Нийтлэг мэдрэлийн уян налархайн механизмын тухай Байгалийн болон Эмийн Шагналын тухай хууль ΔFosB гол хянагч (2013)

Энэхүү судалгаагаар DeltaFosB дээр бэлгийн урамшууллын үр нөлөө, DeltaFosB-ийн бэлгийн зан байдал, шагналд үзүүлэх нөлөөг судлав. Мансууруулах бодисын донтолтын үед тохиолддог стандарт молекулын өөрчлөлт нь бэлгийн харьцаанд ордогтой ижил болохыг тогтоожээ. Өөрөөр хэлбэл, DeltaFosB нь бэлгийн сэрлийг өдөөж хөгжсөн боловч хар тамхи нь яг энэ механизмыг хулгайлдаг. Хар тамхинд донтох нь зан авираас хамааралтай болох, зан авирт донтох нь зүгээр л албадлага (энэ нь юу гэсэн үг вэ) болох тухай маргаан өндөрлөв. Ижил схемүүд, ижил механизмууд, эсийн ижил өөрчлөлтүүд, үүнтэй холбоотой зан үйлүүд - ялимгүй ялгаатай байдал.

J Neurosci. 2013 Feb 20;33(8):3434-3442.

БҮРЭН Уншлага

Pitchers KK, Vialou V, Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman MN, LM хөргөх.

Эх сурвалж

Шулихын Анагаах ухаан, шүдний сургуулийн Анатоми ба эсийн биологийн тэнхим, Лондонгийн Баруун Онтариогийн Их Сургууль, Канадын Онтарио, N6A 3K7, Мичиганы Их Сургуулийн Молекул ба Интеграци Физиологийн Тэнхим, Анн Арбор, Мичиган 48109, Фишбергийн Мэдрэл, Фридман Тархины хүрээлэн, Нью-Йорк, Нью-Йорк, Синайн Маунтын Анагаах Ухааны Сургууль, Миссисипи мужийн Миссисипи мужийн Жексон мужийн Анагаах ухааны төвийн Нейробиологи ба анатомийн шинжлэх ухаан ба физиологи, биофизикийн тэнхимүүд 10029.

Товч

Хүчирхийлэлд өртөх мансууруулах эм нь өвөрмөц шагнал урамших, ялангуяа довтолгооны цөм (NAc) -д невропатик эмгэгийг өдөөж улмаар донтуулах зан төлөвийг хөгжүүлэх, илэрхийлэхэд хүргэдэг. Сүүлийн үеийн нотолгоо нь байгалийн урамшуулал нь NAc-тэй ижил төстэй өөрчлөлтүүдийг үүсгэж болох бөгөөд ингэснээр эм нь байгалийн урамшуулал бүхий хуваалцсан уян хатан механизмыг идэвхжүүлж, байгалийн ба эмийн урамшуулал.

Энэ судалгаанд эрэгтэй харханд бэлгийн харьцаанд орсон бэлгийн туршлагаас харахад богинохон хугацаанд буюу богино хугацааны бэлгийн хавьталд орох нь амфетамины урамшууллыг нэмэгдүүлж, бага тунгаар (0.5 мг / кг) амфетаминыг мэдэрч болзошгүй болзошгүй нөхцөлд тохирсон амфетамины урамшууллыг бий болгодог. Түүнээс гадна амфетамины урамшуулал нь урт хугацааны илэрхийлэл биш боловч NAc-ийн dendritic spines-ийн түр зуурын өсөлттэй холбоотой юм. Дараа нь транскрипцийн коэффициент ΔFosB нь бэлгийн туршлагаас үүдэлтэй өсгөсөн amphetamine шагнал болон NAc neurons-ийн dendritic spines-ийн өсөлтийг давамгайлах сөрөг давуу эрхтэй түнш ΔJunD вируст генийн генийн дамжуулалтаар үүсгэсэн. Үүнээс гадна бэлгийн туршлагаас үүдэлтэй эмийн шагнал, осФосб, синаринези зэрэг нь NAК-ийн D1 рецепторийг идэвхжүүлсэн допаминаас хамааралтай болохыг харуулсан. D1 рецепторын D2 рецепторын эм бэлдмэлийг хориглосноос гадна бэлгийн үйл ажиллагааны үед НКС-ийн фосфатын фосфорыг сулруулсан ба синогенезийн болон мэдрэмтгий амфетамины урамшуулал нэмэгдсэн.

TОсол, эдгээр дүгнэлтүүд нь мансууруулах бодис, байгалийн шагнал зан төлөв нь эмийн донтох эмзэг байдлыг хянах нийтлэг молекул болон үүрэн механизм дээр ажилладаг гэж үздэг бөгөөд энэ нь эмзэг байдлыг нэмэгдүүлж Фосб болон түүний доод трансекцийн зорилтоор зохицуулагддаг болохыг харуулж байна.

Оршил

Байгалийн урамшууллын зан үйл, эмийн шагнал нь ерөнхий мэдрэлийн замд, молекулын допамин (ДА) системд гол үүрэг гүйцэтгэдэг (үүнд: nucleus accumbens (NAc)Kelley, 2004). Мансууруулах бодисын хэрэглээ нь мансууруулах бодисын хэрэглээнээс мансууруулах бодисын донтолт руу шилжин ороход нөлөөлдөг мансууруулах бодисын тогтолцоонд нейропластик байдал үүсгэдэг.Hyman et al., 2006; Каер, Маленка, 2007; Каливас, 2009; Чен нар, 2010; Koob and Volkow, 2010; Чоно, 2010a; Mameli and Luscher, 2011). Мансууруулах бодис, байгалийн ашиг шим нь мезолимик системд ижил мэдрэлүүдийг идэвхжүүлэхгүй гэж таамаглаж байна. Ингэснээр энэ эмийг өөрөөр хэлбэл, уг хэлхээг (Камерон, Карелли, 2012). Гэсэн хэдий ч байгалийн ба эмийн урамшуулал нь байгалийн нөхөн төлбөрийн хоорондох харилцан үйлчлэлийг ижил төстэй, ялангуяа бэлгийн харьцаа, мөн хүчирхийллийн эмийн үр нөлөө (Frohmader et al., 2010a; Pitchers et al., 2010a; Olsen, 2011).

Бэлгийн зан үйл нь маш их үр дүнтэй байдаг (Tenk et al., 2009),

  • бэлгийн туршлага нь мансууруулах бодисонд хамааралтай зан үйлийг эмчилдэг, үүнд амфетамин (Amph) -д (Bradley and Meisel, 2001; Pitchers et al., 2010a)
  • мөн шагналын хэмжээг нэмэгдүүлэх (Pitchers et al., 2010a).
  • Үүнээс гадна сексийн туршлага нь NAc-ийн мэдрэлийн уян хатан байдлыг өдөөж сэтгэл мэдрэлийн эмгэгээс үүдэлтэй, үүнд нэмэгдэж буй нугасны нурууны нягт (Meisel болон Mullins, 2006; Pitchers et al., 2010a),
  • глутаматын рецепторыг өөрчилсөн, сфинксийн хүчирхэг синаксын бууралтыг NAc бүрхүүлийн мэдрэл (Pitchers et al., 2012).
  • Эцэст нь, бэлгийн туршлагаас татгалзах хугацаа Amph шагналын, NAc spinogenesis (Pitchers et al., 2010a), болон глутамат рецептороор дамжуулан худалдаалах (Pitchers et al., 2012).

Эдгээр олдворууд нь байгалийн болон эмийн шагналын туршлага нь мэдрэлийн уян хатан байдлын нийтлэг механизмтай байдаг нь эргээд мансууруулах бодисыг эмзэг байдалд хүргэдэг.

Одоогийн судалгааны зорилго нь секс туршлагаас үүдэлтэй уян хатан байдлыг зуучлах механизмыг тодорхойлох явдал юм. Тухайлбал, фосфорын фактор ΔФосб нь байгалийн ба эмийн урамшууллын аль алины үр нөлөөнд оролцдог тул шалгагддаг (Nestler нар, 2001; Werme et al., 2002; Olausson et al., 2006; Wallace нар, 2008; Hedges et al., 2009; Pitchers et al., 2010b). Түүнчлэн D1 D1 рецептор (D1R) нь бэлгийн туршлагаас үүдэлтэй мэдрэлийн уян хатан байдлыг шалгасан учир NAc ΔFosB индукцийн болон сэтгэцийн эмчилгээ хийсний дараа сийвэнгийн нягт нэмэгдсэний улмаас DXNUMXR агуулсан мэдрэлийн эсүүд (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009) ба D1R идэвхжүүлэлтээс хамаардаг (Zhang et al., 2002).

Энд бид вирусын вектораар удирддаг ΔFosB, шошгололт, фармакологийн боловсруулалтыг ашиглан вирусийн вектороор удирдуулсан текстийг ашиглана. Амплекс урамшуулалыг хөнгөвчлөхийн тулд сексийн туршлагын хөндлөнгийн мэдрэмжийн үр дагаврыг дагаж, шагналыг түр зогсооно. D1R-хамаарах индукц ΔФосБ-ийн NAc ба NAc-ийн нугасны нурууны нягтаршлын өсөлт. Үүний үр дүнд байгалийн болон эмийн урамшуулал нь мэдрэлийн уян хатан байдлын нийтлэг механизмтай, ΔФосБ нь нэн чухал зуучлагч гэж үздэг баримт нотолгоо юм.

Материал, арга зүй

Амьтад.

225-250 g) Sprague Dawley хархнууд (Charles River Laboratories) туршилт туршид ижил хүйстэн хосолсон Plexiglas cages-д байрлаж, температур, чийгшлийн зохицуулалт болон 210 / 220 цагт хүнс, ус бүхий гэрэл / харанхуй цикл чөлөөтэй байдаг. Туршилтад оролцсон эмэгтэйн түншүүд өндгөвчний эмчилгээ хийлгэж, 12% estradiol benzoate (Sigma-Aldrich) болон 12 μg прогестероныг (5 мл кунжутын тос, Сигма-Альдрих) агуулсан 500 h-ийн сорилыг тарихаас өмнө тарьсан. Бүх журмыг Баруун Онтариогийн Их Сургуулийн Animal Care and Use Committees, Мичиганы Их Сургуулийн зөвшөөрлөөр батлуулсан ба амьтны эрүүл мэндийн үндэсний зөвлөл, эрүүл мэндийн үндэсний зөвлөлийн удирдамжид нийцсэн сээр нуруутан амьтдын судалгааг хийсэн.

Бэлгийн зан үйл.

Хоолны суулт нь харанхуй үе шатанд (2 ба 6 h-ийн хоорондох харанхуй үеэс эхлэн) улаан толбо, цэвэр сорох тор (60 × 45 × 50 cm) -аар илэрдэг. 4 эсвэл 5-ийн өдөр тутмын семинарын үеэр ялгардаг эрчүүдийн хархууд. Таван чуулганыг сонгосон нь бид энэ загварыг бэлгийн зан үйлийг урт хугацааны туршид хүргэхэд хүргэдэг болохыг харуулсанPitchers et al., 2010b), Амф поломерийн үйл ажиллагаанд хөндлөнгөөс нөлөөлдөг (Pitchers et al., 2010a), шагнал (Pitchers et al., 2010a). Ejaculation семинар бүрийн төгсгөлийн цэг болох сонгосон учир Amph locomotor мэдрэхүйд сексийн шинжилгээний үр нөлөөний нэн чухал болохыг харуулсан.Pitchers et al., 2010a) нь амьтад эмэгтэйчүүдтэй бэлгийн хавьталд орохгүй байх үед тохиолддоггүй байсан. Бэлгийн зан їйлийн параметрїїд (єєрєєр хэлбэл, хожимдож эхлээд холбох, бєглєрєх, ejaculation, холболтын тоо, нєлєєллийн тоо) урьд ємнє дурдсанчланPitchers et al., 2010b). Бүх туршилтуудын хувьд бэлгийн харилцааны бүлгүүд бэлгийн зан үйлтэй (жирийн бэлгийн хавьталтын тоо, завсарлага бүрт саатал үүсэх байдал) таарч байв. Тав дахь нөхөрлөлийн дараа эрэгтэйчүүд ижил хүйстэнтэй бэлгийн хавьталд ордог бөгөөд 1, 7, эсвэл 28-ийн бэлгийн дургүйцлийн үед бэлгийн харьцаанд орохгүй байх тохиолдол гардаг. Бэлгэвч үлдсэн амьтад бэлгийн хүчирхийллийн эрчүүдтэй ижил өрөөнд байрладаг байсан. Үүнээс гадна, хүлээн авалтгүй эмэгтэйд хандахгүйгээр 5-ийн дараалсан өдрүүдийн туршид туранхай хяналтыг цэвэр сорьцонд хийнэ.

ΔFosB илэрхийлэл.

Амьтад нь ноцтой (натри pentobarbital; 390 mg / kg; ip), 50 мл 0.9% давстай, 500% paraformaldehyde (Sigma-Aldrich) 4 м фосфат буфер (PB) цэг ба DR антагонист туршилт. Тархи нь 0.1 h-ийг тасалгааны температурт байрлуулж 1% sucrose болон 4% натрийн азид дахь 20 ° C-д хадгалж 0.01 m PB -д байрлуулсан. DR DR антагонист туршилтуудын хувьд тархийг салгаж, sagittal тэнхлэгийн дагуу хоёр хуваасан. Нэг хэсэг нь PB-д хадгалагдаж, DiOlistics-д хэрэглэгддэг ба нөгөө нь ФОББ-д зориулж боловсруулагдсан. Корлон хэсгүүд (0.1 μm) -ийг хөлдөөх микромом (Microm H35R), криопротектант уусмал (400% сахароз ба 30% этилен гликол дахь 30 m PB) дөрвөн параллель цувралаар цуглуулж, -0.1 ° С-д хадгалав. Үнэгүй хөвөх хэсгүүдийг 20 m PBS, pH 0.1, инкубацийн хооронд өргөнөөр угаана. Бүх алхамууд өрөөний температурт байсан. Хэсэг нь 7.35% H-д өртсөн2O2 (10 мин) болон инкубаторын уусмал (1 h; PBS агуулсан 0.1% BSA, Фишер, 0.4% Triton X-100, Sigma-Aldrich). Хэсэг нь дараа нь pan-FosB туулайн поликлональ эсрэгбие (1: 5K; sc-48 Santa Cruz Biotechnology) -д шөнөжин бэхэлсэн байна.Perrotti et al., 2004, 2008; Pitchers et al., 2010b). Пан-FosB эсрэгбиеийг FosB ба ΔFosB-ийн хуваалцсан дотоод бүсийн эсрэг өсгөсөн бөгөөд өмнө нь studyFosB эсийг энэ судалгаанд ашигласан цаг хугацаанд нь (өдөөлт хийснээс хойш> 1 хоногийн дараа) тусгайлан харуулдаг онцлогтой байв.Perrotti et al., 2004, 2008; Pitchers et al., 2010b). Дараа нь биотин-ямааны ямааны эсрэг туулайн IgG (1 h, 1: 500 PBS +, Vector Laboratories), avidin-biotin-horseradish пероксидаз (1 h, ABC элит, 1: 1000, PBS, Vector Laboratories) 0.02% 3,3'-диининобензидин тетрахидрохлорид (10 мин, Сигма-Альдрих) 0.02% никелийн сульфаттай 0.1 m PB -тэй устөрөгчийн хэт исэлтэй (0.015%). Бетутил фталат ксилентэй Superfrost дээр нэмээд шилэн слайд (Фишер) дээр суурилуулсан.

Өмнө нь тайлбарласны дагуу ΔFosB-IR эсийн тоонууд NAc бүрхүүл болон үндсэн судалгаанд (400 × 600 μm)Pitchers et al., 2010b). Үхрийн нэг дунджаар хоёр салбарыг NAc дэд бүсэд тооцоолсон. Цаг хугацааны туршилтын явцад ΔФосБ-IR эсийн тоо нь тохирох цаг хугацаанд тахир дутуугийн хяналтын бүлгийн дахин өөрчлөлтийн илэрхийлэл болж, тухайн бүс бүрт туршлагатай болон гэнэн бүлгүүдийн хоорондын ялгаагүйгээр t Ач холбогдол бүхий тесттэй p <0.05. ΔJunD-AAV ба DR антагонист туршилтуудад хоёр ба нэг талын ANOVA тус тус болон Холм-Сидак аргыг ашигласан болно. Нэмж дурдахад DR антагонист туршилтанд хамрагдсан бүх амьтдын ΔFosB-IR эсийг нурууны стриатумд (анализын талбай: 200 × 600 мкм), нэн даруй NAc ба хажуугийн ховдолын зэргэлдээ тоологджээ. Нэг талын ANOVA ба t Тестүүд нь бүлгүүдийн хоорондын харьцуулалтыг хийсэн.

DiOlistics.

Цаг хугацаа ба ΔJunD вирусын векторын туршилтанд 50 мл давсны (0.9%) -ийг дотооддоо шингээж, дараа нь 500 мл 2% paraformaldehyde 0.1 m PB-д 100 мл. Тархи нь (0.1 μm coronal) 0.01 m PB-д 4% натрийн азидыг хадгалсан 1.3 ° C-д хадгалагдаж байгаа vibratome (Microm) болон 1,1 m PB-ийн хэсгүүдийг ашиглана. Вольфрамын тоосонцор (3,3,3 μm диаметр, Bio-Rad), липопфик карбоцианины будгийн ДиИ (3'-dioctadecyl-XNUMX'XNUMX'-тетрраметилиндокарбоцианин перхлорат, Invitrogen) -ийг өмнө ньForlano болон Woolley, 2010). DiN-coated вольфрамын хэсгүүд 160-180 psi-ийн HNNX-ийн генийн системийг (Bio-Rad) 3.0 μm сүвний хэмжээтэй (BD Biosciences) шүүлтүүрээр дамжуулан хүргэж, 0.1 m PB-д мэдрэлийн мембранаар нэвчүүлэхийг зөвшөөрдөг 24-4 psi 4 цаг байхад 3 ° C-д гэрлийн хамгаалалттай байна. Дараа нь зүсмэлүүд нь 1,4% paraformaldehyde дэхь 2,2% paraformaldehyde-ийн хувьд 50 h-ийн температурт тохирсон өрөөний температурт PB-д угааж, хүрээтэй битүүмжилсэн камерууд (Bio-Rad) -т гельватол агуулсан XNUMX-diazabicyclo (XNUMX) XNUMX мг / мл, Sigma-Aldrich) (Lennette, 1978).

DiI-labeled neurons-ийг хэрэглэсэн Zeiss LSM 510 м confocal микроскоп (Карл Zeiss) ба гели / неон 543 nm лазер. Амьтан бүрийн хувьд NAc дэд бүс бүрт, эсвэл бүрхүүлд (ΔJunD-AAV болон DR антагонист туршилтуудад байрлах хязгаарын ховдол ба урд хэсгийн комбинацын байршлыг харгалзан) бүрхүүлд Бөөрний тоо хэмжээг тогтоох хоёрдох дарааллын эмгэгийг сонирхож байна. Нейрон бүрийн хувьд 2-5 хагарлууд 2-4 μm-ийн нийт dendritic уртыг тоогоор шинжлэв. 40 × water-immersion объектыг 100 μm интервал дээр z-сайт, 3D дүрсийг дахин бүтээж байсан (Zeiss) болон програм хангамжаар санал болгосон дасан зохицох (сохор) болон онолын форматыг ашиглан деконвиллерийн (Autoquant X, Media Cybernetics) хэрэглэсэн. Нурууны нягтралыг Imaris програм хангамжийн багцын Filament модулийг ашиглан тооцоолсон (7.0, Bitplane хувилбар). Цочмог нугасны нугасны тоо 10 μm, нурууны хувьд дунджаар, дараа нь амьтанд ногдож байв. Статистикийн зөрүүг цаг хугацааны цэг бүрт (бэлгийн туршлага, NAc дэд бүс), мөн ΔJunD туршилт (хүчин зүйл: бэлгийн туршлага, вирусны вектор), нэг удаа DR DR antagonist туршилт дээр ANOVA арга. Бүлгийн харьцуулалтыг Holm-Sidak аргаар боловсруулсан p <0.05.

Байшингийн таатай нөхцөл.

CPP туршилтын загвар нь өмнө нь тайлбарласантай ижил байсан (Pitchers et al., 2010a(Med Associates), d-Amph сульфат (Amph, Sigma-Aldrich, 0.5 мг / мл / кг-ийн дан хосолсон туршилтыг чөлөөт бааз дээр суурилсан) давхарын тасалгаа, давхарын хөлөг онгоцонд саажилтгүй тасалгаанд гэрлийн эхний хагаст гүйцэтгэсэн. Хоёр өрөөнд мал амьтдыг давстай болгосон.

Туршилтын дараах үе шатанд туршилтыг хасах хугацааг тооцоолсон хугацаанаас (секундээр) амьтанд зориулж CPP оноог тооцоолсон. Нэг талын ANOVA болон Holm-Sidak аргыг туршилтын хугацаан дахь бүлгүүдтэй харьцуулах зорилгоор ашигласан. Тодруулаагүй t Тодорхойлолт бүхий ач холбогдлын талаархи туршилт p <0.05-ийг Naive-Sal ба Naive Amph-ийг цаг хугацааны туршилтын цаг бүрийн цэг, compareJunD туршилтын вирусын вектор эмчилгээ бүрийн харьцуулалт хийхэд ашигласан болно. Цаг хугацааны туршилтанд бэлгийн харьцаанд орсон туршлагатай бүлгүүдийг (Exp-Sal, 7 d Exp Amph ба 28 d Exp Amph) харьцуулахын тулд нэг талын ANOVA ба Холм-Сидак аргыг ашигласан. t 2 naive бүлгүүдийг харьцуулахын тулд тестийг ашиглана. DR хоёрын эсрэг хоѐр антагонист туршилт дахь бүх бүлгийг харьцуулах зорилгоор хоёр талын ANOVA болон Холм-Сунсан аргыг ашигласан. Хоёр хосгүй t ӨНӨӨД-ийн анализыг зөвшөөрөх ΔJunD бүлгүүдэд өгөгдөл хэтэрхий хувьссан тул Nave-Sal болон Naive Amph бүлгүүдийг вирусны векторын эмчилгээний нөхцөл бүрээр (GFP эсвэл ΔJunD) харьцуулахын тулд тестийг ашигласан. Бүх ач холбогдлын түвшинг тогтоосон p <0.05.

Вирал векторын туршилт.

Эрэгтэй хархнууд кетамин (87 mg / ml / kg; ip), xylazine (13 mg / ml / kg ip), стероидазын аппарат (Kopf Instruments) -д байрлуулсан бөгөөд хоёр талт бичил титэмтэй рецептортой холбоотой вирусийн вектор кодчилол Зөвхөн GFP (ногоон флюресцент уураг), эсвэл ΔJunD (ΔFosB-ийн зонхилох эерэг-сөрөг холбогч түнш) ба GFP, NAc (координат: AP + 1.5, ML ± 1.2, bregma, DV -7.6 гавлын яснаас) 1.5 Хэмилтон тариур ашиглан 7 мин-ээр (Харвардын аппарат) ашиглана. ΔJunD Δ ФосБ-д суурилсан транскрипцыг Δ ФосБ-тэй өрсөлдүүлэх замаар өрсөлдөөнөөр бууруулж улмаар зорилтот генийн дэмжигч нутгуудад AP-1 бүсийг ΔФосБ холбохоос сэргийлнэ (Winstanley et al., 2007; Pitchers et al., 2010b). Хэдийгээр ΔJunD нь ΔFosB-тай нягт холбоотой боловч AP-1-ийн бусад уургуудийг эсэргүүцэх замаар ΔJunD-ийн ажиглагдсан үр нөлөөгөөр зуучилж өгч болно. Гэсэн хэдий ч, ΔFosB нь сорилтын нөхцөлд илэрсэн зонхилох AP-1 уураг юмPitchers et al., 2010b). 3 болон 4-ийн долоо хоногын дараа амьтад 4 дараалсан сексийн үеэр бэлгийн харьцаанд орсон бөгөөд 4 бүлгүүдийг үүсгэдэггүй: бэлгийн дургүй GFP, бэлгийн чадвартай GFP, бэлгийн дур хүсэлт ΔJunD, бэлгийн туршлагатай ΔJunD юм. Бэлгийн харилцааны туршлага нь 4-ийн өдөр тутмын харилцан үйлчлэлээс бүрддэг. Амьтдыг CPP болон довтолгоонд туршиж үзсэн. Тарилгын газруудыг баталгаажуулахын өмнөPitchers et al., 2010b). NAc хэсгүүд (coronal, 100 μm) нь GFP (1: 20,000, туулайн эсрэг эсрэг GFP эсрэгбие, Invitrogen) -ийг дархлаагүй боловсруулсан байна. Вирусын тархалт үндсэндээ НКК-ийн бүрхүүлийн хэсгийг хязгаарладаг бөгөөд цөмд нэмэлт тархалтаар хязгаарлагдаж байв.

D1R / D2R антагонистууд.

Эрэгтэй ямаа кетамин (0.1 мг / мл), ксилазин (87 мг / мл), мөөгөнцрийг тарих (13 мл / кг), стеротодикс аппаратаар (Kopf Instruments) хийдэг. Хоёр талын 21-хэмжигч хөтөчтэй каннашл (Plastics One) нь NA + 1.7, ML ± 1.2 дээр bregma-аас NAc рүү доошлов; -6.4 DV-гаас гавлын яснаас тогтох ба шүдний нийлэг нь хамгаалагдсан. Амьтад нь 2 долоо хоногт нөхөн сэргээх хугацааны туршид дусаах горимд дасгах зорилгоор өдөр бүр зохицуулдаг. 4-ийн өдөр тутмын семинар бүрийг хүлээн авахаас өмнө 15 минутын өмнө эрэгтэй хархууд D1R антагонист R (+) SCH-23390 гидрохлорид (Sigma-Aldrich), D2 рецептор (D2R) антагонист S- - Этиклопридийн гидрохлорид (Sigma-Aldrich) нь ариутгасан давсны уусмалаар (0.9%, 10 μg нь 1 мкл / 0.9% давстай), эсвэл давс (1.0 мкл-д ууссан), 1.0 μl / мин 1 мин интервалыг дараа нь 1 мин-ээр мансууруулах бодисын тархалтад зориулж хэвтүүлэн тариулах тархины цусан хангамжаар орлуулна. Энэ тарилгын эзэлхүүн нь үндсэн болон бүрхүүлийн аль алиныг нь өгнө. Учир нь 0.5 мкл-ийн цацалт нь бүрхүүл эсвэл үндсэн хэсгүүдэд хязгаарлагддагLaviolette et al., 2008). Энэ тун нь өмнөх болон өмнөх судалгаан дээр үндэслэсэн бөгөөд эдгээр нь бага тунгаар эм болон байгалийн урамшуулалд нөлөөлсөнLaviolette et al., 2008; Roberts et al., 2012). Эрэгтэйчүүдийг хянах нь бэлгийн харилцаанд ороогүй боловч 4-ийн өдөр тутмын харьцах үеэр хоосон туршилтын тор дотор байрлуулахаас өмнө дотогшоо-NAc давстай. Эцэст нь эмчлүүлсэнээс хойш долоо хоногийн дараа AMP CPP, нуруу болон осковын шинжилгээ хийдэг эрэгтэйчүүдийг туршиж үзсэн. Бусад туршилтуудаас 5-н секцийг хэрэглэхээсээ өмнө дөрвөн удаагийн сургалтыг давтан хийснээр НСС-ийн хэт их хохирлыг арилгахаар сонгосон бөгөөд ингэснээр нуруу болон осковын шинжилгээ хийх боломжийг олгодог. Үнэндээ гэмтсэн нь илрээгүй бөгөөд давсны уусмалаар хийсэн НК-ийн нурууны шинжилгээ, ΔФосБ өмнөх туршилтад хамрагдаагүй бүлэгтэй адил төстэй өгөгдлийг үзүүлэв. Хоёр талын ANOVA болон Holm-Sidak аргаар тодорхойлсон p <0.05 нь бэлгийн зан үйлийн бэлгийн туршлагаас үүдэлтэй хөнгөвчлөлтийг тодорхойлоход ашигласан болно.

үр дүн

Туршлагаас шалтгаалсан оспоскопын үйл ажиллагаа нь урт хугацаанд үргэлжилдэг

Нэгдүгээрт, фосфорын экспресс, ДНК-ийн dendritic spines, Amph-CPP-ийн бэлгийн чиг баримжааны өөрчлөлтийг (7 эсвэл 28 d) богино хугацаанд болон удаан хугацаагаар хойшлуулах хугацааг хойшлуулсан. Өмнө нь 5-ийн өдөр тутмын бэлгийн хавьтлаар бэлгийн харьцаанд орж байсан нь Москрипийн тогтолцоонд ΔФосБ хуримтлагдаж, ялангуяа NAcWallace нар, 2008; Pitchers et al., 2010b). Өмнөх судалгаануудад ΔФосбын түвшинг бэлгийн зан үйлийн дараа 1 d-ийн хэмжигдэхүүнээр хэмжсэн бөгөөд шагналын тэтгэмжийг уртасгасан хугацаанаас хойш FosB хуримтлал үргэлжилсэн эсэхийг мэдээгүй байсан. 1, 7, эсвэл 28-ийн бэлгийн харьцаанд эрэгтэйчүүд бэлгийн хавьталд орсон байдаг. 5-ийн өдөр тутмын харьцах семинаруудын дараа бэлгийн дургүйцлийн хяналтыг нэгэн зэрэг цаг хугацаанд нь хийсэн. NAc бүрхүүл ба цөм дэх ΔFosB-IR эсийн тоо нь бүх цаг үеийн цэгүүдэд бэлгийн харилцааныЗураг. 1A, бүрхүүл; 1 d, p = 0.022; 7 d, p = 0.015; Зураг. 1B: цөм; 1 d, p = 0.024; 7 d, p <0.001; 28 d, p <0.001), 28 хоногийн дараа цээрлэсний дараа NAc бүрхүүлээс бусад тохиолдолдp = 0.280). Иймээс дор хаяж 28 d секундын турш бэлгийн туршлагын дараа бэлгийн хавьтлын үед бэлгийн харьцаанд орсноор фосфорын үйл ажиллагаа зогсох болно.

Зураг 1.     

Бэлгийн туршлага нь ΔФосБ-IR эсийн тоог нэн даруй, байнга нэмэгдүүлдэг. NAc бүрхүүлд ΔFosB-IR эсийн тоог өөрчлөхA) болон үндсэн (B) бэлгийн харьцааны (хар) амьтад бэлгийн харилцааны (цагаан) хяналттай харьцуулахад (хар)n = Бүлэг бүрт 4). Өгөгдөл нь бүлгийн дундаж ± SEM. *p <0.05, гэнэн хяналттай харьцуулахад мэдэгдэхүйц ялгаа. Гэнэн 1 д-ийн зургуудын төлөөлөгч (C), Exp 1 d (D), Exp 7 d (E) болон Exp 28 d (F). ac, Anterior комисс. Хэмжээст зураас, 100 μm.

ХДХВ-ийн эрүү үүсгэсний улмаас өдөөгдсөн хүйс нь түр зуурын байдаг

Pitchers et al. (2010a) 7 d-ийн бэлгийн туршлага 1 d-ийн дагаж байсан, харин XNUMX d-тэй байсан Golgi impregnation техникийг ашиглан хэрэглэсэн мэдээллүүд нь NAc shell болон core neurons (dendritic branching) болон dendritic spinesPitchers et al., 2010a). Энд садар самуун, туршлагатай эрчүүдийн сиропинамикыг 7 d эсвэл 28 d хамгийн сүүлчийн уулзалтын дараа үзсэн. DiOlistics labeling method-ыг хэрэглэж буй үр дүнгүүд 7-ийн бэлгийн тэвчээргүй үйлдэл хийсний дараа бэлгийн харьцаанд ордог бэлгийн туршлагыг dendritic spinesF(1,8) = 9.616, p = 0.015; Зураг. 2А-С). Ялангуяа dendritic spines тоо NAc бүрхүүл болон цөмд ихээхэн нэмэгдсэн (Зураг. 2A: бүрхүүл, p = 0.011; үндсэн, p = 0.044). Гэсэн хэдий ч энэ нурууны сийрэг нягтрал нь түр зуурын байсан бөгөөд 28 d-ийн NAc дэд бүсэд удаан үргэлжилсэн бэлгийн хавьтлын үеэс хойш илрээгүй (Зураг. 2B).

Зураг 2.    

Бэлгийн дадал зуршил нь NAc болон мэдрэмтгий Amph шагналын тоог нэмэгдүүлсэн. A, B, NAN бүрхүүл ба 7-ийн цөм дэх dendritic spines тоо (A) эсвэл 28 d (бэлгийн гэнэн [цагаан], туршлагатай [хар] амьтадын DB; n = 4 эсвэл 5). Өгөгдөл нь бүлгийн дундаж ± SEM. #p <0.05, гэнэн хяналттай харьцуулахад мэдэгдэхүйц ялгаа. C, Naive 7 d-ийн төлөөлөгч dendritic segment болон Exp 7 d бүлгүүдийг нурууны нягтыг тооцоолоход ашигладаг бүлгүүд. Хэмжээст зураас, 3 μm. D, Туршилтын үеэр (амф эсвэл давсархаг) хосолсон тасалгаанд зарцуулсан хугацааг эцсийн бэлхүүс эсвэл 7 d эсвэл 28 d-ийн аль нэгийг туршсан туранхай (цагаан) эсвэл туршлагатай (хар) Зөөвөрлөх хурал: Naive-Sal (7 d зөөвөрлөсний дараа; n = 8), Naive Amph (7 d зөөсний дараа; n = 9), Exp-Sal (7 d эсвэл 28 d-тэй хослуулсан малын хосолсон бүлгүүд; n = 7), 7 d Exp Amph (7 d цувралын дараа; n = 9), болон 28 d Exp Amph (28 d mating дараа; n = 11). Салбарын группүүд хоёр танхимтай хослов. *p <0.05, бэлгийн харьцаанд орсон давсны хяналттай харьцуулахад мэдэгдэхүйц ялгаа.

Биеийн туршлагаас үүдэлтэй мэдрэмжтэй Amph шагналт нь урт удаан хугацаанд үргэлжилдэг

Өмнө нь бид 7-10 d-тэй бэлгийн харьцааны туршлагыг олж илрүүлсэн нь Amph шагналын урамшууллыг бий болгосон (Pitchers et al., 2010a). Ялангуяа, бэлгийн туршлагатай амьтад Амфиогийн бага тунгаар (0.5 буюу 1.0 мг / кг) бага тунгаар болзолт нөхцлийг хангасан (CPP) бэлгийн хавьтлыг бууруулахад оруулаагүй CPP-ийг өдөөж чадаагүй байна. Одоогийн судалгаагаар 7-г бэлгийн тэвчишгүй хэлбэрийн 28-ийн дараа XNUMX-ийн бэлгийн мөлжлөгт өртсөн амьтдад олгосон Amph шагналын нэмэгдэл баталгааг харуулж, өмнөх үр дүнг баталсан.Зураг. 2D; F(2,24) = 4.971, p = 0.016). Тухайлбал, 7 эсвэл 28 d pantau бэлдмэлтэй бэлгийн туршлагатай амьтнаас хоѐр танхимд давсны концентрацитай бэлгийн харьцаанд орсон харьцангуй сөрөг хяналттай харьцуулахад шинжилгээний дараахь хугацаанд амплепторын өрөө ихээхэн цаг зарцуулсан (Зураг. 2D: Exp-Sal vs 7 d Exp AMPH, p = 0.032; vs 28 d Exp AMPH, p = 0.021). Өмнөх үр дүнг баталгаажуулахын тулд бэлгийн идэвхгүй амьтад туршилтын дараа өвчтөний амф-тэй холбоотой өрөө тасалгаанд илүү их цаг зарцуулдаггүй бөгөөд бэлгийн сулралтай давсны хяналтын бүлгийнхээсЗураг. 2D) (Pitchers et al., 2010a).

ΔFosB үйл ажиллагаа нь бэлгийн туршлагаас шалтгаалан мэдрэмтгий Amph шагналын хувьд чухал ач холбогдолтой

Үр дүнд нь бэлгийн туршлага нь NAF мэдрэлийн нейрон дахь оскон фосфорын урт хугацааны хуримтлалыг бий болгосон. ΔFoB шагналыг нэмэгдүүлэх нь Амф шагналыг нэмэгдүүлсэн үү, ΔJunD, ΔFosB-ийн давамгайлсан-сөрөг түнштэй эсэхийг тодорхойлохын тулд ФОББ-д суурилсан транскрипцыг дарангуйлдагWinstanley et al., 2007) нь NAc (вирүсийн вектороор удирдуулсан генийн дамжуулалтаар хэт илэрсэн)Зураг. 3A,B). Amph CPP-ийн шинжилгээний үр дүнгүүд нь ΔJunD-ийн илэрхийлэлд ΔФосБ үйл ажиллагааг сулруулж, амралтын урам зориг, 7-ийн бэлгийн таашаалыг үл хайхрахаас сэргийлсэн. Бэлгийн мөлжлөгтэй ЙХЯ амьтад Амфа-гийн хувьд чухал ач холбогдолтой CPP-ийг үүсгээгүй бөгөөд бэлгийн гэнэн амьтнаас ялгаагүй ΔJunD амьтадЗураг. 3B). Үүний эсрэгээр, бэлгийн хүчирхийллийн механизмтай тэмцэх амьтныг Амф-т зориулсан CPP-ийг бий болгосон нь бэлгийн гоц халдварт өвчний хяналттай харьцуулахад CPP оноог илүү ихээр илэрхийлсэн (Зураг. 3B, p = 0.018).

Зураг 3.    

НХС-ийн мэдрэмтгий AMPH шагналыг хориглосноос ФСБ идэвхтэй үйл ажиллагаа явуулж, бэлгийн туршлагатай малын тоо. A, Жижиг амьтад (зүүн), завсрын (дунд), том (баруун) тарилгыг байрлуулсан нуклеотидын нуклеотидын дарангуйлагдсан ребомбинант аденозын хамааралтай вирус-ΔJunD-ийн тарилга хийлгэсэн гурван мэрэгч амьтдын дүрслэлийн дүрслэлийн зураг. Акс, Анхны комисс; LV, хажуугийн ховдол. Хэмжээст зураас, 250 μm. B, Хамгийн алдартай газруудын схем зураг, вирусийн тархалтын хэв маягийн зураглал. Бүх амьтдад бүрхүүл нь бүрхүүлд илэрч байсан боловч цөмрөн тархсан нь хувьсамтгай байв. C, Туршилтын дараахь хугацаанд амплепторын өрөө тасалгаанд зарцуулсан хугацааг бэлгийн гунзгий (цагаан) болон туршлагатай (хар) амьтанд зориулж урьдчилсан туршилтаас (CPP оноог) хасч, GFP хяналтын вектор тариулсан (Naive, n = 9; Exp, n = 10) эсвэл ΔJunD вектор (Naive, n = 9; Exp, n = 9). D, Бэлгийн хүчирхэг глюкозын синдромын сегментийн зургийг дүрсэлсэн, ΔJunD нь сээр нурууны нягтыг тоогоор илэрхийлэхэд ашигладаг. Хэмжээст зураас, 3 μm. E, GFP хяналтын вектор буюу ΔJunD векторыг тарьсан бол бэлгийн дур зоргоороо (цагаан) болон туршлагатай (хар) амьтны NAc-ийн dendritic spines тоо. Өгөгдөл нь бүлгийн дундаж ± SEM. *p <0.05, гэнэн хяналттай харьцуулахад мэдэгдэхүйц ялгаа. #p <0.05, GFP туршлагатай хяналтаас мэдэгдэхүйц ялгаа.

ΔJunD-ийн хэт ачааллын үр нөлөө нь бэлгийн харьцааны явцад бэлгийн харьцааны саатал гарсантай холбоотой биш юм. Бэлгийн харьцааны дараа бэлгийн зан үйлийг хөнгөвчлөхөөс урьдчилан сэргийлэх зорилгоор NAc-ийн ΔJunD-ийн илэрхийлэлPitchers et al., 2010b). Үнэн хэрэгтээ энэ туршилтаар батлагдсан. GFP-ийн хяналтын мал амьтдыг богино долгионоор холбож, бөөгнөрөл, хавдрыг илтгэх, дөрөв дэх дараалсан өдрийн турах сорилт,Хүснэгт 1). Үүний эсрэгээр, ΔJunD-ийн тарьсан амьтад эхний сүүдрийнхтэй харьцуулахад дөрөв дэх өдөр холбох, бөмбөрцөг хийх, холболт хийхэд бага тооны хоцрогдолгүй байсан. Иймээс NAc-ийн бэлгийн хавьтлууд нь бэлгийн харилцааны үр нөлөөг бууруулсан. Гэсэн хэдий ч ХСХ-ны хяналт болон ΔJDD-ийн бүлгүүдийн хооронд ямар нэгэн ялгавартай параметрийн хооронд ямар нэгэн ялгавартай тест хийхэд мэдэгдэхүйц ялгаа байхгүй байсан бөгөөд Амф CPP-ийн мэдрэмжийг ΔJunD инфляцийн нөлөөллөөс хамааран үр нөлөө нь ялгаатай байгааг харуулж байна Орох нөхцөл байдал (Хүснэгт 1).

Энэ хүснэгтийг харах:     

Хүснэгт 1.    

Оношлогооны бүлгүүдийн бэлгийн харьцааны талаархи бэлгийн зан үйлийн үзүүлэлтийн параметрүүд GFP эсвэл ΔJunD-р илэрхийлэгдэх вируст векторуудa

ΔFosB нь бэлгийн харьцаанд чухал үүрэгтэй бөгөөд NAc dendritic spines-ийн өсөлтөөс үүдэлтэй

ΔFosB-ийн үйл ажиллагаа нь бэлгийн харьцааны дараа NAc мэдрэлийн нурууны нягтрал нэмэгдэж, 7-ийн бэлгийн харьцааны тэвчээр алдагдах (Зураг. 3C,D). CPP-д дээр дурдсан амьтны шороон дээр сээр нурууны шинжилгээ хийхийн тулд ANOVA хоёр талын бэлгийн харилцааны аль алинд нь ихээхэн нөлөө үзүүлсэнF(1,34) = 31.768, p <0.001) ба вирусын вектор эмчилгээ (F(1,34) = 14.969, p = 0.001), мөн харилцан үйлчлэл (F(1,34) = 10.651, p = 0.005). Тодруулбал, бэлгийн хүчирхийллийн бүлгэмдлийн хяналтын мал нь бэлгийн гойд гиперплик хяналттай харьцуулахад NAc-ийн нурууг ихээр агуулдаг (Зураг. 3D: p <0.001), бидний өмнөх дүгнэлтийг баталгаажуулж (Pitchers et al., 2010a). Харин бэлгийн харьцаанд орсон ΔJunD амьтад нь бэлгийн гунзгий өвчний ΔJunD бүлгээс ялгаатай биш, бэлгийн хүчирхэг GFP хяналтын амьтадтай харьцуулахад мэдэгдэхүйц бага байв (Зураг. 3D: p <0.001). Тиймээс NAc дахь ΔJunD-ийн илэрхийлэл нь бэлгийн туршлагын нөлөөг хааж, NAc spinogenesis дээр бэлгийн харьцаанд орохгүй байхыг урамшуулдаг.

D1R антагонист блок нь бэлгийн туршлагаас үүдэлтэй ΔFosB upregulation

D1R эсвэл D2R идэвхжүүлэлт нь НКС-ийн цусан дахь бэлгийн хавьтлаар идэвхждэг эсэхийг тогтоохын тулд фосфоржуулалт болон мэдрэмтгий Amph CPP-д шаардлагатай амьтдыг D1R буюу D2R антагонист (эсвэл давсны) аль нэгээр нь NAc 15 мин руу 4 өдөр тутмын дараалсан хачин сесс. Үүний ачаар D1R болон D2R антагонист эмчилгээнд NAc-ийн аль ч бэлгийн хавьталд орох, бэлгийн зан үйлийг илрүүлэхэд нөлөөлөхгүй байх нь чухал (Зураг. 4D-F). Үүний нэгэн адил, D1R буюу D2R антагонизм нь бэлгийн харилцааны үйл ажиллагаанд хөнгөвчлөхийн тулд бэлгийн харилцааны туршлагын үр нөлөөнөөс сэргийлэх боломжгүй байсан, өдөр 4-тай харьцуулахад 1-д богино зайрсан эмгэгЗураг. 4F) (F(1,40) = 37.113, p <0.001; Сал, p = 0.004; D1R шоргоолж, p = 0.007; D2R шоргоолж, p <0.001).

Зураг 4.    

Допамины рецепторын антагонистууд NAc-д бэлгийн харьцаанд нөлөөлөхгүй байсан. Coronal NAc хэсгүүд (A, + 2.2; B, + 1.7; C, + 1.2 бамбмма-аас) бүх мал амьтдад зориулсан НТС-ийн тарилгын цэгүүдийг зааж өгсөн. Каннулусууд нь хоёр талдаа байсан боловч бүх мал амьтдын үзэсгэлэнг танилцуулахад хялбар байдаг (Naive-Sal, цагаан, n = 7; Exp-saline; хар саарал, n = 9; Exp D1R Шоргоолж, цайвар саарал, n = 9; Exp D2R Хар, хар, n = 8). Акс, Анхны комисс; LV, хажуугийн ховдол; CPu, caudate-putamen. Холболтын хоцрогдол (D), intromission хоцролт (E), болон удаан хугацааны туршидF) бэлгийн харьцааны бүх бүлгүүдэд (Saline, white; D1R Ant, саарал, D2R Ant, хар). Өгөгдлийн утга нь ± SEM. *p <0.05, эмчилгээний 1 ба 4 дэх өдрийн хоорондох ялгаа.

Хамгийн сүүлд NAc дусаах, холбох болон харьцах секцийн дараа NAc 7 d дахь ФОББ-IR эсүүдийн тоон шинжилгээ NAc бүрхүүлийн аль алинд нь ихээхэн ялгаатай байгааг илрүүлсэн (F(3,29) = 18.070, p <0.001) ба үндсэн (F(3,29) = 10.017, p <0.001). Нэгдүгээрт, давсны уусмалаар хянах бэлгийн туршлага нь бэлгийн гэнэн хяналттай харьцуулахад ΔFosB-ийн ихээхэн зохицуулалтыг бий болгосон (Зураг. 5A, бүрхүүл p <0.001; Зураг. 5B: үндсэн, p Дээрх үр дүнг баталгаажуулсан <0.001). D1R-ийн антагонизм боловч D2R нь ΔFosB-ийн энэхүү зохицуулалтаас сэргийлж, сулруулсан. NAc бүрхүүлд бэлгийн харьцаанд орсон эрчүүдэд эмчилсэн D1R антагонист бэлгийн гэнэн хяналттай харьцуулахад ΔFosB-IR эсүүд нэмэгдсэнгүй (Зураг. 5A: p = 0.110), ба FOSB илэрхийлэл нь бэлгийн туршлагатай давсны эр бэлгийн харьцаанаас хамаагүй бага (Зураг. 5A: p = 0.002). ДСС-ийн цөмд D1R антагонизм хэсэгчилсэн нөлөөтэй байсан: ΔFosB D1R антагонист эмчилгээнд эр бэлгийн давсны хяналттай харьцуулахад ихээхэн нэмэгдсэн (Зураг. 5B: p = 0.031) боловч бэлгийн харьцаанд орсон давсны эмчилгээтэй эрэгтэйчїїдтэй харьцуулахад энэ харьцангуй багаЗураг. 5B: p = 0.012). D2R антагонист эмчилгээ нь ΔФосб индукцэд нөлөөлөөгүй тул D2R антагонистыг хүлээн авсан бэлгийн хавьтагчтай эрчүүд ΔFosB-IR эсүүд нь гэнэн давсны хяналттай харьцуулахад илүү их тоо байсанЗураг. 5A: бүрхүүл, p <0.001; Зураг. 5B: үндсэн, p <0.001) ба D1R антагонистоор эмчилсэн эрчүүд (Зураг. 5A: бүрхүүл, p <0.001; Зураг. 5B: үндсэн, p = 0.013), бэлгийн харилцааны давстай эрэгтэйчүүдээс ялгаатай байсан.

Зураг 5.     

D1R-ийг хориглох нь бэлгийн туршлагатай малын дунджаар осФосб-IR эсийн тоог нэмэгдүүлнэ. NAc бүрхүүлд ΔFosB-IR эсийн тоог өөрчлөхA) болон үндсэн (B) бэлгийн харьцаанд орсон (хар) амьтад бэлгийн харилцаанд орохгүй (цагаан) хяналттай харьцуулахад (Naive-Sal, n = 6; Exp-saline, n = 7; Exp D1R Шоргоолж, n = 9; Exp D2R Шоргоолж, n = 8). Өгөгдөл нь бүлгийн дундаж ± SEM. *p <0.05, гэнэн хяналттай харьцуулахад мэдэгдэхүйц ялгаа. #p <0.05, давсны уусмал ба D2R Ant туршлагатай амьтадтай харьцуулахад мэдэгдэхүйц ялгаа. Гэнэн Салын дүрсийн төлөөлөгч (C), Exp Sal ​​(D), Exp D1R Ant (E) болон Exp D2R Ant (F). ac, Anterior комисс. Хэмжээст зураас, 100 μm.

D1R буюу D2R антагонистыг тархины булчирхайд шилжүүлэн суулгахын тулд FosB-ийн илэрхийлэлийг NAc болон налуу ховдолын ховилын ойролцоох хэсэгт шинжлэв. Үүний дараа сэтгэцийн эмгэгийн үед ΔФосБ-ийн нойр булчирхайг задлах ба D1R-ээс хамаардаг үйл ажиллагаа (Zhang et al., 2002; Мюллер ба Unterwald, 2005). Бэлгийн туршлагаас давсны боловсруулсан эрэгтэйн нурууны булчингийн ΔFosB-ir эсийн тоо нэмэгдсэн (Naive-Sal: 35.6 ± 4.8 vs Exp-Sal: 82.9 ± 5.1; p <0.001), бидний өмнөх тайланг баталгаажуулж (Pitchers et al., 2010b). Түүнчлэн D1R болон D2R антагонист нь NAc-ийн сексийн харилцан үйлчлэлээс үүдэлтэй ΔFosB-д нөлөөлдөггүй (Exp-D1R: 82.75 ± 2.64 ir cells; Exp-D2R: 83.9 ± 4.4 эсүүд; p <Naif-Sal-ийн хяналттай харьцуулахад 0.001). Эдгээр олдворуудаас харахад антагонист тарилгын тархалт нь зөвхөн NAc-аар хязгаарлагддаг болохыг харуулж байна.

Nc-ийн D1R антагонист нь AMPH шагналыг мэдрэмтгий болгодог

НКК-ийн D1R блокжилт нь секс туршлагаас үүдэлтэй, Amph шагналын хэмжээг хязгаарлаж, сүүлийн NAc дуслын дараа 7 d болон завсарлага (F(3,29) = 2.956, p = 0.049). Бөхөнгийн бэлгийн хавьтлаар хүлээн авсан бэлгийн туршлагатай амьтад амбултай эрэгтэйчүүдтэй харьцуулахад Амф-тэй өрөөнд ихээхэн цаг зарцуулсан (Зураг. 6A, p = 0.025), дээрх үр дүнг баталж байна. Үүний эсрэгээр, харилцан үйлчлэлийн явцад дотроо NAК D1R антагонистыг авсан нь Amph-ийн CPP-ийг үүсгээгүй юм. Тэд бэлгийн дурын хяналтаас ялгаатай байсан ба амфиотиктай харьцуулахад амфа-хосолсон танхимд харьцангуй бага хугацаа зарцуулсан (Зураг. 6A: p = 0.049) буюу D2R антагонист (Зураг. 6A: p = 0.038) бэлгийн туршлагатай эрэгтэйчүүдэд ашигладаг. D2R антагонист эмчилгээний үр дүнд Amph-ийн шагналд нөлөөлөөгүй NAc NAx D2R антагонист өдөөн хатгалт нь нойтон давсны концентрацаасЗураг. 6A: p = 0.040) болон D1R антагонист туршлагатай амьтан (Зураг. 6A: p = 0.038), бэлгийн харилцааны давстай эрэгтэйчүүдээс ялгаатай байсан.

Зураг 6.     

D1 рецепторыг хориглох нь эмзэглэсэн Амф шагнал болон бэлгийн туршлагатай малын дотор dendritic spines-ийг устгадаг. A, Туршилтын дараахь хугацаанд амплептын өрөө тасалгаанд зарцуулсан хугацааг бэлгийн сэрэлгүй (цагаан, хар, n = 6) болон давсалсан туршлагатай (хар) амьтадn = 7), D1R антагонист (n = 9), эсвэл D2R антагонист (n = 8). Өгөгдөл нь бүлгийн дундаж ± SEM. *p <0.05, гэнэн давсны хяналттай харьцуулахад мэдэгдэхүйц ялгаа. #p <0.05, D1R Ant туршлагатай амьтдаас мэдэгдэхүйц ялгаа. B, Садар самууныг (10 μm) бэлгийн булчингийн тоо (цагаан, n = 7) болон давсалсан туршлагатай (хар) амьтадn = 8), D1R антагонист (n = 8), эсвэл D2R антагонист (n = 8). Өгөгдөл нь бүлгийн дундаж ± SEM. *p <0.05, гэнэн давсны хяналттай харьцуулахад мэдэгдэхүйц ялгаа. #p <0.05, туршлагатай давсны хяналтаас мэдэгдэхүйц ялгаа.

D1R антагонист эмчилгээг хориглодог

Эдгээр ижил амьтны NAc-ийн нурууны нягтыг шинжилж үзэхэд бэлгийн хавьтлын D1R идэвхжил нь бэлгийн харьцааны дараа NAc-ийн нурууны нягтшил болон 7 d-ийн бэлгийн тэтгэлэгээс татгалзах шаардлагатайг харуулсан (Зураг. 6B; F(3,26) = 41.558, p <0.001). Тодруулбал, бэлгийн харьцаанд орсон давсны хяналт, D2R антагонист амьтад бэлгийн гэнэн давсны хяналттай харьцуулахад нэлээд олон тооны нуруутай байсан (Зураг. 6B: p <0.001) бидний өмнөх ололтыг баталгаажуулсан (Pitchers et al., 2010a) болон дээр дурьдсан GFP хяналтын вируст векторуудтай холбоотой үр дүнгүүд. Үүний эсрэгээр бэлгийн бойжилтай D1R антагонисттой хавсарсан амьтад нь бэлгийн сулралгүй давсны уусмалаасЗураг. 6B). D2R антагонистыг дусаах нь D2R нь малыг бэлгийн замаар дамждаг нь бэлгийн харьцааны давсны хяналтыг бодвол нуруутай нягтрал бага байгааг харуулж байна (Зураг. 6B: p = 0.02), гэхдээ бэлгийн сулралтай давсны хяналт болон D1R эмчилгээний туршлагатай эрчүүдтэй харьцуулахад мэдэгдэхүйц их тооp <0.001; Зураг. 6B). Ингэснээр бэлгийн харьцааны үр нөлөөг боогдуулж, NAc spinogenesis-ийн эсрэг тэвчихгүй байхыг D1R хориглодог.

хэлэлцүүлэг

Одоогийн судалгаагаар бид байгалиас болон эмийн урамшууллын хооронд хөндлөнгийн мэдрэмжийг харуулсан бөгөөд байгалийн шагналыг тэвчих хугацаа дагалддаг. Тодруулбал, бид бэлгийн зан үйлтэй холбоотой туршлагаас, 7 эсвэл 28 d-т түр зогсоохын тулд Amph шагналт болсон. Эдгээр дүгнэлтүүд нь мансууруулах бодисыг өдөөх эм хэрэглэхээс татгалзах эмнээс татгалзах хугацааг тогтоосон үүрэгтэй ижил төстэй байдаг (Lu et al., 2005; Томас нар, 2008; Чоно, 2010b, 2012; Xue et al., 2012). Цаашилбал, шагнал урамшуулал ΔФсб нь НАС-ийн шагнал урамшууллын үр дагаварт сэтгэлзүйн үр нөлөөг тооцоход чухал үүрэгтэй. Бид бэлгийн харьцааны дараа NAc хуримтлалын факторыг NAc D1R үйл ажиллагаагаар удаан хугацаанд үргэлжлүүлэн хангаж байгааг харуулсан. Үүний эсрэгээр, DxNUMXR-mediated ΔFosB upregulation NAc нь Amph-ийн шагнал болон нейскийн сээр нуруутны нягтралыг нэмэгдүүлснээр шүүмжлэлтэй байдгийг харуулж байна. Бэлгийн үйл ажиллагааны эдгээр үр дүн нь бэлгийн шагналаас татгалзах хугацаанаас хамаардаг (Pitchers et al., 2010a). Эцэст нь, NAc spinogenesis нь мэдрэмтгий Amph шагналын богино хугацааны илэрхийлэлд анхлан хөгжихөд нөлөөлж болох боловч NAnX d-ийн дараа ажиглагддаг байсан NAc-ийн нугасны нурууны нягтрал нэмэгдэж байсан тул эмчилгээний урамшууллыг үргэлжлүүлэн үзүүлэх нь нэн чухал биш юм. 7 d, тэвчих хугацаа биш.

Допаминыг NAV-д бэлгийн зан төлөвтэй холбоотой шагнал урамшууллын үед гардаг гэдгийг мэддэг болсон. Хүлээн авах чадвартай эмэгтэйг нэвтрүүлэх үед NAc-ийн гадны нөлөөнөөс гадуурх допамин нэмэгдэж,Fiorino нар, 1997). Одоогийн хийсэн судалгаагаар допамины рецепторын антагонистыг НКС-д оруулах үед бэлгийн зан үйлийн санаачилга эсвэл гүйцэтгэлд нөлөөлдөггүй бөгөөд энэ нь допаминий урамшууллын зан үйлийн илэрхийлэлд оролцдоггүй гэсэн ойлголттой нийцэж байгааг харуулж байна. сексийн холбоотой дохионы урамшууллын ач холбогдлын талаар (Berridge, Robinson, 1998). Бэлгийн урамшууллын урьдчилсан таамаглал нь mesolimbic dopamine шагналын тогтолцоонд нейроны идэвхжлийг үүсгэдэг бөгөөд үүнд амбулаторийн талбайн dopaminergic cells болон түүний зорилтууд нь NAcBalfour et al., 2004). Дахин давтан бэлгийн зан үйл нь НКС-ийн ΔFosB-ийг өдөөж, улмаар бэлгийн зан үйлийн туршлагаас үүдэлтэй аргаар зуучилдаг (Pitchers et al., 2010b). Одоогийн үр дүнгүүд нь холбоход хүргэсэн ΔFosB upregulation нь үнэндээ Nc-ийн үед DxNUMXR идэвхжүүлэлтээс хамаардаг болохыг харуулж байна. Энэхүү дүгнэлт нь өмнөх судалгаануудтай уялдаж байгаа нь сэтгэцийн эмчилгээг давтамжтайгаар үргэлжлүүлэн нэмэгдүүлж байгаа нь ДКНUMXR (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009) ба Ф осбын прогресс нь D1R идэвхжилээс хамаардаг (Zhang et al., 2002). Үүнээс гадна, мансууруулах бодисын туршлагатай амьтанд ажиглагдсан эмийн мэдрэмтгий хариу арга хэмжээ нь D1R дэх нейрон дахь фосфат дахь FosB (Kelz et al., 1999). ТҮүний зэрэгцээ байгалийн болон эмийн урамшуулал хоёулаа D1R хамааралтай механизмаар урамшуулал хийх зан төлөвийг мэдрэхэд ФФБ-ыг нэмэгдүүлдэг.

Үүнээс гадна, одоогийн үр дүнгүүд нь ΔFosB нь байгалийн шагналын туршлага, сэтгэцийн эмчилгээний урамшууллын хооронд хөндлөнгийн мэдрэмжийг бий болгох чухал шүүмжлэгч юм гэдгийг харуулж байна. Дээр тэмдэглэснээр NAc-ийн фосфатын үйл ажиллагаа нь эмийн мэдрэлийн эмзэг байдалд өмнө нь нөлөөлж байсан ба NAc-ийн хэт ачааллаас урьдчилан сэргийлэх нь цочмог кокаиныг идэвхжүүлэхээс өмнө цочмог буюу давтан эмчилгээ хийсний дарааKelz et al., 1999), кокаин, морфины CPP-ийн мэдрэмтгий байдлыг нэмэгдүүлэхKelz et al., 1999; Zachariou нар, 2006), кокаин бага тунгаар өөрийгөө захирах шалтгаан болдог (Colby et al., 2003). Одоогийн судалгаагаар амиа алдсан бэлгийн туршлагаас шалтгаалан D1R эсвэл ΔFosB үйл ажиллагааг хориглосны улмаас Amph шагналын мэдрэмжийг мэдрэв.

Одоогийн судалгаагаар Амф шагналын болон NAc-ийн спиногенезийн мэдрэмжийг тодорхойлохын тулд бэлгийн урамшууллын бэлгийн тэтгэлгээс татгалзах хугацааг шаарддаг. Бид энэхүү тестийн үед ΔFosB нь урсгалын генийн өөрчлөлтийг мэдрэхийн тулд мэдрэлийн үйл ажиллагаанд нөлөөлж, сининогенезийг эхлүүлж, synaptic-ийн хүчийг өөрчилдөг. Үнэндээ, шагнал урамшуулал авсны дараа илэрсэн НК-ийн сээр нурууны нягтралыг саармагжуулах зорилгоор урагшлуулах явцад НКС дахь ΔФосбын индукцыг хаах. Түүнчлэн D1R антагонистыг НКК-д оруулсны дараа бэлгийн хавьтлаас урьдчилан сэргийлэх нь ΔFosB-ийн өсөлт, сээр нурууны нягтралыг сөргөөр нөлөөлсөн.

ΔFosB нь транскрипцийн идэвхжүүлэгч, эсвэл дарангуйлагч гэх мэт зорилтот генүүдийн олон тооны илэрхийлэлд нөлөөлж болох транскрипцийн хүчин зүйл юм. Энэ нь нурууны нягтрал болон NAC (Нестлер, 2008). Илүү тодорхой, ΔFosB нь циклээс хамаарах kinase-5-ийг идэвхжүүлдэг (Bibb et al., 2001; Кумар нар, 2005), цөмийн коэффициент b (NF-bb) (Russo et al., 2009b), болон Глютаматын AMPA рецепторын GluA2 дэд бүлэг (Vialou нар, 2010) болон rЭрт үеийн генийн c-fos-ийн шивээсний хувиргалт (Pitchers et al., 2010b) гистон метилтрансфераз G9 (Maze et al., 2010). Cyclic хамааралтай киназа-5 нь цитозкелетал уураг ба нейтритийн өсөлтийг зохицуулдаг. (Тейлор нар, 2007). Үүнээс гадна NF-κ-ийг идэвхижүүлэхэд NAc-κB-ийг идэвхжүүлэх нь NAc-ийн dendritic spines-ийг нэмэгдүүлдэг бол NF-κB-ийн саармагжуулалт нь суурь ясны бууралтыг багасгаж, дарангуйлагдсан кокаины өдөөгдсөн өсөлтийг блоклодог. (Russo et al., 2009b). Иймээс бэлгийн тэтгэмжинд NAc-ийн фосфорын хэмжээ нэмэгддэг бөгөөд NAc-ийн нурууны нягтыг олон зорилтоор (өөрөөр хэлбэл, циклээс хамаарах kinase-5, NF-κB) хувиргаж болох ба нийт үр дагавар нь эмийн шагналыг мэдрэмтгий болгодог. Russo et al. (2009a) дахин давтаж кокаин хийх үйлдэл.

Одоогийн судалгаагаар ажиглагдаагүй ажиглалт нь NAc-ээр дамжих нугасны нарийсан нягтрал байсан бөгөөд бэлгийн туршлагаас хойш 28-ийн үед илрээгүй. Ийнхүү нуруу нугасны нягтрал нэмэгдсэн нь Amph шагналын урамшуулалтай холбоотой бөгөөд анхдагч хөгжүүлэлт эсвэл мэдрэмтгий Amph хариултын богино хугацааны илэрхийлэлд нөлөөлж болно. Гэсэн хэдий ч удаан хугацааны тэтгэврийн хугацааг хойшлуулсны дараа мэдрэмтгий Амф шагналыг үргэлжлүүлэхийн тулд сээр нурууны нягтшил нэмэгдсэнгүй. Бид өмнө нь бэлгийн туршлага нь богино хугацааны (7 биш боловч 28 биш, 1 биш) сүүлийн үеийн хоногийн дараа NR-XNUMX дахь NMDA рецепторын дэд нэгжийн нэмэгдэж буйг харуулж байна, урамшуулал тэвчих удаан хугацааны дараа baseline түвшинд эргэж ирсэн (Pitchers et al., 2012). Энэ нь NMDA рецепторын илэрхийллийг ихэсгэсэн нь сексийн туршлагаас үүдэлтэй чимээгүй синапсуудын илрэл юм (Хуанг нар, 2009; Brown et al., 2011; Pitchers et al., 2012), болон сексийн туршлагаас үүдэлтэй нугасны өсөлт нь сайжруулсан NMDA рецепторын идэвхээс хамаарна (Хамилтон нар, 2012).

Эцэст нь хэлэхэд, одоогийн судалгаагаар мансууруулах бодисны шагналыг хөнгөвчлөх (жнь), шагнал урамшууллын хугацаанаас хамааралтай болохыг харуулж байна. Үүнээс гадна энэхүү зан байдлын уян хатан чанар нь ΔFosB-ээр DxNUMXR идэвхжүүлэлтийг NAc-ээр зуучлав. Тиймээс, шагнал урамшууллын дараа байгалийн шагналыг алдах нь мансууруулах бодисын донтолтыг хөгжүүлэхэд эмзэг бүлгийн хүмүүсийг эмзэг болгож, эмзэг байдлыг нэмэгдүүлэх нэг зуучлагч нь ΔФосб болон түүний доод трансекцийн зорилтот түвшинг бий болгодог.

Хөл тэмдэглэл

  • Аравдугаар сарын 16, 2012 хүлээн авсан.
  • Хяналт нь 12 сард 12, 2012-ыг хүлээн авсан.
  • 12 сарын 23, 2012 хүлээн зөвшөөрөгдсөн.

  • Энэхүү ажил нь Канадын Эрүүл Мэндийн Судалгааны Хүрээлэн, Сэтгэцийн Эрүүл Мэндийн Үндэсний Хүрээлэн (EJN), Канадын Байгалийн Шинжлэх Ухаан ба Инженерийн Судалгааны Зөвлөл (KKP, LMC) дэмжиж ажилласан. Дистрибьютор Катерин Вуллей (Northwestern University) дистрибьюторын шошготой техникээр туслалцаа үзүүлсэнд талархаж байна.

  • Зохиогчид санхүүгийн өрсөлдөөн байхгүй гэж үздэг.

  • Максисиппий Анагаах Ухааны Төв, Физиологи, Биофизикийн тэнхимийн доктор Лике М.Хорден, 2500-ийн Хойд мужийн гудамж, Жаксон, MS 39216-д хандаж үг хэлэх ёстой. [имэйлээр хамгаалагдсан]

Ашигласан материал

  1. ↵
    1. Balfour ME,
    2. Yu L,
    3. LM хөргөх

    (2004) Бэлгийн зан үйл, хүйсийн холбоотой хүрээлэн буй орчны дохиолол нь хархнуудад зориулсан mesolimbic системийг идэвхжүүлдэг. Neuropsychopharmacology 29: 718-730.

  2. ↵
    1. Berridge KC,
    2. Робинсон TE

    (1998) Допамин урамшууллын үүрэг юу вэ: гононик нөлөө, сурах урамшуулал, урамшууллын ач холбогдол? Brain Res Brain Res Rev 28: 309-369.

  3. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Chen J,
    3. Taylor JR,
    4. Svenningsson P,
    5. Ниши А,
    6. Snyder GL,
    7. Ян Z,
    8. Sagawa ZK,
    9. Ouimet CC,
    10. Nairn AC,
    11. Nestler EJ,
    12. Greengard P

    (2001) Кокайн архаг үрэвслийн үр нөлөө нь мэдрэлийн уураг Cdk5 -ээр зохицуулагддаг. Байгаль 410: 376-380.

  4. ↵
    1. Bradley KC,
    2. Meisel RL

    (2001) С-Фосын бэлгийн зан үйлийн индукц, бөөрний амбулам болон амфетамин-идэвхжүүлсэн байршлын үйл ажиллагааны бэлгийн зан үйлийн индукц нь Сирийн эмэгтэй шишүүхчид урьд өмнөх сексийн туршлагатай харьцуулахад мэдэгдэхүйц юм. J Neurosci 21: 2123-2130.

  5. ↵
    1. Brown TE,
    2. Lee BR,
    3. Му P,
    4. Ferguson D,
    5. Dietz D,
    6. Ohnishi YN,
    7. Лин Y,
    8. А Suska,
    9. Ишикава М,
    10. Хуанг YH,
    11. Шен H,
    12. Kalivas PW,
    13. Sorg BA,
    14. Зукин RS,
    15. Nestler EJ,
    16. Dong Y,
    17. Schlüter OM

    (2011) Кокайнаас өдөөгдсөн locomotor мэдрэмжийн чимээгүй синтакс суурилсан механизм. J Neurosci 31: 8163-8174.

  6. ↵
    1. Камерон CM,
    2. Carelli RM

    (2012) Кокаиноос татгалзах нь кокаин, сахарозын зорилгод чиглэсэн зан үйлийн үед динамикийн динамикийг өөрчилдөг. Eur J Neurosci 35: 940-951.

  7. ↵
    1. Чен BT,
    2. Hopf FW,
    3. Бончи А

    (2010) Мезолимик системийн синапик уян хатан байдал: бодисын хүчирхийллийн эмчилгээний үр дагавар. Анн NY Acad Sci 1187: 129-139.

  8. ↵
    1. Colby CR,
    2. Whisler K,
    3. Steffen C,
    4. Nestler EJ,
    5. Өөрөө DW

    (2003) ΔFosB-ийн эгэлийн эсийн онцлог нь илүүдэл кокаиныг урамшуулдаг. J Neurosci 23: 2488-2493.

  9. ↵
    1. Fiorino DF,
    2. Coury A,
    3. Филлипс AG

    (1997) Судасны динамик өөрчлөлт нь эрэгтэй харханд нөлөөлж буй Coolidge-ийн нөлөөгөөр dopamine efflux-д хамаардаг. J Neurosci 17: 4849-4855.

  10. ↵
    1. РМ төлөвлөгөө,
    2. Woolley CS

    (2010) Дийлэнх болон дараахь їлмэдийн сексийн дїнгийн тоон їзїїлэлтийг цємєєр нь тооцдог. J Comp Neurol 518: 1330-1348.

  11. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Pitchers KK,
    3. Balfour ME,
    4. LM хөргөх

    (2010a) Таашаалын холимог: хүн ба амьтны загвар дээр бэлгийн зан үйлд үзүүлэх эмийн нөлөөг судлах. Horm Behav 58: 149-162.

  12. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Wiskerke J,
    3. Шуурхай шуурхай үнэлгээний судалгаа,
    4. Lehman MN,
    5. LM хөргөх

    (2010b) Метампетамин нь эрэгтэй харханд бэлгийн зан үйлийг зохицуулдаг мэдрэлийн бүлгийн эмүүд дээр ажилладаг. Мэдрэлийн 166: 771-784.

  13. ↵
    1. Хамилтон AM,
    2. Өө,
    3. Vega-Ramirez H,
    4. Stein IS,
    5. Там JW,
    6. Patrick GN,
    7. Zito K

    (2012) Шинэхэн эрүү үүсгэх үйл ажиллагаанаас хамаарах өсөлт нь протеазомоор зохицуулагддаг. Neuron 74: 1023-1030.

  14. ↵
    1. Hedges VL,
    2. Чакраварти S,
    3. Nestler EJ,
    4. Meisel RL

    (2009) Ø FosB-ийн хэт том илэрц нь Сирийн шишүүхэй эмэгтэйд бэлгийн шагналыг нэмэгдүүлдэг. Ген Brain Behav 8: 442-449.

  15. ↵
    1. Хуанг YH,
    2. Лин Y,
    3. Му P,
    4. Lee BR,
    5. Brown TE,
    6. Wayman G,
    7. Marie H,
    8. Лю В,
    9. Ян Z,
    10. Sorg BA,
    11. Schlüter OM,
    12. Зукин RS,
    13. Dong Y

    (2009) VIVO кокаины туршлага дээр чимээгүй синапсийг үүсгэдэг. Neuron 63: 40-47.

  16. ↵
    1. Hyman SE,
    2. Malenka RC,
    3. Nestler EJ

    (2006) Донтолтын мэдрэлийн механизм: шагналд хамаарах сургалт ба санах ойн үүрэг. Annu Rev Neurosci 29: 565-598.

  17. ↵
    1. Kalivas PW

    (2009) Донтолтын тухай глютаматын гомостазын таамаглал. Nat Rev Neurosci 10: 561-572.

  18. ↵
    1. Kauer JA,
    2. Malenka RC

    (2007) Хувьслын уян хатан байдал ба донтолт. Nat Rev Neurosci 8: 844-858.

  19. ↵
    1. Kelley AE

    (2004) Санах ой ба донтолт: мэдрэмтгий хэлхээ холбоо, молекул механизмууд. Neuron 44: 161-179.

  20. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Chen J,
    3. Carlezon WA Jr,
    4. Whisler K,
    5. Gilden L,
    6. Beckmann AM,
    7. Steffen C,
    8. Жан YJ,
    9. Маротти L,
    10. Өөрөө DW,
    11. Tkatch T,
    12. Baranauskas G,
    13. Surmeier DJ,
    14. Neve RL,
    15. Duman RS,
    16. Пикчотто MR,
    17. Nestler EJ

    (1999) Транскрипцийн факторын илэрхийлэл Δ ФосБ тархинд кокаин мэдрэх чадварыг хянах болно. Байгаль 401: 272-276.

  21. ↵
    1. Kim Y,
    2. Teylan MA,
    3. Барон М,
    4. Sands A,
    5. Nairn AC,
    6. Greengard P

    (2009) Метилфенидатаар өдөөгдсөн dendritic spine formation ба nucleus accumbens ΔFosB илэрхийлэл. Proc Natl Acad Sci USA 106: 2915-2920.

  22. ↵
    1. Koob GF,
    2. Volkov ND

    (2010) Донтолтын мэдрэлийн сааралдуу. Neuropsychopharmacology 35: 217-238.

  23. ↵
    1. Кумар А,
    2. Choi KH,
    3. Renthal W,
    4. Tsankova NM,
    5. Theobald DE,
    6. Truong HT,
    7. Russo SJ,
    8. Laplant Q,
    9. Сасаки ХХК,
    10. Whistler KN,
    11. Neve RL,
    12. Өөрөө DW,
    13. Nestler EJ

    (2005) Хроматины шинэчлэл нь striatum дахь кокаины өдөөгдсөн уян хатан байдлын үндсэн механизм юм. Neuron 48: 303-314.

  24. ↵
    1. Laviolette SR,
    2. Lauzon NM,
    3. Бишоп SF,
    4. Sun N,
    5. Tan H

    (2008) Допамины дохиолол D1-тэй адил D2-тэй төстэй рецепторуудаас ялгаатай нь nucleus accumbens ба versus shell нь ялгаатайгаар никотин шагналын мэдрэмжийг өөрчилдөг. J Neurosci 28: 8025-8033.

  25. ↵
    1. Lee KW,
    2. Kim Y,
    3. Ким AM,
    4. Helmin K,
    5. Nairn AC,
    6. Greengard P

    (2006) D1 болон D2 допамины рецептор агуулсан бөөмийн сээр нуруу үүссэн. Proc Natl Acad Sci USA 103: 3399-3404.

  26. ↵
    1. Lennette DA

    (1978) Дархлааны флюресцент микроскопид зориулсан сайжруулсан тэжээлийг боловсронгуй болгох орчин. Am J Clin Pathol 69: 647-648.

  27. ↵
    1. Лу Л,
    2. BT,
    3. Dempsey J,
    4. Лю эмнэлгүүд,
    5. Bossert JM,
    6. Shaham Y

    (2005) Central amygdala ERK дохиоллын зам нь кокаины хүсэл тачаалыг өсгөхөд чухал үүрэгтэй. Nat Neurosci 8: 212-219.

  28. ↵
    1. Mameli M,
    2. Lüscher С

    (2011) Симпатик уян чанар ба донтолт: суралцах механизмууд эвдэрч байна. Neuropharmacology 61: 1052-1059.

  29. ↵
    1. Мазе би,
    2. Covington HE 3rd.,
    3. Dietz DM,
    4. LaPlant Q,
    5. Renthal W,
    6. Russo SJ,
    7. Механик М,
    8. Mouzon E,
    9. Neve RL,
    10. Haggarty SJ,
    11. Рэн Y,
    12. Sampath SC,
    13. Хурц YL,
    14. Greengard P,
    15. Tarakhovsky А,
    16. Schaefer A,
    17. Nestler EJ

    (2010) Гистийн метилтрансфераз G9a-ийн гол үүрэг нь когаминд өдөөгдсөн уян хатан чанар. Шинжлэх ухаан 327: 213-216.

    1. McCutcheon JE,
    2. Ван X,
    3. Tseng KY,
    4. Чоно ME,
    5. Marinelli М

    (2011) Кальци-нэвчдэст AMPA рецепторууд нь кокаин өөрөө өөрийгөө захирахаас удаан хугацаагаар хассаны дараа цөмийг капсулыг кокаин агуулдаггүй тул капсулыг капсулыг капсулыг ажиллуулснаас хойшхи синапсэд байдаг. J Neurosci 31: 5737-5743.

  31. ↵
    1. Meisel RL,
    2. Mullins AJ

    (2006) Эмэгтэй мэрэгчдийн бэлгийн туршлага: үүрэн механизм ба үйл ажиллагааны үр дагавар. Brain Res 1126: 56-65.

  32. ↵
    1. Muller DL,
    2. Unterwald EM

    (2005) D1 dopamine рецепторууд ΔФосб индукцийг завсрын морфины эмчилгээний дараа хулганы stryatum -д шилжүүлдэг. J Pharmacol Exp 314: 148-154.

  33. ↵
    1. Nestler EJ

    (2008) Донтох сурталчлах механизм: ΔFosB-ийн үүрэг. Филос Trans R Soc Лондон Б Biol Sci 363: 3245-3255.

  34. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Barrot M,
    3. Өөрөө DW

    (2001) Δ ФосБ: Донтолтод зориулсан тогтвортой молекулын шилжүүлэлт. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042-11046.

  35. ↵
    1. Олеуссон П,
    2. Jentsch JD,
    3. Tronson N,
    4. Neve RL,
    5. Nestler EJ,
    6. Тейлор Ж.Р.

    (2006) ΔFosB нь хоол тэжээлээр баяжуулсан багажийн зан үйл, сэдэл, зохицуулалтыг зохицуулдаг. J Neurosci 26: 9196-9204.

  36. ↵
    1. Olsen CM

    (2011) Байгалийн урамшуулал, мэдрэлийн эмгэг, эмийн бус донтолт. Neuropharmacology 61: 1109-1122.

  37. ↵
    1. Перротти Ли,
    2. Hadeishi Y,
    3. Онгоцны газар PG,
    4. Barrot M,
    5. Монтеггиа L,
    6. Duman RS,
    7. Nestler EJ

    (2004) ΔFosB-ийн архаг стрессээс хойш шагнал авахтай холбоотой тархины бүтэц дэх индукц. J Neurosci 24: 10594-10602.

  38. ↵
    1. Перротти Ли,
    2. Weaver RR,
    3. Robison B,
    4. Renthal W,
    5. Мазе би,
    6. Yazdani S,
    7. Elmore RG,
    8. Найдвар DJ,
    9. Selley DE,
    10. Мартин BR,
    11. Sim-Selley L,
    12. Bachtell RK,
    13. Өөрөө DW,
    14. Nestler EJ

    (2008) ΔФосб индукцийн танилцуулга нь тархи дахь хүчирхийллийн эмээр илэрдэг. Synapse 62: 358-369.

  39. ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Balfour ME,
    3. Lehman MN,
    4. Ричтанд ЭМ,
    5. Yu L,
    6. LM хөргөх

    (2010a) Байгалийн урамшуулал, урамшуулалгүй тэвчих замаар өдөөгдсөн mesolimbic систем дэх мэдрэл-уян чанар. Biol Psychiatry 67: 872-879.

  40. ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Frohmader KS,
    3. Vialou V,
    4. Mouzon E,
    5. Nestler EJ,
    6. Lehman MN,
    7. LM хөргөх

    (2010b) ΔFosB нь капсулыг үнэлэх нь бэлгийн урамшууллын үр нөлөөг бэхжүүлэхэд чухал үүрэгтэй. Ген Brain Behav 9: 831-840.

  41. ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Schmid S,
    3. Ди Sebastiano AR,
    4. Ван X,
    5. Laviolette SR,
    6. Lehman MN,
    7. LM хөргөх

    (2012) Байгалийн шагналын туршлага нь AMPA болон NMDA рецепторыг түгээх, үйл ажиллагааг өөрчилдөг. PLoS One 7: e34700.

  42. ↵
    1. Roberts MD,
    2. Gilpin L,
    3. Parker KE,
    4. Хүүхэд,
    5. MJ,
    6. Үзэсгэлэнгийн газар

    (2012) Допамин D1 рецепторын модуляци нь капсул дахь капсул дахь өндөр хурдтай гүйлтэд зориулсан мэрэгчдийн дунд сайн дурын дугуйг бууруулдаг. Physiol Behav 105: 661-668.

  43. ↵
    1. Russo SJ,
    2. Мазеи-Робисон MS,
    3. Ables JL,
    4. Nestler EJ

    (2009a) Донтох нейроотрофик хүчин зүйлс ба бүтцийн уян хатан байдал. Neuropharmacology 56 (Suppl 1): 73-82.

  44. ↵
    1. Russo SJ,
    2. Wilkinson MB,
    3. Мазеи-Робисон MS,
    4. Dietz DM,
    5. Мазе би,
    6. Krishnan V,
    7. Renthal W,
    8. Грахам А,
    9. Birnbaum SG,
    10. Ногоон ТТ,
    11. Robison B,
    12. A,
    13. Перротти Ли,
    14. Банносос CA,
    15. Кумар А,
    16. Кларк MS,
    17. Neumaier JF,
    18. Neve RL,
    19. Брахар AL,
    20. Баркер ТХГН,
    21. нар.

    (2009b) Цөмийн хүчин зүйл NPB-ийн дохиолол нь мэдрэлийн морфологи, кокаины шагналыг зохицуулдаг. J Neurosci 29: 3529-3537.

  45. ↵
    1. Taylor JR,
    2. Lynch WJ,
    3. Санчес Х,
    4. Олеуссон П,
    5. Nestler EJ,
    6. Bibb JA

    (2007) Cdk5-ийн имиджийг дарангуйлах нь дарангуйлагчийг идэвхжүүлэх, урамшуулах-идэвхжүүлэх үр нөлөөг нэмэгдүүлдэг. Proc Natl Acad Sci USA 104: 4147-4152.

  46. ↵
    1. Tenk CM,
    2. Wilson H,
    3. Жан Q,
    4. Pitchers KK,
    5. LM хөргөх

    (2009) Эрэгтэй харханд бэлгийн харьцаа: Элэгжүүлэлт, интрометртэй холбоотой таатай нөхцөлтэй бэлгийн туршлагаас бэлгийн харьцааны үр нөлөө. Horm Behav 55: 93-97.

  47. ↵
    1. Томас МЖ,
    2. Kalivas PW,
    3. Shaham Y

    (2008) Мезолимик dopamine систем ба кокаины донтолтын мэдрэлийн эсийн мэдрүүр. Br J Pharmacol 154: 327-342.

  48. ↵
    1. Vialou V,
    2. Robison AJ,
    3. Laplant QC,
    4. Covington HE 3rd.,
    5. Dietz DM,
    6. Ohnishi YN,
    7. Mouzon E,
    8. Rush AJ 3rd.,
    9. Watts EL,
    10. Wallace DL,
    11. Iñiguez SD,
    12. Ohnishi YH,
    13. Steiner MA,
    14. Уоррен Бл,
    15. Krishnan V,
    16. Банносос CA,
    17. Neve RL,
    18. Ghose S,
    19. Berton O,
    20. Tamminga CA,
    21. нар.

    (2010) ΔFosB тархины урамшууллын хэлхээн дэх фосфор нь стресс болон сөрөг хариу урвал руу уян хатан байдлыг зохицуулдаг. Nat Neurosci 13: 745-752.

  49. ↵
    1. Wallace DL,
    2. Vialou V,
    3. Rios L,
    4. Carle-Florence FL,
    5. Чакраварти S,
    6. Кумар А,
    7. Graham DL,
    8. Ногоон ТТ,
    9. Кирк А,
    10. Iñiguez SD,
    11. Перротти Ли,
    12. Barrot M,
    13. DiLeone RJ,
    14. Nestler EJ,
    15. Булино-Гозман CA

    (2008) ΔFosB-ийн нөлөөнд байгалийн шагнал урамшуулалтай холбоотой зан төлөвт нөлөөлдөг. J Neurosci 28: 10272-10277.

  50. ↵
    1. Werme M,
    2. Messer C,
    3. Olson L,
    4. Gilden L,
    5. Торен П,
    6. Nestler EJ,
    7. Brené S

    (2002) Δ FosB нь дугуй ажиллаж байгаа. J Neurosci 22: 8133-8138.

  51. ↵
    1. Winstanley CA,
    2. LaPlant Q,
    3. Theobald DE,
    4. Ногоон ТТ,
    5. Bachtell RK,
    6. Перротти Ли,
    7. DiLeone RJ,
    8. Russo SJ,
    9. Garth WJ,
    10. Өөрөө DW,
    11. Nestler EJ

    (2007) ΔFosB индукцийн френцийн индукц нь кокаинаас үүдэлтэй танин мэдэхүйн алдагдалыг тэсвэрлэдэг. J Neurosci 27: 10497-10507.

  52. ↵
    1. Чоно ME

    (2010a) Бермудын гурвалжин кокаин-өдөөгдсөн эмчилгээ. Невропатын чиг хандлага 33: 391-398.

  53. ↵
    1. Чоно ME

    (2010b) AMPA-ийн рецепторийг допамин ба кокаинаар дампууруулж буй бөөм дэх зохицуулалт. Neurotox Res 18: 393-409.

  54. ↵
    1. Чоно ME

    (2012) Мэдрэл судлал: Кокаиний зан үйлийн нөлөөгөөр өөрчлөгдсөн. Байгаль 481: 36-37.

  55. ↵
    1. Xue YX,
    2. Luo YX,
    3. Wu P,
    4. Ши УС,
    5. Xue LF,
    6. Чен C,
    7. Zhu WL,
    8. Ding ZB,
    9. Бао YP,
    10. Ши Ж,
    11. Epstein DH,
    12. Shaham Y,
    13. Лу L

    (2012) Мансууруулах бодисын дуршил, дахилтаас сэргийлэхийн тулд санах ойг сэргээх-устах процедур. Шинжлэх ухаан 336: 241-245.

  56. ↵
    1. Zachariou V,
    2. Боланос CA,
    3. Selley DE,
    4. Theobald D,
    5. Кассиди УИХ,
    6. Kelz MB,
    7. Shaw-Lutchman T,
    8. Berton O,
    9. Sim-Selley LJ,
    10. Dileone RJ,
    11. Кумар А,
    12. Nestler EJ

    (2006) ΔFosB нь морфиний үйлдэлтэй холбогдож буй цөмд чухал үүрэгтэй. Nat Neurosci 9: 205-211.

  57. ↵
    1. Zhang D,
    2. Жан L,
    3. Lou DW,
    4. Nakabeppu Y,
    5. Жан Ж,
    6. Xu М

    (2002) Dopamine D1 рецептор нь кокаинаас үүдэлтэй генийн илэрхийлэлд чухал шүүмжлэгч байдаг. J Neurochem 82: 1453-1464.

Энэ өгүүллийг дурдав

  • Aplysia дахь синтаксийн уян хатан хэлбэрийн шинэ хэлбэрийг хөхтөн тархины урамшуулал, санах ой болон тэдгээрийн диффунци Learning & Memory, 18 оны 2013-р сарын 20, 10 (580): 591-XNUMX

БҮРЭН СУДАЛГАА - ХЭЛЭЛЦҮҮЛЭГ БҮЛЭГ:

Одоогийн судалгаагаар бид байгалиас болон эмийн урамшууллын хооронд хөндлөнгийн мэдрэмжийг харуулсан бөгөөд байгалийн шагналыг тэвчих хугацаа дагалддаг. Тодруулбал бид 7 буюу 28 d-ийн бэлгийн зан үйлтэй холбоотой туршлагаас харахад Amph шагналын урамшууллыг бий болгодог.

Эдгээр дүгнэлтүүд нь мансууруулах бодисын өдөөлтийг өсгөх үед хүчирхийллийн эмээс татгалзах хугацааг тогтоосон (Lu et al., 2005, Томас нар, 2008, Чоно, 2010b, 2012, Xue нар, 2012). Цаашилбал, байгалийн шагнал урамшуулал уу? ҮСГ-т FosB нь сэтгэцийн эмчилгээнд урамшуулал олгох байгалийн урамшуулалыг хөнгөвчлөхөд чухал ач холбогдолтой бөгөөд шагнал урамшууллын үед НКС-д стериногенезээр дамжин үр дүнтэй байдаг.

Бид бэлгийн харьцааны дараа NAc хуримтлалын FosB хуримтлал нь удаан хугацааны туршид NAc D1R үйл ажиллагаанаас хамааралтай байдаг. Үүний эсрэгээр D1R-ийн үүсэлтэй үү? Nc-ийн FosB upregulation нь Amph-ийн шагнал болон НК-ийн нугасны нягтралыг нэмэгдүүлэхэд чухал ач холбогдолтой болохыг харуулж байна, бэлгийн ажлын эдгээр үр дүн нь бэлгийн шагналаас татгалзах хугацаанаас хамаардаг (Pitchers et al., 2010a). Эцэст нь, NAc spinogenesis нь мэдрэмтгий Amph шагналын богино хугацааны илэрхийлэлд анхлан хөгжихөд нөлөөлж болох боловч NAnX d-ийн дараа ажиглагддаг байсан NAc-ийн нугасны нурууны нягтрал нэмэгдэж байсан тул эмчилгээний урамшууллыг үргэлжлүүлэн үзүүлэх нь нэн чухал биш юм. 7 d, тэвчих хугацаа биш.

Допаминыг NAV-д бэлгийн зан төлөвтэй холбоотой шагнал урамшууллын үед гардаг гэдгийг мэддэг болсон. Хүлээн зөвшөөрөх эмчилгээ хийлгэсний дараа NAc-ийн гадны нөлөөнөөс үүссэн допамин нэмэгдэж, зулзаганах үед нэмэгддэг (Fiorino et al., 1997). Одоогийн хийсэн судалгаагаар допамины рецепторын антагонистыг НКС-д оруулах үед бэлгийн зан үйлийн санаачилга эсвэл гүйцэтгэлд нөлөөлдөггүй бөгөөд энэ нь допаминий урамшууллын зан үйлийн илэрхийлэлд оролцдоггүй гэсэн ойлголттой нийцэж байгааг харуулж байна. сексийн холбоотой дохионы урамшууллын ач холбогдлын талаар (Berridge and Robinson, 1998). Үнэндээ сексийн шагналын урьдчилсан таамаглал нь mesolimbic dopamine шагналын тогтолцоонд нейроны идэвхжлийг үүсгэдэг бөгөөд үүнд амбулаторийн dopaminergic cells болон түүний зорилтыг NAc (Balfour et al., 2004) багтаасан.

Дахин давтагдсан бэлгийн зан төлөв нь НСС-ийн FosB-д нөлөөлдөг бөгөөд энэ нь бэлгийн зан үйлийн туршлагаас үүдэлтэй арматурыг зуучилж өгдөг. (Pitchers et al., 2010b). Одоогийн үр дүнгүүд нь холбоход хүргэдэг болохыг харуулж байна уу? FosB upregulation нь үнэндээ DOSNUMXR идэвхжүүлэлтээс NAc-ийн үед хамаардаг. Энэ дүгнэлт нь урьд нь хийгдсэн судалгаануудтай уялдан сэтгэцийн эмчилгээг давтамжтайгаар үргэлжлүүлэн нэмэгдүүлж байгааг харуулж байна. ДКНUMXR (Lee et al., 2006, Kim et al., 2009) ба иймэрхүү фосфоржуулалт нь D1R идэвхжилээс хамаардаг (Zhang et al., 2002). Үүнээс гадна, мансууруулах бодисын туршлагатай амьтанд ажиглагдсан эмийн мэдрэмтгий хариу үйлдэл нь эмийн экспрессоос хэтрэхгүй байх үед эмийн эмчилгээг хийх боломжгүй байдаг. D1R-ийн FosB-ийн шрэн дэх илэрхий мэдрэлүүд (Kelz et al., 1999). Тиймээс байгалийн ба эмийн урамшуулал хоёулаа нэмэгдэх үү? Үр дүнд чиглэсэн зан үйлийг мэдрэхэд D1R хамааралтай механизмаар NAc-т FosB.

Үүнээс гадна, одоогийн олдворууд нь "ФосБ бол байгалийн шагналын туршлага, сэтгэл санааны шагнал хоёрын хоорондын хөндлөнгийн мэдрэмжийн зууч юм. НАС-ийн FosB-ийн үйл ажиллагаа урьд нь эмийн мэдрэлийн эмзэг байдалд ихээр өртсөн. НКК-ийн FosB хэтрүүлэлт нь кокаиныг мэдрэх чадварыг нэмэгдүүлдэг тул цочмог кокаиныг урьд өмнө цочмог буюу давтан хийх мэс заслаар идэвхжүүлсэн (Kelz et al., 1999) болон морфины CPP (Kelz et al, 1999, Zachariou et al., 2006), кокаиныг бага тунгаар хэрэглэхэд хүргэдэг (Colby et al., 2003). Одоогийн судалгаанаас үзэхэд D1R эсвэл FxB-ийн үйл ажиллагааг зогсоож чаддаг NAV-ийн үйл ажиллагааг зогсоожээ.. Тнөхөр, байгалийн болон эмийн урамшуулал нь зөвхөн нэг мэдрэлийн замд нэгддэг төдийгүй нэг молекул зууч (Nestler et al., 2001, Wallace нар, 2008, Hedges нар, 2009, Pitchers нар, 2010b), мөн NAc-ийн адил мэдрэлийн эсүүдээр илэрдэг (Frohmader et al., 2010b), урамшууллын хөндлөнгийн нөлөөлөл болон хоѐр төрлийн шагналын "хүссэн" байдалд нөлөөлөх (Berridge and Robinson, 1998).

Одоогийн судалгаагаар Амф шагналын болон NAc-ийн спиногенезийн мэдрэмжийг тодорхойлохын тулд бэлгийн урамшууллын бэлгийн тэтгэлгээс татгалзах хугацааг шаарддаг. Бид үүнийг тэвчих үедээ FosB нойргүйтлийн үед neuronal функцэд нөлөөлж, генийн урсгалын өөрчлөлтийг өөрчлөх замаар сининогенезийг эхлүүлж, synaptic хүчийг өөрчилдөг. Үнэндээ, урамшууллын тасалдуулсны дараа илэрсэн сээр нурууны нягтыг саатуулахаас сэргийлсэн НАС-ийн FosB-ийн индукцийн заалтыг хориглодог. Үүнээс гадна, биD1R антагонистыг НКС-д оруулсны дараа бэлгийн хавьтлаас урьдчилан сэргийлэх бэлгийн хавьтлаас урьдчилан сэргийлэх зорилгоор FosB болон дараагийн нэмэгдсэн нугасны нягтрал. FosB нь транскрипцийн идэвхжүүлэгч, эсвэл дарангуйлагчийн үүрэг гүйцэтгэх чадамжтай байдаг. Энэ нь зорилтот генүүдийн олон тооны илэрхийлэлд нөлөөлж болох ба энэ нь нурууны нягтрал болон NAc (Nestler, 2008) синапсын чадалд нөлөөлж болох юм. Ялангуяа "FosB нь циклээс хамаарах kinase-5 (Bibb et al., 2001, Kumar et al., 2005) цөмийн хүчин зүйлийг идэвхжүүлдэг? Глютаматын AMPA рецептор (Vialou et al., 2009) -ийн GluA2-ийн нэг дэд хэсэг ба эрт генийн c-fos-ийн хуулбарыг дарах (Pitchers et al., 2010b) болон гистон метилтрансфераз G2010 (Maze et al., 9). Cyclicdependent kinase-2010 нь цитозкелетийн уураг болон нейтритыг өсгөвөрлөдөг (Тейлор нар, 5). Үүнээс гадна, NF-B идэвхжлийг идэвхжүүлэх нь NAc-ийн dendritic spines-ыг нэмэгдүүлж, харин NF-B-ийн сааралт нь суурь ясны нугасны ёроолыг бууруулж кокаины өдөөгдсөн өсөлтийг блоклодог (Russo et al., 2007b). Иймээс бэлгийн тэтгэмж нэмэгддэг бол NAc-ийн FosB нь NAc-ийн нурууны нягтыг хэд хэдэн зорилтот түвшинд өөрчилж болох юм (өөрөөр хэлбэл, циклээс хамаарах kinase-5, NF-? B) aҮр дагавар нь мансууруулах бодисын эмзэг байдлыг харуулдаг, Russo et al. (2009a) давтан кокаин хийх үйлдэлтэй холбоотой

Одоогийн судалгаагаар ажиглагдаагүй ажиглалт нь NAc-ээр дамжих нугасны нарийсан нягтрал байсан бөгөөд бэлгийн туршлагаас хойш 28-ийн үед илрээгүй. Ийнхүү нуруу нугасны нягтрал нэмэгдсэн нь Amph шагналын урамшуулалтай холбоотой бөгөөд анхдагч хөгжүүлэлт эсвэл мэдрэмтгий Amph хариултын богино хугацааны илэрхийлэлд нөлөөлж болно. Гэсэн хэдий ч, iНас барсан нягтралыг удаан хугацаагаар татгалзсаны дараа мэдрэмжтэй Amph шагналын төлбөр авах шаардлагагүй. Бид өмнө нь бэлгийн туршлага нь богино хугацааны (7 биш боловч 28 биш, 1 биш) сүүлийн үеийн хоногийн дараа NR-XNUMX дахь NMDA рецепторын дэд нэгжийн нэмэгдэж буйг харуулж байна, урамшуулал тэвчих удаан хугацааны дараа baseline түвшинд эргэж ирсэн (Pitchers et al., 2012). Энэ нь NMDA рецепторын илэрхийллийг ихэсгэсэн нь сексийн туршлагаас үүдэлтэй чимээгүй синапсийг илэрхийлсэн (Huang et al., 2009, Brown et al., 2011, Pitchers et al., 2012), мөн бэлгийн туршлагаас үүдэлтэй Бөөрний өсөлт нь NMDA рецепторын идэвхжлээс хамаардаг (Хамилтон нар, 2012).

Эцэст нь хэлэхэд, одоогийн судалгаагаар мансууруулах бодисны урамшууллыг байгалийн урамшуулал (хүйсээр) болон тэтгэмжийн тэтгэлгээс хамаарах хамаарлыг харуулдаг. Үүнээс гадна, энэ зан үйлийн уян хатан байдлыг NAc дээр D1R идэвхжүүлтээр FosB -ээр зуучлав. Тиймээс, шагнал урамшууллын дараа байгалийн шагнал алдагдах нь мансууруулах бодисын донтолтыг хөгжүүлэхэд эмзэг бүлгийн хүмүүсийг эмзэг болгож, эмзэг байдлыг нэмэгдүүлэх нэг зуучлагч болох нь үү?