Ny voka-pikarohana ara-biôlôjia amin'ny valisoa sy ny aversion: ny santionan'ny fiasa mihaza ny asa atao (2009)

A. Porofo momba ny pharmacological

Voalamina tsara fa ny zava-mahadomelina manararaotra (Di Chiara sy Imperato, 1988) sy valisoa voajanahary (Fibiger et al., 1992; Pfaus, 1999; Kelley, 2004) manana fihetsika mahazatra amin'ny fanandratana ireo fitrandrahana dopamine ao amin'ny NAc. Ankoatr'izay, ny fihenan'ny NAc dia mampihena ny valisoa mahasoa ataon'ny stimulants sy ny opiates (Roberts et al., 1980; Kelsey et al., 1989). Ny fikarohana pharmacology amin'ny voalavo (ohatra, Caine sy al., 1999) sy ny gidro (ohatra, Caine sy al., 2000) manasongadina fa ny fiasa D2 toa an'i DXNUMX dia manana andraikitra lehibe amin'ny valisoa. Na izany aza, natao ny fanadihadiana momba ny microinfusion mivantana ny zava-mahadomelina amin'ity faritra ity izay nanome porofo mafy orina ny andraikiny amin'ny fanjakana manome valisoa. Ohatra, ny voalavo no hitantana ny dopamine famotsorana ilay agent amphetamine mivantana mankany amin'ny NAc (Hoebel et al., 1983), mampiseho ny vokatra manamafy ny fisandratana dopamine extracellular any amin'ity faritra ity. Ratsiraka ihany koa dia hitantana tena ny dopamine reuptake inhibitor cocaine ho any amin'ny NAc, na dia eo aza izany fiantraikany izany dia malemy raha ampitahaina amin'ilay tatitra miaraka amin'ny amphetamine (Carlezon et al., 1995). Io fandinihana io dia nahatonga ny tombantombana fa ny voka-dratsin'ny kôkômbra dia ny manelanelana any ivelan'ny NAc, any amin'ireo faritra anisan'izany ny daboka olivazy (Ikemoto, 2003). Na izany aza, ny voalavo dia hitantana tena ny dopamine reuptake inhibitor nomifensine inhibitor ao amin'ny NAc (Carlezon et al., 1995), manome soso-kevitra fa ny fananana anestetika eo an-toerana ny cocaine dia mifangaro fandinihana izay ampiharina amin'ny sela ny zava-mahadomelina. Ny fantsom-pandrindran'ny dopamine D2-antagonist sulpiride voafantina dia manamafy ny fitantanana ny fitrandrahana an-intracranial, mampiseho ny anjara toerana lehibe ho an'ny mpandray andraikitra mitovy amin'ny D2 amin'ny vokatra mahafa-po noho ny microinfusions intra-NAc. Rehefa dinihina miaraka amin'ny porofo avy amin'ny fandalinana isan-karazany (raha jerena dia jereo ny Rompré sy Wise, 1989), ireo fanadihadiana ireo dia mifanaraka tanteraka amin'ny teoria izay misy ao amin'ny 1980 fa ny hetsika dopamine ao amin'ny NAc dia mitana andraikitra ilaina sy ampy hahazoana valisoa sy famporisihana .

Na dia misy aza ny fifandirana kely dia ampy ny valin'ny hetsika dopamine ao amin'ny NAc, ny asa hafa dia nanomboka nanohitra ny fiheverana fa ilaina izany. Ohatra, ny voalavo dia hitantana tena morphine mivantana ao amin'ny NAc (Olds, 1982), lavitra ny faritra fihodinam-bolo (VTA) izay iasan'ny zava-mahadomelina mba hampiakatra ny dopamine extracellular ao amin'ny NAc (Leone et al., 1991; Johnson sy North, 1992). Raha jerena fa ny μ- sy δ-opioid receptors dia mipetraka mivantana amin'ny NAC MSNs (Mansour et al., 1995), ireo angon-drakitra voalohany ireo dia nilaza fa ny valisoa dia mety hitranga amin'ny fisehoan-javatra mifanandrify amin'ny (na midina any) ireo voataonan'ny dopamine. I Ratsiraka ihany koa dia hitantana faminaniana fatratra (PCP), fanafody saro-pady izay dopamine reuptake inhibitor ary mpifaninana NMDA tsy mifaninana, mifanitsy mivantana amin'ny NAc (Carlezon sy Hendry, 1996). Ny andalana roa roa dia milaza fa tsy miantehitra amin'ny dopamine izany. Voalohany, ny fitantanan-tena ao amin'ny PCP dia tsy voan'ny fiantraikan'ny dopamine D2-antagonist sulpiride; ary faharoa, ny voalavo dia mitantana ny hafa tsy mifaninana (MK-801) na mpifaninana (CPP) mpifanandrina NMDA tsy misy fiatraikany mivantana amin'ireo rafitra dopamine mivantana ao amin'ny NAc (Carlezon sy Hendry, 1996). Ireo angon-drakitra ireo dia nanome porofo tany am-boalohany fa ny sakana an'ny mpandray vahiny NMDA ao amin'ny NAc dia ampy hahazoana valisoa ary, amin'ny alàlan'ny fanitarana, ny valisoa dia afaka mahaleo ny dopamine. Ny fanakanana ireo mpandray andraikitra NMDA dia tokony hiteraka fihenan'ny ankapobeny amin'ny fahamailàn'ny NAc MSN tsy misy fiantraikany amin'ny alàlan'ny fidirana amin'ny alàlan'ny alàlan'ny mpanelanelana AMPA (Uchimura et al., 1989; Pennartz et al. 1990). Ny tena zava-dehibe, ny voalavo dia mizaka ny mpifanolo-tena NMDA mitantana samirery ao anaty paty lalina ao amin'ny PFC (Carlezon sy Hendry, 1996), izay tetikasa mivantana amin'ny NAc (jereo Kelley, 2004) ary nohajain'ny ekipa mamporisika ("STOP!").Childress, 2006). Rehefa dinihina miaraka, ireo fanadihadiana ireo dia nanome porofo roa lehibe momba ny famolavolana ny hypotesa miasa ankehitriny: voalohany, fa ny valisoa azo avy amin'ny dopamine dia azo avy amin'ny alàlan'ny sakan-dry D2, toa ny DXNUMX, toa reseptérant ao amin'ny NAc amin'ny MSN amin'ny zotra tsy ankanavaka; ary faharoa, izany fisehoan-javatra izay tokony antenaina hampihena ny fitsitihan'ny NAc izany (ohatra, famporisihana ny G_i-mandratra opioid receptors, fampihenana ny fanentanana ny ekipa NMDA excitatory, hampihena ny fidirana excitatory) ampy ho valisoa. Io fandikana io dia nitarika ho amin'ny fampivoarana ny maodelim-pankasitrahana izay nihena ny hetsika kritika dia mampihena ny fampahavitrihana ireo MSN ao amin'ny NAc (Carlezon sy Hendry, 1996).

Ny porofon'ny pharmacological hafa dia manohana an'ity teoria ity, ary manondro kalsioma (Ca2 +) ary miasa ny iraka faharoa. Vavahadin'ireo mpandray anjara NMDA mahery vaika Ca2 +, mololo famantarana famantarana intracellular izay mety hisy fiantraikany amin'ny fanafoanana ny lamina, famotsorana neurotransmitter, fanodinana fambara ary fitantanana ny fototarazo (jereo Carlezon sy Nestler, 2002; Carlezon et al., 2005). Ny Microinjection ny karazana LX Ca2 + antagonista diltiazem mivantana any amin'ny NAc dia mampitombo ny valisoa mahasoa amin'ny cocaine (Chartoff et al., 2006). Ny mekanika izay nahatonga fiovan'ny diltiazem voatosika ao amin'ny Ca2 + dia misy fiantraikany amin'ny valisoa dia tsy fantatra. Ny mety ho iray dia ny firotsahan'ny Ca2 + hidirana amin'ny alàlan'ny fantsom-pamokarana L-type miodina amin'ny laoniny dia mampihena ny fiparitahan'ny aretin-kozatra ao anaty NAc (Cooper sy fotsy, 2000). Tsara homarihina anefa, fa ny diltiazem irery dia tsy nahasoa, farafaharatsiny farafaharatsiny ny fitsapana nandritra ireo fanadihadiana ireo. Ity dia mety hanondro fa ambany ny haavon'ny Ca2 + amin'ny alàlan'ny fantsom-karazany L ao anaty NAc ary sarotra ny mihena bebe kokoa. Ny mety hitranga dia ny hoe ny microinjection of diltiazem dia mampihena ny hetsika manafintohina cocaine izay ampitahaina amin'ny valisoa NAC, izay tsy mitaky valisoa. Ohatra, ny hetsika fanaovan-tsindrimandry entin'ny valin-tsofina cAMP valin-teny famatorana ny proteinina (CREB) ao anatin'ny NAc dia mifandray amin'ny fanjakana manelingelina sy ny fihenan'ny valisoa cocaine (Pliakas et al., 2001; Nestler sy Carlezon, 2006). Ny fampandehanana ny CREB dia miankina amin'ny phosphorylation, izay mety hitranga amin'ny alàlan'ny fampiharana ny fantsona L-type Ca2 + (Rajadhyaksha et al., 1999). Ny Phosphorylated CREB dia afaka manosika ny fanehoana ny dynamphin, ny neuropeptide izay mety mandray anjara amin'ny fanjakana tsy manintona amin'ny alàlan'ny fampahavitr'ireo ekipa opioid ao amin'ny NAc (raha jerena, jereo Carlezon et al., 2005). Ny mety ho andraikitry ny intra-NAc Ca2 + amin'ny fametrahana ny fanjakana manome valisoa sy tsy manjary dia lohahevitra iraisana amin'ny asantsika izay hazavaina amin'ny antsipiriany kokoa eto ambany.

B. Porofo molekular

Ny totozy tsy ampy dopamine D2-toy receptors dia mampihena ny fahatsapana ny vokatry ny cocaine (Welter et al., 2007). Ny fanesorana ireo mpandray andraikitra mitovy amin'ny D2 dia mampihena ny vokatsoa mahasoa amin'ny morphine (Maldonado et al., 1997) - amin'ny alàlan'ny fampihenana ny fahafahan'ny zava-mahadomelina amin'ny fanentanana ny dopamine amin'ny alàlan'ny rafitra VTA: Leone et al., 1991; Johnson sy North, 1992) Sy ny famporisihana atidoha hypothalamic taty aoriana (Elmer et al., 2005). Ny fandikana iray amin'ireo fikarohana ireo dia ny fahaverezan'ny ekena D2 mitovy amin'ny NAc dia mampihena ny fahafahan'ny dopamine hanakanana ny lalana tsy mivantana, mekanika fitaky valisoa. Ireo valim-pikarohana ireo, rehefa miaraka amin'ny porofo fa nampihena ny dopamine D2 ny mpandray andraikitra mitovy amin'ny DXNUMX, dia manome soso-kevitra fa ity fandraisana ity dia manana anjara toerana lehibe amin'ny fanodinana valisoa (Volkow, et al., 2007).

Ny fandrosoana hafa amin'ny biolojika molekolika dia nahafantatra ny valin-kafatra amin'ny neuroadaptative ny fanararaotan'ny zava-mahadomelina sy ny fahaizana mametaka ny fiovana toy izany any amin'ny faritra ati-doha tsy misy dikany. Ny fanovana toy izany dia amin'ny fanehoana ireo mpandray amin'ny glutamate AMPA-type, izay aseho an-tsokosoko ao amin'ny atidoha ary mandrafitra ireo fitambaran'olom-panangonana isan-karazany GluR1-4 (Hollmann et al., 1991; Malinow sy Malenka, 2002). Ny zava-mahadomelina manararaotra dia mety hanova ny fanehoana ny GluR ao amin'ny NAc. Ohatra, ny fampidirana matetika miverimberina amin'ny kôkômbra dia manandratra fitenenana GluR1 ao amin'ny NAc (Churchill et al., 1999). Ankoatr'izay, ny fitenin'ny GluR2 dia asandratra ao amin'ny NAc ny voalavo ny injeniera mba hanehoana ΔFosB, fiarahamiasa mifandray amin'ny fitomboan'ny fahatsapana fanafody fanararaotana (Kelz et al., 1999). Ny fandalinana izay nampiasain'ny vectors virtoaly mba hampiakarana GluR1 am-po voafantina ao amin'ny NAc dia manondro fa io neuroadaptation io dia manandrana kafeivetivezivezena amin'ny fitsapana fitehirizana toerana, fa ny GluR2 kosa mampitombo ny valisoa cocaine (Kelz et al., 1999). Ny fanazavana mety ho an'ity laha-tsofina hita ity dia mahasahy ny Ca2 + sy ny fiantraikany amin'ny hetsika neuronal sy ny fanamafisana intracellular. Ny fitomboan'ny fanehoana GluR1 dia manome endrika ny GluR1-homomeric (na GluR1-GluR3 heteromeric) AMPARs, izay Ca2 + -permeable (Hollman et al., 1991; Malinow sy Malenka, 2002). Mifanohitra amin'izany, ny GluR2 dia misy filam-batana manakana ny Ca2 + hidiran'ny olona; noho izany, ny fampitomboana ny fanehoana ny GluR2 dia te hanorina ny GluR2 misy ny Ca2 + -mampme azo alaina (ary mampihena ny isan'ny Ca2 + -Mampiasaina AMPAR). Noho izany, ny AMPAR izay misy GluR2 dia manana fananana ara-batana izay mampiavaka azy ireo tsy misy miavaka amin'ireo tsy manana ity sokajy ity, indrindra fa ny fifandraisany amin'ny Ca2 + (Aviavy. 1).

Aviavy. 1

Skalajika mampiseho ny singa subunit ny AMPA (glutamate). Ho an'ny fahatsorana dia ny mpandray vahiny dia aseho miaraka amin'ny singa 2. GluR2 dia misy antony manakatona ny flux Ca2 + amin'ny alàlan'ny mpandray an-tanana, ary noho izany ireo mpandray heteromerika izay misy ao amin'ny ...

Ireo fandinihana tany am-boalohany dia nahitana fandinihana momba ny fametrahana mari-pana, izay matetika mitaky fanarenana miverimberina amin'ny zava-mahadomelina amin'ny fanararaotana ary mety ho matetika ny fihodinan'ny valim-pitiavana sy ny famoahana ny fialana. Ny fanadihadiana vao haingana izay dia nandinika hoe ahoana ny fanovana ny fanehoana ny fanehoan-kevitry ny GluR dia misy fiantraikany amin'ny famporisihana ny intracranial self-stimitation (ICSS), asa fampandehanana fa voafehifehy tsara ny halehiben'ny famporisihana (valim-bolo an'ny atidoha) (Wise, 1996). Ny fanehoana avo ny GluR1 amin'ny akorany NAc dia mampitombo ny tokonam-baravaran'ny ICSS, fa ny GluR2 kosa dia mampihena azy ireo (Todtenkopf et al., 2006). Ny fiantraikan'ny GluR2 amin'ny ICSS dia mitovy amin'ny vokatry ny fanararaotana (Wise, 1996), manome soso-kevitra fa maneho ny fitomboan'ny fiantraikany mahasoa amin'ny famporisihana. Mifanohitra amin'izany kosa, ny fiantraikan'ny GluR1 dia mitovitovy ihany amin'ny vokatry ny fitsaboana prodepressive anisan'izany ny famongorana ny zava-mahadomelina (Markou et al., 1992) ary ny agonist or-opioid receptor agonist (Pfeiffer sy al., 1986; Wadenberg, 2003; Todtenkopf et al., 2004; Carlezon et al., 2006), manome soso-kevitra fa hita taratra eo amin'ny fiantraikany mahasoa amin'ny famporisihana izany. Ireo valim-pikarohana ireo dia manondro fa ny fitenenana avo lenta amin'ny GluR1 sy GluR2 amin'ny akoran'ny NAc dia misy fiovana samihafa amin'ny fihetsika mandrisika. Ankoatr'izay, nanamafy ny fandinihana teo aloha izy ireo izay manandratra ny fitenin'ny GluR1 sy ny GluR2 amin'ny akoroka NAc dia misy fiantraikany mifanohitra amin'ny fandinihana ny cocaine toerana (Kelz et al., 1999), ary manitatra ny firoboroboan'ireto vokatra ireto amin'ny fitondran-tena izay tsy atosiky ny zava-mahadomelina manararaotra. Ny tena zava-dehibe indrindra dia manome porofo bebe kokoa izy ireo hilazana ny tratran'ny Ca2 + ao anaty NAc amin'ny fihenam-bidy na hampihena ny fisandratan-tena. Satria ny Ca2 + dia mitana andraikitra amin'ny fanafoanana ny fanaintainana sy ny fitsipiky ny fototarazo, ny fanovana amin'ny fanehoana GluR sy ny sangan'ombon'omboko AMPAR ao amin'ny akany NAc dia mety hanomboka valinteny ara-batana sy molekiola, izay mety hihetsika mba hanova ny antony manosika. Avereno indray, ireo mekanika izay ampiasain'ny Ca2 + fihetseham-po dia mety hampisy ny fototarazo tafiditra ao amin'ny fanjakana tsy mampino.

A. Porofo momba ny pharmacological

Ny sasany amin'ireo porofo voalohany indrindra fa ny NAc dia mitana andraikitra any amin'ny fanjakana tsy manelingelina dia avy amin'ny fandinihana natao momba ireo antagonista reseptor opioid. Microinjections ny antagonisma opioid antonta habaka midadasika (methylnaloxonium) ao amin'ny NAc ny voalavo miantehitra amin'ny ozatra dia mametraka fihenan'ny toerana misy fepetra (Stinus et al., 1990). Ao amin'ny voalavo azo afindrafindra, ny fanesorana mihintsana dia afaka manosika ny fototarazo sy eo am-piandohana eo amin'ny NAc (Gracy et al., 2001; Chartoff et al., 2006), manome soso-kevitra ny fampiharana ny MSN. Ireo agonista κ-opioid izay manamboatra ny vokatry ny dyn-opioid ligand dynamphin, dia mamorona fanjakana tsy mampino. Microinjections ny agonist κ-opioid ho ao amin'ny NAc no nahatonga ny fihenan'ny toeranaBals-Kubik sy al., 1993) ary manandratra am-baravarana ICSS (Chen et al., 2008). Inhibitory (G_i-coupled) Ireo mpandray vahiny κ-opioid dia napetraka amin'ny tendron'ny fidirana dopamine VTA amin'ny NAc (Svingos et al., 1999), izay arahin'izy ireo ny famoahana dopamine eo an-toerana. Noho izany, matetika izy ireo dia manantona ireo mpandray ireo μ- sy δ-opioid (Mansour et al., 1995), ary ny famporisihana dia miteraka ny mifanohitra amin'ny agoniste amin'ireto ekipa othr ireto amin'ny fitsapana amin'ny fitondran-tena. Eny tokoa, fihenan'ny extropellular ny dopamine dia mihena ao amin'ny NAc amin'ny alàlan'ny rafitra (DiChiara sy Imperato, 1988; Carlezon et al., 2006) na microinfusions eo an-toerana ny κ-opioid agonist (Donzati et al., 1992; Spanagel et al., 1992). Ny fihenan'ny rafitra dopamine midbrain dia nifamatotra tamin'ny fanjakana mahakivy anisan'izany ny anhedonia ao amin'ny rodents (Wise, 1982) sy ny dysphoria ao amin'ny olombelona (Mizrahi et al., 2007). Noho izany, lalana iray mankany amin'ny fiodinana dia toa mihena ny fidirana dopamine amin'ny NAc, izay mety hampihena ny fitrandrahana ny tara-kibo toa ny Dopamine D2 izay toa tsikera ho valisoa (Carlezon sy Hendry, 1996).

Ny fandinihana hafa dia hita fa manamafy ny andraikitry ny dopamine D2-mpandray tsara amin'ny fanakanana ny valin'ny tsy mampino. Microinjections ny dopamine D2 mitovy amin'ny antagonista ao amin'ny NAc ny voalavo azo afindrafitra dia manondro famantarana ny fisintonana ny fihetseham-po somatic (Harris sy Aston-Jones, 1994). Na dia tsy refesina ihany aza ny fiantraikany manentana ao amin'ity fandalinana ity, ny fitsaboana izay miteraka fihemorana mangidihidy dia matetika miteraka ireo mahasosotra kokoa noho ny antony mahatonga ny fisintonana somatic fisintonana (Gracy et al., 2001; Chartoff et al., 2006). Ny mahaliana anefa, ny microinjections amin'ny dopamine D1-toy ny agoniste ao amin'ny NAc dia mamorona famantarana ihany koa amin'ny fanesorana ny voalavo azo ianteherana. Ny angon-drakitra dia manaporofo fa lalan-kaleha hafa amin'ny fampitandremana dia ny fampiroboroboana ireo ekipa mihoa-peo dopamine D1 izay misintona amin'ny voalavo amin'ny fako miaraka amin'ny opiniate-dependence nampirisihan'ny neuroadaptations ao amin'ny NAc. Angamba tsy mahagaga, iray amin'ireo vokatr'ireo famporisihan'ny resadresaka mitovy amin'ny D1 amin'ny voalavo azo ianteherana dia ny phosphorylation of GluR1 (Chartoff et al., 2006), izay hitarika fitomboan'ny fanehoana ireo mpandray ireo AMPA amin'ny MSN amin'ny lalambe mivantana.

B. Porofo molekular

Fampisehoana amin'ny zava-mahadomelina amin'ny fanararaotana (Turgeon et al., 1997) ary ny adin-tsaina (Pliakas et al., 2001) ampio ny fisintonana CREB fitaterana ao amin'ny NAc. Ny fiakaran'ny virosy amin'ny alàlan'ny fiasan'ny CREB amin'ny virtoaly amin'ny alàlan'ny NAc dia mampihena ny voka-tsoa mahasoa (Carlezon et al., 1998) sy ny fanentanana ny atidoha hypothalamic (Parsegian et al., 2006), manondro fiantraikany mitovy amin'ny anhedonia. Mahatonga fatra ambany noho ny kôkômbra (fambara mampivarahina) ary mampitombo ny fitondran-tena tsy mendrika amin'ny fitsapana nilomano an-tery (mariky ny "famoizam-po ho an'ny fitondrantena") (Pliakas et al., 2001). Ny ankamaroan'ireny fiantraikany ireny dia azo ampifandraisina amin'ny fitomboan'ny voakaly CREB eo amin'ny fiasan'ny dynorphin (Carlezon et al., 1998). Eny tokoa, ireo agonista mi-opioid receptor-selective dia misy fiantraikany mitovy amin'ny vokarin'ny CREB avo lenta ao amin'ny NAc, mamorona famantarana ny anhedonia sy dysphoria amin'ny modely valisoa ary mitombo ny tsy fahaizan'ny fitsapana nilomano noterena (Bals-Kubik sy al., 1993; Carlezon et al., 1998; Pliakas et al., 2001; Mague et al., 2003; Carlezon et al., 2006). Mifanohitra amin'izany kosa, ireo antagonista mifantina κ-selan izay miteraka antidepresres izay mitovitovy endrika izay hita any amin'ny biby misy fikorontanana CREB miasa ao amin'ny NAc (Pliakas et al., 2001; Newton et al., 2002; Mague et al., 2003). Ireo valim-pikarohana ireo dia milaza fa ny iray amin'ireo vokatr'ireo zava-mahadomelina manan-danja amin'ny zava-mahadomelina na fikorontanan'ny fanerena ny CREB ao anatin'ny NAc dia fitomboan'ny fanadinam-bokatra, izay mitarika famantarana lehibe amin'ny fahaketrahana. Ny fiantraikan'ny Dynorphin dia azo alain-tsaina amin'ny alàlan'ny fanentanana ireo ekipa-opioid izay mandray andraikitra hanakanana ny famotsorana neurotransmitter amin'ny mesolimbic dopamine neurons, ka noho izany dia mampihena ny hetsika hozatra VTA, araka ny nohazavaina etsy ambony. Ity lalana mankany amin'ny fiodinana ity dia toa mihena ny fidirana dopamine amin'ny NAc, izay hiteraka ny fihenan'ny rihitra dopamine-D2-toy receptor izay toa mitsikera valisoa (Carlezon sy Hendry, 1996). Araka ny hazavaina etsy ambany, misy koa ny porofo fa ny fisandratana avo lenta amin'ny CREB ao amin'ny NAc dia mampitombo ny fahatsoran'ny MSNs (Dong et al., 2006) ankoatry ny fahaverezan'ny fihenan'ny D2-regluated, mampiakatra ny mety hisian'ny fiantraikany marobe amin'ny valiny aversive.

Ny fampidirana miverimberina amin'ny zava-mahadomelina amin'ny fanararaotana dia mety hampiakatra ny fanehoana GluR1 ao amin'ny NAc (Churchill et al., 1999). Ny fiakaran'ny virtoaly amin'ny alàlan'ny GluR1 avo lenta amin'ny NAc dia mampitombo ny tsy fahampian'ny zava-mahadomelina amin'ny fandinihana mari-pana, ny karazana "tsy atintika" amin'ny fanamafisana ny zava-mahadomelina. Mampitombo ny tokotanin'ny ICSS ity fitsaboana ity (Todtenkopf et al., 2006), manondro fiantraikany toy ny anhedonia sy toy ny dysphoria. Mahaliana fa ireo fiantraikany mandrisika ireo dia mitovy amin'ny vokatry ny fiasan'ny CREB avo lenta ao amin'ny NAc. Ireo fitoviana ireo dia mampitombo ny mety ho fiantraikany roa ireo. Amin'ny toe-javatra iray azo atao, ny fampidirana zava-mahadomelina dia mety hiteraka fiovana amin'ny fanehoana ny GluR1 ao amin'ny NAc, izay hitarika fitomboan'ny eo an-toerana amin'ny fanehoana ny caxNUMX + -permeable AMPA mpandray anjara, izay hampitombo ny Ca2 + ny fidiran-draina ary hamelona ny CREB, hitarika fiovana amin'ny sodium fantsona fantsona misy fiantraikany amin'ny tsipika fantsom-bola ary manintona ny fizahana ny MSN ao amin'ny NAc (Carlezon sy Nestler, 2002; Carlezon et al., 2005; Dong et al., 2006). Raha tsy izany, ny fiovana am-boalohany amin'ny fiasa CREB dia mety hialoha ny fanovana amin'ny fanehoana ny GluR1. Ireo fifandraisana ireo dia eo am-panaovana fandinihana lalina any amin'ny laboratoara novatsian'ny NIDA, anisan'izany ny antsika manokana.

A. Fitsapana ny hypotesa miaraka amin'ny electrofoliôma

Ny lava-bato iray amin'ny elanelam-pandrefesana / valisoa dia ny fiatoan'ny fandrindran'ny NAc, toy ny tsy fanazaran-tena na ny lesion, dia tsy miteraka valiny mahasoa (ohatra: Yun et al., 2004b). Io dia miteraka ny tsy fahavitan'ny NAc, isaky ny se, izay mametraka valisoa fa kosa ny fiovana avy amin'ny taham-pandrenesana basal mahazatra amin'ny salan'isa ambany kokoa izay misy rehefa manentana ny valisoa. Ny fampiatoana maharitra maharitra dia mety hanimba ny fampahalalana momba ny maam-batana, izay matetika voatetika ao anaty fahakiviana maharitra amin'ny fitifirana NAc.

Ny fitsapana arak'antrofisiôma mifototra amin'ny faminaniana amin'ity hypotesa ity dia latsaka amin'ny sokajy roa. Ny sokajy voalohany dia ny fanodikodinana ny fitondran-tena amin'ny biby iray mba hamokatra fiovana maharitra amin'ny fandraisana andraikitra amin'ny valisoa omena fihenan-tsaina ary arahan'ny fitsapana ny fitsipi-pahaizana elektrofisiolojia ao amin'ity fanjakana novaliana ity. Ohatra, ny fivoahana tany am-boalohany amin'ny fiantohana mivaingana amin'ny psychostimulant dia aseho amin'ny anhedonia ary ny tsy fahampian'ny fandraisana andraikitra amin'ny fampientanam-po voajanahary. Inona no ho vinavinan'ny fihanaky ny fampiatoana / valisoa momba ny satan'ny electronssiolikan'ny neurolozin'ny NAc mandritra ity fanjakana ity? Ny vinavina lehibe indrindra dia ny fisehoan'ny neurôtika NAc amin'ny fihenan'ny hetsika izay vokarina amin'ny alàlan'ny fahazoana manaitaitra (ohatra sukrose). Raha ny fahalalana antsika dia tsy mbola natao fanadihadiana izany. Ny mekanika mety hitranga amin'ny fihenan'ny fampihenana toy izany, raha sanatria misy izany, mety misy fiakarana amin'ny ankapobeny ny fitsangantsanganana neuronal vokarina amin'ny fitambaran'ny fiovana amin'ny fitsitihan'ny intrinsic (ohatra: Na + na Ca2 + currents, nihena K + currents) na fifindran'ny synaptic (ohatra mihena amin'ny glutamatergic na fitomboan'ny fifindran'ny GABAergic). Amin'ny lafiny iray, ny angon-drakitra azo ampiasaina amin'ny fisintomana NAc MSN mandritra ny fanalana ny psychostimulant tany am-boalohany dia nanambara fa nihena izy io nandritra io dingana io (Zhang sy al., 1998; Hu et al., 2004; Dong et al., 2006; Kourrich et al., 2007). Araka ny voalaza etsy ambony dia mety ny famoizam-po maharitra maharitra amin'ny fanaingoana dia mety hanimba ny fampahalalana mifandraika amin'ny valim-pitaterana misy ao anaty fifampitifirana maharitra, angamba amin'ny alàlan'ny fiantraikany "gorodona" ary mampihena ny halehiben'ny fisarahana. Io tranga io dia mbola mila sedra.

Raha jerena ny fijery hita eo amin'ny NAc sy ny ventral pallidum amin'ny fanodinana valisoa (jereo etsy ambony) dia hanombantombana fa misy fiovana manaitra amin'ny alàlan'ny fanovana maharitra ny fanjakan'ny biby dia hita indrindra amin'ny striatopallidal / D2 neuron. Na dia ny fandinihana ny fananana ara-batana sy ny aretin'olom-po aza dia nisedra ny fiainana taloha, ny fivoaran'ny tsangan'ny totozy transgenic BAC izay mampiseho GFP ao amin'ireto neuron ireto (Gong et al., 2003; Lobo et al., 2006) nahafahana nanao sary an-tsaina izany in vitro fanomanana ny Slice, manamora ny mety hiseho ara-batana ny sela D2.

Ny sokajy faharoa amin'ny fitsapana mifototra elektrofisiôma dia misy ny fampiasana injeniera genetika (jereo eto ambany) mba hanovana ny fomba fiasa amin'ireo singa manan-danja amin'ny milina sela ho an'ny excitability na fanandramana manafaka amin'ny neuron NAc. Raha ny teoria, izany dia ahafahan'ny fanovana ny fisintonana na ny fitsangantsanganana mifandraika amin'ny valisoa na fanalavirana, amin'ny tsirairay, amin'ny neuron NAc. Raha izany no ao an-tsaina, angamba ny molekiola tena kendrena indrindra dia ireo izay mandray anjara amin'ny fanodinana miankina amin'ny hetsika fanaingoana ny fitsikilovana neuronal, fa tsy hitazona ny taham-pandrika basal. Ireo kendrena ireo dia mety hanome fotoana tsara kokoa hanovana ny fandraisana andraikitra amin'ny fientanentanana mihoatra noho ny kendrena ankapobeny (ohatra: zana-dàlana ho an'ny fantsom-pahalalana), ka ahafahana manao tombana ny valin'ny fameperana / hypotesisma valisoa. Ohatra, ny fihanaky ny fiterahana ny neuron mavitrika dia azo fehezina amin'ny fitondran-tena ionik isan-karazany izay miteraka space a-hyperpolarizations (AHPs). Amin'ny alàlan'ny fikendrena ireo aretin-tsaina NAc amin'ny alàlan'ny fanodikodinana (genetika (na mety ho pharmacologic aza) aza mikendry ireo fantsona mamokatra AHP, mety hampihena ny habetsaky ny fihetseham-po mifandraika amin'ny fihetseham-po amin'ny tsy fahampian-tsofina amin'ireto tokan-tsina ireto ary noho izany ny fizahan-toetra raha mifototra amin'ny fihenan'ny fitondran-tena izany fiovana ara-batana izany. indices of aversion.

B. Fitsapana ny hypothesis miaraka amin'ny pharmacology fitondra-tena

Ny iray amin'ireo fanandramana pharmacological tena hita marimaritra kokoa dia ny hamaritana raha toa ny voalavo mitantana ny dopamine D2-toy ny agoniste mitovy amin'ny NAc. Mahaliana fa ny asa teo aloha dia manaporofo fa na ny voalavo mitambatra amin'ny fitambaran-doko mitovy amin'ny D1 sy ny D2 toa ny NAc dia tsy mitantana samirery ny tenany na ny singa mifono zava-mahadomelina irery, farafaharatsiny farafaharatsiny ny andrana (Ikemoto et al., 1997). Raha eny an-tany izany fitadiavana izany dia toa tsy maha-manafoana ny hypotesisma miasa, ny porofo elektrofisiolojika dia milaza fa ny fiaraha-miasan'ny fanekena D1 sy ny D2 amin'ny neuron NAc dia afaka miteraka ny fihenan'ny fahafaha-manavotran-dry zareo izay tsy hita ho valin'ireo. agonista irery (O'Donnell sy Grace, 1996). Ankoatr'izay, asa betsaka kokoa no ilaina amin'ny fandalinana ny vokarin'ny microinfusions intra-NAc an'ny agonista GABA; ara-tantara, io asa io dia nanelingelina ny fahatsoran'ny benzodiazepines - izay fantatra fa manandevo (Griffiths sy Ator, 1980) na eo aza ny fironana mampihena ny fiasa dopamine ao amin'ny NAc (Wood, 1982; Finlay et al., 1992: Murai et al., 1994) - ary ny mpikaroka vitsivitsy izay mampiasa ny fomba fiasa microinjection amin'ny atidoha ary modely valisoa. Ny fomba iray hafa amin'ny fitiliana ny hypotesisma dia ny fandalinana ny vokatry ny fanodikodinana any amin'ireo faritra atidoha midina ireo MSNs mpandray ala D2. Averiko indray, ny porofo voalohany fa ny valisoa dia fehezin'ny fanamafisana ny pallidum fantsom-pifandraisana, vokatry ny fampiatoana ny MSN amin'ny lalana tsy mivantana (Tindell et al., 2006).

C. Fitsapana ny hypothesis miaraka amin'ny injeniera genetika

Ny fivoaran'ny teknika injeniera genetika izay manome alalana ny fikomiana tsy azo ovana sy tsy misy fepetra amin'ny faritra manokana ao amin'ny atidoha dia ho fitaovana manan-danja hitiliana ny fihatsarantsika. Ny totozy miaraka amin'ny famafana an'i GluRA (mpisolo toerana hafa ho an'ny GluR1) dia mampiseho fanovana maro amin'ny fahatsapan-tena amin'ny zava-mahadomelina amin'ny fanararaotana (Vekovischeva et al., 2001; Dong et al., 2004; Mead et al., 2005, 2007), ny sasany dia mifanaraka amin'ny hypothesis miasa ary ny sasany amin'ireo dia tsy. Ny fahaverezan'ny GluR1 tany am-pandrosoana dia mety hanova tanteraka ny fandraisana andraikitra amin'ny karazan-tsokosoko maro, anisan'izany ny zava-mahadomelina amin'ny fanararaotana. Ankoatr'izay, ireo totozy GluR1-mutant dia tsy misy proteinina manerana ny atidoha, fa ny fikarohana natao eto kosa dia mifantoka amin'ny mekanika mitranga ao amin'ny NAc. Ireo teboka ireo dia tena manan-danja tokoa satria ny fahaverezan'ny GluR1 any amin'ny faritra hafa amin'ny atidoha dia antenaina fa hampientana ary indraindray tsy mitovy, vokatr'izany fihetsika mifandraika amin'ny zava-mahadomelina izany. Ohatra iray fotsiny dia nasehontsika fa ny fanodinana ny fiasan'ny GluR1 ao amin'ny VTA dia mampisy fiatraikany mifanohitra amin'ny valin'ny zava-mahadomelina raha ampitahaina amin'ny fanovana GluR1 ao amin'ny NAbc (Carlezon et al., 1997; Kelz et al., 1999). Ny tsikaritra amin'ny totozy tsy ampy GluR1 dia tsy mifanaraka amin'ny tsikombakomba natambatra avy amin'ny NAc sy ny VTA: ny totozy manta GluR1 dia mora tohina kokoa amin'ny vokatry ny morpine manaitaitra (vokatra mety azo hazavaina amin'ny alàlan'ny fatiantoka GluR1 ao amin'ny NAc) , nefa tsy mampitombo ny fitomboan'ny fandrosoana amin'ny fandraisana andraikitra amin'ny morphine (fiantraikany iray izay azo nohazavaina tamin'ny alàlan'ny fisedrana ny GluR1 ao amin'ny VTA) dia mitranga eo ambanin'ny fepetra izay manentana ny fahatsapana sy mampiditra faritra ao amin'ny atidoha. Arak'izany, ny olona iray dia tokony hitandrina amin'ny fahazoana famaritana ara-potoana sy ara-nofo amin'ny angona avy amin'ny totozy mandondolondolo mihetsika: lasa feno ohatra ny proteinina izay misy fiovana lehibe (ary indraindray mifanohitra) amin'ny fitondran-tena miankina amin'ny faritra ao amin'ny atidoha eo am-pianarana (jereo Carlezon et al., 2005).

Ny fandalinana voalohany avy amin'ny totozy miaraka amin'ny fanehoana tsy takatry ny endriny mahery vaika an'ny CREB - fanodikodinana izay mampihena ny fahalanjon'ny NAC MSNs - dia mampihetsi-po ny vokatry ny cocaine nefa tsy mahatanty ny fiantraikany amin'ny vokatry ny agonista κ-opioid (DiNieri et al., 2006). Na dia mifanaraka amin'ny hypotesisma miasa aza ireo fikarohana ireo, ny fandinihana fanampiny (ohatra, electrophysiology) dia mety hanampy amin'ny famolavolana ny fototry ny vokatr'izany. Na eo aza izany, ny fahafaha-mitombo amin'ny fanaraha-maso ara-batana sy ara-nofo ny fanehoana ny fototarazo izay mifehy ny maha-excité ny NAC MSN dia ahafahana manao fitsapana tsikelikely momba ny hypotesa miasa.

Famatsiam-bolan'ny National Institute on Abuse Abuse (NIDA) ny DA012736 (to WAC) ary ny DA019666 (to MJT) ary ny profesionaly Grantnight-Land Grant (to MJT). Misaotra an'i MJ Kaufman, B. deB. Fredrick, ary SS Negus rehefa nahazo alalana hamerina ny angon-drakitra tsy navoakan'ny atidohan'izy ireo amin'ny gidro.