir pierādīts, ka pats GSH pastiprina smadzeņu N-metil-d-aspartāta receptoru reakciju uz glutamātu žurkām.^27,28 Neironu GSH līmeņa izmaiņas var ne tikai mainīt pieejamo glutamāta līmeni, bet arī tieši ietekmēt glutamaterģisko funkciju.

 Dopamīns

 Ir pierādīts, ka ne tikai modulējot glutamāta līmeni caur cistīna – glutamāta antiporteru, arī NAC izmaina DA izdalīšanos. Pēc amfetamīna apstrādes žurku striatālās šķēlītēs tika pierādīts, ka NAC mazās devās atvieglo vezikulārā DA izdalīšanos striatora neironos un kavē izdalīšanos milimolārā koncentrācijā.²⁹ Pērtiķiem pierādīts, ka NAC aizsargā no DA transportētāja līmeņa pazemināšanās pēc atkārtotas metamfetamīna ievadīšanas,³⁰ iesakot vienu mehānismu, kā iepriekšējā pētījumā tika veicināta palielināta DA izdalīšanās. Ir arī pierādīts, ka glutations palielina glutamāta agonistu izraisīto DA izdalīšanos peles striatūrās neironos.²³

Lietošana psihiatrijā

 Arvien pieaug literatūra, kas pēta NAC izmantošanu psihisko slimību ārstēšanā. Pagaidām ir pierādījumi par NAC iespējamo ieguvumu plašā spektrā traucējumu. Daudziem no šiem traucējumiem ir ierobežotas ārstēšanas iespējas vai nav optimāli rezultāti, salīdzinot ar pašreizējo ārstēšanu. Šajā pārskatā ir aprakstīts NAC klīniskais pielietojums psihiatrijā (kopsavilkums 1 Tabula 1).

 Atkarība

 Ir ļoti daudz literatūras, kas norāda uz atkarības glutamaterģiskām novirzēm.^47,48 Pavisam nesen parādījās dati, kas norāda uz oksidatīvā stresa nozīmi narkotiku atkarības patofizioloģijā.^32,49-51 Pētījumos ir izpētīta NAC veiktā glutamaterģisko ceļu modulācija pirmsklīniskajos modeļos.^52,53 Ir pierādīts, ka N-acetilcisteīns novērš cistīna – glutamāta apmaiņas samazināšanos caur cistīna – glutamāta antiporteru un tādējādi palīdz atjaunot atkarības glutamaterģiskos ceļus.^32,52 Šīs īpašības ir padarījušas to par potenciālu atkarības ārstēšanas iespēju. Liela daļa šīs literatūras ir balstīta uz maziem klīniskiem pētījumiem, nerandomizētām kohortām vai gadījumu ziņojumiem, taču tā ir pietiekami daudzsološa, lai norādītu uz vajadzību pēc lielākiem labi izstrādātiem pētījumiem.

Marihuānas atkarība

Nesenais Greja un kolēģu pētījums³¹ pētīja NAC (2400 mg / d) lietošanu atklātā pētījumā ar 24 atkarīgiem marihuānas lietotājiem, kuri ziņoja par interesi samazināt to lietošanu. Pēc ārstēšanas lietotāji ziņoja par lietošanas dienu / nedēļu samazināšanos un “trāpījumu skaita” samazināšanos. Turpretī kannabinoīdu līmeņa noteikšana urīnā ārstēšanas laikā būtiski nemainījās, lai gan autori apgalvo, ka kanabinoīdu līmenis urīnā 13 lietotājiem saglabājās augstāks nekā noteikšanas diapazons. testa, tādējādi nodrošinot neviennozīmīgus rezultātus attiecībā uz lietošanas samazinājumu. Papildus vispārējai lietošanai tika ziņots par ziņotās piespiedu, emocionalitātes un mērķtiecības samazināšanos attiecībā uz marihuānas lietošanu (mērīts ar Marihuānas alkas anketu), atspoguļojot skalas 3 domēnu uzlabošanos 4.³¹

Nikotīna atkarība

N-acetilcisteīns ir izpētīts arī kā nikotīna atkarības ārstēšanas līdzeklis. Papildus glutamāta modulēšanai, lai mazinātu alkas un atalgotu izturēšanos, NAC var būt antioksidanta loma traucējumos, kuros ir izteikts oksidatīvais stress. Ir bijis 1 placebo kontrolēts pētījums (n = 29), kurā tika pētīts NAC 2400 mg / dienā kā tabakas lietošanas pārtraukšanas ārstēšanas līdzeklis.³² Šajā pētījumā tika reģistrēti dalībnieku vērtējumi par lietošanu un alkas, kā arī bioķīmiskie pasākumi, lai apstiprinātu ziņoto lietošanu. Starp NAC un placebo grupām neatšķīrās smēķēto cigarešu skaits vai oglekļa monoksīda līmenis. Netika ziņots par ārstēšanas ievērošanu un blakusparādībām. Autori atzīmēja, ka alkohols bija nozīmīgs mainīgais lielums, un pēc 2 noviržu noņemšanas, pamatojoties uz alkohola patēriņu un no tā izrietošo nikotīna lietošanu, bija tikai post hoc tendence samazināties NAC grupā smēķēto cigarešu skaitam, un tas neatbilda samazināts oglekļa monoksīda līmenis. Tā kā dalībnieki tika izslēgti no analīzes un izlases mainīgums tādu svešu faktoru kā alkohola lietošana ziņā, šī pētījuma izlases lielums bija pārāk mazs, lai izdarītu galīgus secinājumus.

Ir vēl viens neliela apjoma pētījums, kurā īpaši tika iekļauti smēķētāji, kuri nebija plānojuši atmest, un tika pētīti smēķētāju biomarķieri pēc NAC ārstēšanas.³³ Pētījuma rezultātā tika novērtēta NAC ietekme uz smēķēšanas kaitīgajiem biofizikālajiem aspektiem. Dalībnieki tika nejauši iedalīti placebo vai NAC (1200 mg / d) grupās un ārstēti 6 mēnešus. Pētījumā atklājās, ka NAC grupā lipofīlo DNS adduktu daudzums samazinājās starp sākotnējo un beigu punktu. Arī 8-OH-dG līmenis tika samazināts gan starp sākotnējo stāvokli, gan beigu punktu un salīdzinājumā ar placebo grupu. Šie dati norāda uz DNS bojājuma samazināšanos pētījuma laikā. Turklāt, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, NAC grupā mutes dobuma gļotādās bija samazināts mikrokodolu skaits.

Kokaīna atkarība

Nelielā krusteniskā pētījumā (n = 13), kas bija paredzēts, lai noteiktu panesamību un drošību, dalībniekiem (kuri šobrīd atturējās no kokaīna lietošanas) 2400 dienu laikā tika ievadīts 2 mg NAC vai placebo.³⁴ Četras dienas vēlāk dalībnieki tika pārcelti uz alternatīvo roku. Tā kā alkas samazināšanās starp grupām, salīdzinot ar placebo, nemainījās, grupas iekšējā analīze parādīja, ka NAC grupai, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, bija ievērojams alkas, atsaukšanas un pašu ziņotās lietošanas samazinājums, kas placebo nebija redzams. grupa. Kaut arī šī pētījuma mērķis nebija izpētīt efektivitāti, tika atrasts signāls, kas sniedza dažus pierādījumus, lai pamatotu turpmāku pētījumu.

Pārbaudes pētījumā līdzīgu paraugu apstrādāja ar 2400 mg NAC.³⁵ Šī pētījuma rezultāti parādīja, ka, pamatojoties uz reaģētspējas slaidiem, NAC mazināja vēlmi un interesi par kokaīnu, kā arī samazināja laiku, kas pavadīts, apskatot ar kokaīnu saistītos slaidus.

Pēc šiem pētījumiem šī pētījumu grupa turpināja veikt plašāku atklātu NAC izmēģinājumu, izmantojot 3 devas 4 nedēļu laikā.³⁶ Sākotnēji 8 dalībnieki saņēma 1200 mg / dienā NAC. Pēc šīs devas panesamības noteikšanas citi 9 dalībnieki saņēma 1800 mg / dienā NAC, un visbeidzot 6 dalībnieki saņēma 3600 mg / dienā NAC. Lai arī tas nav statistiski nozīmīgs, šajā pētījumā tika atklāts kokaīnam iztērētā daudzuma samazinājums, lietošanas dienu skaits un uzlabojumi, pamatojoties uz kokaīna selektīvo smaguma novērtējumu. Pētnieki atzīmēja, ka šis pētījums bija nepietiekams un prasīja placebo kontrolētu dizainu, lai izdarītu konkrētus apgalvojumus par NAC efektivitāti kokaīna atkarības ārstēšanā. Ņemot vērā šos rezultātus, ir nepieciešami lielāki labi izstrādāti izmēģinājumi.

Patoloģiskas azartspēles

Atklātā pētījumā, kurā piedalījās 29 dalībnieki ar apstiprinātu azartspēļu patoloģisko atkarību, Grants un kolēģi³⁷ ievada 1800 mg (titrēta deva) NAC 8 nedēļu laikā. Pēc tam nākamajās 13 nedēļās tika veikts randomizēts 6 respondentu pētījums (nemainīga 1800 deva mg / kg NAC, salīdzinot ar placebo). Atklātā pētījuma laikā 16 dalībnieki piedzīvoja ievērojamu azartspēļu uzvedības samazināšanos. No tiem 13 piekrita piedalīties randomizētajā pētījumā. Pēc nākamajām 6 NAC ārstēšanas nedēļām NAC grupas 83% joprojām tika uzskatīti par reaģējošiem, placebo grupā bija tikai 28%.

Obsesīvi kompulsīvi traucējumi

Līdzības pastāv starp smadzeņu reģioniem, kas saistīti ar atkarību, un obsesīvi-kompulsīviem traucējumiem (OKT), ieskaitot kodolu uzkrāšanos un priekšējo cingulāro garozu.^54,55 Ir ziņojumi par oksidatīvo stresu OCD populācijās, tai skaitā paaugstinātu lipīdu peroksidāciju;^56-59 samazināts E vitamīns,⁵⁸ katalāze, GPx un selēns;⁵⁹ paaugstināta superoksīda dismutāze;⁵⁹ un vispārējā oksidatīvā stāvokļa izmaiņas.⁶⁰ Dažas no šīm izmaiņām ir saistītas ar simptomu nopietnību.^57,59

Standarta pirmās līnijas OCD terapija parasti ietver serotonīna atpakaļsaistes inhibitoru (SRI) un psihoterapijas kombināciju. Tā kā šai ārstēšanas shēmai ir zināma efektivitāte, līdz 20% cilvēku ar OCD ir izturīgi pret ārstēšanu un dod nelielu labumu.⁶¹ Ir daži pierādījumi, kas liecina par glutamaterģiskām novirzēm indivīdiem ar OKT; tomēr ir nepieciešams turpmāks raksturojums, lai noteiktu, vai tas ir hipermetabolisma un citos veidos izmainītas neirotransmisijas primārais cēloņsakarība vai blakusprodukts.⁶²

Pašlaik ir tikai 1 gadījuma ziņojums par NAC lietošanu pacientiem ar OCD.³⁸ Šis ziņojums parādīja ievērojamus ieguvumus indivīdam, kurš nebija izturīgs pret ārstēšanu. Dalībnieks guva daļēju labumu no ārstēšanas ar fluvoksamīnu un fluvoksamīna turpināšanas 13 nedēļas XACUM 3 izmēģinājuma laikā (ieskaitot devas titrēšanu līdz 3 g). Izmēģinājuma laikā dalībnieks uzlaboja gan Jēlas-Brauna obsesīvās kompulsīvās skalas, gan Hamiltona reitingu skalu depresijas novērtēšanai. Turpinot ārstēšanu ar fluvoksamīnu un NAC, tika panākti dramatiski uzlabojumi piespiedu mazgāšanas un apsēstības izraisītāju kontrolē.

Trichotillomania un uzmākšanās traucējumi

Ir aprakstīta spektrālā attiecība starp OKT un trichotillomania (TTM), un ir ziņots par SRI efektivitāti TTM, tāpat kā ar OKT.⁶³ Tomēr indivīdiem ar TTM reakcija uz ārstēšanu ar SRI nav konsekventa.⁶⁴ Ir veikti arī TTM un atkarības traucējumu salīdzinājumi, ņemot vērā, ka impulsivitāte un disfunkcionāli atalgojuma veidi var darboties abu veidu traucējumos, un TTM ārstēšanā ar opioīdu antagonistiem ir bijis kāds ieguvums.⁶⁵ Trichotillomanijai var būt neviendabīgs raksturs: viena apakšgrupa ir līdzīgāka OCD un otra apakšgrupa ir līdzīgāka atkarībai.⁶⁶ Divos gadījumu pētījumos tika ieteikti NAC ārstēšanas ieguvumi indivīdiem ar TTM.³⁹ Pirmajā piedalījās 28 gadu vecs vīrietis, bet otrajā - 40 gadu veca sieviete. Šie autori ziņoja, ka 1800 mg NAC (titrēts vairāku nedēļu laikā) uzlaboja matu vilkšanu.

Ir bijis 1 dubultmaskēts, placebo kontrolēts NAC pētījums TTM ārstēšanai.⁴⁰ Šajā pētījumā 50 indivīdiem (45 sievietēm un 5 vīriešiem) tika dots 1200 mg NAC vai placebo 6 nedēļām, kam sekoja vēl 6 nedēļas 2400 mg NAC vai placebo. Puse parauga vienlaicīgi lietoja medikamentus, ieskaitot SRI, serotonīna-noradrenalīna atpakaļsaistes inhibitorus un stimulantus. Četriem dalībniekiem tika veikta psihoterapija. N-acetilcisteīns tika ievadīts kombinācijā ar šīm ārstēšanas metodēm. Pētījuma gaitā tika konstatēts, ka ārstēšana ar NAC samazina TTM simptomus, salīdzinot ar placebo. Lielākā daļa (88%) dalībnieku pabeidza 12 nedēļas pētījumu. Ārstēšanas ietekme bija redzama 9 nedēļā un turpinājās visā atlikušajā pētījuma laikā. Kopumā šķita, ka NAC ir efektīvs TTM ārstēšanā.

Papildus TTM, daudzsološie provizoriskie rezultāti norāda uz nepieciešamību veikt kontrolētus pētījumus par citiem kopšanas traucējumiem, ieskaitot nagu nokošanu un ādas savākšanu.^39,41 Tika publicēts gadījuma ziņojums par indivīdu, kam raksturīga gan TTM, gan nagu nokošana, kurā naga nokošana beidzās pēc 9 NAC ārstēšanas nedēļām.³⁹ Dalībniekam pēc ārstēšanas pārtraukuma recidīvs, bet NAC atjaunošana izraisīja simptomu remisiju.³⁹ Ziņots par serendipitīvu NAC ārstēšanas ieguvumu nagu nokošanas mazināšanā pētījumā, kurā galvenokārt tiek pētīts NAC (2000 mg / d) garastāvokļa traucējumu ārstēšanā.⁴¹ Trīs dalībnieki, kuri lietoja NAC, ziņoja par būtisku nagu nokošanas samazināšanos 6 mēneša ārstēšanas kursa laikā. Visi 3 dalībnieki joprojām bija atturīgi no nagu sakodšanas 1 mēnesī pēc NAC pārtraukšanas.

Visbeidzot, ir ziņojums par ādas savākšanu un NAC ārstēšanu.³⁹ Sievietei, kura nesaņēma farmakoloģisku iejaukšanos, tika ievadīts 600 mg NAC dienā. Turpmākajās 4 nedēļās deva tika palielināta līdz 1800 mg / dienā, pēc kuras gan mudinājums, gan faktiskā uzvedība attiecībā uz ādas izvēli bija pilnībā atbrīvojusies.

Šizofrēnija

Dopamīnerģiskas anomālijas vēsturiski ir bijušas priekšplānā kā šizofrēnijas pētījumu mērķi, kaut arī ir iesaistītas arī visas citas galvenās neirotransmiteru sistēmas, tostarp γ-aminosviestskābe, serotonīns, acetilholīns, glutamāts un noradrenalīns.⁶⁵ Ziņots par paaugstinātu dopamīnerģisko metabolismu striatumā. Ir pierādīts, ka šis hiperdopamīnerģiskais stāvoklis apgriezti korelē ar hipodopamīnerģiju prefrontālajā garozā. Tiek uzskatīts, ka šīs izmaiņas var izraisīt izmaiņas izpildvaras funkcijā un daudzos pozitīvajos traucējumu simptomos.

Pacientiem ar šizofrēniju ziņots par glutamāta metabolisma traucējumiem un pazeminātu glutamāta līmeni pirms frontālās garozas.⁶⁸ Ir pierādīts, ka cisteīna pievienošana modulē glutamāta līmeni caur glutamāta un cistīna apmaiņu, un ir pierādīts, ka GSH modulē glutamāta saistīšanos ar N-metil-d-aspartāta receptoriem.⁶⁹ N-acetilcisteīns var būt noderīgs šizofrēnijas ārstēšanā, mērķējot gan uz oksidatīvo stresu, gan uz glutamaterģiskām disfunkcijām, kas liek domāt, ka fenotips ir vairāku neirotransmiteru ceļu mijiedarbības rezultāts.⁷⁰ kas mijiedarbojas ar oksidatīvajām un iekaisuma sistēmām, kuras papildus ir saistītas ar traucējumiem.

Ir arvien vairāk pierādījumu, kas liecina par oksidatīvā stresa parādīšanos indivīdiem ar šizofrēniju, un pastāv saiknes starp oksidatīvā stresa simptomu smagumu un diagnostisko apakštipu.^45,71-74 Nepieciešami turpmāki pētījumi par to, vai sekas ir sinhronas ar mainītu neirotransmisiju, vai arī šo noviržu rezultāts. Pierādījumi par oksidatīvā stresa lomu šizofrēnijas populācijās ietver polimorfismus galvenajos GSH ceļa gēnos un mainītos antioksidantu līmeņus (ar korelāciju starp līmeņiem un simptomu smagumu).⁷⁵ Oksidatīvais stress var izraisīt lipīdu membrānu izmaiņas, mitohondriju darbības traucējumus un izmaiņas DNS un olbaltumvielās. Tiek uzskatīts, ka indivīdiem ar šizofrēniju ir ne mazums izmaiņu neironu šūnu ķermenī, tie var tikt ietekmēti savienojumi un dendrītiska dīgšana. Tas ir viens no iespējamiem mehānismiem, ar kuru palīdzību oksidatīvais stress tiek iesaistīts šajos traucējumos. Tāpat ziņots par izmaiņām mitohondriju funkcijās, un saikne ar enerģijas veidošanos var sniegt norādes uz šizofrēnijas pamata patoloģiju. Turklāt sāk noteikt saikni starp oksidatīvo stresu un neirotransmisiju psihisko slimību gadījumā.

Ir veikts plaša mēroga pētījums, kurā pētīta NAC kā papildterapija šizofrēnijai,⁴² kurā papildus esošajām zālēm 1000 mēnešos tika lietots 6 mg, divreiz dienā (salīdzinot ar placebo). Kopumā 140 dalībnieki piedalījās šajā dubultaklā, placebo kontrolētā, randomizētā pētījumā. No tiem 60% pabeidza 6 mēneša ārstēšanas izmēģinājumu. Tika novēroti uzlabojumi negatīvajos simptomos, izmērot pozitīvo un negatīvo simptomu skalā. Turklāt tika ziņots arī par globālās funkcijas uzlabošanos un uzlabotu patoloģisku kustību, jo īpaši akatiziju. Šie efektu lielumi bija mēreni, un uzlabojumi tika zaudēti 1 mēnesi pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Šis paraugs tika uzskatīts par izturīgu pret ārstēšanu, un vidējais slimības ilgums bija 12 gadi un vairāk nekā 60% dalībnieku ārstējās ar klozapīnu. Ņemot to vērā, ir vērā ņemami NAC pievienošanas rezultāti. Visbiežāk tika ziņots par kuņģa-zarnu trakta blakusparādībām; tomēr NAC un placebo grupas statistiski neatšķīrās.

Šos secinājumus vēl vairāk atbalstīja dalībnieku datu kvalitatīva analīze. Šajā ziņojumā, izmantojot jaunu metodoloģiju, akli tika veikta pacientu ziņojumu un klīnicistu novērojumu kvalitatīva analīze, kā arī salīdzinātas NAC un placebo grupas. Jaunās tēmas parādīja, ka dalībnieki, kas ārstēti ar NAC, demonstrēja uzlabojumus ieskatā, pašaprūpē, sociālajā mijiedarbībā, motivācijā, gribā, psihomotorā stabilitātē un garastāvokļa stabilizācijā.⁷⁶ Primārā pētījuma apakšgrupā šķita, ka NAC modulē dzirdes maņu apstrādi, ko mēra, izmantojot neatbilstības negatīvismu, glutamatergiskās funkcijas marķieri un psihozes endofenotipu. Salīdzinot ar veselīgu kontroli, indivīdiem ar šizofrēniju tika pierādīts, ka sākotnēji ir samazināta neatbilstības negatīvība. Pēc 8 nedēļu NAC ārstēšanas (2000 mg / d) tika pierādīts, ka neatbilstības negatīvie rezultāti ievērojami uzlabojas.¹² Nesenais ziņojums par gadījumu arī parādīja nozīmīgus simptomu uzlabojumus pēc NAC 600 mg / dienā jaunai sievietei ar izturīgu pret ārstēšanu šizofrēniju. Tomēr sīkāka informācija par kopējo ārstēšanas ilgumu nav sniegta.⁴³

Bipolar traucējumi

Oksidācijas metabolisma izmaiņas aprakstītas arī populācijām ar bipolāriem traucējumiem.^61,77 Līdzīgi kā šizofrēnijai, tiek ziņots arī par antioksidantu līmeņa izmaiņām, paaugstinātiem lipīdu peroksidācijas marķieriem un olbaltumvielu karbonilāciju. Šīs izmaiņas, šķiet, ir saistītas ar stāvokli, it īpaši mānijas gadījumā, kur, šķiet, ir redzams paaugstināts oksidatīvais stress. Tas notiek vienlaikus ar ziņojumiem par hiperdopamīnerģiskiem stāvokļiem mānijas epizožu laikā.⁴⁶ Turklāt ir atklāta arī saistība starp oksidatīvo statusu un slimības ilgumu.⁷⁸

Tika veikts dubultā akls, randomizēts, placebo kontrolēts NAC pētījums 75 dalībniekiem ar bipolāriem traucējumiem.⁴⁴ Šis 6 mēneša pētījums ietvēra 2000 mg / d NAC vai placebo pievienošanu ārstēšanai kā parasti. 6 mēneša laikā starp grupām nebija atšķirību pēc izstāšanās līmeņa, 64% no kopējā parauga pabeidzot izmēģinājumu. Reitingu punkti Montgomerijas – Åsbergas depresijas novērtēšanas skalā (MADRS) un bipolārā depresijas vērtēšanas skalā uzrādīja lielu depresijas simptomu samazināšanos (aptuveni 9 punkti MADRS starp NAC un placebo grupām beigu punktā). Pēc šizofrēnijas pētījuma tika novēroti uzlabojumi globālajā uzlabojumā, smaguma un funkciju skalā; tomēr šie efekti bija proporcionāli lielāki, lielākajai daļai pasākumu bija lieli efekti. Atkal pēc NAC terapijas pārtraukšanas notika konverģence ar rādītājiem starp NAC un placebo grupām, parādot ieguvumu zaudējumu pēc zāļu izdalīšanas.

diskusija

N-acetilcisteīns šķiet daudzsološs vairāku psihisku traucējumu ārstēšanā. Daudzi no apspriestajiem psihiskajiem traucējumiem ir parādījuši tikai provizoriskus datus par NAC efektivitāti viņu ārstēšanā, un ir nepieciešami turpmāki pētījumi. Tomēr NAC, šķiet, ir daudzsološs terapeitiskais mērķis, un tas nodrošina ārstēšanas iespēju logu jomā, kurā pašreizējā ārstēšana ir ierobežota vai ir palikusi nepietiekama.

Acīmredzams NAC specifiskuma trūkums sākotnējos pētījumos ir intriģējošs un liek domāt, ka tas varētu būt vērsts uz paņēmieniem, kas ir raksturīgi dažādiem traucējumiem; oksidatīvais stress, šķiet, ir diezgan nespecifisks atradums daudzās psihopatoloģijās, un līdzīgi plaši tiek ziņots par glutamāta, iekaisuma ceļu un DA disregulāciju. Ņemot vērā to, ka pašreizējās diagnostikas sistēmas ir fenomenoloģiski pamatotas un ka nevienā citā medicīnas nozarē fenomenoloģija un patofizioloģija nav lineāri saistītas, tas var atspoguļot mūsu klasifikācijas sistēmas raksturīgo ierobežojumu. Tas ir uzsvērts ar to, ka ir plaša citu ārstēšanas veidu un bioloģisko marķieru pārklāšanās starp traucējumiem. Tā kā pierādījumu kopums daudziem traucējumiem pašlaik ir provizorisks, paplašinoties pierādījumu bāzei, iespējams, ka dažās jomās efektivitāte būs lielāka nekā citās. Turklāt precīzi jānosaka NAC deva. Devu noteikšanas pētījumi var atklāt lielāku efektivitāti, lietojot lielākas devas, vai tādu pašu efektivitāti, lietojot mazākas devas. Lai gan NAC panesamības profils šķiet labdabīgs, jāuzsver, ka ilgstošas ​​lietošanas gadījumā nav plašas pierādījumu bāzes. Par dažām blakusparādībām, piemēram, plaušu hipertensiju, ziņots ļoti lielās devās pētījumos ar dzīvniekiem, bet pētījumos ar cilvēkiem tie nav novēroti.⁷⁹ Tā kā šķiet, ka NAC mazās devās ir pretepilepsijas līdzeklis,⁸⁰ ziņots par krampjiem ar pārdozēšanu.⁸¹ Nepieciešama modrība.

Ņemot vērā to, ka daudziem no šiem traucējumiem ir daudz savstarpēji mijiedarbojošu patofizioloģisko ceļu, ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai noteiktu, kā NAC gūst labumu. Bio marķieru un neiroattēlu platformas spēj apgaismot šos jautājumus. Tādos traucējumos kā atkarība glutamāts ir bijis galvenais darbības mehānisma kandidāts, turpretī šizofrēnijas un garastāvokļa traucējumu gadījumā GSH hipotēze ir tāda, kas tiek postulēta kā NAC darbības mehānisma skaidrojums. Tomēr, ņemot vērā mijiedarbību starp glutamātu, visizplatītāko neirotransmiteru un citiem neirotransmitera ceļiem, ieskaitot DA un serotonīnu, indivīdiem ar traucējumiem, piemēram, depresiju un šizofrēniju, var būt ieguvums no šo ceļu netiešas modulācijas, mainot glutamaterģiskās funkcijas. Kopīga saikne ar ārstēšanas efektivitāti var būt oksidatīvais stress, kas ir pierādīts, ka tas mainās lielākajā daļā šo traucējumu. Tomēr saistībā ar kokaīna atkarību lielākajā daļā pētījumu, kas koncentrējas uz darbības mehānismiem, ir minēts, ka NAC ir cistīna – glutamāta antiportera modulācija kā visticamākais ieguvuma iemesls.^26,82,83 Tā kā šie traucējumi ir līdzīgi ar izmaiņām oksidatīvajā bioloģijā un neirotransmisijā, kā arī ar izmaiņām no glutamāta atkarīgā ilgtermiņa potenciācijā un neironu plastikā,⁸⁴ iespējams, ka pamatā esošo patoloģiju neviendabīgums, īpaši saistītajos smadzeņu reģionos, var izraisīt dažādu NAC darbību atklāšanu atkarībā no traucējumiem.

Līdzīgi arī iekaisuma ceļu modulācijai var būt nozīme ieguvumos, kas novēroti pēc NAC ārstēšanas. Vislielāko uzmanību ir saņēmusi iekaisuma procesa loma depresijā; tomēr iekaisuma ceļi ir saistīti ar citu traucējumu, piemēram, šizofrēnijas, etioloģiju. Tāpat kā netipisko antipsihotisko līdzekļu gadījumā, par kuriem ir jauni dati, kas parāda darbības mehānismu daudzveidību, ieskaitot iekaisumu,⁸⁵ no smadzenēm iegūts neirotrofisks faktors⁸⁶ un oksidatīvais stress,⁸⁷ efektivitāte var izrādīties summatīva mijiedarbība starp dažādiem ceļiem.

Kopumā šis maz ticams terapeitiskais līdzeklis kā jaunus dzīvotspējīgus terapeitiskos mērķus norāda jaunus ceļus. Tas paver ceļu citu racionālu, uz hipotēzi balstītu terapiju izstrādei. Tas, ka NAC šķiet drošs, pieņemams un pieejamais, un tas ir viegli pieejams, palielina tās interesi.

Zemsvītras piezīmes

Konkurējošās intereses: Šo darbu daļēji atbalstīja Austrālijas Nacionālās veselības un medicīnas pētījumu padomes dotācija (OD un MB, NHMRC Nr. 509109) un Melburnas pētniecības stipendija (FG) Melburnas universitātei. Dr Berks paziņo, ka ir bijis AstraZeneca, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Janssen Cilag un Servier konsultants; viņa iestāde ir saņēmusi dotācijas no Stenlija Medicīnas pētījumu institūta, MBF, Nacionālās veselības un medicīnisko pētījumu padomes, Beyond Blue, Geelong Medical Research Fund, Bristol Myers Squibb, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Organon, Novartis, Mayne Pharma un Servier; viņš ir saņēmis godalgas no Astra Zeneca, Eli Lilly, Janssen Cilag, Lundbeck, Pfizer, Sanofi Synthelabo, Servier, Solvay un Wyeth; un viņam ir ceļojumu finansējums no Janssen Cilag, Astra Zeneca, Wyeth un Pfizer.

 Atbalstītāji: Drs. Deins un Berks izstrādāja pētījumu. Dr Dean ieguva datus un analizēja tos ar Drs. Giorlando un Berks. Visi autori raksta un pārskatīja rakstu un apstiprināja tā publicēšanu.

 Atsauces

1. Scalley RD, Conner CS. Saindēšanās ar acetaminofēnu: gadījuma ziņojums par acetilcisteīna lietošanu. Am J Hosp Pharm. 1978; 35: 964 – 7. [PubMed]

2. Dodds S, dekāns O, Kopolovs DL, et al. N-acetilcisteīns antioksidantu terapijai: farmakoloģija un klīniskā lietderība. Ekspertu atzinumi Biol Ther. 2008; 8: 1955 – 62. [PubMed]

3. Adair JC, Knoefel JE, Morgan N. Kontrolēts N-acetilcisteīna pētījums pacientiem ar iespējamu Alcheimera slimību. Neiroloģija. 2001; 57: 1515 – 7. [PubMed]

4. Dringen R, Hirrlinger J. Glutations ceļi smadzenēs. Biol Chem. 2003; 384: 505 – 16. [PubMed]

5. Meister A. Glutations, askorbāts un šūnu aizsardzība. Vēža rez. 1994; 54 (piederumi): 1969 – 75. [PubMed]

6. Aruoma OI, Halliwell B, Hoey BM, et al. N-acetilcisteīna antioksidanta darbība: tā reakcija ar ūdeņraža peroksīdu, hidroksilradikālu, superoksīdu un hipohlorskābi. Bezmaksas Radic Biol Med. 1989; 6: 593 – 7. [PubMed]

7. Witschi A, Reddy S, Stofer B, et al. Perorālā glutationa sistēmiskā pieejamība. Eur J Clin Pharmacol. 1992; 43: 667 – 9. [PubMed]

8. Vina J, Reginald H, Krebs HA. Glutationa satura uzturēšana izolētos hepatocītos. Biochem J. 1978; 170: 627 – 30. [PMC bezmaksas raksts][PubMed]

9. Sjodin K, Nilsson E, Hallberg A, et al. N-acetil-L-cisteīna metabolisms. Dažas strukturālās prasības deacetilēšanai un ietekme uz perorālo bioloģisko pieejamību. Biochem Pharmacol. 1989; 38: 3981 – 5. [PubMed]

10. Borgström L, Kågedal B. No devas atkarīgā N-acetilcisteīna farmakokinētika pēc perorālas lietošanas cilvēkam. Biopharm zāļu iznīcināšana. 1990; 11: 131 – 6. [PubMed]

11. Holdiness MR. N-acetilcisteīna klīniskā farmakokinētika. Klīniskā farmakokinētika. 1991; 20: 123 – 34. [PubMed]

12. Lavoie S, Murray MM, Deppen P, et al. Glutationa prekursors N-acetilcisteīns uzlabo neatbilstības negatīvu šizofrēnijas pacientiem. Neiropsiofarmakoloģija. 2008; 33: 2187 – 99. [PubMed]

13. Neuwelt EA, Pagel MA, Hasler BP, et al. N-acetilcisteīna kā ķīmiski aizsargājoša līdzekļa aortas ievadīšanas terapeitiskā efektivitāte pret kaulu smadzeņu toksicitāti pēc alkilatoru intrakarotīdu ievadīšanas ar glutationa deficītu vai bez tā žurku modelī. Vēža rez. 2001; 61: 7868 – 74. [PubMed]

14. Dekāns O, van den Buuse M, Copolov D, et al. N-acetilcisteīns nomāc smadzeņu glutationa līmeņa pazemināšanos žurkām: ietekme uz šizofrēniju [anotācija] Int J Neuropsychopharmacol. 2004; 7 (S1): 262.

15. Farr SA, Poon HF, Dogrukol-Ak D, et al. Antioksidanti alfalfoskābe un N-acetilcisteīns apgriezti palielina atmiņas traucējumus un smadzeņu oksidatīvo stresu vecām SAMP8 pelēm. J Neurochem. 2003; 84: 1173 – 83. [PubMed]

16. Drexhage RC, Knijff EM, Padmos RC, et al. Mononukleārā fagocītu sistēma un tās citokīnu iekaisuma tīkli šizofrēnijas un bipolāru traucējumu gadījumos. Eksperts Rev Neurother. 2010; 10: 59 – 76. [PubMed]

17. Dinan TG. Iekaisuma marķieri depresijā. Curr Opin psihiatrija. 2009; 22: 32 – 6. [PubMed]

18. Nascimento MM, Suliman ME, Silva M, et al. Perorālās N-acetilcisteīna terapijas ietekme uz plazmas iekaisuma un oksidatīvā stresa marķieriem peritoneālās dialīzes pacientiem: placebo kontrolēts pētījums. Perit Dial Int. 2010; 30: 336 – 42. [PubMed]

19. Chen G, Shi J, Hu Z, et al. Inhibitoriska ietekme uz smadzeņu iekaisuma reakciju pēc traumatiska smadzeņu ievainojuma žurkām: potenciāls N-acetilcisteīna neiroprotektīvo mehānisms. Starpnieki iekaisumu. 2008; 2008: 716458. [PMC bezmaksas raksts][PubMed]

20. Khan M, Sekhon B, Jatana M, et al. N-acetilcisteīna ievadīšana pēc fokālās smadzeņu išēmijas aizsargā smadzenes un samazina iekaisumu žurku eksperimentālā insulta modelī. J Neurosci Res. 2004; 76: 519 – 27. [PubMed]

21. Lante F, Meunier J, Guiramand J, et al. Vēlā N-acetilcisteīna terapija novērš deficītu, ko izraisa to mātīšu pēcnācēji, kuras grūtniecības laikā ir pakļautas imūno stresam. Hipokampā. 2008; 18: 602 – 9. [PubMed]

22. Paintlia MK, Paintlia AS, Khan M, et al. N-acetilcisteīna ietekmē ar peroksisomu proliferatoru aktivētās alfa receptoru aktivitātes modulēšana mazina oligodendrocītu attīstības kavēšanos lipo-polisaharīdu stimulētās jauktajās gliju kultūrās. J Neurochem. 2008; 105: 956 – 70. [PMC bezmaksas raksts][PubMed]

23. Janaky R, Dohovics R, Saransaari P, et al. [3H] dopamīna izdalīšanās modulācija ar glutationu peles striatālās šķēlītēs. Neurochem Res. 2007; 32: 1357 – 64. [PubMed]

24. Himi T, Ikeda M, Yasuhara T, et al. Oksidējoša neironu nāve, ko izraisa glutamāta uzņemšanas kavēšana kultivētos hipokampu neironos. J Neurosci Res. 2003; 71: 679 – 88. [PubMed]

25. Baker DA, Xi ZX, Shen H, et al. In vivo nesinsinaptiskā glutamāta izcelsme un neironu funkcija. J Neurosci. 2002; 22: 9134 – 41. [PubMed]

26. Moran MM, McFarland K, Melendez RI, et al. Cistīna / glutamāta apmaiņa regulē metabotropo glutamāta receptoru presinaptisko ierosmes pārnešanas kavēšanu un neaizsargātību pret kokaīna meklēšanu. J Neurosci. 2005; 25: 6389 – 93. [PMC bezmaksas raksts][PubMed]

27. Ogita K, Kitago T, Nakamuta H, et al. Glutationa izraisīta L + [3H] glutamāta Na + un atkarīgo saistību inhibēšana žurku smadzenēs. Dzīves Sci. 1986; 39: 2411 – 8. [PubMed]

28. Varga V, Jenei Z, Janaky R, et al. Glutations ir endogēns ligands žurku smadzeņu N-metil-D-aspartāta (NMDA) un 2-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolapropionāta (AMPA) receptoriem. Neurochem Res. 1997; 22: 1165 – 71. [PubMed]

29. Gere-Paszti E, Jakus J. N-acetilcisteīna ietekme uz amfetamīna starpniecību dopamīna izdalīšanos žurku smadzeņu striatālās šķēlēs ar jonu pāru apgrieztas fāzes augstas izšķirtspējas šķidruma hromatogrāfiju. Biomed Chromatogr. 2009; 23: 658 – 64. [PubMed]

30. Hašimoto K, Tsukada H, Nishiyama S, et al. N-acetil-L-cisteīna ietekme uz smadzeņu dopamīna transportētāju samazināšanu pērtiķiem, kuri ārstēti ar metamfetamīnu. Ann NY Acad Sci. 2004; 1025: 231 – 5. [PubMed]

31. Pelēks KM, Watson NL, Carpenter MJ, et al. N-acetilcisteīns (NAC) jauniem marihuānas lietotājiem: atklāts eksperimentāls pētījums. Esmu J atkarīgais. 2010; 19: 187 – 9. [PMC bezmaksas raksts][PubMed]

32. Knackstedt LA, LaRowe S, Mardikian P, et al. Cistīna-glutamāta apmaiņas loma nikotīna atkarībā no žurkām un cilvēkiem. Biol psihiatrija. 2009; 65: 841 – 5. [PMC bezmaksas raksts][PubMed]

33. Van Schooten FJ, Besaratinia A, De Flora S, et al. N-acetil-L-cisteīna perorālas lietošanas ietekme: vairāku biomarkeru pētījums smēķētājiem. Vēža epidemiola biomarķieri Prev. 2002; 11: 167 – 75. [PubMed]

34. LaRowe SD, Mardikian P, Malcolm R, et al. N-acetilcisteīna drošība un panesamība indivīdiem, kas atkarīgi no kokaīna. Esmu J atkarīgais. 2006; 15: 105 – 10. [PMC bezmaksas raksts][PubMed]

35. LaRowe SD, Myrick H, Hedden S, et al. Vai kokaīna vēlēšanos samazina N-acetilcisteīns? Am J psihiatrija. 2007; 164: 1115 – 7. [PubMed]

36. Mardikian PN, LaRowe SD, Hedden S, et al. Atklāts N-acetilcisteīna izmēģinājums kokaīna atkarības ārstēšanai: eksperimentāls pētījums. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007; 31: 389 – 94. [PubMed]

37. Grants JE, Kim SW, Odlaug BL. N-acetilcisteīns, glutamātu modulējošs līdzeklis patoloģiskas azartspēļu ārstēšanā: eksperimentāls pētījums. Biol psihiatrija. 2007; 62: 652 – 7. [PubMed]

38. Lafleur DL, Pittenger C, Kelmendi B, et al. N-acetilcisteīna palielināšana serotonīna atpakaļsaistes inhibitoru ugunsizturīgos obsesīvi-kompulsīvos traucējumos. Psihofarmakoloģija (Berl) 2006; 184: 254 – 6. [PubMed]

39. Odlaugs BL, Grants JE. N-acetilcisteīns kopšanas traucējumu ārstēšanā. J Clin Psychopharmacol. 2007; 27: 227 – 9. [PubMed]

40. Grant JE, Odlaug BL, Kim SW. N-acetilcisteīns, glutamāta modulators, trihilotomānijas ārstēšanā: dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā. Arch Gen psihiatrija. 2009; 66: 756 – 63. [PubMed]

41. Berk M, Jeavons S, Dean O, et al. Nagu nokošana? N-acetilcisteīna ietekme uz nagu nokošanu. CNS Spectr. 2009; 14: 357 – 60. [PubMed]

42. Berk M, Copolov D, Dean O, et al. N-acetilcisteīns kā glutationa prekursors šizofrēnijai - dubultaklā, randomizētā, placebo kontrolētā pētījumā. Biol psihiatrija. 2008; 64: 361 – 8. [PubMed]

43. Bulut M, Savas HA, Altindag A, et al. N-acetilcisteīna labvēlīgā iedarbība izturīgas šizofrēnijas ārstēšanā. Pasaules J biolo psihiatrija. 2009; 10: 626 – 8. [PubMed]

44. Berk M, Copolov DL, Dean O, et al. N-acetilcisteīns depresīvu simptomu gadījumā bipolāros traucējumos - dubultaklā, randomizētā, placebo kontrolētā pētījumā. Biol psihiatrija. 2008; 64: 468 – 75. [PubMed]

45. Berk M, Ng F, Dean O, et al. Glutations: jauns ārstēšanas mērķis psihiatrijā. Tendences Pharmacol Sci. 2008; 29: 346 – 51. [PubMed]

46. Kunz M, Gama CS, Andreazza AC, et al. Paaugstināts seruma superoksīda dismutāzes un tiobarbitūrskābes reaktīvās vielas dažādās bipolāru traucējumu fāzēs un šizofrēnijā. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008; 32: 1677 – 81. [PubMed]

47. Kalivas PW, Lalumiere RT, Knackstedt L, et al. Glutamāta transmisija atkarības gadījumā. Neirofarmakoloģija. 2009; 56 (Suppl 1): 169 – 73. [PMC bezmaksas raksts][PubMed]

48. Baker DA, McFarland K, Lake RW, et al. Neiropielikumi cistīna-glutamāta apmaiņā ir pamatā kokaīna recidīvam. Nat Neurosci. 2003; 6: 743 – 9. [PubMed]

49. Cunha-Oliveira T, Rego AC, Oliveira CR. Šūnu un molekulārie mehānismi, kas saistīti ar opioīdu un psiho-stimulējošu zāļu neirotoksicitāti. Brain Res red. 2008; 58: 192 – 208. [PubMed]

50. Huang MC, Chen CC, Peng FC, et al. Korelācija starp agrīnu alkohola lietošanas pārtraukšanas smagumu un oksidatīvo stresu pacientiem ar atkarību no alkohola. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009; 33: 66 – 9. [PubMed]

51. Pereska Z, Dejanova B, Bozinovska C, et al. Prooksidatīvā / antioksidatīvā homeostāze heroīna atkarības un detoksikācijas gadījumos. Bratisl Lek Listy. 2007; 108: 393 – 8. [PubMed]

52. Madayag A, Lobner D, Kau KS, et al. Atkārtota N-acetilcisteīna ievadīšana maina kokaīna plastisko iedarbību. J Neurosci. 2007; 27: 13968 – 76. [PMC bezmaksas raksts][PubMed]

53. Chen HH, Stoker A, Markou A. Glutamaterģiskie savienojumi sarkozīns un N-acetilcisteīns uzlabo prepulsācijas kavēšanas deficītu metabotropā glutamāta 5 receptora nokauts pelēm. Psihofarmakoloģija (Berl) 2010; 209: 343 – 50. [PMC bezmaksas raksts][PubMed]

54. Hjūijs ED, Zahns R, Kruegers F, et al. Obsesīvi-kompulsīvu traucējumu psiholoģiskais un neiroanatomiskais modelis. J Neiropsihiatrijas klīnika Neurosci. 2008; 20: 390 – 408. [PubMed]

55. Koob GF, Volkow ND. Atkarības neirokircis. Neiropsiho-farmakoloģija. 2010; 35: 217 – 38.

56. Kuloglu M, Atmaca M, Tezcan E, et al. Antioksidantu enzīmu aktivitātes un malondialdehīda līmenis pacientiem ar obsesīvi-kompulsīviem traucējumiem. Neiropsihobioloģija. 2002; 46: 27 – 32. [PubMed]

57. Chakraborty S, Singh OP, Dasgupta A, et al. Korelācija starp lipīdu peroksidācijas izraisīto TBARS līmeni un slimības smagumu obsesīvi kompulsīvu traucējumu gadījumā. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009; 33: 363 – 6. [PubMed]

58. Ersan S, Bakir S, Erdal Ersan E, et al. Brīvo radikāļu metabolisma un antioksidantu aizsardzības sistēmas elementu pārbaude pacientiem ar obsesīvi-kompulsīviem traucējumiem. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2006; 30: 1039 – 42. [PubMed]

59. Ozdemir E, Cetinkaya S, Ersan S, et al. Serēna selēna un plazmas malondialdehīda līmenis un antioksidantu enzīmu aktivitātes pacientiem ar obsesīvi-kompulsīviem traucējumiem. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009; 33: 62 – 5. [PubMed]

60. Selek S, Herken H, Bulut M, et al. Oksidācijas disbalanss pacientiem ar obsesīvi kompulsīviem traucējumiem: kopējais oksidētāja-antioksidanta stāvokļa novērtējums. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008; 32: 487 – 91. [PubMed]

61. Bloch MH, McGuire J, Landeros-Weisenberger A, et al. SSRI devas un reakcijas attiecības metaanalīze obsesīvi kompulsīvu traucējumu gadījumā. Mol psihiatrija. 2010; 15: 850 – 5. [PMC bezmaksas raksts][PubMed]

62. Karlsons ML. Par prefrontālās garozas glutamāta lomu obsesīvi kompulsīvu traucējumu un uzmanības deficīta hiperaktivitātes traucējumu antitetiskajā fenomenoloģijā. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2001; 25: 5 – 26. [PubMed]

63. Dell'Osso B, Altamura AC, Allens A, et al. Impulsu kontroles traucējumu epidemioloģiskie un klīniskie atjauninājumi: kritisks pārskats. Eur Arch psihiatrijas klīnika Neurosci. 2006; 256: 464 – 75. [PMC bezmaksas raksts][PubMed]

64. Hautmann G, Hercogova J, Lotti T. Trichotillomania. J Am Acad Dermatol. 2002; 46: 807 – 21. viktorīna 22 – 6. [PubMed]

65. Bloch MH. Trichotillomania visā dzīves laikā. J Am Acad bērnu pusaudžu psihiatrija. 2009; 48: 879 – 83. [PubMed]

66. Grants JE, Odlaug BL, Potenza MN. Atkarība no matu vilkšanas? Kā alternatīvs trihillillomānijas modelis var uzlabot ārstēšanas rezultātu. Harv Rev psihiatrija. 2007; 15: 80 – 5. [PubMed]

67. Carlsson A, Waters N, Holm-Waters S, et al. Monoamīnu, glutamāta un GABA mijiedarbība šizofrēnijā: jauni pierādījumi. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2001; 41: 237 – 60. [PubMed]

68. Mareks Dž., Behls B., Bespalovs AY, et al. Glutamatergic (N-metil-D-aspartāta receptoru) hipofrontalitāte šizofrēnijas gadījumā: Pārāk maz sulas vai nepareizi vadītas smadzenes? Mol Pharmacol. 2010; 77: 317 – 26. [PubMed]

69. Oja SS, Janaky R, Varga V, et al. Glutamāta receptoru funkciju modulācija ar glutationu. Neurochem Int. 2000; 37: 299 – 306. [PubMed]

70. Karlsons A. Šizofrēnijas neiroķīmiskā shēma. Farmakoterapija. 2006; 39 (Suppl 1): S10 – 4. [PubMed]

71. Dekāns OM, van den Buuse M, Bush AI, et al. Glutationa loma bipolāru traucējumu un šizofrēnijas patofizioloģijā? Dzīvnieku modeļi un saistība ar klīnisko praksi. Curr Med Chem. 2009; 16: 2965 – 76. [PubMed]

72. Raffa M, Mechri A, Othman LB, et al. Pazemināts glutationa līmenis un antioksidantu enzīmu aktivitātes neārstētiem un ārstētiem šizofrēnijas pacientiem. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009; 33: 1178 – 83. [PubMed]

73. Pazvantoglu O, Selek S, Okay IT, et al. Oksidācijas mehānismi šizofrēnijā un to saistība ar slimības apakštipu un simptomu profilu. Psihiatrijas klīnika Neurosci. 2009; 63: 693 – 700. [PubMed]

74. Ng F, Berk M, Dean O, et al. Oksidējošais stress psihisko traucējumu gadījumā: pierādījumu bāze un terapeitiskā ietekme. Int J Neuropsychopharmacol. 2008; 11: 851 – 76. [PubMed]

75. Carter CJ. Šizofrēnijas jutības gēni saplūst savstarpēji saistītos ceļos, kas saistīti ar glutamāterģisko transmisiju un ilgstošu potenciāciju, oksidatīvo stresu un oligodendrocītu dzīvotspēju. Schizophr Res. 2006; 86: 1 – 14. [PubMed]

76. Berk M, Munib A, Dean O, et al. Kvalitatīvas metodes zāļu agrīnās fāzes pētījumos: dati un metodes no N-acetilcisteīna izmēģinājumiem šizofrēnijas gadījumā. J Clin psihiatrija. 2010 septembris 1; [Epub pirms drukāšanas]

77. Andreazza AC, Kauer-Sant'anna M, Frey BN, et al. Oksidatīvie stresa marķieri bipolāru traucējumu gadījumā: metaanalīze. J Ietekmēt traucējumus. 2008; 111: 135 – 44. [PubMed]

78. Andreazza AC, Kapczinski F, Kauer-Sant'Anna M, et al. 3-nitrotirozīna un glutationa antioksidantu sistēma pacientiem bipolāru traucējumu agrīnā un vēlīnā stadijās. J psihiatrijas neirosci. 2009; 34: 263 – 71. [PMC bezmaksas raksts][PubMed]

79. Palmers LA, ārsts A, Chhabra P, et al. S-nitrozotioli signalizē par hipoksiju imitējošu asinsvadu patoloģiju. J Clin Invest. 2007; 117: 2592 – 601. [PMC bezmaksas raksts][PubMed]

80. Devi PU, Pillai KK, Vohora D. N-acetilcisteīna atvieglojošā iedarbība uz nātrija valproāta pretkrampju iedarbību pelēm. Pamata Clin Pharmacol Toxicol. 2006; 98: 521 – 2. [PubMed]

81. Bailey B, Blais R, Letarte A. Status epilepticus pēc masīvas intravenozas N-acetilcisteīna pārdozēšanas, kas izraisa intrakraniālu hipertensiju un nāvi. Ann Emerg Med. 2004; 44: 401 – 6. [PubMed]

82. Kau KS, Madayag A, Mantsch JR, et al. Blunted cistīna-glutamāta pretapaugļošanās funkcija uzkrāšanās kodolā veicina kokaīna izraisītu narkotiku meklēšanu. Neirozinātne. 2008; 155: 530 – 7. [PMC bezmaksas raksts][PubMed]

83. Baker DA, McFarland K, Lake RW, et al. N-acetilcisteīna izraisītā kokaīna izraisītās atjaunošanas blokāde. Ann NY Acad Sci. 2003; 1003: 349 – 51. [PubMed]

84. Moussawi K, Pacchioni A, Moran M, et al. N-acetilcisteīns apvērš kokaīna izraisīto metaplastiskumu. Nat Neurosci. 2009; 12: 182 – 9. [PMC bezmaksas raksts][PubMed]

85. Bian Q, Kato T, Monji A, et al. Netipisku antipsihotisko līdzekļu, perospirona, ziprasidona un kvetiapīna ietekme uz gamma interferona izraisīto mikroglialu aktivizēšanu. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008; 32: 42 – 8. [PubMed]

86. Bai O, Chlan-Fourney J, Bowen R, et al. No smadzenēm atvasināta neirotrofiska faktora mRNS ekspresija žurku hipokampā pēc ārstēšanas ar antipsihotiskiem līdzekļiem. J Neurosci Res. 2003; 71: 127 – 31. [PubMed]

87. Pillai A, Parikh V, Terry AV, Jr, et al. Ilgtermiņa antipsihotisko līdzekļu ārstēšana un krusteniski pētījumi ar žurkām: tipisku un netipisku līdzekļu atšķirīga ietekme uz antioksidantu enzīmu ekspresiju un membrānas lipīdu peroksidāciju žurku smadzenēs. J Psychiatr Res. 2007; 41: 372 – 86. [PubMed]