Ny famerenana ny rafitra CRF dia manelanelana ny sakafo maintin'ny sakafo (2009)

. 2009 Nov 24; 106(47): 20016–20020.

Navoaka tamin'ny aterineto 2009 Nov 9. doi:  10.1073 / pnas.0908789106

PMCID: PMC2785284

Abstract

Ny fihinanana sakafo amin'ny fanaraha-maso ny lanjan'ny vatana dia miteraka fahabangana amin'ny tsy fahampian-tsakafo izay afaka mampiroborobo ny fihinanana sakafo. Ny fandinihana amin'izao fotoana izao dia maneho fa ny saka dia nesorina tamin'ny alàlan'ny fidirana mivantana amin'ny sakafo mahavokatra manjavozavo amin'ny sakafo marefo amin'ny fahazoana ny fahazoana fidirana indray ary ny fahataran'ny tosi-drà mampiavaka ny karazana corticotropine-1 (CRF1) ny fitondrantena mpanohitra antagonista-fihodinana, tafiditra ao anatin'izany ny fanavakavahana, ny tsy fahombiazan'ny fampandrosoana mba hahazoana sakafo marefo, ary ny fitondrantena anxiogenic. Ny fanafahana dia niaraka tamin'ny fitomboan'ny CRF ary CRF1 ny fihetsika elektrophysiolojika ao amin'ny afovoan'ny amiraly. Manolotra ny famerenana ny CRF-CRF manohitra ny valim-panafody isika1 Ny fitaovana ampiasaina amin'ny fialana amin'ny sakafo marefo, analogy amin'ny fialan-tsasatra amin'ny fampiasana zava-mahadomelina, dia mety hampiroborobo ny sakafo mifangaro tsara, ny fanamafisana ny fahasamihafan'ny fahasalamana, ary ny toe-pihetseham-po mampihetsi-po rehefa misakana ny fihinanana sakafo matevina.

Keywords: fihenan-tsakafo, fiterahana, hareza, fanjavonan'ny sakafo mahavelona, ​​miala

Ny endriky ny fiterahana sy ny tsy fahampian-tsakafo, mitovy amin'ny fiankinan-doha amin'ny zava-mahadomelina, dia azo heverina ho toe-piainana mitaky fahasitranana amin'ny faharetan'ny fialan-tsasatra (izany hoe ny sakafo mba hialana amin'ny "sakafo tsy azo ivalozana") ary ny fiverimberenana (izany hoe, mandefitra, matetika tsy voafehin- sakafo matsiro) izay mitohy na dia misy vokany ratsy aza (). Na dia fantatra tsara aza ny toetra mampiavaka ny sakafo marefo (, ), dia kely kokoa ny fiheverana ny fanamafisana ny fanamafisana (-), izany hoe ny mety hitomboan'ny valim-boka azo avy amin'ny fitondran-tena vokatry ny fanesorana ny fihetsika tsy mendrika (ohatra ny fihenan'ny sakafo matsiro mba hanamaivanana ny toe-piainana mampihetsi-po). Ny fihoaram-pefy mifandraika amin'ny fampiasana zava-mahadomelina amin'ny fampiasana zava-mahadomelina dia mety hitarika ho amin'ny "fiankinan-kery eo amin'ny fiankinan-doha", izay voamarina fa ilaina ny habetsahana avo lenta sy / na tsiroaroa kokoa amin'ny fitsaboana mba hametrahana fehezanteny mifangaro ara-pihetseham-po ary koa ny toe-piainana mampihetsi-po amin'ny fanesorana fitsaboana zava-mahadomelina (, ). Ny fialana amin'ny fahaketrahana dia mety hihazona sy hamporisika ny hiverina amin'ny alàlan'ny fanamafisana ny fanamafisana ny fanamafisana ny zava-mahadomelina,, ).

Ny rafi-kery ho an'ny ati-doha amin'ny tosidra corticotropine fanampiny (CRF) dia tafiditra ao anatin'ny fifindrana amin'ny fampiasana zava-mahadomelina miankina amin'ny fiankinan-doha, mandritra ny fotoana handraisana ireo zava-mahadomelina mampihetsi-po ireo, fa tsy fampihorohoroana. Ny CRF dia mitana andraikitra manan-danja amin'ny fidiram-panafody ho an'ny zava-mahadomelina lehibe rehetra, anisan'izany ny alikaola, nikotina, cocaine, opiates, amphetamines, ary tetrahydrocannabinol (, ). Araka ny fampitahana, dia nisy ny famerimberenana faingana ny fidirana amin'ny sakafo matsiro be indraindray mba hampidirana ny neuroadaptations amin'ny rafitry ny CRF mitovy amin'ireo hita amin'ny modely fanalefahana ny zava-mahadomelina (, , ).

Results

Ny fifamoivoizana, ny fidirana amin'ny sakafo malamalama dia mitarika ho amin'ny fihenan'ny alim-bary tsy dia tsara loatra raha tsy misy ny mofomamy azo hanina ary ny fihenan'ny sakafo marefo amin'ny fidirana indray (-). Mba hitsapana ny fisainana hoe CRF1 Ireo rafitra dia manelanelana ireo fanatsarana ny sakafo, ny mason'ny Wistar (n = 20) dia nomena isan'andro isan'andro isan'andro (Chow / Chow) isan'andro, na nomena fialan-tsasatra ho an'ny 5 andro (C phase) arahin'ny sakafo matsiro tsara ho an'ny 2 andro (P phase) (Chow / Palatable) ) (jereo S1 ho an'ny fandaharam-potoana sakafo sy S2 ho an'ny vokatry ny fandaharam-potoana momba ny sakafo amin'ny sakafo sy ny lanjan'ny vatana). Taorian'ny herinandro 7 momba ny fialam-boly, dia noraisin'ny rat ny CRF tsy misy peptide1 mpanohitra antagonista R121919 (0, 5, 10, ary 20 mg / kg, sc) amin'ny endrika latina-square (). Ny fitsaboana dia nomena ny 1 h alohan'ny fanovana avy amin'ny sakafo malamalama mba hividianana na amin'ny chow amin'ny sakafo malama. Ny R121919 dia miankina amin'ny fihenan-tsakafo ny tsiranoka marevaka ary mampitombo ny sakafo tsakafo ao amin'ny Ratsy Chow / Palatable (Diarin'ny Diabeta ~ F3,54 = 7.25, P <0.001), tsy misy fanovana fihinanana chow control. R121919 dia nampihena ny fihinanana sakafo matsiro be rehefa nahazoana alalana amin'ny sakafo matsiro (dingana P) (Aviavy. 1A). Ao amin'ny fitsapana tsy miankina, ny CRF1 Ny mpanohitra antagonista dia nitombo ny tsimok'io tsiranoka marevaka matevina indrindra ao amin'ny siramamy Chow / Palatable misintaka avy amin'ny sakafo malazo (C phase) (Aviavy. 1B). Noho izany, amin'ny fampikirakana ny fihanaky ny fihanaky ny homamiadana sy ny fihenan'ny sakafo matsiro, ny R121919 dia nanenika ny ambaratonga fihodinana entona (ny fahasamihafana eo amin'ny fitempon'ny fo mandritra ny diplaoma voalohany voalohany ary ny fialana voalohany amin'ny fiatoana C: Diarrhea Diabetika × Drug Dose: F3,54 = 7.25, P <0.001) (Aviavy. 1C). Fanohanana ny fandraisana an-tsokosoko ny CRF-CRF1 Ny rafitra avy amin'ny tantaram-piainana, fa tsy amin'ny fiantraikany ara-tsakafo, R121919 dia tsy nampihena ny fihinanana sakafo marefo rehefa avy nizara sakafo iray na nitombo tsakafo nandritra ny fisakafoanana voalohany tamin'ny sakafo marefo (S3).

1. 

Ny vokatry ny CRF1 mpanohitra antagonista R121919 (-1 h fanodinana, 0, 5, 10, ary 20 mg / kg, sc) amin'ny tsimok'aretina 3-h fihinanana sakafo (A) P dingana (amin'ny fahazoana ny fidirana amin'ny sakafo malamaso),B) Dingana C (rehefa nesorina ny saka avy amin'ny lobaka ...

Ny fialana amin'ny sakafo am-bolana, ny fidirana amin'ny sakafo malamalama dia mety hampitombo ny fitondran'ny fanahiana (). Mba hitsapana ny fisainana hoe CRF1 Ny mpitsabo dia tafiditra amin'ny famantarana mampihetsi-po ara-pihetseham-po izay manaraka ny fialana amin'ny sakafo marefo, ary ny raty dia ny R121919 (0, 20 mg / kg, sc, 1-h).), 5-9 h rehefa avy nifindra avy amin'ny sakafo matsiro mba hikolokolo. Ny karazana Ratsy Chow / Palatable dia nampiseho fotoana tsy natrehana noho ny fanaraha-maso an-tsokosoko, izay mampiseho ny vokatra anxiogenic toy izany, rehefa miala amin'ny herinandro 7 ho an'ny sakafo mamakivaky (Aviavy. 2A), ny fiantraikany tsy hita aorian 'ny fisintonana roa ihany (S4). Ny fihadiana amin'ny R121919 (20 mg / kg, ny doka izay nanova ny fihenan'ny sakafo marefo sy ny fihazonana ny chow) dia nanakana ny fihenan'ny fipoahana misokatra avy amin'ny Chow / Palatable voalazan'ny doka iray izay tsy nanova ny fitondrantenan'ny toetr'andro amin'ny fanaraha-maso chow ( Diary Diary Dose: F1,43 = 7.25, P <0.02; Aviavy. 2A Left). Ny governemanta R121919 dia tsy nanova ny asany ankapobeny araka ny fisoratana anarana. Noho izany, ny R121919 dia nanakana ny fitomboan'ny fitaintainana toy ny fisintonana amin'ny fidirana mivantana amin'ny fidirana mivantana amin'ny sakafo marefo, tsy manova ny fitondrantenan'ny fanaraha-maso, manolo-kevitra ny famerenana ny CRF1 rafitra.

2. 

Ny vokatry ny CRF1 mpanohitra antagonista R121919 (-1 h fanandrana, 0, 20 mg / kg, sc) amin'ny fihetsika avo lenta kokoan = 47) ary ny taham-pahavitrihana mamaly ny sakafo fihinanan-kena (n = 17) amin'ny lahy voalazan'ny Wistar nesorina tamin'ny sakafo malamaso ...

Ny fialana amin'ny sakafo am-bolana, ny fidirana amin'ny sakafo malamalama dia mety hitarika ho amin'ny tsy fahampian'ny indostria hahazoana sakafo tsy ankafizina kokoa, endri-panehoana fihetsika mitovy fihetsika toy ny fihaviana (). Amin'ny ankapobeny, ny valinteny ho an'ireo mpampiofana mafàna fo tsy dia mazoto eo amin'ny sehatry ny fampiofanana dia nampiasaina taloha mba hampisaintsainana ny tsy fahampian'ny antony nahitana azy nandritra ny fisotroan-drongony.). Mba hamaritana ny fandraisana anjara amin'ny CRF1 ireo mpitsabo, dia nandinika ny vokatry ny R121919 izahay amin'ny fanatanterahana ny voalavo fady amin'ny sakafom-bary mba hahazoana ny kofehy tsy dia tiany raha misy fandaharam-potoana maharitra. Fanamafisana ny fikarohana teo aloha (), ny fikambanana Ratsy Chow / Palatable dia nampiseho faneriterena mivoatra mba hiasa mba hahazoana ilay kofehy marevaka marevaka, hita taratra amin'ny fisondrotam-boto mihena ary nameno ny valinteny rehetra navoaka raha oharina amin'ny voalohan'ny Chow / Chow () (S5). Ny fihinanana R121919 (20 mg / kg, ny doka dia mahomby amin'ny fitomboan'ny hypophagia, ny fihenam-bohitry ny fihinanan-tsakafo sy ny fihenan'ny fihetsika anxiogenic) dia nanosika ny tsy fahombiazan'ny fampiroboroboana amin'ny fihariana amin'ny fihinan'ny ratra amin'ny dôle izay tsy mahomby amin'ny fanaraha-maso chow (tampony: Fandaharam-potoana fisakafoana × Aretina: F1,15 = 8.17, P <0.02; valiny feno: Diet fandaharana × zava-mahadomelina: F1,15 = 9.14, P <0.01; Aviavy. 2B, havia). Manohitra ny fanoloran-kevitra hafa fa ny R121919 dia nanamora ny fahombiazan'ny raty Chow / Palatable tamin'ny fihenam-bidy ny famoahana ny famonoana, R121919 dia nanakana ny tsy fahampiana namaly ny 5 min tao amin'ny session (Diary Schedule × Drug: F1,15 = 2.55, P <0.05) (Aviavy. 2B Tsara). Noho izany, ny CRF1 Ny mpanohitra antagonista dia nanosika ny tsy fahombiazan'ny fampandrosoana amin'ny fitomboana mivoatra amin'ny fitadiavana ny tsy dia mampiavaka ny mpitandro filaminana izay hita ao anaty biby izay nesorina tamin'ny alàlan'ny fifandimbiasam-pahefana, ny fidirana amin'ny sakafo tena marefo.

Ho fitsapana ny fisainana fa ny fialana amin'ny sakafo matsiro dia mety hampiasa ny CRF rafi-pandrefesam-pandehan'ny aretina, ny habetsan'ny mRNA sy ny peptide CRF ao amin'ny afovoan-afovoan'ny amygdala dia nodidiana tamin'ny PCR sy RIA, izay be dia be. Ratsy dia nihinana sakafo bisikileta nandritra ny herinandro 7 na nanohana tsaoka foana. Taorian'ny fanalàn-jaza sy ny fihoaram-pefy, dia nangonina ny atidoha avy ao amin'ny afovoan-tanàna lehibe indrindra amin'ny amygdala nandritra ny fisintonana avy sy taorian'ny nanavaozana ny fidirana amin'ny sakafo mahavelona. Ny fihenan'ny sakafo malamalama amin'ny fatsakan'ny Chow / Palatable dia nitombo avo dimy heny amin'ny fatran'ny CRF mRNA ao amin'ny afovoan'ny amgdala raha oharina amin'ny raty Chow / Chow (Aviavy. 3A). Mifanohitra amin'izany, ny CRF mRNA dia niverina tamin'ny ambaratonga mifehy ny fanaraha-maso miaraka amin'ny fidiram-panafody amin'ny sakafo malamaso (F2,19 = 6.97, P <0.01). Ny fiasan'ny CRF mRNA ao amin'ny ivon'ny amôdala dia tsy niova raha ny totozy Chow / Palatable dia indray mandeha monja (Chow / Chow vs. Chow / Palatable: 5.5 ± 2.2 vs. 6.3 ± 1.7 ns), manohana ny fandraisana mpiasa CRF- CRF1 rafitra amin'ny tantaram-panafody, fa tsy vokatry ny fiantraikany ratsy amin'ny sakafo. Ankoatra izany, ny expression CRN mRNA dia tsy niova tao amin'ny nucleus accumbens, cortex aloha na cortex insular, izay manohana ny fahazoan-dàlana manokana hita (S6). Tsara homarihina fa tsy niova ny fiovan'ny mdf expression mRNA tao amin'ny paraventricular ny hypothalamus na tamin'ny fandefasana corticosterone tamin'ny fotoana fialan-tsasatra tao amin'ny Ratsy Chow / Palatable (Aviavy. S6 sy S7), manoro hevitra ny fiheverana fa ny fiovan'ny amygdalar, fa tsy ny hypothalamic, ny rafi-pandrefesana CRF dia akaiky ny fampifanarahana amin'ny fitondran-tena. Ankoatra izany, ny tsy fahombiazan'ny CRF peptide ao amin'ny atin'ny afovoan-trano amin'ny biby amigdala izay nalaina avy tamin'ny sakafo malamalama dia ny 70% ambony noho ny biby natono, saingy niverina tamin'ny fitantanana ny sakafo amin'ny alàlan'ny sakafo mahasalama (F2,24 = 4.01, P <0.01) (Aviavy. 3B). Noho izany, ny fialana sakafo marefo dia nahatonga ny rafra-peptide CRF ao amin'ny afovoan'ny amygdala, analogy amin'ny finday amin'ny modely amin'ny fanafody sy ny fanafoanana ny ethanol (, ). Noho ny fanavaozana ny fahazoana sakafo marefo, dia nihena ny fidiran'ny CRF ny fidirana an-tsehatry ny CRF amin'ny aty afovoan'ny amiraly, izay ahafahan'ny CRF mifandray amin'ny fanahiana (), ny vokatra amin'izao fotoana izao koa dia manoro hevitra fa ny sakafo matsiro dia mety hahatonga ny fanamafisana ny toetrandro manimba amin'ny alàlan'ny fanamaivanana ny voka-dratsin'ny fialan-tsiny ().

3. 

Ny fiantraikan'ny fihinanana sakafo matsiro amin'ny (A) CRF mRNA ary (B) Ny expression CRF peptide ao amin'ny afovoan'ny amiraly. Rats (n = 45) dia sakafo fihadiam-bolo nandritra ny herinandro 7, ary ny ivon-toerana lehibe amin'ny amboara amigdala dia nangonina. Samy mRNA sy peptide CRF avokoa ...

Ho fitsapana ny fisainana fa ny fihinanana sakafo azo avy amin'ny sakafo matsiro dia mety hampiseho ny fahatsapana kokoa ny CRF1 Ny fanodinana antagonista amin'ny asidra γ-aminobutyric (GABA) dia mampiseho famantarana ao amin'ny afovoan'ny amiraly amigdala, izay mitranga rehefa miala amin'ny ethanol (), nodinihinay ny vokatry ny R121919 amin'ny GABAergic ny ivon'ny ivon-tsolika amygdala amin'ny fikarakarana slice. Ratsin'ny Wistar lahy (n = 14) dia sakafo fihodirana nandritra ny herinandro 7 ary natao sorona rehefa navadika ho ilay kofehy marevaka. Ny fifindran'ny GABAergic Basal amin'ny afovoan'ny amnistia ny synagoga dia tsy nitovy tamin'ny tantaran'ny tantaram-piainana (n = Sela 23) manerana ireo hery manintona rehetra izay natao hampandrosoana ny hery anaty GTSA-inhibitory (IPSP). Na dia izany aza, ny fiverimberenan'ny 20 minitra miaraka amin'ny R121919 (1 μM) dia nanosika ny fihenan'ny GABA voavahaA-IPSPs ao afovoan-trano ivon'ny amygdala neurons amin'ny Ratre Chow / Palatable (M ± SEM: 30 ± 6%, n = Selan'ny 9) fa tsy amin'ny an'ny fanaraha-maso an-tsokosoko (M ± SEM: 12 ± 6%, P <0.05, n = Sela 11) (Aviavy. 4). Taorian'ny vanim-potoana fanasan-tsakafo 30, ny IPSPs tamin'ireo vondrona roa dia niverina tany amin'ny ambaratonga mitovy amin'izany. Noho izany, mifanaraka amin'ny tsy fampiasana ny amygdala CRF-CRF1 rafitra sy vokatra hita nandritra ny fisintonana ethanol (), ny fivalanan-tsakafo fihinan'ny rivotra dia mampiseho ny fahatsapana mihatra amin'ny vokatry ny CRF1 mpanohitra antagonista amin'ny atin'ny afovoan'ny amgdala GABAergic transmission.

4. 

Ny vokatry ny CRF1 mpanohitra mpanohitra R121919 amin'ny GABAA-IPSPs ao amin'ny afovoan-tanàna lehibe indrindra amin'ny amygdala taorian'ny tantaran'ny fifandimbiasan-java-manilan'ny alim-bavony amin'ny fisainan'ny lehilahy Wistar (n = 14) nesorina tamin'ny sakafo avoakan'ny sakafo. (A) R121919 dia nihena be ...

Discussion

Ny vokatra iraisana dia manome porofo manamarina fa ny tantaran'ny fifindrahindrana sy ny fidirana amin'ny sakafo malamaloka dia mitarika ho amin'ny fandrosoana amin'ny fitohizan'ny fivoarana sy ny antony mahatonga ny saina amin'ny CRS-CRF CRF-CRF1 rafitra. Amin'ny ankapobeny, ny CRF voafantina1 Ny mpanohitra antagonista R121919 dia samy hafa ary voatery voatsindry dia mihinana sakafo fihinan'ny sakafom-bary, mampitombo ny tsimokaretina tsy tapaka ary mampihena ny fihinanana sakafo marefo amin'ny fahazoana fidirana vaovao. Ny CRF1 Ny mpanohitra antagonista ihany koa dia nanakana ny fitomboan'ny fitaintainana toy ny fihetsika sy ny tsy fahampiana fitarihana noho ny famaliana ho an'ny tsiranoka tsy tiany izay hita nandritra ny fisintonana avy amin'ny sakafo malamaso. Ny fihenan'ny fidirana amin'ny fihinam-boa dia mampitombo ny fatran'ny CRF sy ny peptide ao amin'ny afovoan'ny amgdala, ny vokatra izay nesorina tamin'ny fidirana indray. Ankoatr'izay, ny fivalanan-tsakafo fihinan'ny rivotra dia mampiseho ny fahatsapana mihatra amin'ny vokatry ny CRF1 mpanohitra antagonista amin'ny GABAergic transmission ao amin'ny afovoan'ny amiraly, dia manome soso-kevitra kokoa ny fampiasana ny amygdala CRF-CRF1 rafitra. Ny fihenan'ny sakafo marefo amin'ny fahazoana fidirana vaovao dia mety hiteraka vokatry ny fampidinana ny CRF amin'ny famerenana ny fe-potoam-pitsitsiana voavidy, hita amin'ny fampitomboana ny fiheveran'ny CRF sy ny fahatsapana ny electrophysiological to CRF1 Ny fitambaran-tsakafo ao amin'ny afovoan'ny amiraly. CRF1 Ny fanoherana ny fanoherana ny antagonista, alohan'ny hihinanan'ny sakafo mahasalama dia entina hanohitra ny CRF-CRF mbola eo an-toerana1 ny fanesorana ny fanesorana ny rafitra. Ny fotoana fohy amin'ny fihinanana sakafo marefo izay hita amin'ny biby tsy voatsabo () dia mety hitaratra ny fotoan'ny fotoana izay ahafahan'ny fomba fiteny, ny famotsorana ary ny fiantraikan'ny CRF peptide manara-penitra indray mandeha raha vao tafaverina indray ny fidirana amin'ny sakafo marefo, araka ny hita amin'ity fianarana ankehitriny ity. Noho izany, ny fisakafoana mihinam-bary dia mety hiteraka fahavoazana amin'ny fihanaky ny atidoha amin'ny famerenana ny CRF-CRF1 rafitra ao amin'ny afovoan'ny amiraly.

Ireo vokatra ireo dia fiantraikany tsy ho an'ny fihinanan-kanina, fa amin'ny fanentanana amin'ny ankapobeny ihany koa. Ny famerenana miverimberina amin'ny rafitra hedoniana dia nahatonga ny fizotry ny fifanoherana tahaka ny an'ny atidoha (izany hoe famerenana ny CRF1 circuitry) izay niavaka tamin'ny fahabangan'ny fahombiazan'ny asa amin'ny rafitra fanamafisam-bola. Ny fifandimbiasam-pahefana () dia nitranga koa nandritra ny fifindrana ho amin'ny fiankinan-doha amin'ny zava-mahadomelina lehibe rehetra (, ). Ny fampifangaroana amin'ny tsindrona tsy misy fanafody amin'ny fandinihana amin'izao fotoana izao dia maneho fa mety hampikorontana ny olona izay mahatsapa ny fifanoherana miverimberina amin'ny fisainan'ny hedonic stimuli amin'ny fotoana (). Raha ampifanarahana, ny fizotrany toy izany dia mety hampiova ny fikatsahana sakafo sy ny fihetsika manapoizina mankany amin'ny sakafo misy angovo be valisoa, nefa manambany ny ezaka hahazoana sakafo tsy dia misy angovo, valisoa ambany (na tsy sakafo), fampifanarahana ilaina amin'ny evolisiona rehefa misy vola lany amin'ny fisakafoanana (ohatra: fihanaky ny mpiremby, fotoana voafetra sy loharanon-karena angovo). Amin'ny tontolo iainana ankehitriny, na izany aza, ny fomba fanaovan-javatra mitovy amin'izany dia mety hanosika ny fihinanana sakafo izay mampiroborobo ny hatavezina amin'ny tsy fandaniana matsiro kokoa, fa angamba safidy mahasalama kokoa.

Noho izany, ny fiovan'ny toetrandro amin'ny CRF1 Ny rafitra dia afaka manampy amin'ny fiara (i) ny tsimokaretina misy tsiron-tsakafo mahery (ii) amin'ny fanajana ny safidy mahasalama, aryIII) ny toe-pihetseham-po mampihetsi-po izay mitranga rehefa misakana ny fidirana amin'ny sakafo malamaso (, , -, ). Azo adika amin'ny toe-batan'ny olombelona ny fampidiran-dra ny CRF ka mety hampiakatra ny fihenan'ny alikaola amin'ny fiterahana sy ny aretina mifandraika amin'ny fihinanana sakafo ary koa ny antony hafa fanosihosena ny fihenan'ny sikilezina avy amin'ny sakafo matsiro.

Fitaovana sy fomba fiasa

Foto-kevitra.

Ratsin'ny Wistar lahy (n = 155, 180-230 g, 45 andro taloha) dia nahazo ny Reniranon'i Charles ary tokotokony rehefa tonga ny fahatongavan'ireto plastika ireto (19 × 10.5 × 8 santimetatra) amin'ny 12 h: 12 h hodi-jiro (10 h : Miala ny 00 h), ny rivotra - (60%) ary ny fari-dranomamy (22 ° C) ny vivarium. Ny raty dia afaka mahazo ny tsiranoka mipetaka amin'ny katsaka [Harlan Teklad LM-485 Diet 7012: 65% (kcal), 13% fat, 21% proteinina, angovo metabolizable 341 cal / 100 g] ary adin'ny rano ho an'ny herinandro 1 alohan'ny fanombohana fanandramana. Fomba fisainana mifandray amin'ny National Institutes of Guide to Health Care momba ny fikarakarana sy fampiasana ny biby laboratoara (NIH Navoakan'ny 85-23, navaozina ny 1996) sy ny "Principles of care animal care" (http://www.nap.edu/readingroom / bookslabrats) ary nankatoavin'ny Komitim-piofanana momba ny fikarakarana biby sy ny fampiasana ny Scripps Research Institute.

Zava-mahadomelina.

R121919 dia nohiraina araka izay voafaritra ao amin'ny Chen et al. (). R121919 dia fiaraha-monina ambony (Ki = 3.5 nM) CRF mifidy1 mpanohitra miaraka amin'ny fananana ara-batemy ambony noho ny CRF hafa1 Ireo mpanohitra (ohatra, nihena ny logP sy logD, ny fampitomboana ny rano) (). Ho an'ny fanandramana, ny R121919 dia navotsotra voalohany tao amin'ny 1 M HCl (10% ny volavola farany), avy eo navaravarina tamin'ny fiara farany an'ny 20% (wt / vol) 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (Sigma-Aldrich), tafaverina NaOH amin'ny pH 4.5. Ny vahaolana R121919 dia nampidirina sc (sc) tao anatin'ny volan'ny 2 mL / kg.

Ad Libitum Diet Alternation.

Taorian'ny fampiendrehana dia nizara vondrona roa mifanaraka amin'ny fihinanana sakafo, ny lanjan'ny vatana, ary ny famatsian-tsakafo amin'ny andro 3-4 teo aloha. Ny vondrona iray dia nomena ny sakafo fihinànana ("Chow") ad libitum 7 andro isan-kerinandro (Chow / Chow), ary ny vondrona faharoa dia nomena ad libitum ho an'ny 5 andro isan-kerinandro manaraka ny andro 2 amin'ny fidirana an-tserasera malalaka ho an'ny tena marefo , sôkôla araraka, sakafo mamy be dia be ("Palatable", Chow / Palatable). Ny sakafo malamalama dia sakafo mahavelona, ​​mofomamy siramamy sy mofomamy (50% kcal), sakafo fihinan'ny AIN-76A izay azo oharina amin'ny habetsahan'ny macronutrient sy ny lanjan'ny angovo ho an'ny sakafo [TestDiet; FAMONJENA ho an'ny sôkôla siramamy: 5% (kcal) fiterahana, 66.8% fat, 12.7% proteinina, energie metabolizable 20.5 kcal / g; noheverina ho toy ny pénètina 3.48-mg mba hampitomboana ny fitiavan-tenany (, )]. Ho an'ny fahasosorana, ny andro voalohany 5 (tsiroaroa) ary ny andro farany 2 (chow na manitra araka ny vondrona mpitsabo) isan-kerinandro dia lazaina amin'ny rehetra fanandramana amin'ny dingana C sy P. Tsy nisy fotoana niarahana niady. Ny sakafo Chow dia Harlan Teklad LM-485 Diagnostics 7012 [65% (kcal) cerebium hydrates, 13% fat, 21% protein, metabolizable energy 341 cal / 100 g] na 5TUM diet formulated as 4- to 5-g extruded pellets [65.5 % (kcal) cerebium hydrates, 10.4% fat, protein 24.1%, energy energy metabolizable 330 cal / 100 g; TestDiet]. Tahaka ny fandalinana teo aloha, ny Harlan Teklad LM-485 chow dia nampiasaina tamin'ny fanandramana misimisy kokoa sy avo lenta (), raha ny TestDiet 5TUM chow () dia nampiasaina tao amin'ny tahan'ny fandrosoana, CRF mRNA, CRF peptide, RIA corticosterone sy experiments electrophysiological.

Tahaka izay efa navoaka (), ny fatran'ny sakafo ara-pihetseham-po, izay novaina ho ny isan-jaton'ny fihinanana isan'andro (kcal) ny fihinanana voalohany mifandraika amin'ny sakafo faharoa, dia ireto manaraka ireto: 5TUL Chocolate Diet (sakafo mahavoky voa maina) vs Harlan LM-485 chow (M ± SEM tsakafo 90.7 ± 3.6%) ary 5TUL Diabolida Chocolate (sakafo mahavelona amin'ny sakafom-borona) vs 5TUM chow Diet (M ± SEM preferences 91.2 ± 3.7%).

Elevated Plus-Maze.

Ny fitsapana avo lenta kokoa dia natao araka ny voalaza tao amin'ny Cottone et al. (). Ny moka Chow / Palatable dia notsindriana nandritra ny herinandro 7 nandritra ny herinandro ary avy eo dia nomanina tamin'ny fiara iray na 20 mg / kg R121919 (-1 h, sc) ary nisedra ny 5-9 h rehefa avy nifindra avy amin'ny sakafo malamalama mba hidirana (P → C phase). Ny sata mifehy ny fifampifehezana Chow / Chow dia notsapaina nandritra ny fotoana nifanaovana tamin'ny lohahevitra (n = 47). Ny sata Chow dia nahazo ny ad libitum mandra-pahatongan'ny fotoam-pitsapana. Ho fampahalalana bebe kokoa, jereo ny SI Text.

Fandaharan'asan'ny fandrosoana ho an'ny sakafo.

Ny fandaharan'asan'ny fanamafisana ny fihinanana sakafo dia natao araka ny voalaza ao amin'ny Cottone et al. (). Ny biby dia nahazo ad libitum A / I chow (5 g pelettes) ao amin'ny tranon'izy ireo nandritra ny fanandramana raha tsy misy toromarika hafa. Ny mpanamafy ny sakafo dia 45-mg chow-precision pellets, mitovy amin'ny fampitahana amin'ny sakafo mahazaka tranom-borona ao an-trano. Nifarana ny fotoam-pivoriana rehefa tsy nahafeno fepetra ho an'ny 14 minitra ny lohahevitra, ary ny faran'ny dingana farany nofaritana ho ny fizotrany. Ny moka Chow / Palatable dia ny sakafony mandritra ny herinandro 7 ary farafaharatsiny amin'ny R121919 (-1 h, sc) amin'ny fotoana hidirana avy amin'ny sakafo matsiro mankany chow (P → C). Ny sata mifehy ny fifampifehezana Chow / Chow dia notsapaina nandritra ny fotoana nifanaovana tamin'ny lohahevitra (n = 17). Ny dosin'ny R121919 (0, 20 mg / kg lanjan'ny vatany, sc) dia nomena ao anaty lohahevitra iray, fanoloana fandrosoana amin'ny alalan'ny cycles de régime roa. Ho fampahalalana bebe kokoa, jereo ny SI Text.

Quantitative Real-Time PCR.

Rats (n = 20) nohanina tamin'ny bisikileta nandritra ny 7 herinandro, natao anestezia ary notapahina nandritra ny fepetra fisakafoanana roa (andro 5 sy 7 isaky ny tsingerina isan-kerinandro). Ny ati-doha dia nesorina haingana ary nokapaina tamin'ny fomba matavy tao amin'ny matrix ati-doha, ary ny ivon'ny ivon'ny amygdala, ny nucleus accumbens, ny kortula insula, ary ny totohondry korteks prefrontal dia nangonina tamin'ny dingana mangatsiaka mangatsiaka. Ny totalin'ny RNA dia nomanina isaky ny totohondry amin'ny ati-doha amin'ny alàlan'ny protokol mahazatra ho an'ny fitrandrahana RNA avy amin'ny tavy biby. Ny total RNA (1 μg) dia navadika an-tsoratra teo imason'ny Oligo (dT) 20 isaky ny torolalan'ny mpanamboatra. Ny fanehoan-kevitra RT-PCR be pitsiny dia notontosaina tamin'ny habetsaky ny 20 μL tamin'ny fampiasana primer 0.5 μM sy MgCl 4 mM2. Ny valiny dia nodinihan'ireo fomba ambaratonga faharoa ary nambara tao anatin'ireo singa tsy ara-dalàna, ara-dalàna amin'ny fitenenana ofisialy ny Cypa. Ny fihetsiketsehana RT-PCR momba ny fizotry ny fehezanteny nomena dia natao tao anatin'io fihodinana io. Ho fampahalalana bebe kokoa, jereo ny SI Text.

Peptide Acid Extraction and CRF RIA.

Rats (n = 25) dia sakafo fihinana mandritra ny herinandro 7, farafaharatsiny, nafenina ary navotsotra nandritra ny toe-pahasalamana roa (andro 5 sy 7 isan-kerinandro). Nesorina haingana ny atidoha ary nopotehina tao amin'ny tranon-tsiran-tsiran-tsiran-dra, ary nisy santionana afovoan-tsolika amygdala nangonina teo amin'ny sehatry ny hatsiaka. Ny fitrandrahana asidra Peptide dia manaraka fomba fanao efa misy (). Ny tissue CRF-toy ny tsy fahampian-tsakafo dia voatanisa amin'ny riasia mivaingana sy voafaritra mazava tsara ao amin'ny RIA izay voafaritra amin'ny Zorrilla et al. (). Ho fampahalalana bebe kokoa, jereo ny SI Text.

Corticosterone RIA.

Rats (n = 12) dia-bisikileta nandritra ny herinandro farafahakeliny 7 herinandro, ary ny ra rambo dia nalaina santionany nandritra ny fepetra fisakafoanana roa (andro 5 sy 7 isaky ny tsingerina isan-kerinandro). Ny haavon'ny plastika ao amin'ny immunoreactivity toy ny korticosteron dia voafaritra miaraka amin'ny kitapo RIA azo vidiana ara-barotra, araka ny torolalan'ny mpanamboatra (MP Biomedicals, Inc.) (). Ho fampahalalana bebe kokoa, jereo ny SI Text.

Fianarana electrophysiologiques

Fikarakarana faka.

Ny foibe afovoan'ny amygdala dia voaomana araka izay efa voalaza (, ) avy amin'ny rat (n = 7 / vondrona) izay efa sakafo-bisikileta ho an'ny herinandro, fara fahakeliny, 7, anesthetized, ary sana 2-3 H rehefa lasa niala hahafinaritra sakafo. Nesorina haingana ny atidoha ary napetraka tao amin'ny fluid cerebrospinal glandika (aCSF) gassed with 95% O2 ary 5% CO2. Nesorina ny tsimokaretina, nidiran-tsofina tao anaty rafitra mpanova ho an'ny 30 min, ary tototra tanteraka sy tsy tapaka miaraka amin'ny CSF. Ny fanafody dia nampidirina tao amin'ny aCSF avy amin'ny vahaolana amin'ny vondron'olona mba hahazoana ny fifantohana amin'ny fifandimbiasana. Amin'ny fampihenana ny tsimok'aretina 2-4 mL / min, ny fiforonan'ny rongony dia hahatratra 90% ny fifantohana amin'ny fitahirizana ao anatin'ny 2 min.

Electrophysiology.

Nosoratanay ny atin'ny afovoan-trano amin'ny neurons amygdala miaraka amin'ny mikropipettes maromaro amin'ny fampiasana ny diplaoma tsy mihetsika - na ny fehezan-teny misy ankehitriny. Nosakananay ny ankamaroan'ny neurônina teo akaikin'ny potentim-pandrefesana. Noraisina tamin'ny alàlan'ny preamplifier ny data ary najanona ho an'ny fanadihadiana manaraka amin'ny fampiasana rindrambaiko pClamp. GABA nangalatra ny PharmacologiqueA Mpitarika ho an'ny mpandoka-pandam-baravarana azo avy amin'ny solika (GABAA-IPSPs) dia nampahatsiahy ny mandrisika an-toerana ao amin'ny foibe fototry ny amygdala amin'ny alalan'ny bipolar mahaliana electrode raha superfusing ny glutamate receptor buy CNQX sy ny APV sy Gaba dia iraikaB mpanakana blocker CGP 55845A. Mba hamaritana ny valin'ny valiny ho an'ny sela tsirairay, dia nanao fampirimana fampidiran-dresaka izahay. Nisy ny ambaratongam-pahefana nampiasaina, nanomboka teo amin'ny dingana efa voatery nitarika ny IPSP ho an'ny teboka takiana hitarihana ny amplitudes farafahakeliny. Isan-taona dia niakatra ny dingana telo ho an'ny dingana mitovy (potsero, antsasaka ary maximal) raha 1-3 ×. Ny fametrahana hyperpolarizing sy ny famaritana ny dingana misy ankehitriny (200-pA ny tosika, 750-ms faharetan'ny fotoana) dia nampiharina koa mba hamoronana andalan-tsoratra (VI). Voamarinay ny amplituds (IPSP) voavolavola ary valin'ny VI tamin'ny fampiasana rindrambaiko Clampfit. Ny fepetra rehetra dia nalaina talohan'ny fanamafisana ny CRF1 mpanohitra antagonista R121919 (1 μM), nandritra ny fiverimberenany (20 min), ary ny fanesoana manaraka (30 min). Ho fampahalalana bebe kokoa, jereo ny SI Text.

Antontan'isa.

Fampitahana vondrona nampiasa ny an'ny an'ny Mpianatra t-tests (vondrona roa-fampitahana) na ny fanadihadiana ny hampifandrafy (ANOVA) (telo, fara fahakeliny-tarika fampitahana), ny farany adika tsotra amin'ny alalan'ny vokatry ny fanadihadiana lehibe na ny Newman-Keuls fampitahana taorian'ny omnibus lehibe vokatry (P <0.05). Ny data avy amin'ny fanandramana ara-tsakafo dia nodinihina tamin'ny alàlan'ny ANOVA mifangaro telo miaraka amin'ny Diet Jadual ho anton-dresaky ny lohahevitra sy ny Dose ary ny Diet Phase ho anton-dresaky ny lohahevitra. Ny data avy amin'ny fanandramana maze avo lenta dia nodinihan'ny ANOVA roa lalana miaraka amin'ny Diet Jadual sy ny Dose ho anton-dresaky ny lohahevitra. Ho an'ny fandaharam-pivoarana ny fizotran'ny fanandramana fanamafisana, ny fihenan'ny teboka sy ny valiny feno dia nodinihina tamin'ny alàlan'ny ANOVA mifangaro roa miaraka amin'ny Diet Jadual ho toy ny anton-dresaky ny lohahevitra ary ny Dose ho ny atin'ny lohahevitra. Ny fizotry ny fotoana famaliana mandritra ny 5 min voalohany dia nodinihina tamin'ny alàlan'ny ANOVA mifangaro telo miaraka amin'ny Diet Jadual ho toy ny anton-dresaky ny lohahevitra ary ny Dose sy ny Time ho toy ny anton-draharaha. Ny angona avy amin'ny fandalinana electrophysiological dia nodinihina tamin'ny lohahevitra ANOVA na ANOVA ao anaty lohahevitra miaraka amin'ny fepetra miverimberina, raha ilaina. Data avy amin'ny RIA kortikôlôjia izay nanadihady tamin'ny alàlan'ny fomba roa mifangaro ANOVA miaraka amin'ny Diet Jadual ho toy ny anton-dresaka sy ny Diet Phase ho toy ny anton-javatra. Ny fonosana statistika nampiasaina dia ny Instat 3.0, Prism 4.0 (GraphPad), Systat 11.0, ary SPSS 11.5 (SPSS).

 

Fanampiny fanampiny

Fampahafantarana fanohanana: 

Fankasitrahana.

Misaotra an'i Mike Arends izahay noho ny fanampiana an-tsoratra, Mary Gichuhi ho fanampiana ara-panjakana, ary Bob Lintz, Jeanette Helfers, Stephanie Dela Cruz, ary Molly Brennan ho fanampiana ara-teknika. Ity asa ity dia tohanan'ny Ivon-toerana Nasionaly momba ny Diabetes sy ny aretina azo avy amin'ny fiterahana sy ny voan'ny aretina kidalaza DK70118, DK26741, ary P30DK56336; Ny Institiota nasionaly momba ny fampiasana zava-mahadomelina Grant DA023680; Ny Institiota nasionaly momba ny fanararaotana fisotroan-toaka sy ny toaka fisotroan-dronono AA016731 sy AA015566; National Institute for Neurological Disorders and Stroke Grant IT32NS061847-01A2; National Institute on Aging Grants AG028040; National Heart, Lung and Blood, Grant HL088083; ny Ellison Medical Foundation; ary ny Foibe Pearson amin'ny fisotroan-toaka sy ny fiankinan-doha. Ny ampahany amin'io asa io dia tohanan'ny Programan'ny Fikarohana an-tsokosoko nataon'ny Ivon-toerana Nasionaly Momba ny Fidarohana Zava-mahadomelina sy ny Ivontoerana Nasionaly momba ny Fanararaotana sy ny Alkoholisma. Ity ny sora-tànan'ny laharana 19807 avy amin'ny The Scripps Research Institute.

fanamarihana ambany pejy

 

Ny mpanoratra dia tsy manambara fa tsy mifanohitra ny fahalianana.

 

 

Ity lahatsoratra ity dia PNAS Direct Submission.

 

 

Ity lahatsoratra ity dia ahitana fanazavana an-tserasera ao amin'ny aterineto www.pnas.org/cgi/content/full/0908789106/DCSupplemental.

 

References

1. Volkow ND, Wise RA. Ahoana no ahafahan'ny fiankinan-doha amin'ny zava-mahadomelina manampy antsika hahatakatra ny vatana Nat Neurosci. 2005, 8: 555-560. [PubMed]
2. Corwin RL. Ratsy be dia be: Modely amin'ny fihetsika mihoam-pitenenana? Fahazotoan-komana. 2006, 46: 11-15. [Gazety maimaim-poana PMC] [PubMed]
3. Boggiano MM, et al. Ny fihinanana sakafo matsiro dia maminavina ny fihinanana sakafo tsy miankina amin'ny fahatsapana ho amin'ny fahazaran-tselatra: Ny karazam-biby mahatsiravina sy ny tsy fahampian-tsakafo ary ny fivalozana miaraka amin'ny tsy fihinanana sakafo. Int J Obes. 2007, 31: 1357-1367. [PubMed]
4. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Porofo miampy ny fiankinan-doha amin'ny siramamy: Ny fitondran-tena sy ny neurochemical vokatry ny tsiranoka sotro be loatra. Neurosci Biobehav Rev. 2007; 32: 20-39. [Gazety maimaim-poana PMC] [PubMed]
5. Teegarden SL, Bale TL. Ny fihenan'ny sigara dia mampitombo ny fihetseham-po sy ny mety hisian'ny rivo-doza. Biol Psychiatry. 2007, 61: 1021-1029. [PubMed]
6. Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Ny fanoherana mifanohitra amin'ny fanoherana opioida sy ny fihenan-tsakafon'izy ireo amin'ny raty izay tsy dia voafetra firy ny sakafo tena tiany. Neuropsychopharmacology. 2008, 33: 524-535. [PubMed]
7. Koob GF. Ny anjara asan'ny rafitra atosiky ny atidoha amin'ny fiankinan-doha. Neuron. 2008, 59: 11-34. [Gazety maimaim-poana PMC] [PubMed]
8. Koob GF, Le Moal M. Fanararaotana: Fanafody fihenam-bidy Hedonic. Science. 1997, 278: 52-58. [PubMed]
9. Ghitza UE, Gray SM, Epstein DH, Rice KC, Shaham Y. zava-mahadomelina ny anxiogenic yohimbine reinstates hahafinaritra fitadiavana sakafo ao amin'ny voalavo lavo indray modely: Ny anjara asan'ny CRF1 mpandray. Neuropsychopharmacology. 2006, 31: 2188-2196. [Gazety maimaim-poana PMC] [PubMed]
10. Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Ny fihenan'ny fidirana amin'ny sakafo amin'ny fotoana fohy dia mampihena ny fihenan-tsakafo amin'ny fihenan-tsakafo. Am J Physiol. 2008, 295: R1066-1076. [Gazety maimaim-poana PMC] [PubMed]
11. Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Fandrobana, fanahiana ary fifandraisana amin'ny metabolika amin'ny ratim-behivavy amin'ny alàlan'ny fahazoana fidirana amin'ny sakafo misimisy kokoa. Psychoneuroendocrinology. 2008, 34: 38-49. [Gazety maimaim-poana PMC] [PubMed]
12. Berner LA, Avena NM, Hoebel BG. Ny fieboeboana, ny fifehezan-tena, ary ny lanjan'ny lanjany amin'ny voalavo Tsy dia voafetra firy ny sakafo matavy. Matavy loatra. 2008, 16: 1998-2002. [PubMed]
13. Zorrilla EP, Koob GF. Ny mety ho hery ara-pahasalaman'ny mpanohitra CRF1 noho ny ahiahy. Expert Opin Investig Drugs. 2004, 13: 799-828. [PubMed]
14. Carobrez AP, Bertoglio LJ. Fandalinam-pahaizana ara-pôlitika sy ara-nofo momba ny fitondran-tebiteby: ny modelim-pirazanana avo lenta mihoatra ny 20 taona. Neurosci Biobehav Rev. 2005; 29: 1193-1205. [PubMed]
15. Markou A, et al. Modely ho an'ny biby amin'ny faniriana zava-mahadomelina. Psychopharmacology. 1993, 112: 163-182. [PubMed]
16. George O, et al. Ny fidirana an-tsehatra amin'ny CRF-CRF1 dia manelanelana ny fitomboan'ny fitomboan'ny fitantanana ny fizotry ny nikôtinina amin'ny raty nicotine. Proc. Natl Acad Sci USA. 2007, 104: 17198-17203. [Gazety maimaim-poana PMC] [PubMed]
17. Wells AS, Vakio ny NW, Laugharne JD, Ahluwalia NS. Fanovana ny fihetseham-po rehefa avy niova ho an'ny sakafo matavy loatra. Br J Nutr. 1998, 79: 23-30. [PubMed]
18. Cruz MT, et al. Ireo antagonista mpikatroka CRF1 dia manakana ny fanafahana ethanol amin'ny GABA ao amin'ny afovoan-tanàna am-behivavy ao amin'ny vitro sy in vivo. Ny Clinical Alcohol Exp. 2008; 32: 6s1 P27A.
19. Koob GF, Bloom FE. Mekanika sy molekule mahazatra ny miankin-doha amin'ny zava-mahadomelina. Science. 1988, 242: 715-723. [PubMed]
20. Flaherty CF, Grigson PS. Mifanohitra amin'ny fanamafisana: Ny anjara asan'ny valinteny amin'ny fanoherana amin'ny fanoherana. J Exp Psychol. 1988, 14: 165-176. [PubMed]
21. Chen C, et al. Design ny 2,5-dimethyl-3- (6-dimethyl-4-methylpyridin-3-yl) -7-dipropylaminopyrazolo [1, 5-a] pyrimidine (NBI 30775 / R121919) sy ny rafitra-asa fifandraisana ny andiana vaika sy Ireo antagonista mpikatroka kortikotropine dia mazoto miasa. J Med Chem. 2004, 47: 4787-4798. [PubMed]
22. Cooper SJ, Francis RL. Ny fiantraikan'ny fitsaboana na fihenan'ny chlorordiazepoxide amin'ny famokarana paramètre mampiasa totozy sakafo roa ao amin'ny rat. J Pharm Pharm. 1979, 31: 743-746. [PubMed]
23. Laboure H, Saux S, Nicolaidis S. Vokatry ny fiovan'ny fikorontanan'ny sakafo amin'ny metabolika metabolika: Fomba fiterahana fohy sy maharitra ary lanjan'ny vatana. Am J Physiol. 2001, 280: R780-R789. [PubMed]
24. Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Ny FG 7142 dia mampihena manokana ny habetsaky ny sakafo sy ny tahan'ny tsy fahampian-tsakafo ho an'ny vehivavy: Ny porofo fa miteraka fihenan-tsakafo ny benzodiazepine. Neuropsychopharmacology. 2007, 32: 1069-1081. [PubMed]
25. Lahmame A, Grigoriadis DE, De Souza eb, Armario A. atidoha corticotropin-dehibe hanafahana immunoreactivity sy ny mpandray in dimy inbred voalavo sorisory ao: fifandraisana ny fanerena ny fitondran-tena dobo. Brain Res. 1997, 750: 285-292. [PubMed]
26. Zorrilla EP, Valdez GR, Weiss F. Ny fiovana eo amin'ny sehatry ny CRF, toy ny tsy fahampian-tsakafo ary ny kortikosterona plasma mandritra ny fitsaboana trotraky ny fitsaboana miankina. Psychopharmacology. 2001, 158: 374-381. [PubMed]
27. Roberto M, Madamba SG, Moore SD, Tallent MK, Siggins GR. Ny ethanol dia mampitombo ny fifindran'ny GABAergic amin'ny toerany aloha sy amin'ny toerana syptisy amin'ny raty afatoka amygdala neurons. Proc. Natl Acad Sci USA. 2003, 100: 2053-2058. [Gazety maimaim-poana PMC] [PubMed]
28. Roberto M, Madamba SG, Stouffer DG, Parsons LH, Siggins GR. Ny famoahana ny famoahana GABA amin'ny amgdala afovoan'ny ethanol miankina amin'ny fatra. J Neurosci. 2004, 24: 10159-10166. [PubMed]