ബയോളി സൈക്യാട്രി. 2015 Jan 15; 77 (2): 196-202. doi: 10.1016 / j.biopsych.2013.02.017. Epub 2013 Mar 27.
കാരവാജിയോ എഫ്1, റെയ്റ്റ്‌സിൻ എസ്1, ജെറെറ്റ്‌സെൻ പി2, നകജിമ എസ്3, വിൽസൺ എ2, ഗ്രാഫ്-ഗ്വെറോ എ4.
വേര്പെട്ടുനില്ക്കുന്ന
പശ്ചാത്തലം:
ഡോപാമൈൻ D2 / 3 റിസപ്റ്റർ (D2 / 3R) ലഭ്യത അമിതവണ്ണമുള്ള ബോഡി മാസ് സൂചികയുമായി (ബി‌എം‌ഐ) നെഗറ്റീവ് ആയി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നുവെന്ന് പോസിട്രോൺ എമിഷൻ ടോമോഗ്രഫി ഗവേഷണം തെളിയിച്ചിട്ടുണ്ട്.. എന്നിരുന്നാലും, മുമ്പത്തെ പോസിട്രോൺ എമിഷൻ ടോമോഗ്രഫി പഠനങ്ങൾ വെൻട്രൽ സ്ട്രിയാറ്റം (വി.എസ്) പ്രത്യേകമായി പരിശോധിച്ചിട്ടില്ല, ഇത് പ്രചോദനത്തിലും ഭക്ഷണത്തിലും പ്രധാന പങ്ക് വഹിക്കുന്നു. കൂടാതെ, ഈ പഠനങ്ങൾ എതിരാളി റേഡിയോട്രേസറുകൾ മാത്രമേ ഉപയോഗിച്ചിട്ടുള്ളൂ. ഉയർന്ന കൊഴുപ്പ് ഭക്ഷണത്തിലേക്ക് സ access ജന്യ ആക്സസ് നൽകുന്ന സാധാരണ-ഭാരം എലികൾ D2 / 3R അഗോണിസ്റ്റുകളോട് പെരുമാറ്റ സംവേദനക്ഷമത പ്രകടമാക്കുന്നു, പക്ഷേ എതിരാളികളല്ല. സെൻസിറ്റൈസേഷൻ വർദ്ധിച്ച D2 / 3R ബന്ധവുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു, ഇത് അഗോണിസ്റ്റുകളുടെ ബന്ധത്തെ ബാധിക്കുന്നു, പക്ഷേ എതിരാളികളല്ല.
രീതികൾ:
അഗോണിസ്റ്റ് റേഡിയോട്രേസർ [(18.6) C] - (+) - PHNO (n = 27.8), എതിരാളി [(2) C] ആരോഗ്യമുള്ള മനുഷ്യരിൽ -രാക്ലോപ്രൈഡ് (n = 3).
ഫലം:
വിഎസിൽ, ബി‌എം‌ഐയും [(എക്സ്എൻ‌യു‌എം‌എക്സ്) സി] - (+) - പി‌എച്ച്‌എൻ‌ഒ ബൈൻഡിംഗും തമ്മിൽ നല്ല ബന്ധമുണ്ടെന്ന് ഞങ്ങൾ കണ്ടെത്തി, പക്ഷേ [(എക്സ്എൻ‌യു‌എം‌എക്സ്) സി -രാക്ലോപ്രൈഡ് ബൈൻഡിംഗുമായി ഒരു ബന്ധവുമില്ല. റേഡിയോട്രേസറുമായുള്ള ഡോർസൽ സ്ട്രിയാറ്റത്തിൽ ബി‌എം‌ഐയും ബൈൻഡിംഗും തമ്മിൽ യാതൊരു ബന്ധവുമില്ലെന്ന് ദ്വിതീയ വിശകലനങ്ങൾ വെളിപ്പെടുത്തി.
ഉപസംഹാരം:
നോൺ‌ബോബിസ് വ്യക്തികളിൽ, ഉയർന്ന ബി‌എം‌ഐ വിഎസിലെ വർദ്ധിച്ച ഡി‌എക്സ്എൻ‌എം‌എക്സ്ആർ ബന്ധവുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കാമെന്ന് ഞങ്ങൾ നിർദ്ദേശിക്കുന്നു. ഈ വർദ്ധിച്ച അടുപ്പം ഭക്ഷ്യ സൂചകങ്ങളുടെ പ്രചോദനാത്മകതയെ ശക്തിപ്പെടുത്തുകയും തൃപ്തികരമായ സൂചനകളുടെ ഫലങ്ങളെ ചെറുക്കുകയും അതുവഴി ഭക്ഷണം വർദ്ധിപ്പിക്കുകയും ചെയ്യും.
പകർപ്പവകാശം © 2015 സൊസൈറ്റി ഓഫ് ബയോളജിക്കൽ സൈക്യാട്രി. പ്രസിദ്ധീകരിച്ചത് എൽസെവിയർ ഇങ്ക്. എല്ലാ അവകാശങ്ങളും നിക്ഷിപ്തം.
കീവേഡുകൾ:
ബോഡി മാസ് സൂചിക; ഡോപാമൈൻ ഡി (എക്സ്എൻ‌യു‌എം‌എക്സ്) റിസപ്റ്റർ; ഭക്ഷണ ആസക്തി; അമിതവണ്ണം; പി.ഇ.ടി; വെൻട്രൽ സ്ട്രിയാറ്റം
g.
തടയാൻ കഴിയുന്ന മരണത്തിന്റെ പ്രധാന കാരണങ്ങളിലൊന്നാണ് അമിതവണ്ണം, ഇത് യുണൈറ്റഡ് സ്റ്റേറ്റ്സിലെ പാൻഡെമിക് ലെവലിൽ എത്തുകയും മുതിർന്നവരുടെ 35.7%, യുവാക്കളിൽ 17% എന്നിവയെ ബാധിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു (1). വളർന്നുവരുന്ന ഒരു വീക്ഷണം അമിതഭക്ഷണത്തെ ഭക്ഷണ ആസക്തിയായി സങ്കൽപ്പിക്കുന്നു. പ്രതിഫലം, പ്രചോദനം, ഭക്ഷ്യ ഉപഭോഗം എന്നിവയിൽ ഉൾപ്പെടുന്ന സ്ട്രൈറ്റൽ ഡോപാമൈൻ അമിതവണ്ണത്തിൽ മാറ്റം വരുത്തിയതായി തെളിവുകൾ സൂചിപ്പിക്കുന്നു (2). ആസക്തി പോലുള്ള ഡോപാമിനേർജിക് പരിഹാരങ്ങൾ, പ്രത്യേകമായി കുറച്ച സ്ട്രിയറ്റൽ ഡോപാമൈൻ ഡി2/3 റിസപ്റ്റർ (ഡി2/3R) ലഭ്യത, അമിതവണ്ണത്തിന്റെ എലി മോഡലുകളിൽ നിരീക്ഷിക്കപ്പെട്ടിട്ടുണ്ട് (3,4) അമിതവണ്ണമുള്ള മനുഷ്യരിൽ വിവോയിലും (5-8).
എതിരാളി റേഡിയോട്രേസർ ഉപയോഗിച്ചുള്ള ഒരു പോസിട്രോൺ എമിഷൻ ടോമോഗ്രഫി (പിഇടി) പഠനം [11സി] -രാക്ലോപ്രൈഡ് താഴ്ന്ന സ്ട്രിയറ്റൽ ഡി ആണെന്ന് കണ്ടെത്തി2/3R ലഭ്യത, അമിതവണ്ണമുള്ള വ്യക്തികളിൽ ഉയർന്ന ബോഡി മാസ് സൂചിക (ബി‌എം‌ഐ) പ്രവചിക്കുന്നു, പക്ഷേ നോൺ‌ബോസ് വിഷയങ്ങളിൽ അല്ല (5). ടിസാധാരണ ച ow വിന് സ access ജന്യ ആക്സസ് നൽകിയ നോൺ‌ബീസ് എലികളിലെ കണ്ടെത്തലുകൾക്ക് വിരുദ്ധമാണ് ഇത്, അതിൽ താഴ്ന്നത് [11സി] - വെൻട്രൽ സ്ട്രിയാറ്റത്തിൽ (വിഎസ്) റാക്ലോപ്രൈഡ് ബൈൻഡിംഗ് കൂടുതൽ ശരീരഭാരവും കൊക്കെയ്നിനുള്ള മുൻഗണനയും പ്രവചിക്കുന്നു (9).
പ്രതിഫല സൂചകങ്ങൾ പ്രോസസ്സ് ചെയ്യുന്നതിലും രുചികരമായ ഭക്ഷണങ്ങൾ പോലുള്ള പ്രതിഫലം തേടുന്നതിന് സ്വഭാവത്തെ പ്രേരിപ്പിക്കുന്നതിലും ന്യൂക്ലിയസ് അക്കുമ്പെൻസ് ഉൾപ്പെടെയുള്ള വി.എസ്.2). അങ്ങനെ, ഡിയിലെ മാറ്റങ്ങൾ2/3വിഎസിലെ ആർ ലഭ്യത ശരീരഭാരത്തെ ബാധിക്കുന്ന പ്രതിഫലദായകമായ ഗുണങ്ങളെയും ഭക്ഷണ ഉപഭോഗത്തെയും മാറ്റിയേക്കാം. ഭക്ഷണ സൂചകങ്ങൾക്കുള്ള പ്രതികരണമായി ഇടത് വിഎസ് സജീവമാക്കൽ ആരോഗ്യമുള്ള സ്ത്രീകളിൽ ശരീരഭാരം പ്രവചിക്കുന്നു (10) റിവാർഡ് സൂചകങ്ങൾക്ക് മറുപടിയായി ഡോപാമൈൻ റിലീസുമായി പരസ്പരബന്ധിതമാണ് (11). ഈ പഠനങ്ങൾ സൂചിപ്പിക്കുന്നത് വിഎസ് ആക്റ്റിവേഷനും ഡി2/3R ലഭ്യത സാധാരണ ബി‌എം‌ഐയുമായി ബന്ധപ്പെട്ട മാറ്റങ്ങൾ കാണിച്ചേക്കാം.
ബി‌എം‌ഐയുടെ മുമ്പത്തെ പിഇടി പഠനങ്ങൾ ഡി പരിശോധിച്ചിട്ടില്ല2/3വിഎസിലെ ആർ ലഭ്യത; പകരം, താൽ‌പ്പര്യമുള്ള പ്രദേശം (ROI) മുഴുവൻ സ്ട്രൈറ്റത്തിന്റെ വിശകലനങ്ങളും (5), കോഡേറ്റ്, പുട്ടമെൻ (6,7), അല്ലെങ്കിൽ വോക്സൽ അടിസ്ഥാനമാക്കിയുള്ള അപ്രാക്h (7) ഉപയോഗിച്ചിരുന്നു. കൂടാതെ, മുമ്പത്തെ പിഇടി പഠനങ്ങൾ ഡി മാത്രമേ ഉപയോഗിച്ചിട്ടുള്ളൂ2/3R എതിരാളി റേഡിയോ-ട്രേസർ [11സി] -രാക്ലോപ്രൈഡ്. കൊഴുപ്പ് കൂടിയ ഭക്ഷണരീതികളിലേക്ക് സ access ജന്യ ആക്സസ് നൽകുന്ന സാധാരണ-ഭാരം എലികൾ നേരിട്ടുള്ള, പരോക്ഷ ഡിയിലേക്കുള്ള പെരുമാറ്റ സംവേദനക്ഷമത പ്രകടമാക്കുന്നു2/3R അഗോണിസ്റ്റുകൾ പക്ഷേ എതിരാളികളല്ല (12). മയക്കുമരുന്ന് ആസക്തിയുടെ എലി മോഡലുകളിലും ഈ സംവേദനക്ഷമത നിരീക്ഷിക്കപ്പെടുന്നു (13), വർദ്ധിച്ച ഡിയുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു2R അഫിനിറ്റ്y (14-16).
കൊക്കെയ്ൻ, ആംഫെറ്റാമൈൻ എന്നിവ പോലെ കൊഴുപ്പ് കൂടിയ ഭക്ഷണസാധനങ്ങൾ എക്സ്പോഷർ ചെയ്യുന്നത് ഡിയിലെ ഡോപാമൈനുമായുള്ള അടുപ്പം വർദ്ധിപ്പിക്കുമെന്ന് ഇത് സൂചിപ്പിക്കുന്നു2Rs. ഡിയിലെ മാറ്റങ്ങളോട് അഗോണിസ്റ്റ് റേഡിയോട്രേസറുകൾ കൂടുതൽ സെൻസിറ്റീവ് ആണെന്ന് വിട്രോയിൽ നിരീക്ഷിക്കപ്പെട്ടിട്ടുണ്ട്2എതിരാളി റേഡിയോ-ട്രേസറുകളേക്കാൾ R ബന്ധം. വർദ്ധിച്ച ഡി2വർദ്ധിച്ച അഗോണിസ്റ്റ് റേഡിയോട്രേസർ ബൈൻഡിംഗ് സൂചിപ്പിച്ച ആർ അഫിനിറ്റി, ഒരു മാറ്റവുമില്ലാതെ ഒന്നിച്ച് സംഭവിക്കുന്നതായി കണ്ടെത്തി, മൊത്തം ഡിയിൽ പോലും കുറയുന്നു2ആർ ബൈൻഡിംഗ് സൈറ്റുകൾ ആംഫെറ്റ്-അമിൻ സെൻസിറ്റൈസേഷൻ നൽകി (14). തൽഫലമായി, സാധാരണ പരിധിക്കുള്ളിൽ ബി‌എം‌ഐയിലെ വ്യത്യാസങ്ങൾ ഡോപാമൈൻ അഗോണിസ്റ്റുകളുടെ വിഎസ് ബൈൻഡിംഗിലെ വ്യത്യാസങ്ങളുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കാം, പക്ഷേ എതിരാളികളല്ല.
ഈ പഠനം ആരോഗ്യകരമായ ബി‌എം‌ഐയും ഡിയും തമ്മിലുള്ള ബന്ധത്തെക്കുറിച്ച് അന്വേഷിച്ചു2/3അഗോണിസ്റ്റ് റേഡിയോട്രേസർ ഉപയോഗിച്ച് മനുഷ്യരിൽ വിഎസിലെ ലഭ്യത [11C] - (+) - PHNO യും എതിരാളിയും [11സി] -രാക്ലോപ്രൈഡ്. സാധാരണ ബി‌എം‌ഐയുടെ ഡോപാമെർ‌ജിക് പരസ്പര ബന്ധങ്ങൾ മനസിലാക്കുന്നത് അമിതവണ്ണത്തിൽ കാണപ്പെടുന്ന കുറവുകൾ വ്യക്തമാക്കാൻ സഹായിക്കും, മാത്രമല്ല ഭക്ഷ്യ ആസക്തിയുടെ നിലവിലെ മോഡലുകളെയും നോവൽ പ്രിവൻഷൻ, ചികിത്സാ തന്ത്രങ്ങളുടെ വികസനത്തെയും അറിയിക്കും.
മെത്തേഡ്സ് ആൻഡ് മെറ്റീരിയൽസ്
വിഷയങ്ങൾ
ക്ലിനിക്കൽ അഭിമുഖം, മിനി-ഇന്റർനാഷണൽ ന്യൂറോ സൈക്കിയാട്രിക് ഇന്റർവ്യൂ, അടിസ്ഥാന ലബോറട്ടറി ടെസ്റ്റുകൾ, ഇലക്ട്രോകാർഡിയോഗ്രാഫി എന്നിവ നിർണ്ണയിച്ച പ്രകാരം പങ്കെടുത്തവരെല്ലാം വലതു കൈയ്യും വലിയ മെഡിക്കൽ അല്ലെങ്കിൽ മാനസികരോഗങ്ങളും ഇല്ലാത്തവരായിരുന്നു. അമിതവണ്ണം ഒരു ഒഴിവാക്കൽ മാനദണ്ഡമായിരുന്നില്ലെങ്കിലും, പ്രധാന മെഡിക്കൽ അവസ്ഥകളെ (പ്രമേഹം അല്ലെങ്കിൽ ഹൃദ്രോഗം പോലുള്ളവ) ഒഴിവാക്കിയതിനാൽ, ഞങ്ങൾ ഒരു സാധാരണ ബി‌എം‌ഐ പരിധിയിലുള്ളവരെ മാത്രം സാമ്പിൾ ചെയ്തു (<30). ഓരോ പിഇടി സ്കാനിനും മുമ്പായി ദുരുപയോഗം കൂടാതെ / അല്ലെങ്കിൽ ഗർഭധാരണത്തിനുള്ള മരുന്നുകൾക്കായി പങ്കെടുക്കുന്നവർക്ക് നെഗറ്റീവ് മൂത്ര സ്ക്രീൻ ആവശ്യമാണ്. പിഇടി സ്കാൻ ചെയ്യുന്നതിന് 3 ദിവസം മുമ്പ് പങ്കെടുക്കുന്നവരോട് മദ്യം അല്ലെങ്കിൽ കഫീൻ ഒഴിവാക്കാൻ ആവശ്യപ്പെട്ടു. നോൺ‌സ്മോക്കിംഗ് പങ്കാളികളിൽ നിന്ന് ശേഖരിച്ച ഡാറ്റ മാത്രമേ ഈ പഠനത്തിനായി വിശകലനം ചെയ്തിട്ടുള്ളൂ. നിലവിലെ പഠനത്തിനായി വിശകലനം ചെയ്ത സാമ്പിൾ ഞങ്ങളുടെ ലബോറട്ടറി വിവിധ പിഇടി പഠനങ്ങളിൽ നിന്ന് ശേഖരിച്ചു, അവ ടൊറന്റോയിലെ ആസക്തി, മാനസികാരോഗ്യ കേന്ദ്രത്തിന്റെ ഗവേഷണ എത്തിക്സ് ബോർഡ് അംഗീകരിച്ചു. പങ്കെടുത്തവരെല്ലാം രേഖാമൂലമുള്ള അറിയിപ്പ് നൽകി.
PET ഇമേജിംഗ്
ന്റെ റേഡിയോസിന്തസിസ് [11C] - (+) - PHNO കൂടാതെ [11സി] -രാക്ലോപ്രൈഡും പിഇടി ചിത്രങ്ങളുടെ ഏറ്റെടുക്കലും മറ്റെവിടെയെങ്കിലും വിശദമായി വിവരിച്ചിട്ടുണ്ട് (17-19). ചുരുക്കത്തിൽ, ഉയർന്ന റെസല്യൂഷനുള്ള, ഹെഡ്-ഡെഡിക്കേറ്റഡ് പിഇടി ക്യാമറ സിസ്റ്റം (സി‌പി‌എസ്-എച്ച്ആർ‌ടി; സീമെൻസ് മോളിക്യുലർ ഇമേജിംഗ്, മ്യൂണിച്ച്, ജർമ്മനി) ഉപയോഗിച്ചാണ് ചിത്രങ്ങൾ നേടിയത്, ഇത് എക്സ്എൻ‌യു‌എം‌എക്സ് ബ്രെയിൻ സ്ലൈസുകളിൽ റേഡിയോ ആക്റ്റിവിറ്റി അളക്കുന്നു. ഇൻ-പ്ലെയിൻ റെസലൂഷൻ half 207 mm പൂർണ്ണ-വീതി പകുതി-പരമാവധി ആയിരുന്നു. എ ഉപയോഗിച്ചാണ് ട്രാൻസ്മിഷൻ സ്കാനുകൾ നേടിയത് 137സി.എസ് (ടി1/2 = 30.2 വർഷം, energy ർജ്ജം = 662 KeV) അറ്റൻ‌വ്യൂഷൻ തിരുത്തൽ നൽകുന്നതിനുള്ള സിംഗിൾ-ഫോട്ടോൺ പോയിൻറ് ഉറവിടം, കൂടാതെ എമിഷൻ ഡാറ്റ ലിസ്റ്റ് മോഡിൽ സ്വന്തമാക്കി. അസംസ്കൃത ഡാറ്റ ഫിൽട്ടർ ചെയ്ത ബാക്ക്-പ്രൊജക്ഷൻ ഉപയോഗിച്ച് പുനർനിർമ്മിച്ചു. [ന്റെ ശരാശരി റേഡിയോ ആക്റ്റിവിറ്റി ഡോസ്11C] - (+) - PHNO (n 26 (± 8.96) mCi / μmoL ന്റെ ഒരു പ്രത്യേക പ്രവർത്തനത്തോടുകൂടിയ 1.68 (± 1009.44) mCi ആയിരുന്നു = 289.35). [ന്റെ ശരാശരി റേഡിയോ ആക്റ്റിവിറ്റി ഡോസ്11സി] -രാക്ലോപ്രൈഡ് (n 35 (± 9.22) mCi / μmoL ന്റെ ഒരു പ്രത്യേക പ്രവർത്തനത്തോടുകൂടിയ 2.49 (± 1133.39) mCi ആയിരുന്നു = 433). [11C] - (+) - കുത്തിവയ്പ്പിനുശേഷം 90 മിനുട്ടിനായി PHNO സ്കാനിംഗ് ഡാറ്റ നേടി. സ്കാനിംഗ് പൂർത്തിയായിക്കഴിഞ്ഞാൽ, ഡാറ്റ 30 ഫ്രെയിമുകളായി പുനർനിർവചിക്കപ്പെട്ടു (1-min ദൈർഘ്യത്തിന്റെ 15-1, 16-min ദൈർഘ്യത്തിന്റെ 30-5). [11സി.
ചിത്ര വിശകലനം
ഇതിനായുള്ള ROI അടിസ്ഥാനമാക്കിയുള്ള വിശകലനം [11C] - (+) - PHNO കൂടാതെ [11സി] -രാക്ലോപ്രൈഡ് മറ്റെവിടെയെങ്കിലും വിശദമായി വിവരിച്ചിട്ടുണ്ട് (20). ചുരുക്കത്തിൽ, ROI കളിൽ നിന്നുള്ള ടൈം-ആക്റ്റിവിറ്റി കർവുകൾ (ടിഎസി) നേറ്റീവ് സ്പേസിലെ ഡൈനാമിക് പിഇടി ചിത്രങ്ങളിൽ നിന്ന് ഓരോ വിഷയത്തിന്റെയും കോർജിസ്റ്റേർഡ് മാഗ്നറ്റിക് റെസൊണൻസ് ഇമേജിനെ (എംആർഐ) പരാമർശിച്ച് ലഭിച്ചു. നോർ‌മലൈസ്ഡ് മ്യൂച്വൽ ഇൻ‌ഫർമേഷൻ അൽ‌ഗോരിതം ഉപയോഗിച്ചാണ് ഓരോ വിഷയത്തിൻറെയും എംആർഐ മുതൽ പിഇടി സ്പേസ് വരെ കോർ‌ജിസ്ട്രേഷൻ നടത്തിയത്.21) SPM2 (SPM2, വെൽകം ഡിപ്പാർട്ട്മെന്റ് ഓഫ് കോഗ്നിറ്റീവ് ന്യൂറോളജി, ലണ്ടൻ; http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). ലളിതമായ റഫറൻസ് ടിഷ്യു രീതി (SRTM) വഴി ടി‌എസികൾ വിശകലനം ചെയ്തു (22), സെറിബെല്ലം ഉപയോഗിച്ച് റഫറൻസ് മേഖലയായി, ബൈൻഡിംഗിന്റെ അളവ് കണക്കാക്കാൻ: ബൈൻഡിംഗ് സാധ്യതയുള്ള നോൺഡിസ്പേസബിൾ (ബിപിND). SRTM- ന്റെ അടിസ്ഥാന പ്രവർത്തനം നടപ്പിലാക്കൽ (23) പാരാമെട്രിക് വോക്സൽ‌വൈസ് ബിപി സൃഷ്ടിക്കുന്നതിന് ഡൈനാമിക് പിഇടി ചിത്രങ്ങളിൽ പ്രയോഗിച്ചുND PMOD വഴി മാപ്പുകൾ (v2.7; PMOD ടെക്നോളജീസ്, സൂറിച്ച്, സ്വിറ്റ്സർലൻഡ്). ഈ ചിത്രങ്ങൾ മോൺ‌ട്രിയൽ ന്യൂറോളജിക്കൽ ഇൻസ്റ്റിറ്റ്യൂട്ടിൽ (എം‌എൻ‌ഐ) ബ്രെയിൻ സ്‌പെയ്‌സിലേക്ക്‌ അടുത്തുള്ള അയൽ ഇന്റർ‌പോളേഷൻ വഴി 2 × 2 × 2 mm3 SPM2 വഴി. പ്രാദേശിക ബിപിND എം‌എൻ‌ഐ സ്ഥലത്ത് നിർവചിച്ചിരിക്കുന്ന ആർ‌ഒ‌ഐകളിൽ നിന്നാണ് എസ്റ്റിമേറ്റ് ലഭിച്ചത്. വെൻട്രൽ സ്ട്രിയാറ്റവും ഡോർസൽ സ്ട്രിയാറ്റവും (ഡോർസൽ കോഡേറ്റ്, ഇനിമുതൽ കോഡേറ്റ്; ഡോർസൽ പുട്ടമെൻ, ഇനിമുതൽ പുട്ടമെൻ) മ aw ലവിയുമായി നിർവചിക്കപ്പെട്ടിട്ടുണ്ട് et al. (24). കൊറോണൽ തലം അടിസ്ഥാനമാക്കിയുള്ള പങ്കാളിയുടെ എംആർഐ സ്ലൈസുകളിലാണ് നിർവചനം. വിഎസ് (ഇൻ‌ഫീരിയർ‌ലി), കോഡേറ്റ്, പുട്ടമെൻ (മികച്ചത്) എന്നിവ നിർ‌വചിച്ചിരിക്കുന്നത് പുട്ടമെന്റെ പുറം അറ്റത്തുള്ള കവലയിൽ ചേരുന്ന ഒരു വരിയാണ്, ലംബ വര ഉപയോഗിച്ച് ആന്തരിക കാപ്‌സ്യൂളിന്റെ ഏറ്റവും മികച്ചതും ലാറ്ററൽ പോയിന്റിലൂടെയും ഭാഗത്തിന്റെ മധ്യഭാഗത്തേക്കും പോകുന്നു. ആന്റീരിയർ കമ്മീഷന്റെ (എസി). ഈ വരി കോഡേറ്റിന്റെ ആന്തരിക അറ്റത്തേക്ക് നീട്ടി. വി‌എസിന്റെ മറ്റ് അതിരുകൾ അതിന്റെ സാന്ദ്രമായ ചാരനിറത്തിലുള്ള സിഗ്നൽ ഉപയോഗിച്ച് നിർണ്ണയിക്കപ്പെട്ടു, മാത്രമല്ല അവ അടുത്തുള്ള ഘടനകളിൽ നിന്ന് എളുപ്പത്തിൽ തിരിച്ചറിയാനും കഴിയും. സ്ട്രൈറ്റത്തിന്റെ മുൻ അതിർത്തിയിൽ നിന്ന് എസി കൊറോണൽ തലം വരെ വിഎസ് സാമ്പിൾ ചെയ്തു. കോഡേറ്റ് അതിന്റെ മുൻ അതിർത്തിയിൽ നിന്ന് എസി കൊറോണൽ തലം വരെ സാമ്പിൾ ചെയ്തു. അതിനാൽ, വി‌എസിനെ സംബന്ധിച്ചിടത്തോളം, സാമ്പിൾ ചെയ്ത പ്രദേശത്ത് സ്ട്രൈറ്റത്തിന്റെ വെൻട്രൽ, റോസ്ട്രൽ ഭാഗം ഉൾപ്പെടുത്തിയിട്ടുണ്ട്, എസിക്ക് തലച്ചോറിനെ എസി-പിസി ലൈനിന് തിരശ്ചീനമായി കണക്കാക്കുന്നു. കോഡേറ്റിനെ സംബന്ധിച്ചിടത്തോളം, സാമ്പിൾ ചെയ്ത പ്രദേശത്ത് കോഡേറ്റിന്റെ തലയുടെ ഡോർസൽ ഭാഗവും കോഡേറ്റിന്റെ ശരീരത്തിന്റെ മുൻഭാഗവും ഉൾപ്പെടുന്നു. പുട്ടാമെൻ അതിന്റെ മുൻ‌ഭാഗത്തുനിന്നും പിൻ‌വശം വരെയുള്ള അതിരുകളിൽ നിന്നും എസി തലം പിൻ‌ഭാഗത്തുള്ള കഷണങ്ങളായി സാമ്പിൾ ചെയ്തു. വേണ്ടി [11സി] -രാക്ലോപ്രൈഡ് സ്കാൻ, ബിപിND സബ്സ്റ്റാന്റിയയിൽ നൈഗ്ര ROI നേടാനായില്ല, കാരണം ഈ പ്രദേശത്ത് ബൈൻഡിംഗ് ശബ്ദ നിലവാരത്തിൽ വരുന്നു (20).
സ്ഥിതിവിവര വിശകലനം
എസ്പിഎസ്എസ് (v.12.0; എസ്പിഎസ്എസ്, ചിക്കാഗോ, ഇല്ലിനോയിസ്), ഗ്രാഫ്പാഡ് (വി. ബി‌എം‌ഐയും ബിപിയും തമ്മിലുള്ള ബന്ധം പരിശോധിക്കുന്നതിന് പിയേഴ്സൺ പ്രൊഡക്റ്റ്-മൊമെന്റ് കോറിലേഷൻ കോഫിഫിഷ്യൻറുകൾ കണക്കാക്കിND ROI കളിൽ. ഡി അഗോസ്റ്റിനോ-പിയേഴ്സൺ ടെസ്റ്റ് വഴിയാണ് വേരിയബിളുകളുടെ സ്വാഭാവികത നിർണ്ണയിച്ചത്. വിദ്യാർത്ഥി t ടെസ്റ്റും ഫിഷറിന്റെ കൃത്യമായ പരിശോധനയും ഉചിതമായ ഇടങ്ങളിൽ ഉപയോഗിച്ചു. എല്ലാ ടെസ്റ്റുകളുടെയും പ്രാധാന്യ നില സജ്ജമാക്കി p <.05 (രണ്ട് വാലുള്ള).
ഫലം
46 ആരോഗ്യമുള്ള സന്നദ്ധപ്രവർത്തകരിൽ നിന്നുള്ള ഡാറ്റ വിശകലനം ചെയ്തു, അവയിൽ ചിലത് മുമ്പ് റിപ്പോർട്ടുചെയ്‌തു (20,25,26). ഇരുപത്തിയാറ് വിഷയങ്ങൾ ഉപയോഗിച്ച് സ്കാൻ ചെയ്തു [11C] - (+) - PHNO, 35 വിഷയങ്ങൾ ഉപയോഗിച്ച് സ്കാൻ ചെയ്തു [11സി] -രാക്ലോപ്രൈഡ്. ഈ വിഷയങ്ങളുടെ ഒരു ഉപഗ്രൂപ്പ് (n = 15) രണ്ട് റേഡിയോട്രേസറുകളുമായും ഒരു സമതുലിതമായ ക്രമത്തിൽ സ്കാൻ ചെയ്തു, കുറഞ്ഞത് 3 മണിക്കൂർ വ്യത്യാസത്തിൽ. ബി‌എം‌ഐ കിലോഗ്രാം / മീ2 (പട്ടിക 1). പകൽ സമയത്തിൽ ഒരു വ്യത്യാസവുമില്ല [11C] - (+) - PHNO കൂടാതെ [11സി] -രാക്ലോപ്രൈഡ് സ്കാനുകൾ സ്വന്തമാക്കി, പൂർണ്ണ സാമ്പിളുകൾക്കും (t59 =. 16, p = .87) അല്ലെങ്കിൽ രണ്ട് ട്രേസറുകളും ഉപയോഗിച്ച് സ്കാൻ ചെയ്ത ഉപ സാമ്പിളിനായി (t28 =. 97, p = .34). ഉപയോഗിച്ച് സ്കാൻ ചെയ്ത വ്യക്തികളുടെ പൂർണ്ണ സാമ്പിളിനുള്ളിൽ [11C] - (+) - PHNO, BMI പ്രായവുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരുന്നില്ല (r =. 27, p = .18) അല്ലെങ്കിൽ ലൈംഗികതയാൽ വ്യത്യാസമില്ല (t24 =. 42, p = .66). ഉപയോഗിച്ച് സ്കാൻ ചെയ്ത വ്യക്തികളുടെ പൂർണ്ണ സാമ്പിളിനുള്ളിൽ [11സി] -രാക്ലോപ്രൈഡ്, ബി‌എം‌ഐ പ്രായവുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരുന്നില്ല (r =. 21, p = .23) അല്ലെങ്കിൽ ലൈംഗികതയാൽ വ്യത്യാസമില്ല (t33 =. 21, p =. 84).
ബിപിND ന്റെ [11സി] - (+) - വിഎസിലെ പി‌എച്ച്‌എൻ‌ഒ ബി‌എം‌ഐയുമായി കാര്യമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു (r =. 51, p = .008) പൂർണ്ണ സാമ്പിളിൽ (n = 26) (ചിത്രം 1). ഇത് ഒരു വലിയ ഇഫക്റ്റ് വലുപ്പവുമായി പൊരുത്തപ്പെടുന്നു (27), 26% (പങ്കിട്ട വേരിയൻസിനൊപ്പം)r2 = .26). പ്രായമല്ല (r =. 14, p = .50) അല്ലെങ്കിൽ ലൈംഗികത (r =. 02, p = .92) ബിപിയുമായി ബന്ധപ്പെട്ടതാണ്ND വി.എസ്. സാധ്യതയുള്ള അർദ്ധഗോള വ്യത്യാസങ്ങൾ (10,11), ഒരു അർദ്ധഗോള ഇഫക്റ്റിനായി ഞങ്ങൾ പരീക്ഷിച്ചു. അതേസമയം ബി‌എം‌ഐ ബിപിയുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നുND ഇടതുവശത്ത് (r = 40, p = .04) വലത് (r =. 58, p = .002) അർദ്ധഗോളങ്ങൾ, ഒരു ആശ്രിത-പരസ്പര ബന്ധങ്ങൾ t വലത് അർദ്ധഗോളത്തിൽ പരസ്പരബന്ധം ശക്തമാണെന്ന് പരിശോധനയിൽ കണ്ടെത്തി (t23 = -2.01, p <.05) (ചിത്രം 2). ബി‌എം‌ഐ ബിപിയുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിട്ടില്ലെന്ന് ദ്വിതീയ വിശകലനങ്ങൾ വെളിപ്പെടുത്തിND കോഡേറ്റിൽ (r =. 21, p = .31), പുട്ടമെൻ (r =. 30, p = .14), ഗ്ലോബസ് പല്ലിഡസ് (r = X.06, p = .79), അല്ലെങ്കിൽ സബ്സ്റ്റാന്റിയ നിഗ്ര (r =. 31, p = .13). വിഎസ് ഞങ്ങളുടെ പ്രിയോറി ആർ‌ഐ‌ഐ ആയിരുന്നെങ്കിലും, ബി‌എം‌ഐയും ബിപിയും തമ്മിലുള്ള ബന്ധം ശ്രദ്ധേയമാണ്ND വിഎസിൽ ഒന്നിലധികം താരതമ്യങ്ങൾ‌ക്കായുള്ള തിരുത്തലിനെ അതിജീവിച്ചു. ആകെ അഞ്ച് ആർ‌ഒ‌ഐകളുണ്ട്: വെൻട്രൽ സ്ട്രിയാറ്റം, കോഡേറ്റ്, പുട്ടമെൻ, ഗ്ലോബസ് പല്ലിഡസ്, സബ്സ്റ്റാന്റിയ നിഗ്ര. അതിനാൽ, ബോൺഫെറോണി ശരിയാക്കിയ പ്രാധാന്യ പരിധി [11C] - (+) - PHNO-BMI പരസ്പര ബന്ധങ്ങൾ ആയിരിക്കും p = .01 (.05 / 5 = .01). പ്രായം അല്ലെങ്കിൽ ലിംഗഭേദം നിയന്ത്രിക്കുന്നത് ഞങ്ങളുടെ ഫലങ്ങളെ കാര്യമായി മാറ്റിയില്ല [11C] - (+) - PHNO (ഡാറ്റ കാണിച്ചിട്ടില്ല).
ഉപയോഗിച്ച് [11C] - (+) - PHNO, ഓക്കാനം പോലുള്ള പാർശ്വഫലങ്ങൾ കുത്തിവച്ച പിണ്ഡം> 3 μg (28). ഞങ്ങളുടെ എല്ലാ വിഷയങ്ങളും കുത്തിവച്ചുള്ള പിണ്ഡം <3 μg (2.26 ± .36) ഉപയോഗിച്ച് സ്കാൻ ചെയ്തിട്ടുണ്ടെങ്കിലും, ഞങ്ങളുടെ കണ്ടെത്തലുകൾ ട്രേസർ ഡോസ് മൂലമാണ് ഉണ്ടാകാനുള്ള സാധ്യത തള്ളിക്കളയാൻ ഞങ്ങൾ ആഗ്രഹിച്ചത്. കുത്തിവച്ച പിണ്ഡവും (μg) ബിപിയും തമ്മിൽ ഒരു ബന്ധവുമില്ലND വിഎസിൽ (r =. 14, p = .51; വലത് അർദ്ധഗോളത്തിൽ: r =. 12, p = .58; ഇടത് അർദ്ധഗോളത്തിൽ: r =. 15, p = .48) അല്ലെങ്കിൽ BMI ഉപയോഗിച്ച് (r =. 01, p = .96). നിർദ്ദിഷ്ട പ്രവർത്തനമോ (mCi / olmol) അല്ലെങ്കിൽ കുത്തിവച്ച തുകയോ (mCi) [11സി] - (+) - PHNO ബിപിയുമായി ബന്ധപ്പെട്ടതാണ്ND വിഎസിൽ (r = X.11, p = .XNUM ഉം r = X.14, p = .50, യഥാക്രമം) അല്ലെങ്കിൽ BMI (r = X.06, p = .XNUM ഉം r = X.13, p = .53, യഥാക്രമം). അങ്ങനെ, [11സി] - (+) - PHNO BPND ട്രേസർ ഡോസിന്റെയോ പിണ്ഡത്തിന്റെയോ ആശയക്കുഴപ്പമുണ്ടാക്കുന്ന ഫലത്താലല്ല ബി‌എം‌ഐ ഉണ്ടാകുന്നത്.
ബിപിND ന്റെ [11സി] -വിഎസിലെ റാക്ലോപ്രൈഡ് ബി‌എം‌ഐയുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിട്ടില്ല (r = X.09, p = .61) പൂർണ്ണ സാമ്പിളിൽ (n = 35) (ചിത്രം 3). രണ്ട് അർദ്ധഗോളത്തിലും പരസ്പര ബന്ധമില്ല (ഇടത്: r = X.22, p = .28; വലത്: r =. 28, p = .87). പ്രായമല്ല (r = X.23, p = .19) അല്ലെങ്കിൽ ലൈംഗികത (r = X.14, p = .44) ബിപിയുമായി ബന്ധപ്പെട്ടതാണ്ND വി.എസ്. ദ്വിതീയ വിശകലനങ്ങളിൽ കോഡേറ്റിലെ ബി‌എം‌ഐയുമായി യാതൊരു ബന്ധവുമില്ലെന്ന് വെളിപ്പെടുത്തി (r = X.04, p = .82), പുട്ടമെൻ (p = X.06, p = .75), അല്ലെങ്കിൽ ഗ്ലോബസ് പല്ലിഡസ് (r = X.06, p = .75). പ്രായം അല്ലെങ്കിൽ ലിംഗഭേദം നിയന്ത്രിക്കുന്നത് ഞങ്ങളുടെ ഫലങ്ങളെ കാര്യമായി മാറ്റിയില്ല [11സി] -രാക്ലോപ്രൈഡ് (ഡാറ്റ കാണിച്ചിട്ടില്ല).
ബി‌എം‌ഐയും ബിപിയും തമ്മിലുള്ള വ്യത്യസ്ത ബന്ധംND രണ്ട് റേഡിയോട്രേസറുകളുമൊത്തുള്ള വിഎസിൽ, പങ്കെടുക്കുന്നവരുടെ ഒരു ഉപ സാമ്പിൾ ഞങ്ങൾ വിശകലനം ചെയ്തു (n = 15) രണ്ടും ഉപയോഗിച്ച് സ്കാൻ ചെയ്തവർ. പൂർണ്ണ സാമ്പിളുകൾക്കിടയിൽ നിലനിൽക്കുന്ന വ്യക്തിഗത വ്യത്യാസങ്ങൾ വ്യക്തമായി നിയന്ത്രിക്കുന്നതിനാണ് ഇത് ചെയ്തത്. വീണ്ടും, ബി‌എം‌ഐയും ബിപിയും തമ്മിൽ ഒരു നല്ല ബന്ധം ഞങ്ങൾ നിരീക്ഷിച്ചുND വിഎസിൽ [11C] - (+) - PHNO (r =. 55, p = .03) എന്നാൽ [11സി] -രാക്ലോപ്രൈഡ് (r = X.16, p = .56). ഒരു ആശ്രിത-പരസ്പര ബന്ധങ്ങൾ t പരിശോധനയിൽ ബി‌എം‌ഐയും [11സി] - (+) - PHNO BPND ബി‌എം‌ഐയും [11സി] -രാക്ലോപ്രൈഡ് ബിപിND (t12 = 2.95, p <.05). ഇത് പൂർണ്ണ സാമ്പിളുകൾ ഉപയോഗിച്ച് ഞങ്ങളുടെ ഫലങ്ങളെ പിന്തുണച്ചു (ചിത്രം 4).
സംവാദം
നിലവിലെ പിഇടി പഠനത്തിൽ, സാധാരണ ബി‌എം‌ഐയിലെ വ്യത്യാസം ഡിയുമായി എങ്ങനെ ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നുവെന്ന് ഞങ്ങൾ അന്വേഷിച്ചു2/3മനുഷ്യരിൽ വിഎസിലെ ലഭ്യത, ഒരു അഗോണിസ്റ്റ്, എതിരാളി റേഡിയോട്രേസർ എന്നിവ ഉപയോഗിച്ച്, [11C] - (+) - PHNO കൂടാതെ [11സി] -രാക്ലോപ്രൈഡ്. മുമ്പത്തെ കണ്ടെത്തലുകളെ പിന്തുണയ്ക്കുന്നു (5,6), സാധാരണ ശ്രേണിയിലെ ബി‌എം‌ഐ ഇതുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിട്ടില്ല [11സി] -വിഎസിലെ റാക്ലോപ്രൈഡ് ബൈൻഡിംഗ്. എന്നിരുന്നാലും, സാധാരണ ബി‌എം‌ഐ ഇതുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു [11സി] - (+) - വിഎസിൽ പി‌എച്ച്‌എൻ‌ഒ ബൈൻഡിംഗ്. രണ്ട് റേഡിയോട്രേസറുകളും ഉപയോഗിച്ച് സ്കാൻ ചെയ്ത വിഷയങ്ങളുടെ ഉപ സാമ്പിളിൽ ഈ വ്യത്യാസ ഫലങ്ങൾ സ്ഥിരീകരിച്ചു, പങ്കെടുക്കുന്നവരുടെ വ്യത്യാസങ്ങളുടെ സ്വാധീനം നിരസിക്കുന്നു.
വിവോയിലെ റേഡിയോലിഗാൻഡ് ബൈൻഡിംഗിലെ വ്യത്യാസങ്ങൾ സാധാരണയായി മൂന്ന് പാരാമീറ്ററുകളിലൊന്നിൽ വരുത്തിയ മാറ്റങ്ങളാൽ വിശദീകരിക്കപ്പെടുന്നു: ലഭ്യമായ റിസപ്റ്ററുകളുടെ എണ്ണം (ബിമാക്സ്), എൻ‌ഡോജെനസ് ഡോപാമൈൻ ലെവലുകൾ (ബൈൻഡിംഗ് മത്സരം), അല്ലെങ്കിൽ ലിഗാണ്ടിനായുള്ള (കെഡി) റിസപ്റ്റർ ബന്ധം. ഡി ഉപയോഗിച്ചുകൊണ്ട്3R എതിരാളി GSK598809, [74% [11സി] - (+) - മനുഷ്യ വിഎസിലെ പി‌എച്ച്‌എൻ‌ഒ സിഗ്നൽ ഡിയിൽ ബന്ധിപ്പിക്കുന്നതിന് കാരണമാകുന്നു2R, അതേസമയം ~ 26% ആട്രിബ്യൂട്ട് ചെയ്യുന്നു3R (29). അതുപോലെ, മനുഷ്യേതര പ്രൈമേറ്റുകളിൽ ~ 19% [11സി] -വിഎസിലെ റാക്ലോപ്രൈഡ് സിഗ്നൽ ഡി3ആർ-പ്രിഫറൻഷ്യൽ എതിരാളി BP897 (30). ഡിയിലെ മാറ്റങ്ങൾ മൂലമാണ് ഞങ്ങളുടെ ഫലങ്ങൾ ഉണ്ടായതെങ്കിൽ2R പദപ്രയോഗം, സാധ്യതയില്ല [11C] - (+) - PHNO മാറ്റം കണ്ടെത്തുമെങ്കിലും [11സി] -രാക്ലോപ്രൈഡ് അങ്ങനെ ചെയ്യില്ല, പ്രത്യേകിച്ച് [11സി] -രാക്ലോപ്രൈഡ് ഡി യുടെ കൂടുതൽ എണ്ണം ലേബൽ ചെയ്യുന്നു2രൂപ വിട്രോ (31). ഇതുപയോഗിച്ച് ഞങ്ങളുടെ ഫലങ്ങൾ [11സി] - (+) - പി‌എച്ച്‌എൻ‌ഒ, ഡി യുടെ മാറ്റം വരുത്തിയ പദപ്രയോഗത്തെ പ്രതിനിധീകരിക്കുന്നു3രൂപയുടെ സംഭാവന കാരണം3രണ്ട് റേഡിയോട്രേസറുകൾക്കും വിഎസ് സിഗ്നലിനുള്ള രൂപ വളരെ ചെറുതാണ്, എന്നിരുന്നാലും ഈ സാധ്യത പൂർണ്ണമായും തള്ളിക്കളയാനാവില്ല. കൂടാതെ, ബി‌എം‌ഐയും ബിപിയും തമ്മിൽ ഒരു ബന്ധവും ഞങ്ങൾ നിരീക്ഷിച്ചില്ലND ഭൂരിഭാഗം ROI കളിലും [11സി] - (+) - പി‌എച്ച്‌എൻ‌ഒ സിഗ്നൽ ഡിക്ക് ആട്രിബ്യൂട്ട് ചെയ്യുന്നു3ആർ ബൈൻഡിംഗ്: സബ് സ്റ്റാൻ‌ഷ്യ നിഗ്ര (100%), ഗ്ലോബസ് പല്ലിഡസ് (65%) (29). ഡി ആണെങ്കിലും3എലിയിലെ അമിതവണ്ണത്തിനുള്ള സാധ്യതയെ ബാധിക്കുന്നതായി R പ്രവർത്തനം നിർദ്ദേശിച്ചിരിക്കുന്നു (30), തെളിവുകൾ മിശ്രിതമാക്കി (32). ഞങ്ങളുടെ കണ്ടെത്തലുകൾക്ക് അനുസൃതമായി, അമിതവണ്ണവും അമിതവണ്ണമുള്ളവരുമായ വ്യക്തികളുടെ സമീപകാല തെളിവുകൾ സൂചിപ്പിക്കുന്നത് ഡി3Rs ഭക്ഷണ സൂചകങ്ങളോടുള്ള മസ്തിഷ്ക പ്രതികരണത്തിന് മധ്യസ്ഥത വഹിക്കരുത് (33).
ഇതുപയോഗിച്ച് ഞങ്ങളുടെ കണ്ടെത്തലുകൾ [11സി] - (+) - ഉയർന്ന ബി‌എം‌ഐ ഉള്ള എൻ‌ഡോജെനസ് ഡോപാമൈൻ അളവ് കുറയുന്നത് വഴി പി‌എച്ച്‌എൻ‌ഒ വിശദീകരിക്കാം. രണ്ടും [11C] - (+) - PHNO കൂടാതെ [11സി] -റാക്ലോപ്രൈഡ് എൻ‌ഡോജെനസ് ഡോപാമൈൻ അളവിലെ മാറ്റങ്ങളോട് സംവേദനക്ഷമമാണ് (34,35). ആരോഗ്യകരമായ വിഷയങ്ങളിൽ ഒരു ആംഫെറ്റാമൈൻ ചലഞ്ച് ഉപയോഗിക്കുന്നതിലൂടെ, [11സി] - (+) - വിഎസിലെ എൻ‌ഡോജെനസ് ഡോപാമൈനിന്റെ മാറ്റങ്ങളെ അപേക്ഷിച്ച് പി‌എൻ‌എൻ‌ഒ എക്സ്എൻ‌യു‌എം‌എക്സ് ഇരട്ടി കൂടുതലാണ്11സി] -രാക്ലോപ്രൈഡ് (36). സംവേദനക്ഷമതയിലെ ഈ വ്യത്യാസം കണക്കിലെടുക്കുമ്പോൾ, [11സി] - (+) - എൻ‌ഡോജെനസ് ഡോപാമൈൻ കുറയുന്നതിലൂടെ മാത്രമാണ് പി‌എച്ച്‌എൻ‌ഒയെ നയിക്കുന്നത്, ബി‌എം‌ഐയും [ഉം തമ്മിലുള്ള പരസ്പരബന്ധന ഗുണകം ഞങ്ങൾ പ്രതീക്ഷിക്കുന്നു.11സി] -രാക്ലോപ്രൈഡ് ബിപിND വിഎസിൽ .30. നിരീക്ഷിച്ച പരസ്പരബന്ധന ഗുണകം –.089 ആയിരുന്നു. കൂടാതെ, ശരാശരിയിലെ ശതമാനം വർദ്ധനവ് [11സി] - (+) - PHNO BPND ഞങ്ങളുടെ സാമ്പിളിലെ ഏറ്റവും ഭാരം കുറഞ്ഞവർ മുതൽ ഭാരം കൂടിയവർ വരെ (യഥാക്രമം ഒന്നും രണ്ടും ക്വാർട്ടൈലുകളിലുള്ളവർ) 17.87% ആയിരുന്നു. ഈ മാറ്റം കേവലം എൻ‌ഡോജെനസ് ഡോപാമൈൻ മൂലമാണെങ്കിൽ, ഞങ്ങൾക്ക് 10.83% വർദ്ധനവ് പ്രതീക്ഷിക്കാം [11സി] -രാക്ലോപ്രൈഡ് ബിപിND ആദ്യത്തേത് മുതൽ നാലാമത്തെ ക്വാർട്ടൈൽ വരെ. പകരം, −9.38% ന്റെ ഒരു ശതമാനം മാറ്റം ഞങ്ങൾ നിരീക്ഷിച്ചു. അതിനാൽ, ബി‌എം‌ഐയും [11സി] - (+) - PHNO BPND എൻ‌ഡോജെനസ് ഡോപാമൈൻ വരുത്തിയ മാറ്റങ്ങളാൽ മാത്രം നയിക്കപ്പെടുകയാണെങ്കിൽ, ഇതുമായി ഒരു പോസിറ്റീവ് കോറലേഷന് ഒരു പ്രവണതയെങ്കിലും ഉണ്ടാകുമായിരുന്നു.11സി] -രാക്ലോപ്രൈഡ്. നൽകിയ ഡി3രൂപയ്ക്ക് ഡോപാമൈനുമായി ഡിയേക്കാൾ 20 മടങ്ങ് ഉയർന്ന ബന്ധം ഉണ്ട്2രൂപ വിട്രോ (15,16), എൻ‌ഡോജെനസ് ഡോപാമൈൻ ലെവലിൽ എന്തെങ്കിലും കുറവുണ്ടാകും [11സി] - (+) - PHNO BPND ഡി2ഡിക്ക് മുമ്പുള്ള രൂപ3രൂപ (36). അതിനാൽ, [11സി] - (+) - ഡിയിലെ എൻ‌ഡോജെനസ് ഡോപാമൈനിൽ മാറ്റങ്ങൾ കണ്ടെത്താനുള്ള കഴിവിലെ വ്യത്യാസം മൂലമാണ് പി‌എച്ച്‌എൻ‌ഒ ഉണ്ടാകുന്നത്3രൂപയ്‌ക്കെതിരെ ഡി2ഇതുമായി താരതമ്യം ചെയ്യുമ്പോൾ [11സി] -രാക്ലോപ്രൈഡ്.
ഡിയിലെ മാറ്റങ്ങളാൽ ഞങ്ങളുടെ കണ്ടെത്തലുകൾ വിശദീകരിക്കാമെന്ന് ഞങ്ങൾ വാദിക്കുന്നു2[11C] - (+) - വിഎസിലെ PHNO. അഗോണിസ്റ്റും എതിരാളി റേഡിയോലിഗാൻഡുകളും ഡിയുടെ വ്യത്യസ്ത ജനസംഖ്യയെ ലേബൽ ചെയ്യുന്നുവെന്ന് വിട്രോയിൽ തെളിയിക്കപ്പെട്ടിട്ടുണ്ട്2Rs. പ്രത്യേകിച്ചും, ഡി2റിസപ്റ്ററിന്റെ സജീവമായ അല്ലെങ്കിൽ “ഹൈ-അഫിനിറ്റി സ്റ്റേറ്റുകളുടെ” എണ്ണത്തിൽ (അതായത്, ഇൻട്രാ സെല്ലുലാർ ജി-പ്രോട്ടീനുകളുമായി ചേർന്നവ) (അഗോണിസ്റ്റുകൾ) എതിരാളികളല്ല.14). ഈ പ്രതിഭാസം വിവോയിൽ പരീക്ഷിക്കാൻ അവശേഷിക്കുന്നുണ്ടെങ്കിലും, [11സി] - (+) - നോഹോബീസ് പരിധിക്കുള്ളിലെ പി‌എച്ച്‌എൻ‌ഒ ബൈൻഡിംഗും ബി‌എം‌ഐയും ഡിയിലെ ഡോപാമൈനിനോടുള്ള അടുപ്പം വർദ്ധിച്ചതാകാം2കൂടുതൽ ബി‌എം‌ഐ ഉള്ള വിഎസിൽ രൂപ. ഇത് വർദ്ധിച്ച ഡി2രുചികരമായ ഭക്ഷണങ്ങൾ കഴിക്കാനുള്ള വർദ്ധിച്ച പ്രചോദനവുമായി R ബന്ധം ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു (37,38). ഇരുണ്ട ഘട്ടത്തിൽ സുക്രോസ് കഴിക്കുന്നതിന്റെ അളവ് ഡിയുമായി ക്രിയാത്മകമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നുവെന്ന് എലികളിൽ അടുത്തിടെ നടത്തിയ ഒരു പഠനം ഇതിനെ പിന്തുണയ്ക്കുന്നു2ന്യൂക്ലിയസ് അക്യുമ്പൻസിലെ ആർ സംവേദനക്ഷമത, അതായത് ഡി2കൂടുതൽ സുക്രോസ് കഴിക്കുന്ന എലിശല്യം R ന് ഡോപാമൈൻ കൂടുതൽ സംവേദനക്ഷമതയും സജീവവുമാണ്.39).
സാധാരണ പരിധിക്കുള്ളിൽ, ഭക്ഷണത്തിന്റെ മോട്ടിവേഷണൽ ഗുണങ്ങളുടെ വർദ്ധനവ് ഉയർന്ന ബി‌എം‌ഐയെ നയിച്ചേക്കാം. എലികളുടെ വിഎസിൽ ഭക്ഷണ സൂചകങ്ങൾ ഡോപാമൈൻ പുറപ്പെടുവിക്കുന്നു (40) കൂടാതെ സാറ്റിയേറ്റഡ് എലികളിൽ ഭക്ഷണം നൽകാനും കഴിയും (41) കൂടാതെ മനുഷ്യരും (42). കൂടാതെ, ഭക്ഷണ സൂചകങ്ങളോടുള്ള പ്രതികരണമായി വിഎസ് സജീവമാക്കുന്നത് ആരോഗ്യമുള്ള സ്ത്രീകളിൽ ശരീരഭാരം വർദ്ധിപ്പിക്കുമെന്ന് പ്രവചിക്കുന്നു (10) കൂടാതെ പ്രതിഫലം പ്രതീക്ഷിക്കുന്ന സമയത്ത് ഡോപാമൈൻ റിലീസുമായി ക്രിയാത്മകമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു (11). ഞാൻncreased ഡി2വിഎസിലെ ആർ ബന്ധം ഭക്ഷണ സൂചകങ്ങളുടെ പ്രചോദനാത്മക ഫലങ്ങൾ‌ക്ക് കാരണമായേക്കാം, അതുവഴി ഭക്ഷണത്തിൻറെ എണ്ണം വർദ്ധിക്കും. നേരെമറിച്ച്, ലെപ്റ്റിൻ, ഇൻസുലിൻ, energy ർജ്ജ സമൃദ്ധി സൂചിപ്പിക്കുന്ന ഹോർമോണുകൾ, ന്യൂക്ലിയസ് അക്കുമ്പെൻസിലെ ഡോപാമൈൻ സിഗ്നലിംഗ് കുറയ്ക്കുകയും ഭക്ഷണം അടിച്ചമർത്തുകയും ചെയ്യുന്നു (43). ടിഹസ്, വർദ്ധിച്ച ഡി2ആർ അഫിനിറ്റി, ഡോപാമൈൻ അളവ് കുറച്ചുകൊണ്ട് സൂചിപ്പിക്കുന്ന തൃപ്തിയെ എതിർക്കുന്നു, അതുവഴി “എപ്പോൾ നിർത്തണമെന്ന് അറിയാതെ” ഭക്ഷണം കഴിക്കാൻ സാധ്യതയുണ്ട്.
മുമ്പത്തെ ഗവേഷണങ്ങളുമായി ചേർന്ന് ഞങ്ങളുടെ കണ്ടെത്തലുകൾ ഡി തമ്മിലുള്ള വിച്ഛേദിക്കാനാവാത്ത ബന്ധത്തെ സൂചിപ്പിക്കുന്നു2ആർ ഫംഗ്ഷനും ബി‌എം‌ഐയും അമിതവണ്ണവും ആരോഗ്യവും. സാധാരണ പരിധിക്കുള്ളിലെ ഉയർന്ന ഭാരം ഡിയിലെ വർദ്ധനവ് മൂലം നയിച്ചേക്കാം2ആർ അഫിനിറ്റി (ഇൻ‌സെന്റീവ് സെൻസിറ്റൈസേഷൻ), അതേസമയം അമിതവണ്ണത്തിന്റെ ഉയർന്ന ഭാരം ഡി കുറയ്ക്കുന്നതിലൂടെ നയിക്കപ്പെടാം2ആർ എക്സ്പ്രഷൻ (റിവാർഡ് കുറവ്). മൊത്തം ഡി കുറയ്ക്കുന്നതുമായി ബന്ധപ്പെട്ടതാണ് അമിതവണ്ണം2ആർ എക്സ്പ്രഷൻ (3,5), കുറച്ച ഡി പ്രതിഫലിപ്പിക്കുന്നു2R ആസക്തി മയക്കുമരുന്നിന് അടിമയായി കാണപ്പെടുന്നു (44). ഇത് സൂചിപ്പിക്കുന്നത് തുടർച്ചയായി ഭക്ഷണം നൽകുന്ന സ്വഭാവം നിലനിൽക്കുമെങ്കിലും, അമിതവണ്ണത്തിന്റെ അവസ്ഥ, മയക്കുമരുന്നിന് അടിമപ്പെടുന്നതുപോലെയായിരിക്കാം.. കുറവ് [11സി] - സ്ട്രൈറ്റത്തിലെ റാക്ലോപ്രൈഡ് ബൈൻഡിംഗ് അമിതവണ്ണമുള്ളവരിൽ വലിയ ബി‌എം‌ഐയുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു, പക്ഷേ ആരോഗ്യകരമായ നിയന്ത്രണ വിഷയങ്ങളിൽ അല്ല (5). സ്ഥിരമായി, പൊണ്ണത്തടിയുള്ള വ്യക്തികൾ ഇത് വഹിക്കാനുള്ള സാധ്യത കൂടുതലാണ് തഖ്ഡിയുടെ 1 A1 ഓൺലൈൻ2ആർ ജീൻ (45), ഇത് കുറച്ച ഡി യുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു2R പദപ്രയോഗവും [11സി] -രാക്ലോപ്രൈഡ് ബൈൻഡിംഗ് (46). കുറച്ചതിനെ ഇത് കൂടുതൽ പിന്തുണയ്ക്കുന്നു [11സി] - അമിതവണ്ണത്തിൽ റാക്ലോപ്രൈഡ് ബന്ധിപ്പിക്കുന്നത് കുറച്ച ഡി പ്രതിഫലിപ്പിക്കുന്നു2R എക്സ്പ്രഷൻ, ഒരു “റിവാർഡ് ഡെഫിഷ്യൻസി സിൻഡ്രോം” ലേക്ക് നയിക്കുന്നു, അതിലൂടെ പൊണ്ണത്തടിയുള്ള വ്യക്തികൾ റിവാർഡ് സർക്യൂട്ടുകളുടെ ഹൈപ്പോ ആക്റ്റിവേഷന് പരിഹാരം കാണാൻ അമിതമായി ഭക്ഷണം കഴിക്കുന്നു (5). ഡിയുടെ പങ്ക് പരിശോധിക്കാൻ ഭാവി ഗവേഷണം ആവശ്യമാണ്2അമിതവണ്ണത്തിൽ R ബന്ധം.
ഇത് ഒരു മുൻകാല പഠനമായതിനാൽ, ഞങ്ങളുടെ വിഷയങ്ങളിൽ റിവാർഡ് സെൻസിറ്റിവിറ്റിയുടെ നേരിട്ടുള്ള അളവ് ഞങ്ങൾക്ക് ഉണ്ടായിരുന്നില്ല. എന്നിരുന്നാലും, ഞങ്ങളുടെ വ്യാഖ്യാനം പ്രതിഫലത്തോടുള്ള സംവേദനക്ഷമതയും (SR) ബി‌എം‌ഐയും (ലീനിയർ ബന്ധത്തിന്റെ സമീപകാല കണ്ടെത്തലുകളുമായി പൊരുത്തപ്പെടുന്നു)31), ഇത് കുട്ടികളിൽ പകർത്തി (33). നോൺ‌ബോസ് ബി‌എം‌ഐ പരിധിക്കുള്ളിൽ, സ്വയം റിപ്പോർട്ട് ചെയ്ത എസ്‌ആർ, ബി‌എം‌ഐ എന്നിവ തമ്മിൽ ഒരു നല്ല ബന്ധമുണ്ടെന്ന് ഈ പഠനങ്ങൾ തെളിയിക്കുന്നു, ഉയർന്ന ബി‌എം‌ഐ വർദ്ധിച്ച എസ്ആറുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു. അതിനാൽ, സാധാരണ പരിധിക്കുള്ളിൽ, ഉയർന്ന ബി‌എം‌ഐ ഭക്ഷണം പോലുള്ള പ്രതിഫലങ്ങൾക്കായുള്ള വിശപ്പ് വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നതുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു. വർദ്ധിച്ച ഡി ഞങ്ങൾ നിർദ്ദേശിക്കുന്നു2R ബന്ധം ഒരു ന്യൂറോബയോളജിക്കൽ സംവിധാനമായിരിക്കാം. ഈ പഠനങ്ങൾ അമിതവണ്ണ പരിധിക്കുള്ളിൽ ബി‌എം‌ഐയും എസ്‌ആറും തമ്മിൽ നെഗറ്റീവ് ബന്ധമുണ്ടെന്നും ഉയർന്ന ബി‌എം‌ഐ കുറച്ച എസ്ആറുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നുവെന്നും നിരീക്ഷിക്കുന്നു. ഇത് അമിതവണ്ണം പ്രതിഫലത്തിന്റെ അപര്യാപ്തതയുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു, ഇത് നഷ്ടപരിഹാര അമിത ഭക്ഷണത്തിലേക്ക് നയിക്കുന്നു, ഡി കുറയുന്നു2ആർ എക്സ്പ്രഷൻ ഒരു ന്യൂറോബയോളജിക്കൽ ഘടകമാണ്.
ഞങ്ങളുടെ ഗ്രൂപ്പും മറ്റുള്ളവരുമൊത്ത് ഡിയുമായി ബന്ധപ്പെട്ട സാധാരണ ഭാരം കണ്ടെത്തിയില്ല2ഡോർസൽ സ്ട്രിയാറ്റത്തിലെ R പ്രവർത്തനം. ഡോർസൽ സ്ട്രിയാറ്റത്തിന്റെ അസാധാരണമായ പ്രവർത്തനം അമിതവണ്ണവും കൂടാതെ / അല്ലെങ്കിൽ ഭക്ഷണ ആസക്തിയുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു. കുറച്ച ഡി2R പദപ്രയോഗം അമിതവണ്ണമുള്ള മനുഷ്യരുടെ ഡോർസൽ സ്ട്രിറ്റത്തിൽ കാണപ്പെടുന്നു (6) അമിതവണ്ണത്തിന്റെ മൃഗങ്ങളുടെ മാതൃകയിലും (3). പൊണ്ണത്തടി അപകടസാധ്യതയുള്ള യുവാക്കൾ രുചികരമായ ഭക്ഷണവും പണത്തിന്റെ പ്രതിഫലവും ലഭിക്കുമ്പോൾ ശരിയായ കോഡേറ്റിൽ കൂടുതൽ സജീവമാക്കൽ കാണിക്കുന്നു (47). അതുപോലെ, അമിതവണ്ണമുള്ളവർ യൂഗ്ലിസെമിക് ഹൈപ്പർ‌സുലിനെമിയ (ഇൻഡ്യൂസ്ഡ് തൃപ്തി) സമയത്ത് ശരിയായ കോഡേറ്റിലെ ഭക്ഷണ സൂചകങ്ങൾക്ക് പ്രതികരണമായി വർദ്ധിച്ച ഗ്ലൂക്കോസ് മെറ്റബോളിസവും സജീവമാക്കലും കാണിക്കുന്നു (48). രസകരമെന്നു പറയട്ടെ, സാധാരണ ബി‌എം‌ഐയും [11സി] - (+) - വലത് വിഎസിൽ പി‌എച്ച്‌എൻ‌ഒ ബൈൻഡിംഗ് ശക്തമായിരുന്നു. ഭാവിയിലെ ഗവേഷണങ്ങൾ ഡോർസൽ, വെൻട്രൽ സ്ട്രിയാറ്റം, ബി‌എം‌ഐയിലെ ഓരോ അർദ്ധഗോളത്തിന്റെയും പങ്ക് വ്യക്തമാക്കണം.
നിലവിലെ പഠനത്തിന് നിരവധി പരിമിതികളുണ്ട്. ആദ്യം, ഈ പഠനം മുൻകാല അവലോകനമായിരുന്നു. രണ്ടാമതായി, പങ്കെടുക്കുന്നവരിലെ ഭക്ഷണ സ്വഭാവങ്ങളോ അഡിപോസിറ്റിയോ ഞങ്ങൾ നേരിട്ട് കണക്കാക്കിയിട്ടില്ല. മൂന്നാമത്, [11സി] - (+) - വിഎസിലെ പി‌എച്ച്‌എൻ‌ഒ സിഗ്നൽ ഡി മൂലമാണ്2R ബൈൻഡിംഗ്, ഞങ്ങൾക്ക് ഡിയുടെ സംഭാവന വ്യാകരിക്കാൻ കഴിഞ്ഞില്ല3രൂപ; അതിനാൽ, ഡിയിലെ മാറ്റങ്ങൾ3R പദപ്രയോഗം പൂർണ്ണമായി തള്ളിക്കളയാനാവില്ല. അവസാനമായി, ഞങ്ങൾ എൻ‌ഡോജെനസ് ഡോപാമൈൻ അളവ് പരിശോധിച്ചില്ല; അതിനാൽ, അതിന്റെ സംഭാവന പൂർണ്ണമായും തള്ളിക്കളയാനാവില്ല. ഈ പഠനം ഡിയുടെ പങ്ക് പര്യവേക്ഷണം ചെയ്യുന്നതിനുള്ള അടിത്തറ സജ്ജമാക്കുന്നു2R അഗോണിസ്റ്റ് ബൈൻഡിംഗ് സൈറ്റുകൾ എറ്റോളജി, ചികിത്സ, അമിതവണ്ണം തടയൽ.
അക്നോളജ്മെന്റ്
വിവരശേഖരണത്തിലെ സാങ്കേതിക സഹായത്തിന് രചയിതാക്കൾ സെന്റർ ഫോർ ആഡിക്ഷൻ ആന്റ് മെന്റൽ ഹെൽത്തിലെ പിഇടി സെന്റർ സ്റ്റാഫുകൾക്ക്, ആൽ‌വിന എൻ‌ജി, ലോറ ഗുയിൻ എന്നിവരോട് നന്ദി പറയുന്നു. പങ്കാളിത്ത നിയമനത്തിന് സഹായിച്ചതിന് വണ്ണ മാർ, കരോൾ ബോർലിഡോ, കാത്രിൻ കലഹാനി-ബാർഗിസ് എന്നിവരോടും അവർ നന്ദി പറയുന്നു.
കനേഡിയൻ ഇൻസ്റ്റിറ്റ്യൂട്ട് ഓഫ് ഹെൽത്ത് റിസർച്ചും (MOP-114989) യുഎസ് നാഷണൽ ഇൻസ്റ്റിറ്റ്യൂട്ട് ഓഫ് ഹെൽത്തും (RO1MH084886-01A2) ഈ പഠനത്തിന് ഭാഗികമായി ധനസഹായം നൽകി.
അടിക്കുറിപ്പുകൾ
ജപ്പാൻ സൊസൈറ്റി ഫോർ ദി പ്രമോഷൻ ഓഫ് സയൻസ്, ഇനോകാഷിറ ഹോസ്പിറ്റൽ റിസർച്ച് ഫണ്ട് എന്നിവയിൽ നിന്ന് ഗ്രാക്സോ സ്മിത്ത് ക്ലൈൻ, ജാൻസെൻ ഫാർമസ്യൂട്ടിക്കൽ, ഫൈസർ, യോഷിതോമിയാകുഹിൻ എന്നിവരിൽ നിന്ന് കഴിഞ്ഞ എക്സ്എൻ‌യു‌എം‌എക്സ് വർഷങ്ങളിൽ നിന്ന് ഗ്രാന്റുകൾ ലഭിച്ചതായി ഡോ. നകജിമ റിപ്പോർട്ട് ചെയ്യുന്നു. ഡോ. ഗ്രാഫ്-ഗ്വെറോയ്ക്ക് നിലവിൽ ഇനിപ്പറയുന്ന ബാഹ്യ ഫണ്ടിംഗ് ഏജൻസികളിൽ നിന്ന് ഗവേഷണ പിന്തുണ ലഭിക്കുന്നു: കനേഡിയൻ ഇൻസ്റ്റിറ്റ്യൂട്ട് ഓഫ് ഹെൽത്ത് റിസർച്ച്, യുഎസ് നാഷണൽ ഇൻസ്റ്റിറ്റ്യൂട്ട് ഓഫ് ഹെൽത്ത്, മെക്സിക്കോ ഇൻസ്റ്റിറ്റ്യൂട്ടോ ഡി സിയാൻസിയ വൈ ടെക്നോളജിയ പാരാ ലാ ക്യാപിറ്റൽ ഡെൽ കോനോസിമിയന്റോ എൻ എൽ ഡിസ്ട്രിറ്റോ ഫെഡറൽ (ഐസിടിടിഎഫ്). അബോട്ട് ലബോറട്ടറീസ്, ഗെഡിയൻ-റിക്ടർ പി‌എൽ‌സി, ലണ്ട്ബെക്ക് എന്നിവയിൽ നിന്നും അദ്ദേഹത്തിന് പ്രൊഫഷണൽ സേവന നഷ്ടപരിഹാരം ലഭിച്ചിട്ടുണ്ട്; ജാൻസനിൽ നിന്ന് പിന്തുണ നൽകുക; എലി ലില്ലിയിൽ നിന്ന് സ്പീക്കർ നഷ്ടപരിഹാരം. കാരവാജിയോ, ശ്രീമതി. റെയ്റ്റ്‌സിൻ, ഡോ. ജെറെറ്റ്‌സെൻ, ഡോ. വിൽസൺ എന്നിവർ ബയോമെഡിക്കൽ സാമ്പത്തിക താൽപ്പര്യങ്ങളോ താൽപ്പര്യ വൈരുദ്ധ്യങ്ങളോ റിപ്പോർട്ട് ചെയ്തിട്ടില്ല.
അവലംബം
;