Донтолт: Урамшууллын мэдрэмж буурч, хүлээлтийн мэдрэмж нэмэгдэх нь тархины хяналтын хэлхээг дарах зорилгоор хуйвалддаг (2010)

Оршил

Сүүлийн үеийн 25 мэдрэлийн судалгаанууд нь донтолт нь тархины өвчний нотолгоо болж, эмчилгээний дадал зуршлуудад донтсон хүмүүст ижил төрлийн өвчнийг түгээмэл хэрэглэдэг олон нийтийн нөлөөнд автдаг. чихрийн шижин. Үнэндээ донтолтын судалгаа нь донтуулагч бодисыг байнга дарамтлах явдлаас үүдэн гарч болзошгүй үйл явдлын дараалал болон урт хугацааны үргэлжлэх дарааллыг илрүүлж эхэлдэг. Эдгээр судалгаанууд нь мансууруулах бодисын хэрэглээг хэдэн удаа давтаж, гол молекулууд, тархины хэлхээ холбож, эцэст нь сэтгэл хөдлөл, танин мэдэхүй, зан үйлийг тодорхойлдог дээд эрэмбийн үйл явцыг саатуулдаг. Донтолт нь тархи дахь үйл ажиллагааны тэнцвэргүйжилтийн мөчлөгийн шинж тэмдгээр илэрч байгааг бид мэдсэн. Үнэ цэнийн бууралт нь ихэвчлэн тархины үйл явцын тархины хувьсалд илүү түрүүн байдаг хэсгүүдээс эхэлдэг ба дараа нь илүү төвөгтэй таних функцуудыг хариуцдаг бусад газруудад шилжинэ. Тиймээс донтолтоос гадна донтсон хүмүүс суралцах (ой санамж, нөхцөл байдал, дадал зуршил), гүйцэтгэх үүрэг (импульс дарангуйлал, шийдвэр гаргах, хоцрох зэрэгт), танин мэдэхүйн мэдрэмж (олон нийтийн оролцоо), сэтгэл санааны байдал (сэтгэлийн хямрал, функцууд.

Манай эерэг цартахлын Томографийн (PET) ашигласан тархины дүрслэл судалгааны үр дүнгээс харахад мансууруулах бодисыг архагшсан архаг үр дагаварт өртсөн тархины гол хэлхээг танилцуулж, дараа нь донтолт нь цэвэр үр дүн гэж гарч ирдэг Эдгээр хэлхээн дэх болон тэдгээрийн дунд тэнцвэргүй мэдээлэл боловсруулах. Эдгээр аажмаар дасан зохицох (мэдрэлийн судасны) тархины үйл явц болон тэдгээрийн болзошгүй биологийн болон хүрээлэн буй орчны эмзэг байдлын хүчин зүйлсийн талаарх бүрэн ойлголт нь донтолтын эсрэг илүү үр дүнтэй урьдчилан сэргийлэх, эмчлэх аргуудыг боловсруулахад чухал ач холбогдолтой юм.

Допаминыг өндөр, гэхдээ богино, донтаминд зарцуулдаг

Донтолт гэдэг нь юуны түрүүнд тархины шагналын системийн өвчин юм. Энэхүү систем нь мэдээллийг дамжуулахад гол валют болох нейротрансмиттер допамин (DA) ашигладаг. Тархины DA нь тансаг байдлын талаархи мэдээллийг боловсруулахад чухал үүрэг гүйцэтгэдэг [1, 2] шагналыг зохицуулах буюу нөлөөлөх чадвартай зүрх сэтгэлийнхээ [3, 4] хүлээлт [5], хүсэл эрмэлзэл, сэтгэл хөдлөл, цэнгэлийн мэдрэмж. Тархины венийн стриатум дахь DA-ийн түр зуурын ялгаралт нь шагналын мэдрэмжийг үүсгэдэг нарийн төвөгтэй үйл явц дахь хангалттай боловч хангалттай биш боловч зайлшгүй шаардлагатай үйл явдал юм: DA-ийн өсөлт нь сэдэвчилсэн туршлагын "өндөр" -ийн эрч хүчтэй эерэг хамааралтай харагдаж байна. Нөхцөлтэй хариу үйлдлийг DA нь мансууруулах бодис эсвэл мансууруулах бодистой холбоотой дохиоллын хариуд DA-г эдгээр хурц, түр зуурын, огцом үсрэлт хэлбэрээр дахин дахин гаргахад л гаргадаг.

Сонирхолтой нь, шууд ба шууд бусаар бүх донтуулагч эм нь урамшуулал (limbic) тогтолцооны үндсэн бүсэд гадны нөлөөгөөр хэт төвлөрсөн боловч түр зуурын өсөлтийг үүсгэдэг.6, 7ялангуяа нугасны атюрбенс (Nac) -д амбулаторийн байранд байрладаг. Иймэрхүү ДНХ нь төстэй бөгөөд зарим тохиолдолд давамгайлж, физиологийн өсөлт нь байгалийн таатай өдөөгч өдөөлтөөр өдөөгддөг (ихэвчлэн байгалийн арматур буюу шагнал гэж нэрлэдэг). Бидний таамагласнаар эерэг цартахлын tomography (PET) ашиглан хүний ​​тархины дүрслэлийг судалж үзэхэд DA нь өөр өөр төрлийн эмүүдээр өдөөгдөж байгааг харуулж байнаЖишээ нь. Сэргээшүүд (1A зураг), [8, 9], никотин [10], архи [11] амны хөндийн бөөгнөрөл нь хордлогын үед сэтгэлийн догдолсон (эсвэл өндөр) субъектив туршлагатай холбоотой байдаг [12, 13, 14]. PET судалгааг хүн төрөлхтөнд сэрээсэн тул эмийн нөлөөний субъектив тайлангууд болон DA түвшний харьцангуй өөрчлөлтүүдийн хоорондын харилцааг төлөвлөх боломжтой. Ихэнх судалгаагаар хамгийн их эмчилгээг үзүүлж буй эмүүд нь амфетамин, никотин, архи, метилфенидат (МХХ) зэрэг эмүүдийг илрүүлэн эмчилсний дараа хамгийн их хэмжээгээр өндөр1B зураг).

Амьтан, хүний ​​судалгаагаар тархи нь тархи орж, үйлдэл хийж, тархиа орхих хурдыг харуулсан (өөрөөр хэлбэл, түүний фармакокинетик дүрслэл) нь түүний үр нөлөөг тодорхойлоход чухал үүрэг гүйцэтгэдэг. Үнэндээ тархины фармакокинетикийг PET (кокаин, МГХ, метамфетамин, никотин) хэмжсэн хүчирхийлэлд өртсөн бүх эм нь судсаар тарьж, өөрөөр хэлбэл,, хүний ​​тархины оргил түвшин 10 мин дотор хүрсэн (2A зураг) бөгөөд энэ хурдан гүйцэтгэл нь "өндөр"2B зураг). Энэ холбоонд үндэслэн донтуулагч эм тархи аль болох удаан явагдах нь түүний хүчирхэг байдлыг багасгах үр дүнтэй арга байхаас гадна түүний хүчирхийлэлд өртөх хариуцлага юм. Бид урьдчилан таамаглал бүхий мэдрэл хувиргагчийн мэдрэл мэдрэлийн системд шилжүүлэх замаар кокаин шиг идэвхжүүлэгч мансууруулах эмийн МГУ-тай энэ таамаглалыг нарийн тест хийсэн.өөрөөр хэлбэл, DA тээвэрлэгчийг хаах замаар) DA дохиог өсгөнө. Үнэндээ бид МНУ-ын судсаар тарих үед ихэвчлэн мөөгөнцрийн эмчилгээг хийдэг,15], харин 6- 12-аар удаашралтай фармакокинетик нь ихэвчлэн арматурыг [16, 17]. Тиймээс, амны хөндийн хорт хавдар буюу амфетамин [18] энэ асуудлын хувьд - өндөр түвшнийг өдөөх нь тэдний тархи удаан хугацааны туршид тархи руу орох магадлал [19]. Тиймээс тархинд цус харвах эм тархинд хүргэх хурдны хоорондох холбоо хамаарлыг тогтоох нь зүйтэй юм. Энэ нь амны хөндийн бөөгнөрлийг нэмэгдүүлж буй хурдыг тодорхойлж, түүний үр нөлөө нь [20, 21, 22]. Өөрөөр хэлбэл, мансууруулах бодисын үр нөлөөг сайжруулахын тулд ДО-ыг гэнэт өсгөх хэрэгтэй болно. Яагаад ийм байх ёстой юм бэ?

Нюрвений шатахууны хэмжээ, үргэлжлэх хугацааг үндэслэн DA дохио нь фасик эсвэл тоник хоёр үндсэн хэлбэрийн аль нэгийг авах боломжтой. Фасик дохиолол нь өндөр далайцтай, богино түвшний гал авалцах чадвартай байдаг бол тоник дохиолол нь ихэвчлэн бага далайцтай, илүү удаан хугацаагаар үргэлжилдэг, эсвэл удаан хугацааны сургалттай байдаг. Ялгаварлах нь чухал ач холбогдолтой бөгөөд учир нь фазын DA дохиолол нь "эерэг хариу" -г өдөөх зорилгоор хүчирхийллийн эм зайлшгүй шаардлагатай байдаг. Фазийн дохиололыг агааржуулагчтай холбосон ялгах талуудын нэг бол D2R, глютамат n-метил-dапластик хүчил (NMDA) рецептор [23]. Нөгөө талаас, tonic DA дохио нь ажлын санах ой болон бусад гүйцэтгэх үйл явцыг зохицуулахад чухал үүрэг гүйцэтгэдэг. Фасик хэлбэрийн дохиоллын энэ горимыг ялгах зарим онцлогууд нь ихэвчлэн DA-ийн рецепторууд (DA D1 рецепторууд) -аар дамждаг. Гэсэн хэдий ч, янз бүрийн механизмууд оролцсон хэдий ч эмийн хавсарсан байдал (мөн эдгээр тоник тонн DA нь эдгээр хүлээн авагчидаар дамжих шинж тэмдэг өөрчлөгдөх) нь мөн нойрсоход хүргэдэг невропатын өөрчлөлтүүдэд нөлөөлж байна [25] NMDA, ба альфа-амин-3-гидроксил-5-метил-4-изоксазон-пропионат (AMPA) глутамат рецептор [24].

ДНК-ийн дэгдэлтийн улмаас үүссэн гэнэтийн өөрчлөлт нь фазын DA эсийн галыг дуурайж байгааг харуулж байна. Энэ нь донтуулагч бодисын архаг хэрэглээ яагаад хэрэглэж байгаатай холбоотой мансууруулах бодис өөрөө, түүний хүлээлт, олон тооны агууламж (хүмүүс, зүйл, газар) зэрэг хүчирхэг болзолт хариултыг яагаад өдөөж болохыг тайлбарлахад тусалдаг. Гэсэн хэдий ч ийм хурдан өсөлтөөс хамааралтай хүчирхийллийн эмийн цочмог арматурын нөлөө нь донтолтыг хөгжүүлэхэд "зайлшгүй шаардлагатай" байдаг ч энэ нь "хангалттай" биш юм. Эмийн нөлөөнд өртөх нь тархины функцид өөрчлөлт ороход хүргэдэг. бусад neurotransmitters системд хоёрдогч мэдрэлийн эмчилгээ хийснээс үүсдэгЖишээ нь глутамат [26] ба магадгүй γ-аминобутирын хүчил (GABA)), эцэст нь DA-ийн тархины нэмэлт хэлхээнүүдэд нөлөөлдөг. Эдгээр хэлхээнүүд нь дараагийн хэсгүүдийн анхаарлын төвд байдаг.

Архаг эмийн архагшсан эмгэг нь допамины рецептор, допамины үйлдвэрлэлийг бууруулдаг: "Өндөр" нь мохоо

Донтолтоос хамааран мансууруулах бодис хэрэглэх нь архагшсан болохоос өмнө өвчний үндсэн дээр эмзэг бүлгийн хүмүүст шагнал урамшууллын тогтолцоог байнга даван туулахаас урьдчилан сэргийлдэг гэдгийг харуулж байна. Эдгээр өөрчлөлтүүд эцэст нь бусад олон хэлхээн дэх мэдрэлийн тохируулга (түлхэх / жолоодох, дарангуйлах хяналт / гүйцэтгэх функц, санах ой / агааржуулагч)27]. Дактид хамрагдсан дүйцсэн дасан зохицох чадваруудын дунд D2R (өндөр давтамжтай) хүлээн авагчид мэдэгдэхүйц бууралт болон DA эсээр гарсан DA хэмжээ [28] (Зураг. 3). Хамгийн гол нь эдгээр дутагдалтай талууд нь гүйцэтгэх гүйцэтгэлийн хувьд чухал ач холбогдолтой бүсийн метаболизмын үйл ажиллагааны доод хэсэг (PFC)өөрөөр хэлбэл, урд талын cingulate gyrus (CG) болон orbitofrontal cortex (OFC))4A зураг). Энэхүү ажиглалт нь мансууруулах эмийн эмчилгээнд эмийн өдөөлтийг таслан зогсоох механизмуудын нэг болж болох ба энэ нь донтох шинж тэмдэг илэрч буй мансууруулах эмийн хяналтын дутагдал [29]. Түүнчлэн, үүссэн гиподопаминергик байдал нь донтсон хүний ​​байгалийн урамшуулалд (жишээлбэл, хоол хүнс, хүйс гэх мэт) мэдрэмтгий байдал буурч, хар тамхи мансууруулах бодис хэрэглэснийг энэхүү алдагдлыг түр хугацаанд нөхөх хэрэгсэл болгон тайлбарлах болно.30]. Энэхүү мэдлэгийн нэг чухал ач холбогдол нь эдгээр алдагдлыг арилгахад чиглэсэн (D2R түвшинг нэмэгдүүлэх замаар болон бөөгнөрөл болон prefrontal бүсүүдэд DA тархалтыг нэмэгдүүлснээр) донтолтын үр нөлөөг сайжруулах клиник стратеги санал болгож болно [31]. Гиподопинамерикийн төлвийг эргүүлж буй аливаа нотолгоо нь бодисыг буруутгах зан үйлтэй холбоотойгоор эерэгээр нөлөөлөх боломжтой юу? Хариулт нь тийм байна. Манай судалгаагаар кокаин буюу архины гаралтай хархны домчуудын D2R-ийн хэт их үйлдвэрлэлийн үр дүнг нэмэгдүүлэх замаар бид кокаиныг өөрөө захиран зарцуулах чадварыг бууруулж чадна [31] эсвэл согтууруулах ундаа [32]. Үүнээс гадна мэрэгч амьтдад, түүнчлэн металын эсрэг эмчилгээ хийдэг хүмүүс [33], D2R-ийн хэвийн бус түвшин нь импулятитай холбоотой бөгөөд мэрэгчдийн хувьд эмийн өөртөө үйлчлэх эмийн хэв маягийг урьдчилан таамаглаж байна.

Дүрс судлалын судалгаанаас харахад хүмүүс донтолт нь амны хөндийн бөөгнөрлийг, цусны бусад бүс нутгуудад чөлөөлөгдөх бууралт, идэвхтэй болон хоргүйжүүлэх мансууруулах бодис хэрэглэгчдэд эмийн эмзэглэлтэй хариу үйлдэлтэй холбоотой болохыг харуулсан.Зураг. 5) [34]. Энэ нь донтолт нь эмчилгээнд урамшуулал өгөх (мөн dopaminergic-ийн хариу урвал) мэдрэмжийг нэмэгдүүлж байгааг таамаглаж байсан тул гэнэтийн дүгнэлт гарсан юм. Мансууруулах эм тарианд ДЭ-ийн ялгаралт буурч урамшууллын хэлхээний дотор мэдрэлийн эмгэгийг тусгасан байж болно (өөрөөр хэлбэл, DA-ийн мэдрэлийн эмгэгийн үед цусны даралт ихсэх үед), эсвэл урамшууллын тасалдлын зохицуулалтыг урьдчилан урвуугаар (гүйцэтгэх хяналт) эсвэл амигдалар (сэтгэлийн) замууд (принингт-стриати, амигдаларстрат эрхтэний глутаматитын замуудаар) эргүүлэн өгөх. Шүдний архаг эмгэгийн үед dopaminergic dysfunction-ийн улмаас донтуулагч зан төрх, импульсив, эрэл хайгуул, дахилт гэх мэт динамик шинж тэмдгүүдийн шинж чанарыг тооцдоггүй тул урьдчилсан бүс нутгууд мөн amygdala) энд бас оролцдог, учир нь тэдний тасалдал нь эдгээр зан төлөвт нөлөөлж эсвэл ядаж нөлөөлдөг.

Допамины рецепторыг бууруулсан (DR2) түвшин нь импульсийн гадаргуугийн импульсийн хяналтыг сулруулдаг

Донтох шинж тэмдэг илэрч буй эмийг эмчлэх зан үйлийн өөрчлөлтийг хянах нь тархины урд хэсэгт байрлах өвдөлттэй холбоотой байж болох юм гэж таамаглаж байна [35]. D2R болон зан үйлийн хяналтыг хооронд нь холбох амьтдын судалгаанаас эхлэн энэхүү ойлголтыг дэмжсэн маш олон нотолгоо байдаг. Хархнуудтай хийсэн туршилтууд нь бага D2R болон импульситын хоорондох хамаарал [36], импульсийн болон эмийн өөрөө удирдах албаны хооронд [37]. Гэхдээ холболт гэж юу вэ? Өмнө дурдсанчлан, мансууруулах бодис хэрэглэгчидэд D2R нь бага эмгэг (DXNUMXR) нь PFC-ийн гол бүс нутгуудад тархины цусан дахь глюкозын солилцоог бууруулдаг (тухайлбал, физик эмзэг байдал, тасалдал нь эмзэг байдлаас үүсдэг) ​​болон CG (дарангуйлах хяналттай болон алдааны мониторинг ба тасалдал нь импульсийн үр дагаварт хүргэдэг) (4B зураг) [38, 39]. Түүгээр ч барахгүй, бид архидан согтуурах гэр бүлийн түүхэнд хувь хүмүүс (дундаж SD ± нас, 24 ± 3 жил) хийж байсан боловч архидан согтуурах бус өөрсдийгөө агуулдаг байсан. Үүний зэрэгцээ D2R болон урд нутгууд дахь бодисын солилцоо (CG , OFC, зүүн тийшээ PFC) болон өмнөд эрүү үеийн (харилцан ойлголцох, өөрийгөө таниулах, мансууруулах бодис хэрэглэхийг оролцуулсан)40] (Зураг. 6). Сонирхолтой нь, эдгээр хүмүүс архидан согтууруулах ундааны түүхгүй тохирсон хяналттай харьцуулахад D2R-ээс илүү өндөр хувьтай байсан боловч урд талын бодисын солилцоонд ялгаатай байсангүй. Түүнчлэн хяналтын хувьд, D2R нь хөдөлгөөнт бодисын солилцоотой холбоогүй байв. Энэ нь архидан согтуурахтай холбоотой генетикийн эрсдэл өндөртэй хэвийн dxNUMXR-ээс илүү өндөр түвшинд байгаа нь артерийн дархлалтай бүс нутгуудад үйл ажиллагааг бэхжүүлэх замаар архидан согтуурахаас хамгаалдаг. Дээрх тоо баримтаас үзэхэд D2R-ийн түвшин өндөр түвшинд мансууруулах бодисын хэрэглээ болон донтолтоос сэргийлэхийн тулд хяналтын дор, өөрөөр хэлбэл,зан төлөвийн хариу үйлдэл болон сэтгэл хөдлөлийг хянахад чиглэсэн хэлхээ холбоог зохицуулах замаар зохицуулна.

Үүнтэй төстэйгээр, prefrontal бүс нутгууд нь тархинд диафрагмын үед DA эсийн галыг зохицуулах зохицуулалт хийснээс хойш донтсон сэдэвт ажиглагдаж буй DA хувилбарын (арматурыг) бууруулахад оролцдог гэж бид таамаглаж байна. Энэхүү таамаглалыг тестлэхийн тулд бид PFC-ийн суурь метаболизмын хоорондын холбоо, МНН-ийн хяналт, хоргүйжүүлсэн архины хэрэглээний судсаар тарьж ургуулсан эмгэгүүдийн хоорондын холбоог үнэлсэн. Согтууруулах ундааны хэрэглээний таамаглалаас хамаарч бид суурь түвшин дэх бодисын солилцоо, DA тархцын хэвийн холбоог илрүүлж чадаагүй бөгөөд энэ нь тархины үйл ажиллагааг зохиомлоор тархины үйл ажиллагааг зохицуулах тал дээр архи согтууруулах ундааны хэрэглээг бууруулахад буурсан болохыг харуулж байна [34].

Тиймээс бид PFC-д суурь өгөгдлийн үйл ажиллагааг бууруулж, мансууруулах бодисын донтсон сэдэвт D2R болон PFC-ийн үндсэн үйл ажиллагааны хооронд болон донтсон хүмүүст байхгүй хяналтын хүрээнд DXNUMXR-ийн хоорондын холбоог олсон байна. Эдгээр холбоод нь PFC-ийн зам дээрх мэдрэлийн тохируулга ба ДНХ-ийн урсгалын доройтол, урамшууллын тогтолцооны хүчтэй холболтыг бий болгодог. Гэхдээ энэ нь санах ой болон суралцах хэлхээг өдөөж болох дур хүслийг өдөөх эмийн шинжтэй үр дагавар зэрэг зан үйлийн үзэгдэл гэх мэт нэмэлт функцийг тооцоолоогүй байна.

Нөхцөл байдал, хэвшмэл зан байдал нь "өндөр" -ийг жолооч болгон солих болно

Эцэст нь амны хөндийн сийвэн дэх DA эсийг өдөөх нь эцэст нь хүсэл тэмүүллийг хангахын тулд тархины үйл ажиллагааны шинэ холболтыг бий болгож, хүрээлэн буй орчны нөхцөл байдал (байгаль орчин, эм бэлдмэл бэлтгэх гэх мэт) зан төлөвийг өдөөж болох хүчирхэг суралцагсдын холбоо. Эцэст нь, эмийн санах ой буюу урьдчилан сануулах нь донтсон хувь хүний ​​шинж чанарыг агуулсан имижийг үүсгэдэг. Мансууруулах бодисын хэрэглээг давтан хийснээр шээсний доторх DA эсүүдийг шатаах нь нейрохимийн суурь холбоосыг өөрчлөхөд хүргэдэг. Энэ нь мансууруулах бодистай холбогдсон maladaptive санах ойн ул мөрийг нэгтгэдэг бөгөөд энэ нь мансууруулах бодисын холбоотой бүх төрлийн эмийн чадварыг тайлбарлахад тусалдаг.41] нь DA эсийг шатаахад хүргэдэг. Мөн DA нь урам зоригийг даган, эдгээр DA нь шагналын аюулгүй байдлыг хангахад шаардагдах урамшууллын хөтөчийг өдөөхөд хүргэдэг [42]. Үнэндээ харх нь эмийг (болзолт) хосолсон төвийг сахисан эмчилгээнд дахин өртөх үед DA нь нэмэгдэж, эмийг өөртөө агуулахыг сэргээж өгдөг [43]. Ийм нөхцөлд хариу үйлдэл нь эмийн хордлогын хугацааг хойшлуулсны дараа донтсон хүмүүст донтох магадлал өндөртэй байх тул бодисын хэрэглээний эмгэгтэй холбоотой байдаг. Одоо тархи дүрслэх аргууд нь лабораторийн амьтдад үзүүлсэн шиг мансууруулах бодисын холбоост агуулагдах бодисын өртөлтийг мансууруулах бодисыг өдөөдөг эсэхийг шалгах боломжийг бидэнд олгодог.

Мансууруулах бодисын хэрэглээг давтан хийснээр шээсний доторх DA эсүүдийг шатаах нь нейрохимийн суурь холбоосыг өөрчлөхөд хүргэдэг. Энэ нь мансууруулах бодистай холбогдсон maladaptive санах ойн ул мөрийг нэгтгэдэг бөгөөд энэ нь мансууруулах бодисын холбоотой бүх төрлийн эмийн чадварыг тайлбарлахад тусалдаг.41] нь DA эсийг шатаахад хүргэдэг. Мөн DA нь урам зоригийг даган, эдгээр DA нь шагналын аюулгүй байдлыг хангахад шаардагдах урамшууллын хөтөчийг өдөөхөд хүргэдэг [42]. Үнэндээ харх нь эмийг (болзолт) хосолсон төвийг сахисан эмчилгээнд дахин өртөх үед DA нь нэмэгдэж, эмийг өөртөө агуулахыг сэргээж өгдөг [43]. Ийм нөхцөлд хариу үйлдэл нь эмийн хордлогын хугацааг хойшлуулсны дараа донтсон хүмүүст донтох магадлал өндөртэй байх тул бодисын хэрэглээний эмгэгтэй холбоотой байдаг. Одоо тархи дүрслэх аргууд нь лабораторийн амьтдад үзүүлсэн шиг мансууруулах бодисын холбоост агуулагдах бодисын өртөлтийг мансууруулах бодисыг өдөөдөг эсэхийг шалгах боломжийг бидэнд олгодог.

Энэ асуултыг кокаин идэвхтэй үйлчлүүлэгчид судалж байна. PET ба [¹¹C] raclopride, бие даасан хоёр судалгаагаар кокаин шинжлэх видео (тамхи татах кокаин), гэхдээ төвийг сахисан видеогоор (байгалийн үзэгдэл) кокаин илааршиж буй хүний ​​субъектив шинж чанарыгЗураг. 7) болон DA нь нэмэгдэж байгаа нь мансууруулах бодис эрэлхийлэх субъектив тайлантай холбоотой [44, 45]. Кокаин-видеоны видеогоор илэрч буй эмгэгийн хэмжээ нэмэгдэж байгаа нь мансууруулах бодисын эрэл хайгуулыг улам эрчимжүүлж байна. Үүнээс гадна DA-ийн хэмжээ нэмэгдэх нь донтох хүчин зүйлтэй харьцуулахад мөн донтох өвчний хамшинжийн хамаарлыг тодруулсан.

Гэхдээ эдгээр хорт хавдрын нийгэмлэгийн таамаглалыг үл харгалзан бид кокаин тарчлаан зовоохыг зориудаар садар самуун явдалд саад тотгор учруулах чадвартай гэдгээ нотолсон шинэ нотолгоог саяхан цуглуулсан. Тиймээс өмнө тулгарч буй зохицуулалтыг сайжруулах стратегиуд нь эмчилгээний үр ашгийг санал болгож болно [46].

Бүгдийг нь бүгдийг нь нийлүүл

Мансууруулах бодисын донтолтын хамгийн хор хөнөөлтэй зарим зүйлс нь олон жилээр хорио цээртэй байсан ч тамхи татах нь ихээхэн эрэл хайгуул юм. Мөн донтсон хүмүүсийн дийлэнх нь мэдэгдэж буй сөрөг үр дагаварыг үл харгалзан эрэл хайгуул хийлгэхийн тулд мансууруулах бодисыг хайж олоход саад болж буй эмзэг бүлгийн хүмүүсийн чадварыг бууруулдаг.

Бид донтолтын загварыг санал болгосон [47] энэ өвчний олон талт шинжийг тайлбарлаж, хоорондоо холбоотой дөрвөн хэлхээний сүлжээг санал болгодог бөгөөд энэ нь донтолтоос үүссэн хэвшмэл зан үйлийн олон шинж чанарыг тайлбарлаж болох юм. Үүнд: (а) шагнал, түүний дотор суурь судас доторх зарим бөөм Nac нь амбулаторийн талбайн талбайн оролтыг оруулаад, амны хөндийн паллидум (VP) -ийг мэдээлэх; (b) ОФС-д байрладаг сэдэл, жолоодлого, сээр нуруугүйтэн боргоцой, нурууны салаа, моторт кортекс; (в) сансрын болон сургалтын материал, amygdala болон hippocampus; ба (d) Дорнодын урд талын хөндлөн огтлолцол, урд талын корреляци, урд талын гадаргуугийн доод талд байрладаг төлөвлөлт ба хяналт. Эдгээр дөрвөн хэлхээ нь DA мэдрэлийн мэдрэлийн шууд мэдрэмжийг шууд хүлээн авдаг боловч шууд эсвэл шууд бус төсөөлөлтэй (ихэвчлэн глютаматерик) шууд холбогддог.

Энэ загварт дөрвөн хэлхээ холбоо ажиллаж, үйл ажиллагаа нь туршлагатай болж өөрчлөгддөг. Тус бүр нь чухал ойлголттой холбоотой: давуу тал (шагнал), дотоод төлөв (сэдэл / хөтөч), сурч мэдсэн холбоод (санах ой, агааржуулалт), зөрчилдөөнийг (хяналт) тогтооно. Үүнээс гадна эдгээр хэлхээнүүд сэтгэлийн хөдөлгөөнтэй холбоотой хэлхээ холбоо (стрептивын урвуу хамааралтай)48] болон интерактив байдлаар (мансууруулах бодисын хайх, сэтгэл санааны талаарх ойлголтыг бий болгодог) [49]. Энд дурдсан дөрвөн хэлхээний сүлжээний үйл ажиллагааны хэв маяг нь өрсөлдөгч хувилбаруудын хэвийн хүн хэрхэн сонголт хийхэд нөлөөлдөг талаар бид санал болгож байна. Эдгээр сонголтууд шагнал, санах ой / агааржуулалт, сэдэл, хяналтын хэлхээнээс системчилсэн байдлаар нөлөөлдөг бөгөөд тэдгээр нь эргээд сэтгэлийн мэдрэмж, ухамсарт мэдэгдэж буй хэлхээнүүдээр зохицуулагдана (8A зураг).

Урамшууллын хариу нь түүний түр зуурын ялгаатай байдал, өөрөөр хэлбэл хүлээгдэж буй шагнал юм. Үүний зэрэгцээ хүлээлтийн үр дүнд амбулаториор амбулаториор амбулаторийн мэдрэлийн системийг боловсруулж, глутаматик пропорциональ нөлөөнөөс хамааран боловсруулж, амбица (Hippocampus) (amygdala / hippocampus). Урамшууллын үнэ цэнийг бусад хувилбар өдөөгчөөр жигнэж (харьцуулалт) хийхээс гадна хувь хүний ​​дотоод сэтгэл зүйд чиглэсэн үүрэгтэй (стресс урвуу хамааралтай) болон интероцептивийн мэдлэгийг өөрчилдөг. Тухайлбал, стресс өртөх нь эмийн давуу талыг нэмэгдүүлж, тэр үед амигдала-50]. Үүнээс гадна, архаг эмийн өртөлт нь стресстэй холбоотой эмзэглэлтэй холбоотой байдаг тул стресс нь эмнэлзүйн нөхцөл байдалд эмийн дахилтыг ихэсгэх шалтгаан болдог. Урьдчилан цуу яриагаар өдөөгдсөн өдөөгдсөн туршлагаар өдөөгдсөн өдөөлтийн давуу тал нь илүү хүчтэй байх нь урам зоригтой хэлхээний идэвхжүүлэлт болон түүнийг худалдан авах хөтөчийг илүү хүчтэй болгоно. Урамшуулалтыг худалдан авах (эсвэл чадахгүй байх) танин мэдэхүйн шийдвэрийг PFC ба КЗ-ээр боловсруулсан бөгөөд энэ нь сөрөг үр дагавартай эерэг ба сөрөг үр дагаварууд болон доод уртын cortex (Broadmann Area 44) үйлдэл хийхэд урьдчилан бэлдсэн хариу үйлдэл хийхэд саад болох үйлдэл [51].

Энэ загварын дагуу донтсон сэдэв (8B зураг), хүчирхийллийн эмийн давуу тал ба түүний холбогдох дохио нь бусад (байгалийн) шагналыг зардлаар ихэсгэдэг. Энэ нь мансууруулах бодисыг эрэлхийлэх сонирхлыг нэмэгдүүлдэг. Гэсэн хэдий ч цочмог эмийн өртөлт нь шагналын босгуудыг арилгаж, шагналын хэлхээний эмзэг байдлыг багасгаж,52] нь донтсон хүний ​​эмийн бус аргуудын буурах утгыг тайлбарлахад тусалдаг. Мансууруулах бодисын сайжруулсан хэлбэрийн өөр нэг шалтгаан нь байгалийн эмчилгээний үр дүнд бий болсон хэвийн зуршилтай харьцуулахад сөргөөр нөлөөлөх эм (хүлцэл)53].

Үүнээс гадна болзолт нөхцөлд үзүүлэх урамшуулал нь шагналын босгыг нэмэгдүүлэхэд хангалттай [54]; Донтсон хүмүүст болзолт нөхцөл бүхий байгаль орчинд үзүүлэх нөлөөлөл нь байгалийн гамшигт мэдрэмтгий мэдрэмжийг улам дордуулах болно. Өрсөлдөгчийн бусад өрсөлдөөн байхгүй тохиолдолд нөхцөлт сурах нь тухайн эмийг олж авах гол хүчин зүйл нь эмийг олж авах боломжийг нэмэгдүүлдэг. Мансууруулах эмчилгээ (эсвэл стресс) нь хурдан шээсний үрэвсэлт эмгэгийн үрэвсэлт эмгэгийн үрэвсэлт эмгэгүүд болон аарцгийн түлэгдэлтэнд нөлөөлдөг. Иймээс мансууруулах бодисын хэрэглээ болон хордлогын үед DA сигналыг сайжруулснаар PFC-ийг идэвхгүйжүүлэх үйлдэл / хөтөч, санах ойн хэлхээний идэвхийг хэт идэвхжүүлж, улмаар идэвхтэй amygdala идэвхижилтэйгээр идэвхжих болно. [50], идэвхжүүлэх / хөтлөх хэлхээг хянах PFC-ийн хүчийг хаах болно. Энэхүү дарангуйлалын хяналтгүй бол эерэг-хариу урвалын давтамжийг бий болгож, улмаар мансууруулах бодисын хэрэглээг нэмэгдүүлдэг. Холхивч хоорондын харилцан үйлчлэл нь хоёр чиглэлтэй учраас хордлогын үед сүлжээг идэвхжүүлэх нь мансууруулах эмийн өнөөгийн үнэ цэнийг бэхжүүлж, мансууруулах бодисын сэрүүн байдлыг сайжруулахад чиглэгддэг.

Дүгнэлт

Товчоор хэлбэл, донтолтыг бүртгэдэг загварыг бид санал болгож байна. Донтолтын үед санах ойн хэлхээний эмийн сангуудын сайжруулсан утгыг хүлээж, урамшуулан зоригжуулж, мансууруулах бодисыг хэрэглэх сэдэлийг нэмэгдүүлдэг. Хэдийгээр мансууруулах бодисын дийлэнх эмийг нэмэгдүүлж байгаа боловч эмийн донтсон сэдэвт эмийн нөлөөг ихэсгэж байгаа боловч эмийн эм зүйн үр нөлөө нь өөрсдийгөө хүлээн зөвшөөрч, мансууруулах бодисыг өдөөх сэдлийг өдөөж, эерэг хариу урвалыг даван туулах чадвартай болсон. prefrontal хяналтын хэлхээний. Үүний зэрэгцээ донтолт нь сэтгэл санааны болон ухамсрын мэдрэмжийг илэрхийлэх хэлхээ холбоог өөрчилдөг (харанхуй сүүдэртэй саарал өнгөтэй) (8B зураг) туршилтаар батлагдсан тохиолдолд тэнцвэрт байдлаа дарангуйлах хяналтаас татгалзаж, хүсэл тачаал, эмийн эмчилгээнд орно.

Энэ нь хялбаршуулсан загвар гэдгийг бид хүлээн зөвшөөрч байна: бид бусад тархины бүс нутгууд нь эдгээр хэлхээнүүдэд оролцож байх ёстой, нэг бүсэд хэд хэдэн хэлхээнд хувь нэмрээ оруулж болох бөгөөд бусад хэлхээнүүд мөн донтолтод оролцож магадгүй гэдгийг ойлгодог. Үүнээс гадна энэ загвар DA-т гол анхаарлаа хандуулж байгаа боловч глутаматик проекцид өөрчлөлт хийсэн урьдчилсан судалгаанаас харахад донтолтонд ажиглагдсан дасан зохицох олон арга замыг зуучлан авч үзсэн болно. Мөн нейротрансмиттерийн бусад нейротрансмиттерууд нь каннабиноид, опиоид зэрэг мансууруулах бодисын нөлөөг ихэсгэх урьдчилсан судалгаанаас харж болно. Харамсалтай нь саяхан хүртэл радио дамжуулагчдын хүртээмж хязгаарлагдмал байсан нь хар тамхины наймаа, донтолтын бусад эмч нарын оролцоог судлах чадварыг хязгаарладаг.

Товчилсон