डोपामाइन सिग्नलिंगमध्ये डेल्टा फॉस्बी-मध्यस्थी बदलण्यायोग्य उच्च चवदार आहार (2008) द्वारे सामान्यीकृत केले जाते

पूर्ण अभ्यास

बिओल मानसोपचार 2008 डिसें 1; 64 (11): 941-50. एपूब 2008 जुलै 26.

तेगर्डन एसएल, नेस्लर ईजे, बॅले टीएल.

स्रोत

अॅनिमल बायोलॉजी विभाग, पेनसिल्व्हेनिया विद्यापीठ, फिलाडेल्फिया, पीए 19104-6046, यूएसए.

सार

पार्श्वभूमी:

पुरस्काराची संवेदनशीलता ड्रग गैरवर्तन तसेच अतिवृष्टीशी संबंधित वर्तनांसाठी पूर्ववर्ती घटक म्हणून समाविष्ट केली गेली आहे. तथापि, संवेदनशीलतेला बक्षीस देणारी मूलभूत साधने अज्ञात आहेत. आम्ही असा विचार केला की डोपामाईन सिग्नलिंगमध्ये एक डिसइग्युल्युलेशन वाढीव इनाम संवेदनशीलतेचे मूलभूत कारण असू शकते ज्यामुळे पुरस्कृत उत्तेजना प्रणालीला सामान्य बनविण्यासाठी कार्य करू शकते.

पद्धती:

आम्ही सुवासिक उच्च-चरबी आहाराच्या प्रतिसादामध्ये पुरस्कार मार्ग बदलांचे परीक्षण करण्यासाठी वाढीव पुरस्कार संवेदनशीलता, डेल्टा FosB-overexpressing माऊसचे जेनेटिक माऊस मॉडेल वापरले. या माइसमध्ये इनाम सिग्नलिंगचे चिन्हक मूलभूतपणे आणि चवदार आहार प्रदर्शनाच्या 6 आठवड्यांपूर्वी तपासले गेले. फायदेकारक उत्तेजन काढून टाकण्यासाठी या मॉडेलच्या कमकुवततेचे मूल्यांकन करण्यासाठी उच्च चरबीयुक्त आहाराचा पाठपुरावा केल्यानंतर वर्तनात्मक चाचणीमध्ये माइसची चाचणी केली गेली.

परिणाम:

आमचे परिणाम न्यूक्लियस ऍक्संबेंन्स-हायपोथालेमिक-वेन्ट्रल टेगमेंटल एरिया सर्किट्रीसह बदललेले इनाम मार्ग मार्ग सक्रिय करतात जे परिणामी न्यूक्लियस ऍक्सबंबन्स आणि स्ट्रेटल रीजनमध्ये डेल्टा फॉसबचे ओव्हरक्प्रेसेशन होते.. फॉस्फोरिलेटेड चक्रीय अॅडिनोसाइन मोनोफॉस्फेट (सीएएमपी) प्रतिसाद घटक बाध्यकारी प्रोटीन (पीसीआरईबी) मेंदू-साधित न्यूरोट्रॉफिक कारक (बीडीएनएफ) आणि डोपामाइन आणि चक्रीय अॅडेनोसाइन मोनोफॉस्फेट नियमन केलेल्या फॉस्फोप्रोटीनसह न्यूक्लियस ऍक्समंबन्समध्ये 32 केडीए (डीएआरपीपी-एक्सNUMएक्स) च्या आण्विक वस्तुमानासह आणीबाणीच्या द्रव्यमानाने डेल्टा फॉसबी चोथामध्ये कमी डोपामाइन सिग्नलिंगचा सूचक दिला गेला. सहा आठवड्यांच्या चरबीयुक्त आहाराने या फरकाने पूर्णपणे फरक केला, ज्यामुळे पोषक आहाराच्या प्रभावी क्षमतेची सामर्थ्यशाली क्षमता दिसून येते. डेल्टा फॉस्ब चूहूने उच्च-चरबी काढून टाकल्यानंतर लोकलॉटर क्रियाकलाप आणि चिंता-संबंधित प्रतिसादांमध्ये लक्षणीय वाढ दर्शविली.

निष्कर्षः

हे परिणाम डेल्टा एफओएसबी आणि डोपामाइन सिग्नलिंगचे डीसीग्युलेशन संबंधित बदलांमध्ये अंतर्भूत संवेदनशीलता स्थापित करतात जे लवचिक आहारांसह सामान्य केले जाऊ शकते आणि लठ्ठपणाच्या काही स्वरूपात एक पूर्वनिश्चित करणारे फनोटाइप असू शकते..

परिचय

भूक आणि संभोग नियंत्रित करणाऱ्या तंत्रिका तंत्रज्ञानाच्या वाढत्या ज्ञानानंतरही, अमेरिकेत स्थूलपणा दर वाढतच राहिल. सध्याच्या औषधांच्या उपचारांची कार्यक्षमता मर्यादित आहे आणि वर्तनाचे बदल किमान दीर्घकालीन पालन (1) पासून ग्रस्त आहेत. उष्मायनास-घने, चवदार खाद्यपदार्थांचा वापर मेंदूतील तणाव आणि इनाम मार्गाच्या बदलांशी संबंधित आहे, असे सूचित करते की अशा पदार्थांचे फायदेकारक गुणधर्म ऊर्जा उर्जेचे सिग्नल (2-4) अधिलिखित करू शकतात. नैसर्गिक बक्षिसे म्हणून चरबीयुक्त आहारातील अन्न, ब्रेन इनाम केंद्रांना गैरवर्तन करणार्या औषधांसारखेच कार्य करते आणि स्वत: ची प्रशासकीय प्रतिमानांमध्ये (5-8) वापरले जाते. म्हणूनच, असे दिसून येते की अति-औषधोपचार आणि ड्रग गैरवर्तन करण्याच्या वर्तनास आणि प्रेरणा सामान्य अंतर्निहित पद्धती सामायिक करतात, संभाव्यत: दोन्ही अटींवरील उपचारांचा नवीन मार्ग उघडत आहे.

मज्जातंतूमध्ये बक्षिसे आणि तणाव नियंत्रणास तयार होणार्या लवचिक खाद्यपदार्थ आणि मार्गांमधील संबंधांचा अभ्यास करताना, आम्ही पूर्वी कमीतकमी पुरस्काराच्या आण्विक आणि बायोकेमिकल चिन्हकांची ओळख करून दिली आहे आणि लवचिक उच्च चरबी आहारापासून (एचएफ) मागे घेतल्यानंतर तणाव वाढविला आहे. गैरवर्तन करणार्या औषधांसारखेच, आमच्या अभ्यासामध्ये चवदार आहाराच्या आहारातील प्रदर्शनामुळे ट्रान्सक्रिप्शन घटकांचे वाढलेले स्तर Δ FosB न्यूक्लियस ऍक्सबंबन्स (एनएसी), मध्य मेंदू पुरस्काराचे स्वरूप (9, 10). जोरदारपणे ओव्हरएक्सप्रेस दाबा ΔFOSB ने खाद्य पुरस्कारासाठी (11) वाढीव साधनसंपत्तीस प्रतिसाद दिला आहे, जे त्यांना इनाम संवेदनशीलतेची भूमिका आणि चवदार आहाराच्या आण्विक आणि जैव-रासायनिक प्रतिसादांमध्ये पुरस्काराच्या प्रणालीचे दीर्घकालीन अपरिपूर्णतेचे परीक्षण करण्यासाठी एक मौल्यवान साधन बनविते.

सध्याच्या अभ्यासात आम्ही एनएसी-हाइपोथॅलेमस-वेन्ट्रल टेगमेंटल एरिया (व्हीटीए) न्यूरोसाइरकिट्री (ए.ए.टी.ए.) न्यूरोसाइरकिट्रीमध्ये पुरस्काराच्या एचएफ आहाराच्या प्रतिसादात पुरस्काराच्या मार्करमध्ये दीर्घकालीन बदलांचे परीक्षण करण्यासाठी Δफॉसबी-ओव्हरएक्सप्रेसिंग चूहूचा वापर केला. या पुरस्कार-संवेदनशील चूहोंतील मागील अभ्यासाच्या आधारावर आम्ही अशी कल्पना केली की rewardFOSB- इव्हेंट संवेदनशीलतेमध्ये प्रेरित केलेल्या बदलांमध्ये नॅक फीडबॅकवरून व्हीटीए परिणामी डोपामाइन सिग्नलिंगमध्ये एक डिसइग्रेलेशन समाविष्ट आहे. पुढे, आम्ही असा विचार केला की उर्जा-घनतेच्या एचएफ आहाराच्या नैसर्गिक प्रतिसादाच्या प्रदर्शनामुळे या चूहोंमध्ये डोपामिनर्जिक प्रणाली सामान्य होईल, परिणामी या एचएफ आहारातून पैसे काढण्याच्या तणावाचा अतिरेकी प्रतिसाद. फायदेशीर आहाराचा वापर करण्यायोग्य आहाराचा वापर करण्याच्या एक अद्वितीय पैलूमुळे हायपोथॅलेमिक इनपुटमध्ये फेरोटाइपमध्ये पुरस्कृत करण्यासाठी आम्ही हायपोथॅमिक इनपुट समाविष्ट करू शकतो जे उपचार-प्रतिरोधक लठ्ठपणास बळी पडलेल्या जनतेच्या अंदाजानुसार असू शकते. या संकल्पनेचे परीक्षण करण्यासाठी, आम्ही एनएसी आणि पीओआरईबी, बीडीएनएफ, आणि डीएआरपीपी-एक्सNUMएक्स सहित डॉपॅमिन न्यूरोट्रान्समिशनचे मार्कर्स शिकले आणि एचएफ एक्सपोजरनंतर व्हीटीएमध्ये टायरोसिन हायड्रॉक्सिलस आणि डोपामाइन ट्रांसपोर्टर यांचा समावेश केला. आम्ही व्हीटीए आणि लेयरल हायपोथालॅमसमध्ये ओरेक्सिन अभिव्यक्तीमध्ये लेप्टीन आणि ओरेक्सिन रिसेप्टर्ससह डोपामाइन आउटपुटवर प्रभाव पाडण्यासाठी ऊर्जा उर्जेच्या विशिष्ट मार्करांची देखील तपासणी केली.

सामुग्री आणि पद्धती

प्राणी

मादा बिट्रॅन्सजेनिक चूहू जो अनिवार्यपणे ओव्हरएक्सप्रेस आहे. एनएसी आणि डोर्सल स्ट्रायटम (केल्झ एट अल., 1999) मधील डायनोर्फिन-पॉझिटिव्ह न्यूरॉन्स मधील फॉस्ब टेक्सास विद्यापीठाच्या दक्षिणपश्चिम वैद्यकीय केंद्रामध्ये मिश्रित पार्श्वभूमीवर (आयसीआर: सीएक्सएनएक्सब्लॉक्स / एक्सजेएनएक्स) तयार केले गेले आणि पेनसिल्व्हेनिया विद्यापीठात चाचणी केली. पेन्सिलवेनिया विद्यापीठात आगमन होईपर्यंत सर्व चोच डोक्सीसाइक्लिन (पिण्याच्या पाण्यात 57 μg / मिली) ठेवली जात होती. ओव्हरक्प्रेसेशन प्रेरित करण्यासाठी, डॉक्ससिसीक्लाइन काढून टाकली गेली (एन = 6) (100). नियंत्रण माइस (एन = 23) ने औषध प्राप्त करणे चालू ठेवले. डॉक्ससिसीलाइन काढून टाकल्यानंतर आठ आठवड्यात डाईस समूहांना मिस देण्यात आल्या होत्या ज्या वेळी अभिव्यक्ती बहुतेक पातळीवर (12) पोहोचली होती. चव आणि X1X लाइट-डार्क चक्रावर (26 वर दिवे) अन्न आणि पाणी उपलब्ध जाहिरात लिब्युटमसह उंदीर ठेवण्यात आला. सर्व अभ्यास विद्यापीठ पेनसिल्व्हेनिया इन्स्टिट्यूशनल ऍनिमल केअर अँड यूज कमिटीने मंजूर केलेल्या प्रायोगिक प्रोटोकॉलच्या अनुसार केले गेले आणि सर्व प्रक्रिया संस्थात्मक मार्गदर्शक तत्वांनुसार केली गेली.

आहार प्रदर्शनासह

घर चो (एन = 16) वर उंदीर ठेवण्यात आला किंवा सहा आठवड्यांसाठी एचएफ (एन = एक्सNUMएक्स-एक्सNUMएक्स) वर ठेवला. हाऊस चो (पुराणा लॅब डाईट, सेंट लुईस, एमओ) मध्ये 16 किलोकॅल / जी होते, त्यात 17% प्रोटीन, 4.00% चरबी आणि 28% कार्बोहायड्रेट असते. एचएफ आहार (संशोधन आहार, न्यू ब्रंसविक, एनजे) मध्ये 12 किलोकॅल / जी आहे, त्यात 60% प्रथिने, 4.73% चरबी आणि 20% कार्बोहायड्रेट समाविष्ट आहे.

बायोकेमिस्ट्री आणि जीन अभिव्यक्ती

सहा आठवड्यांच्या आहार प्रदर्शनांतर मिसचे विश्लेषण केले गेले. कवटीपासून ब्रेन काढले गेले होते आणि संपूर्ण कोरडे बर्फ किंवा एनएसी विच्छेदित (अंदाजे 0.5 - 1.75 मिमी XgXX - 3.5 मिमीच्या खोलीवर, 5.5 - 80 मिमीच्या खोलीवर) गोठलेले आणि द्रव नायट्रोजनमध्ये गोठविले गेले. ऊत्तराची होईपर्यंत तिखट -XNUMX डिग्री सेल्सियसमध्ये संग्रहित केले होते.

बायोकेमिकल विश्लेषण

पाश्चात्य स्पॉट्सच्या पद्धती पूरक सामग्रीमध्ये वर्णन केल्या आहेत. वापरलेल्या अँटीबॉडीज: सीडीकेएक्सएनएक्स, सीआरबी, आणि बीडीएनएफ (5: 1, सांता क्रूझ बायोटेक्नोलॉजी, सांता क्रूझ, सीए) आणि फॉस्फो-सीआरबी (पीसीआरईबी) (सेर 500) (133: 1, सेल सिग्नलिंग टेक्नॉलॉजी, डॅनव्हर्स, एमए).

रेसेप्टर ऑटोरियोग्राफी

पूरक सामग्रीमध्ये ऑटोरायडिओग्राफीसाठी विस्तृत पद्धती वर्णित आहेत. वापरलेल्या लिगांड्समध्ये 2 एनएम एचएक्सएनएक्सएक्स - एसएक्स 3 आणि 23390 एनएम एचएक्सएनएक्सएक्स - स्पीपरोन (पर्किनेमर, बोस्टन, एमए).

स्वस्थ hybridization मध्ये

टिशू प्रोसेसिंग आणि हायब्रिडायझेशन आधी वर्णन केल्याप्रमाणे (14) केले होते. डीएआरपीपी-एक्सएमएक्सएक्स प्रोबला पी. ग्रेन्गार्ड (रॉकफेलर युनिव्हर्सिटी) ने कृपया आणि जे. एलमक्विस्ट (टेक्सास विद्यापीठ दक्षिण-पश्चिम मेडिकल सेंटर) यांनी ओरेक्सिन तपासणी केली. DARPP-32 साठी विश्लेषित केलेली स्लाइड 32 दिवसांपर्यंत फिल्ममध्ये जोडली गेली होती आणि ऑरॉक्सिनसाठी निर्धारित स्लाइड्स 3 दिवसांकरिता फिल्ममध्ये अपलोड केली गेली होती. पूर्वी चित्रित केल्यानुसार (xNUMX) फिल्म प्रतिमांचे प्रमाणन केले गेले.

क्यूआरटी-पीसीआर

व्हीटीएपासून आरएनए वेगळे केले गेले आणि ताकमेन जीन एक्सप्रेशन अॅसेज (एप्लाइड बायोसिस्टम, फॉस्टर सिटी, सीए) वापरुन मूल्यांकन केलेल्या वैयक्तिक जनुकांची अभिव्यक्ती. पूरक सामग्रीमध्ये तपशीलवार पद्धती आणि सांख्यिकीय विश्लेषण आढळू शकतात.

वर्तणुकीचे विश्लेषण

आहार-प्रेरित वर्तनातील बदलांबद्दल पुरस्कृत संवेदनशीलतेच्या प्रभावांचे परीक्षण करण्यासाठी, प्रदर्शनाच्या चार आठवड्यांनंतर एचएफकडून मिसचा एक उपसमूह काढून घेण्यात आला आणि घर चौ (एन = एक्सएमएक्स नियंत्रण, एन = 9 ΔFOSB) परत आला. मागे जाण्याच्या 24 तासांनंतर, माइस आमच्या मागील प्रकाशित आहारातून मागे घेण्याच्या परावर्तन (8) नुसार खुल्या फील्ड चाचणीवर उघड झाले. थोडक्यात, माउस ओपन-फील्ड तंत्राच्या मध्यभागी ठेवण्यात आले आणि पाच मिनिटांचे निरीक्षण केले गेले. एकूण ओळ क्रॉस, फेकल बोली, मध्यभागी वेळ आणि मध्यभागी क्रॉस मोजले गेले.

आकडेवारी

वेस्टर्न ब्लॉटस वगळता सर्व डेटाचे दुवे-मार्ग अनोवा वापरुन फिशरची पीएलएसडी चाचणी त्यानंतर डॉक्सीसाइक्लिन ट्रीटमेंट (Δफोसबी एक्सप्रेशन्स) आणि डाएट अट स्वतंत्र व्हेरिएबल्सद्वारे विश्लेषण केले गेले. आरटी-पीसीआर विश्लेषणासाठी, कमी जी मूल्य संबंधित जीन्सच्या गटांमधील एकाधिक तुलना सुधारण्यासाठी वापरला गेला (पूरक सामग्री पहा). त्याच ब्लॉटमध्ये ऑप्टिकल घनतेची तुलना करून, स्वतंत्र चल म्हणून डॉक्सीसाइक्लिन उपचारांसह विद्यार्थ्यांची टी-टेस्ट वापरुन वेस्टर्न ब्लॉट्सचे विश्लेषण केले गेले. सर्व डेटा क्षुद्र ± SEM म्हणून सादर केले जातात.

परिणाम

मूलभूत जैव रासायनिक फरक

Osफोसबी-ओव्हरप्रेसप्रेसिंग उंदरांमध्ये वर्धित प्रतिफळ संवेदनशीलता दर्शविणार्‍या आण्विक मार्गांचे वर्णन करण्यासाठी, एनएसीमध्ये अनेक की सिग्नलिंग रेणूंचे स्तर तपासले गेले. डॉक्सीसाइक्लिन (एफ = 5, पी = 5.1; अंजीर 0.08 ए) वर राखलेल्या कचरा नियंत्रक प्राण्यांच्या तुलनेत एफओएसबी उंदीरच्या एनएसीमध्ये सीडीके 1 च्या पातळीत वाढ होण्याचा एक कल होता. Δ फॉसब उंदरांनी पीसीआरईबीची पातळी कमी केली (एफ = 7.4, पी <0.05; अंजीर. 1 बी) तसेच सीआरईबीची एकूण पातळी (एफ = 5.4, पी = 0.05; अंजीर 1 सी). बीएफएनएफमध्ये लक्षणीय घट observed फॉसबी उंदीरांच्या एनएसीमध्ये देखील दिसून आली (एफ = 10.6, पी <0.05; अंजीर. 1 डी).

आकृती 1

माईस ओव्हरएक्सप्रेसिंग Δएफओएसबीने एनएसीमध्ये कमी डोपामाइन सिग्नलिंगचे बायोकेमिकल चिन्हक प्रदर्शित केले.

उच्च चरबीयुक्त आहारावर आहार घेणे आणि शरीराचे वजन

आम्ही पुढे ΔFosB-overexpressing उंदीरांमधील सिग्नलिंग रेणूंमध्ये बदल करण्यासाठी नैसर्गिकरित्या पुरस्कृत एचएफ आहारातील परिणामाचे परीक्षण केले. HouseFosB उंदीर आणि दोन्हीपैकी कोणत्याही घरात किंवा एचएफमध्ये अन्न सेवन करण्याच्या नियंत्रणामध्ये कोणतेही फरक नव्हते. तथापि, एफएफबी उंदीर (एफ = 11.2, पी <0.01; अंजीर 2 ए) साठी विशिष्ट असलेल्या एचएफच्या संपर्कात आल्यास शरीराच्या वजनात सामान्य प्रमाणात उष्मांक कमी झाला होता. आहाराच्या सहा आठवड्यांच्या शेवटी, एचएफ प्राप्त करणा m्या उंदीरचे वजन चाऊ डाएट (एफ = 17.2, पी <0.001) आणि Δफोसबीचे उंदीरांचे वजन एकूण नियंत्रणापेक्षा कमी होते (एफ = 5.6, पी <0.05; अंजीर). 2 बी). हा प्रभाव चाउ डाएट (पी <0.05) वरील गटांमधील भिन्नतेसाठी विशिष्ट होता.

आकृती 2

फॉस्बी ओव्हरएक्सप्रेसिंग चूहूने चो किंवा उच्च चरबी (एचएफ) आहारावर आहार घेण्यात काही फरक दर्शविला नाही.

उच्च चरबीयुक्त आहारांवरील जैव रासायनिक फरक

एनएसी सिग्नलिंगमध्ये मूलभूत फरक कसे बदलता येईल हे निर्धारित करण्यासाठी, बेसलाइनवर अभ्यास केलेल्या समान सिग्नलिंग प्रोटीनचे परीक्षण सहा आठवड्यांच्या एचएफ प्राप्त झालेल्या प्राण्यांमध्ये केले गेले. सीडीकेएक्सएमएक्स लेव्हल (आकृती 5A) मध्ये काही फरक नाही. पीसीआरईईचे स्तर आणि एकूण सीआरबी यापुढे एचएफच्या सहा आठवडे (Fig. 3B, C) नंतर वेगळे नव्हते. एचएफ एक्सपोजरच्या सहा आठवड्यांच्या (एफ = 3, पी = 6.5; अंजीर 0.05D) नंतर Δफॉसबी माइसमध्ये बीडीएनएफचे स्तर महत्त्वपूर्ण होते.

आकृती 3

Δफॉसबी ओव्हरएक्सप्रेसिंग उसाच्या एनएसीमध्ये उच्च चरबी (एचएफ) आहारातील सुधारित सिग्नलिंग फरक दिसून येतो.

डोपामाइन रिसेप्टर ऑटोरियोग्राफी

आम्ही एनएसी मधील डोपामाइन सिग्नलिंग मधील फॉस्फ-प्रेरित बदल डोपामाइन रिसेप्टर अभिव्यक्ति (अंजीर 4 ए) मधील बदलांशी संबंधित आहेत की नाही हे मूल्यांकन करण्यासाठी रीसेप्टर ऑटोरेडीओग्राफीचा वापर केला. उच्च चरबीयुक्त आहार डी 1 डोपामाइन रिसेप्टर बाइंडिंग (पी = ०.0.14) ची घनता किंचित वाढवते आणि हा फरक os फॉसबी उंदीर (अंजीर 4 बी) मध्ये जास्त होता. एचएफ (पी = ०.०1) नंतर डी 0.06 बंधनकारक क्षेत्रात वाढ होण्याकडे देखील कल होता आणि पोस्ट हॉक टेस्टिंगमध्ये हे os फॉसबी उंदीर (पी <0.05; अंजीर 4 सी) मध्ये महत्त्वपूर्ण असल्याचे दर्शविले गेले. डी 1 रीसेप्टर्सच्या विपरीत, डी 2 रीसेप्टर बंधनकारक घनतेमध्ये कोणतेही बदल नाहीत (नियंत्रण चाउ = 97.6 ± 6.9, नियंत्रण एचएफ = 101.1 ± 8.2, os फॉसब चाऊ = 91.6 ± 1.0, os फॉसबी एचएफ = 94.8 ± 9.5) किंवा बंधनकारक क्षेत्र (नियंत्रण चव = 47.3 C 3.4.,, एनएसी मधील एचएफ = .53.8 6.0..51.9 ± .3.7.०, Δ फॉसबी चाऊ = .49.0१.. ±.3.3, Δ फॉसब एचएफ = .XNUMX .XNUMX .० .XNUMX) नियंत्रित केले गेले.

आकृती 4

उच्च चरबीयुक्त आहार (एचएफ) ने डीएक्सएनएक्सएक्स डोपामाइन रिसेप्टर बाईंडिंग आणि डीएआरपीपी-एक्सNUMएक्स एक्सप्रेशनमध्ये बदल केले ज्यामुळे Δफॉसबी ओव्हरएक्सप्रेसिंग चोथाच्या न्यूक्लियस ऍक्संबेंन्स (एनएसी) मध्ये बदल झाला.

एनएसी मध्ये DARPP-32 अभिव्यक्ती

सीएटीओ मध्ये संकरणाचा वापर डीएआरपीपी -32 च्या एनएसी (चित्र 4D) मधील अभिव्यक्ती पातळी निर्धारित करण्यासाठी केला गेला. उच्च चरबीयुक्त आहारामुळे या मेंदू प्रदेशात डीएआरपीपी -32 अभिव्यक्तीत लक्षणीय वाढ झाली आहे (एफ = 5.1, पी <0.05) आणि आहार आणि os फॉसबी अभिव्यक्ति (एफ = 8.9, पी <0.05) दरम्यान लक्षणीय संवाद झाला, ज्यामध्ये एफओएसबी उंदीर अधिक दर्शवितो. आहार-प्रेरित बदल (चित्र 4E). नियंत्रण आणि osफोसबी उंदीर यांच्यामधील डीएआरपीपी -32 अभिव्यक्तीमधील मूलभूत फरक पोस्ट हॉक टेस्टिंगद्वारे (पी <0.01), तसेच एचएफ (पी <32) वर फॉसब उंदीरात डीएआरपीपी -0.01 अभिव्यक्तीत लक्षणीय वाढ दिसून आला.

व्हीटीए मध्ये जीन अभिव्यक्ती

क्यूआरटी-पीसीआरचा उपयोग व्हीटीएमधील जनुक अभिव्यक्तीतील बदलांचे मूल्यांकन करण्यासाठी केला गेला होता, त्यापूर्वी बक्षिसेच्या नियमनात अडकलेल्या अनेक जनुकांना लक्ष्य केले होते. सर्व नमुने β-अ‍ॅक्टिनमध्ये सामान्य केले गेले. Treatment-inक्टिनच्या अभिव्यक्तीद्वारे उपचारांद्वारे बदल होणार नाही हे सुनिश्चित करण्यासाठी, β-inक्टिनची तुलना दुसर्‍या अंतर्गत नियंत्रणाशी तुलना करण्यासाठी वेगळा परख चालविला गेला, जीएपीडीएच. Β-अ‍ॅक्टिन अभिव्यक्तीमध्ये कोणतेही महत्त्वपूर्ण फरक नव्हते (Δ सीटी मूल्ये,.-अ‍ॅक्टिन - जीएपीडीएच: नियंत्रण चौरस = 2.29 ± 0.21, नियंत्रण एचएफ = 2.01 ± 0.04, osफोसबी चा = 2.32 ± 0.49, -फोसबी एचएफ = 2.37 ± 0.10).

टायरोसिन हायड्रॉक्सीलेझच्या अभिव्यक्तीसाठी एफएफबी अभिव्यक्ती आणि आहार उपचाराच्या दरम्यानच्या संवादाचा कल दिसून आला (एफ = 3.6, पी <0.06; अंजीर 5 ए). एचएफच्या सहा आठवड्यांच्या संपर्कात नियंत्रण उंदीरमध्ये टायरोसिन हायड्रोक्लेझ अभिव्यक्ती कमी झाल्याचे दिसून आले आणि osफोसबी उंदीरमध्ये अभिव्यक्ती वाढली. डोपामाइन ट्रान्सपोर्टर (एफ = 6.7, पी <0.03; अंजीर. 5 बी) च्या अभिव्यक्तीसाठी - एफओएसबी अभिव्यक्ती आणि आहार प्रदर्शनामध्ये महत्त्वपूर्ण संवाद साजरा केला गेला. टायरोसिन हायड्रॉक्सीझल प्रमाणेच, एचएफच्या प्रदर्शनामुळे नियंत्रण उंदीरांमधील डोपामाइन ट्रान्सपोर्टर अभिव्यक्ती कमी झाली आणि एफओएसबी उंदीर (पी <0.05) मध्ये लक्षणीय वाढ झाली. नियंत्रण आणि osफोसबी उंदीर यांच्यात डोपामाइन ट्रान्सपोर्टर अभिव्यक्तीमधील मूलभूत फरक महत्त्व गाठला नाही (पी = 0.16), परंतु एचएफच्या 6 डब्ल्यू नंतर, afterफोसबी उंदीरांनी नियंत्रणे (पी <0.05) च्या तुलनेत डोपामाइन ट्रान्सपोर्टरची उच्च पातळी वाढविली.

आकृती 5

उच्च चरबीयुक्त आहार (एचएफ) एक्सपोजर आणि Δएफओएसबी अभिव्यक्तीमुळे व्हीटीएमध्ये अनेक कीटकांच्या रेणूंची अभिव्यक्ती झाली.

व्हीटीए (एफ = 5.7, पी <0.04; अंजीर 5 सी) मध्ये ट्रकबी पातळी कमी करण्यासाठी वाढीव फॉक्स अभिव्यक्तीचा प्रभाव दर्शविण्याचा एक ट्रेंड होता. जरी κ-opioid रिसेप्टर अभिव्यक्तीवर कोणतेही मुख्य परिणाम नव्हते, तरीही ,FosB उंदीर (पी = 0.08; अंजीर 5D) मध्ये अभिव्यक्ती कमी होण्याकडे कल आहे. व्हीटीएमध्ये लेप्टिन रिसेप्टरची अभिव्यक्ती देखील निश्चित केली गेली होती. डायट एक्सपोजरचा एक महत्त्वपूर्ण परिणाम आढळला (एफ = 6.1, पी <0.03), एचएफ ने Δ एफओएसबी आणि कंट्रोल उंदीर (अंजीर 5E) दोन्हीमध्ये व्हीटीएमध्ये लेप्टिन रिसेप्टरची पातळी लक्षणीय प्रमाणात कमी केली. व्हीटीएमध्ये ओरेक्सिन रिसेप्टर 1 च्या अभिव्यक्तीची देखील तपासणी केली गेली. ऑरेक्सिन रिसेप्टरच्या अभिव्यक्तीवर आहाराचा महत्त्वपूर्ण प्रभाव होता (एफ = 9.0, पी <0.02), एचटीच्या संपर्कात आलेल्या उंदरांनी व्हीटीए (चित्र 5 एफ) मध्ये उच्च पातळी दर्शविली. या मेंदू प्रदेशात (पी <1) ओरेक्सिन रिसेप्टर 0.05 ची उच्च स्तरीय पातळी दर्शविण्याकरिता osफोसबी उंदरासाठी एक ट्रेंड देखील होता.

पार्श्वभूमीच्या हायपोथालमसमध्ये ओरेक्सिन अभिव्यक्ती

आम्ही सीटीओ हायब्रीडायझेशन (फिगर. 6 ए) द्वारे व्हीटीएच्या ओरेक्सिनर्जिक इनर्व्हर्वेशनच्या मूळ, पार्श्व हायपोथालेमसमध्ये ऑरेक्सिनचे स्तर मोजले. एफएफबी अभिव्यक्ती आणि ऑरेक्सिन अभिव्यक्ति (एफ = 9.1, पी <0.01) वर आहारातील एक्सपोजर दरम्यान एक महत्त्वपूर्ण संवाद होता, एचएफने नियंत्रण उंदीर (पी <0.05) मध्ये ऑरेक्सिनची पातळी लक्षणीय वाढते आणि एफओएसबी उंदीर (अंजीर 6 बी) मध्ये अभिव्यक्ती कमी होते. मूलभूत राज्यात ऑरेक्झिन अभिव्यक्तीमध्ये कोणतेही महत्त्वपूर्ण फरक नसले तरीही एचएफच्या w डब्ल्यूएचच्या खाली, Δफोसबी उंदीरांनी नियंत्रणे (पी <6) च्या तुलनेत ऑरेक्सिनची पातळी कमी केली.

आकृती 6

उच्च चरबी (एचएफ) आहारामध्ये ओरेक्सिन अभिव्यक्तीवर नियंत्रण (Ctrl) आणि Δफॉसबी ओव्हरएक्सप्रेसिंग चोथावरील भिन्न प्रभाव पडतात.

Beउद्गार विश्लेषण

आहारातील बदलांमुळे उत्तेजन आणि भावनात्मकतेतील बदलांचे मूल्यांकन करण्यासाठी, उंदीरांना एचएफ आहार (24) मागे घेतल्यानंतर 10 तासांच्या ओपन-फील्ड चाचणीचा धोका होता. उत्तेजनाचा उपाय म्हणून धावा केल्या गेलेल्या एकूण ओळीच्या क्रॉसवर osफोसबी अभिव्यक्ती (एफ = 6.6, पी <0.05) आणि आहार (एफ = 4.6, पी <0.05; अंजीर 7 ए) द्वारे लक्षणीय परिणाम झाला. Cont फॉसबी उंदीर कॉन्ट्रिल्सपेक्षा कादंबरीच्या वातावरणात अधिक सक्रिय होते आणि पोस्ट हॉक टेस्टिंगमध्ये असे दिसून आले आहे की एचएफकडून मागे घेतलेले उंदीर चाळ (पी <0.05) च्या तुलनेत जास्त सक्रिय होते. फिकल बोली चिंताग्रस्त वर्तनाचे एक उपाय म्हणून मोजली (10). कादंबरीच्या वातावरणात, विशेषत: हाऊस चाऊ आणि एचएफ माघार घेणार्‍या गटांमध्ये (चित्र. 10.2 बी) अधिक फॉकल बॉली तयार करणारे iceफोसबी-ओव्हररेक्प्रेसिंग उंदरांसह - एफओएसबी अभिव्यक्ति (एफ = 0.01, पी <7) चा मुख्य प्रभाव होता. H एचएफ आहारावर कायम ठेवण्यात आलेल्या फॉसबीच्या उंदीरमुळे चा on्यावर कायम राखल्या गेलेल्या आणि चाचणीच्या अगोदर 24 तास मागे घेतलेल्यांपेक्षा कमी फिकल बोळी तयार होतात. नियंत्रणामध्ये उंदीर डाएटचा परिणाम झाला नाही. ओपन फिल्डच्या मध्यभागी वेळेत एफएसबी अभिव्यक्ती किंवा आहाराचा कोणताही महत्त्वपूर्ण प्रभाव नव्हता (कंट्रोल चाउ = १.14.5.± ±.3.1 से. सेकंद, कंट्रोल एचएफ = १.18.0.० ± 3.2.२ सेकंद, डब्ल्यू / डी = १.15.4.± ± १.1.9 से., Osफोसबी चाऊ = 16.9 ± 2.4 सेकंद, osफोसबी एचएफ = 13.1 ± 3.9 सेकंद, -फोसबी डब्ल्यू / डी = 19.8 ± 2.6 सेकंद).

आकृती 7

ΔFOSB अति-व्यक्त करणारा उष्मा जास्त चरबीयुक्त आहार (एचएफ) काढण्याच्या प्रभावांना अधिक संवेदनशील होता

चर्चा

लठ्ठपणाच्या उपचारांमध्ये, अतिवृष्टी आणि वजन वाढण्याची संवेदनशीलता प्रभावित करणार्या घटकांच्या ओळखण्याची एक महत्त्वपूर्ण आवश्यकता आहे. ब्रेन इनाम मार्गाच्या प्रेरणा आणि लवचिक पदार्थ आणि आहारातील बदल (6, 10, 15, 16) च्या प्रेरणा आणि प्रतिसादांमध्ये महत्त्वपूर्ण भूमिका बजावते. ऑरेक्सिजेनिक आणि अॅनोरेक्झीन सिग्नल हा हायपोथालमस-व्हीटीए-एनएसी सर्किटद्वारे थेट सिग्नलिंगवर प्रभाव टाकू शकतात, इव्हेंट सेंटरमध्ये उर्जा-समृद्ध पोलाटेबल आहारास प्रतिसाद देणारी जनुकांची स्पष्टता मोबदला उपचार (17, 18) मध्ये उपन्यास उपचारात्मक लक्ष्य प्रदान करू शकते. म्हणून, आम्ही Δफॉसबी-ओव्हरएक्सप्रेसिंग चूहूमधील एएफएफ आहारातील प्रतिसादातील बदलांमध्ये वाढीव संवेदनशीलतेचे मॉडेल म्हणून (13, 19, 20) एक HF आहाराच्या प्रतिक्रियेत हायपोथॅमस-व्हीटीए-एनएसी सर्किटसह पुरस्काराचे आणि ऊर्जा संतुलन सिग्नलची तपासणी केली. , आणि आहाराच्या मागे आल्यानंतर वर्तनात्मक संवेदनशीलता. आम्ही असा अंदाज लावला की Δफॉसबी चोथातील डोपामाइन सिग्नलिंगचे मूलभूत डीसीग्युलेशन सामान्यतः एचएफ आहाराच्या फायद्याचे परिणामांद्वारे सामान्य केले जाईल, ऊर्जा उर्जेच्या सिग्नल आणि डोपामाईन प्रणालीच्या छेदनबिंदूसह.

एनएसीमध्ये डोपामाइन सिग्नलिंगमध्ये डिसिग्रेलेशनचे चिन्हक चिन्हित करण्यासाठी, आम्ही D1 रिसेप्टर स्तर आणि डाउनस्ट्रीम प्रभावांचे परीक्षण केले. जरी D1 रिसेप्टर बाईंडिंगमध्ये काही फरक नसला तरी, Δफॉसबी माइसमध्ये बाध्यकारी क्षेत्र वाढविण्यासाठी एचएफ प्रदर्शनासाठी एक कल होता. हे मनोरंजक आहे कारण औषधाद्वारे Δएफओएसबीचा समावेश आणि नैसर्गिक बक्षिसे मध्यम चक्रीय न्यूरॉन्सच्या डायनोर्फिन-पॉझिटिव्ह उपप्रकारांमध्ये प्रामुख्याने दिसून येतात जी प्रामुख्याने D1 रिसेप्टर्स व्यक्त करतात (9, 21). डाउनस्ट्रीम डोपामाइन सिग्नलिंग लक्ष्य पीसीआरईबीचे स्तर लक्षणीयपणे Δएफओएसबी चोथामध्ये कमी केले गेले, या मेंदूच्या क्षेत्रामध्ये कमीतकमी डीएक्सएनएक्सएक्स रिसेप्टर सक्रियतेचे समर्थन (1, 22). मनोरंजक गोष्ट म्हणजे, Δफॉसबी चूहूमधील एकूण सीआरबी स्तरावरही लक्षणीय घट झाली आहे, जे डोपमाइन सिग्नल ट्रान्सडक्शनची आणखी कमी क्षमतेची शिफारस करते जे पीसीआरईबी (23) मध्ये दीर्घकाळाच्या घटनेमुळे होणाऱ्या अभिप्रायापेक्षा दुय्यम असू शकते. बीडीएनएफ अभिव्यक्ती पीसीआरईबीने नियंत्रित केली आहे, डीएक्सटीएनएक्स सक्रियतेसह उंचावलेली आहे आणि एनएसी (24, 1) मधील पुरस्कार-संबंधित न्यूरोप्लॅक्सीटीटीचे महत्त्वपूर्ण मध्यस्थ आहे. त्यानुसार, ΔFosB चूहूच्या एनएसीमध्ये बीडीएनएफ प्रोटीनमध्ये लक्षणीय घट झाली आहे.

एनएसी एक्सप्रेस डीएआरपीपी-एक्सNUMएक्स (32) मधील सर्व मध्यम चक्रीय न्यूरॉन्स. त्याचे असंख्य डाउनस्ट्रीम इफेक्टर्स इव्हेंट पाथवे (एक्सएमएक्स) मध्ये एक महत्त्वपूर्ण खेळाडू बनवतात आणि हे ड्रग्स व्यसन आणि इतर विकारांमधे डोपमाइन प्रणाली समाविष्ट आहे ज्यामध्ये उत्तेजक विकार आणि स्किझोफ्रेनिया (27, 29). ΔFosB चूहोंच्या एनएसीमध्ये DARPP-32 अभिव्यक्तीमध्ये आम्हाला गहन बेसल कपात आढळले. DARPP-32 अभिव्यक्ती बीडीएनएफ द्वारे नियंत्रित केली जाते आणि म्हणूनच कमी होणारी अभिव्यक्ती ΔFosB चूहू (27, 29, 30) मध्ये आढळलेल्या बीडीएनएफ पातळीवरील कपातशी थेट संबंधित असू शकते. डीएआरपीपी-एक्सNUMएक्सच्या फॉस्फोरिलायझेशन स्थितीत अगदी मध्यम बदलही एनएसी (32) च्या आत आंतरक्रियाय सिग्नलिंगमध्ये मोठ्या प्रमाणात बदल करू शकतात. अधिक व्यापक प्रारंभिक मूल्यांकन (27) केले असता डॉक्स्यसीक्लिनमधून 32-wk काढून टाकल्यानंतर खालील अभ्यासांमुळे ΔFOSB चोथामध्ये DARPP-12 प्रथिनेमध्ये कोणतेही बदल दिसून आले नाहीत, असे दर्शवितो की DARPP-32 वर ΔFOSB चे प्रभाव वेळ आणि क्षेत्र विशिष्ट असू शकतात.

आम्ही कल्पना केली की ΔFosB चूहूच्या एनएसीमध्ये डोपामाईन सिग्नलच्या निर्देशांमधील नाट्यमय कपात कदाचित व्हीटीए डोपामाइन प्रोजेक्शन न्यूरॉन्समध्ये बदल घडवून आणेल, जरी या न्यूरॉन्समध्ये Δएफओएसबी ओव्हरक्प्रेस नसले तरी. म्हणून आम्ही टायट्रोसाइन हायड्रॉक्सिलस आणि डोपामाइन ट्रांसपोर्टरसह व्हीटीएमध्ये डोपामाइन-संबंधित जीन्सची अभिव्यक्ती तपासली. टायरोसिन हायड्रॉक्सिलिस आणि डोपामाइन ट्रांसपोर्टरचे स्तर सकारात्मक डोपमाइन आउटपुटशी संबंधित आहेत. एनओसीमध्ये डोपामाइन सिग्नलिंगचे डीसीग्युल्यूलेशन लक्षात घेऊन, फॉस्बी चूहू कमी टायरोसाइन हायड्रॉक्सिलस आणि डोपामाइन ट्रांसपोर्टरमध्ये लक्षणीय घट दर्शविण्यासाठी एक कल होता.. ΔFosB चूहूच्या व्हीटीए मधील डोपामाइन-संबंधित जीन्समध्ये या मूलभूत घटनेमुळे कदाचित दीर्घकालीन ΔFOSB overexpression दरम्यान एनएसीकडून बदललेले अभिप्राय दर्शविते., आम्ही बीडीएनएफ रिसेप्टर, ट्रंक बी च्या अभिव्यक्तीची तपासणी केली आहे, जे व्हीटीए (32) वर एनएसी अभिप्रायची संभाव्य प्रक्रिया आहे. टायरोसिन हायड्रॉक्सिलस आणि डोपामाइन ट्रांसपोर्टरसारखेच, ट्रॅब एक्सप्रेशनने देखील Δएफओएसबी चूहूमध्ये मूलभूतपणे कमी होण्याचा कल दर्शविला आहे जो अनेक तुलनांसाठी दुरुस्त केलेले असताना महत्त्व प्राप्त करीत नाही. बीडीएनएफ-ट्रंक बी कॉम्प्लेक्सला स्थानिक जीन अभिव्यक्तीस प्रभावित करण्यासाठी आणि सेल ग्रोथ आणि रखरखाव (33) को प्रोत्साहित करण्यासाठी व्हीटीएमध्ये कार्यवाही केली जाऊ शकते आणि कार्य केले जाऊ शकते. पुढे, एनएसीच्या अंतर्गत प्रिन्सिनॅप्टिक ट्रंक बीडीएनएफ सक्रियनेशन थेट या डोळ्यातील डोपामाइन सिग्नलिंगच्या अंतर्निहित प्रमाणास समर्थन देऊन डोपामाइन न्यूरोट्रान्समिशन (32) थेट उत्तेजित करु शकते.

Κ-opioid रिसेप्टर्सच्या डायनोरफिन सक्रियतेमुळे डोपामाइन सिग्नलिंग नियंत्रित होते आणि दुसरी यंत्रणा आहे ज्याद्वारे एनएसी व्हीटीएला अभिप्राय प्रदान करते (34). आम्हाला आढळले की व्हीटीएमधील κ-opioid रिसेप्टर अभिव्यक्तीने ΔFOSB चूहूमध्ये एक ट्रेंड कमी केला आहे. Δएफओएसबी ओव्हरएक्सप्रेसने एनएसी (20) मधील डायनोर्फिन अभिव्यक्ती कमी असल्याचे दर्शविले आहे, Δएफओएसबी चोच्यास नेट व्हीटीएमध्ये गहन कपात होतात κ-ओपियोड सक्रियन जरी डायरोफिन सिग्नलिंग सामान्यत: डोपामाइन न्यूरॉन्स () 35) वर प्रतिबंधात्मक प्रभाव पाडते, परंतु उंदीर जे एनएसीमध्ये डायरोफिनचे कमी प्रमाण दर्शवितात, उदासीनतेच्या संवेदनशीलतेत वाढ करण्यासाठी मूलभूतपणे कमी डायरोफिन सिग्नलसाठी भूमिका दर्शवितात (36 37) , XNUMX). डायरोफिनचे डिस्रिग्युलेशन - κ-ओपिओइड सिस्टमचा उपयोग ड्रगमाइनच्या मार्गाच्या सामान्यीकरणामध्ये ओपिओइड सिग्नलिंगच्या गंभीर संतुलनास समर्थन देण्यासाठी आणि अंमली पदार्थांच्या दुर्बळपणाच्या सक्तीने जोडण्यात आले आहे. (38).

ऊर्जा-दाट एचएफ आहाराच्या पुरेशा क्षमतेवर आधारित, आम्ही असा अंदाज लावला की Δफॉसबी चोथातील डोपामाइन आणि ओपियोड इव्हेंट सिग्नलिंगमध्ये एक डिसइग्युल्युलेशन हे चूहू अशा आहाराला बक्षिसे देण्याकरिता बक्षीस प्रतिसाद देईल, अशा प्रकारे हाइपोथॅलेमस सक्रिय करून इनाम प्रणालीला सामान्यीकृत करेल. -व्हीटीए-एनएसी सर्किट. सहा आठवड्यांच्या आहाराच्या प्रदर्शनादरम्यान Δएफओएसबी आणि नियंत्रण चूहू दरम्यान खाद्यपदार्थांमध्ये कोणताही फरक आढळला नाही. इफॉसबी चोथातील इनाम सिग्नलिंगच्या जैवरासायनिक आणि आण्विक चिन्हांमधील बदलांमध्ये झालेल्या कॅलरीमध्ये फरक नसल्याचे सुचविते. अंदाजानुसार, पीसीआरईबीमध्ये बेसल फरक आढळला, संपूर्ण सीआरबी, बीडीएनएफ, डीएआरपीपी-एक्सNUMएक्स, आणि Δएफओएसबी आणि कंट्रोल चूहू दरम्यान κ-opioid रिसेप्टर पातळी, एचएफ (32, 29-39) वरील Δफॉसबी चोथातील वाढत्या डोपामाइन आउटपुटमुळे क्षीण होत गेले. .

व्हीटीएमध्ये टायरोसिन हायड्रॉक्साईझ आणि डोपामाइन ट्रांसपोर्टर या दोन्ही प्रकारच्या परीक्षांचे परीक्षण एफओएसबीचे आश्चर्यकारक विरोध करणारे प्रतिसाद आणि एचएफ. नियंत्रण चूहूने टायरोसिन हायड्रॉक्सिलिस आणि डोपामाइन ट्रांसपोर्टर अभिव्यक्तीमध्ये घट दर्शविली आहे, तर osएफओएसबी चोखाने या दोन्ही डोपामाइन-संबंधित जीन्सची अभिव्यक्ती वाढविली आहे. मनोरंजकपणे, टीआरओएसआयन हायड्रॉक्साईझ एक्सप्रेशन व्हीटीएमध्ये क्रॉनिक कोकेन किंवा मेथेम्फेटामीन प्रशासन (42-44) द्वारे बदलला जातो, हे सूचित करते की ΔFosB चूहूला कंट्रोल चोथापेक्षा एचएफचे नैसर्गिक बक्षीस अधिक महत्त्वाचे वाटू शकते.

व्हीटीएमध्ये संभाव्य हाइपोथॅमिक इनपुट कशी असू शकते हे तपासण्यासाठी, उर्जेचे संतुलन प्रतिबिंबित करणारे, लेप्टीन रिसेप्टर आणि ऑरेक्सिन रिसेप्टर-1 चे अभिव्यक्ती देखील तपासले गेले. लेपटिनचे प्रमाण एचएफ द्वारे वाढवले ​​जाते आणि लेपटिन व्हीटीएमध्ये डोपामाइन सिग्नलिंग (18, 45) बदलण्यासाठी कार्य करू शकते. व्हीटीए लेप्टीन रिसेप्टर अभिव्यक्ती एचएफच्या वेळी समान वजन वाढ आणि आहाराच्या सेवनमध्ये ठेवून, फॉस्फेट आणि कंट्रोल चोथा दोन्हीमध्ये एचएफने कमी केली. उच्च चरबीने Δएफओएसबी आणि कंट्रोल चूहूच्या व्हीटीएमध्ये ओरेक्सिन रिसेप्टर-1 ची अभिव्यक्ती वाढविली. ओरेक्सिन व्हीटीएमध्ये डोपामाइन न्यूरॉन्स सक्रिय करते, व्हीटीए प्लास्टीसिटी वाढवते आणि एनएसी (46-48) मध्ये डोपामाइनची पातळी वाढवते. आमच्या अवलोकन (49, 50) नुसार, चोथामध्ये उच्च चरबीयुक्त आहार ओरेक्सिन अभिव्यक्ती वाढविण्यात आला आहे. अशाप्रकारे, ओरेक्सिन रिसेप्टरची वाढ वाढली तसेच व्हीटीएमध्ये लेप्टीन सिग्नलिंगमध्ये बदल केल्यामुळे Δएफओएसबी आणि कंट्रोल चोथा दोन्हीमध्ये आहाराचे बक्षीस वाढू शकते, ऊर्जा उर्जेच्या सिग्नल रिलायन्सचे मार्ग आणि थेट बक्षीस असलेल्या बंधनांमध्ये एक वेगळेपणा वाढविण्यास मदत होते.

इफेक्ट मागे घेण्याच्या तणाव-उत्तेजक प्रभावांचे परीक्षण करण्यासाठी, एचएफ काढून टाकल्यानंतर ओपन-फील्ड चाचणी 24 तासांमध्ये मासची चाचणी केली गेली. Δफॉसबी चूहू इतर प्राधान्य आणि आहाराच्या गटांच्या तुलनेत नवनवीन खुल्या जागेमध्ये वाढत्या उत्तेजनात्मक क्रियाकलाप आणि फिकल बोली उत्पादन दर्शविते, प्राधान्ययुक्त आहाराच्या निकालाच्या तीव्र प्रभावांना अधिक संवेदनशील होते. Δफॉसबी चूहूने इव्हेंट आणि तणावाच्या संवेदनशीलतेच्या सूचनेच्या या परीक्षेत एक मनोरंजक वर्तनात्मक नमुना देखील दर्शविला आहे, एचएफ आहाराने सुरुवातीला चोच्या तुलनेत फिकल बोली उत्पादन कमी केले आहे आणि पुन्हा पैसे काढणे या चिंता-संबंधित प्रतिसाद वाढवित आहे. ओपन-फील्ड क्रियाकलापांमध्ये या वाढीव वाढीमुळे ओरेक्सिन अभिव्यक्तीतील बदलांशी संबंधित नाही, ज्यामुळे ओरेक्सिन-मध्यस्थ सिग्नलिंगमधील केवळ बदलांचा प्रभाव नसलेल्या तणावग्रस्त उत्तेजनाशी संबंध असल्याचे सूचित होते. एकूणच, हा डेटा आमच्या परिकल्पनांचे समर्थन करतो की heightFosB चूहू त्यांच्या वाढीव इनाम संवेदनशीलतेमुळे प्राधान्य दिलेल्या आहाराच्या मागे घेण्याच्या तीव्र प्रभावांसाठी अधिक संवेदनशील असेल.

एनएसी मधील Δएफओएसबीच्या दीर्घकालीन ओव्हरएक्सप्रेसमुळे व्यवहार आणि इनाम सिग्नलिंगमध्ये अशा बदल होतात? आम्ही व्हीटीए कॉग्जेंटेंट डिटेक्शनचे मॉडेल प्रस्तावित केले आहे ज्यामध्ये एनएसी आणि हायपोथालमस रिलायन्स सिग्नल संबंधित रिवाज स्टेटस संबंधित सिग्नल संबंधित आहेत जे डोपामाइन सिस्टीमचे नियमन ठरवतात जे इव्हेंट पाथवे डिसिग्युलेशन आणि लठ्ठपणा (फिग एक्सएमएक्स) च्या पूर्वस्थितीत एक दुवा समर्थित करू शकेल. एचएफ एक्सपोजर दरम्यान, ऊर्जा उर्जेचा आणि बक्षीस स्थिती दर्शविणारे एकाधिक इनपुट व्हीटीएवर एकत्र होतात. लेप्टीन आणि ओरेक्सिन सिग्नलिंग तसेच एनएसी ते लेटल हायपोथालमसमध्ये बदललेल्या फीडबॅकमध्ये वाढ होण्याची शक्यता हे reफॉसबी माईस (8, 17, 18, 45, 47-51) मधील एचएफला कसे प्रतिसाद देते ते प्रभावित करू शकते. बीडीएनएफमध्ये उच्च चरबीयुक्त आहार-प्रेरित उंची व्हीटीएला बक्षीस फीडबॅक देऊ शकतात, तसेच डोपामाइन-संबंधित जीन अभिव्यक्तीमध्ये बदल वाढवते.

आकृती 8

उच्च चरबी (एचएफ) आहार ΔFosB चोथातील डिसीग्रेलेटेड इनाम सिग्नलिंगला सामान्य करते

हे परिणाम रिवॉर्ड संवेदनशीलतेच्या आण्विक चिन्हकांचे वर्णन करतात आणि डोपामाइन प्रणालीच्या दीर्घकालीन डिसइग्युल्युलेशनमुळे एखाद्या व्यक्तीस व्यसन आणि लठ्ठपणाचा अंदाज येऊ शकतो. पुढे, हे डेटा उपचार आणि संभाव्य मोबदला प्रतिबंध आणि इव्हेंट सिस्टमवर केंद्रित असलेल्या इतर विकारांमधील संभाव्य नवीन उपचारात्मक लक्ष्ये दर्शविण्याच्या दृष्टीने एक महत्त्वपूर्ण पाऊल प्रदान करते. भविष्यात, हे सिस्टम एचएफ आहारास काढण्यासाठी कसे प्रतिसाद देते तसेच पुरस्कृत आणि उच्च चरबीयुक्त आहार प्रदर्शनातील संवेदनशीलता असलेल्या कोणत्याही लैंगिक भिन्नतेची तपासणी करणे महत्त्वाचे आहे.

पुरवणी साहित्य

पुरवठा पद्धती

पाहण्यासाठी येथे क्लिक करा. (61K, doc)

Acknowledgments

लेखक प्रजनन आणि हस्तांतरण सहकार्यासाठी कॅथी स्टीफनचे आभार मानतात. हे काम युनिव्हर्सिटी ऑफ पेनसिल्व्हेनिया डायबिटीज सेंटर (डीकेएक्सएनएक्सएक्स) आणि नॅशनल इंस्टीट्यूट ऑफ मेन्टल हेल्थ (आरएक्सएनएक्सएक्स एमएचएक्सएनएक्सएक्स आणि पीएक्सएनएक्स एमएक्सएक्सएनएक्स) आणि नॅशनल इंस्टीट्यूट ऑन ड्रग अॅब्युज (आरएक्सएनएक्सएक्स डीएक्सईएनएक्स) यांच्या अनुदानाद्वारे समर्थित होते.

तळटीप

आर्थिक उद्घोषणा: सर्व लेखक घोषित करतात की त्यांच्याकडे बायोमेडिकल आर्थिक स्वारस्ये नाहीत किंवा व्याज संभाव्य संघर्ष आहेत.

संदर्भ

1. वडेन टीए, बर्कोवित्झ आरआय, वोम्बल एलजी, सरवर डीबी, फेलान एस, कॅटो आरके, हेसन एलए, ओसीई एसवाई, कपलन आर, स्टंकार्ड एजे. जीवनशैलीतील बदल आणि लठ्ठपणासाठी फार्माकोथेरपीची यादृच्छिक चाचणी. एन Engl जे मेड. 2005; 353 (20): 2111-20. [PubMed]

2. ब्लेंडी जेए, स्ट्रॅसर ए, वॉल्टर्स सीएल, पर्किन्स केए, पॅटरसन एफ, बर्कोवित्झ आर, लर्मन सी. लठ्ठपणामध्ये निकोटीन पुरस्कृत कमीः मानव आणि माऊसमध्ये क्रॉस-तुलना. सायकोफर्माकोलॉजी (बर्ल) 2005

3. फ्रँकन आयएच, मुरीस पी. पारंपारिक संवेदनशीलतेतील वैयक्तिक फरक निरोगी स्त्रियांमध्ये अन्न तृष्णा आणि संबंधित शरीराचे वजन संबंधित आहे. भूक. 2005; 45 (2): 198-201. [PubMed]

4. केली एई, बेरीज के.सी. नैसर्गिक बक्षिसांचे न्यूरोसाइन्स: व्यसनाधीन औषधांवरील प्रासंगिकता. जे न्यूरोसी. 2002; 22 (9): 3306-11. [PubMed]

5. कॉग्निअर्ड बी, बाल्साम पीडी, ब्रुनर डी, झुआंग एक्स. चूहेने क्रोनिकली एलिव्हेटेड डोपामाइन प्रदर्शनासह उत्साहवर्धक प्रेरणा दिली परंतु अन्न पुरस्कारासाठी शिकत नाही. Neuropsychopharmacology. 2006; 31 (7): 1362-70. [PubMed]

6. लिआंग एनसी, हजल ए, नॉर्गेन आर. शाम मासे तेलाचे खाद्यपदार्थ उन्हात दोपमाइन वाढते. एम जे फिजिओल रेगुल इंटीग्र कॉम्प फिजियोल. 2006; 291 (5): R1236-9. [PubMed]

7. मेंडोजा जे, एंजेलस-कॅस्टेलानोस एम, एस्कोबर सी. एक सभ्य भोजनाने प्रवेश करणे मेंदूच्या इनाम-संबंधित भागात खाद्य-आगाऊ क्रियाकलाप आणि सी-फॉस अभिव्यक्ती लावते. न्यूरोसाइन्स 2005; 133 (1): 293-303. [PubMed]

8. श्राउडर बीई, बिनजाक जेएम, केली एई. निकोटीन-किंवा चॉकलेट-संबंधित संदर्भित संकेतांमुळे एक्सपोजर झाल्यानंतर प्रीफ्रंटल कॉर्टिकल ऍक्टिव्हिटीचे सामान्य प्रोफाइल. न्यूरोसाइन्स 2001; 105 (3): 535-45. [PubMed]

9. नेस्लर ईजे, बॅरोट एम, सेल्फ डीडब्ल्यू. डेल्टाफॉसबी: व्यसनासाठी सतत आण्विक स्विच. प्रो नॅटल ऍकॅड सायन्स यूएस ए. 2001; 98 (20): 11042-6. [पीएमसी मुक्त लेख] [PubMed]

10. तेगर्डन एसएल, बॅले टीएल. आहारातील प्राधान्य कमी झाल्याने भावनिक भावना आणि आहारातील विश्रांतीचा धोका वाढतो. बिओल मानसोपचार 2007; 61 (9): 1021-9. [PubMed]

11. ओलाउसन पी, जेंट्सएच जेडी, ट्रॉन्सन एन, नेस्लर ईजे, टेलर जेआर. न्यूक्लियस अक्बंबन्स मधील डीएफओएसबी खाद्य-प्रबंधात्मक वाद्यवृद्धी आणि प्रेरणा नियंत्रित करते. जर्नल ऑफ न्यूरोसाइन्स. 2006; 26 (36): 9196-9204. [PubMed]

12. चेन जे, केल्झ एमबी, झेंग जी, साकाई एन, स्टीफन सी, शॉकेट पीई, पिससिओटो एमआर, डूमन आरएस, नेस्लर ईजे. मेंदूमध्ये असुरक्षित, लक्ष्यित जीन अभिव्यक्तीसह ट्रान्सजेनिक प्राणी. मोल फार्माकोल. 1998; 54 (3): 495-503. [PubMed]

13. केल्झ एमबी, चेन जे, कारलेझॉन डब्ल्यू, जूनियर, व्हिस्लर के, गिल्डन एल, बेकमन एएम, स्टीफन सी, झांग वाईजे, मारोटी एल, सेल्फ डीडब्लू, टचॅच टी, बरानौकस जी, सरमीयर डीजे, नेव्ह आरएल, डूमन आरएस, पिससिओटो एमआर, नेस्लर ईजे. मेंदूतील ट्रान्सक्रिप्शन घटक डेल्टाफॉसबी अभिव्यक्ती कोकेनची संवेदना नियंत्रित करते. निसर्ग 1999; 401 (6750): 272-6. [PubMed]

14. बाले टीएल, डोर्सा डीएम. वेंट्रोमेडियल हायपोथालमसमध्ये ऑक्सिटॉसिन रिसेप्टर मेसेंजर रिबोन्यूक्लिक अम्ल अभिव्यक्तीवर एस्ट्रोजेनमधील लिंग फरक आणि प्रभाव. एंडोक्रायोलॉजी 1995; 136 (1): 27-32. [PubMed]

15. आवेना एनएम, लॉंग केए, होबेबल बीजी. साखर-आश्रित उंदीर अस्थिरतेनंतर साखरसाठी वाढीव प्रतिसाद दर्शविते: साखर वंचित प्रभावाचा पुरावा. फिजियोल बिहव. 2005; 84 (3): 359-62. [PubMed]

16. एमजे, फ्रान्झाब्लू ईबी, केली एई. न्यूक्लियसमध्ये मुयू-ओपिओड्स एक वितरित मेंदू नेटवर्क सक्रिय करून उच्च चरबीयुक्त आहाराचा सेवन नियंत्रित करतात. जे न्यूरोसी. 2003; 23 (7): 2882-8. [PubMed]

17. झेंग एच, पॅटरसन एलएम, बर्थॉड एचआर. न्यूक्लियस ऍक्संबेंन्सच्या ओपिओड उत्तेजनामुळे प्रेरित होणारी वेट्रल टेगमेंटल क्षेत्रामध्ये ओरेक्सिन सिग्नलिंग अति-चरबीची भूक आवश्यक आहे. जे न्यूरोसी. 2007; 27 (41): 11075-82. [PubMed]

18. होमेल जेडी, ट्रिंको आर, सीअर्स आरएम, जॉर्जेस्कु डी, लिऊ जेडब्ल्यू, गाओ एक्सबी, थुरमोन जेजे, मारिनेली एम, डिलेन आरजे. मधुमेह डोपामाइन न्यूरॉन्समध्ये लेप्टीन रिसेप्टर सिग्नलिंग आहार नियंत्रित करते. मज्जातंतू. 2006; 51 (6): 801-10. [PubMed]

19. कोल्बी सीआर, व्हिस्लर के, स्टीफन सी, नेस्लर ईजे, सेल्फ डीडब्ल्यू. डेल्टाफॉसबीच्या स्ट्रायटल सेल प्रकार-विशिष्ट ओव्हरएक्सप्रेसमुळे कोकेनसाठी प्रोत्साहन वाढते. जे न्यूरोसी. 2003; 23 (6): 2488-93. [PubMed]

20. झचिरू व्ही, बोलानोस सीए, सेलेली डी, दॉबॉल्ड डी, कॅसिडी एमपी, केल्झ एमबी, शॉ-लचमॅन टी, बर्टन ओ, सिम-सेले एलजे, डिलेओन आरजे, कुमार ए, नेस्लर ईजे. न्यूक्लियसमध्ये डेल्टाफॉसबी साठी मॉर्फिन अॅक्शनमध्ये एक महत्वाची भूमिका आहे. नेट न्यूरोसी. 2006; 9 (2): 205-11. [PubMed]

21. ली केडब्लू, किम वाई, किम एएम, हेल्मिन के, नायर एसी, ग्रेनेंडा पी. डॉक्समॅक्स आणि डॉक्सएक्सएक्स डोपामाइन रिसेप्टरमध्ये कोकेन-प्रेरित डेंड्रिटिक स्पाइन निर्मिती- न्यूक्लियस ऍक्सबंबन्समध्ये मध्यम तेजस्वी न्यूरॉन्स. प्रो नॅटल ऍकॅड सायन्स यूएस ए. 1; 2 (2006): 103-9. [पीएमसी मुक्त लेख] [PubMed]

22. ब्लेंडी जेए, मालडोनाडो आर. ड्रग व्यसनचा अनुवांशिक विश्लेषण: सीएएमपी प्रतिसाद घटक बाध्यकारी प्रोटीनची भूमिका. जे मोल मेड 1998; 76 (2): 104-10. [PubMed]

23. नेस्लर ईजे. ड्रग व्यसन च्या आण्विक यंत्रणे. Neuropharmacology. 2004; 47 1: 24-32. [PubMed]

24. तानिस केक्यू, दुमॅन आरएस, न्यूटन एसएस. क्रेनमध्ये CREB बंधन आणि क्रियाकलाप: क्षेत्रीय विशिष्टता आणि इलेक्ट्रोकोनव्हलसिव्ह सेझरद्वारे प्रेरण. बिओल मानसोपचार 2007

25. कुमार ए, चोई केएच, राenthल डब्ल्यू, त्सांकोवा एनएम, थोबॉल्ड डीई, ट्रूंग एचटी, रसोसो एसजे, लॅपलंट क्यू, ससाकी टीएस, व्हिस्लर केएन, नेव्ह आरएल, सेल्फ डीडब्ल्यू, नेस्लर ईजे. क्रोमॅटिन रीमोडलिंग हे स्ट्रायटममधील कोकेन-प्रेरित प्लास्टीसिटी अंतर्गत एक प्रमुख यंत्रणा आहे. मज्जातंतू. 2005; 48 (2): 303-14. [PubMed]

26. ग्राहम डीएल, एडवर्डस एस, बॅचेल आरके, डिलेओन आरजे, रियोस एम, सेल्फ डीडब्ल्यू. कोकेनचा उपयोग करून न्यूक्लियसमधील गतिशील बीडीएनएफ क्रियाकलाप स्व-प्रशासन आणि पुनरावृत्ती वाढवते. नेट न्यूरोसी. 2007; 10 (8): 1029-37. [PubMed]

27. सेव्हनिंग्ससन पी, नायर एसी, ग्रेनेंडा पी. डीएआरपीपी-एक्सएमएक्सएक्स गैरवर्तन करणार्या औषधांच्या कार्यवाहीमध्ये मध्यस्थी करतात. अॅप्स जे. 32; 2005 (7): E2-353. [पीएमसी मुक्त लेख] [PubMed]

28. पामर एए, वर्बित्स्की एम, सुरेश आर, कमन्स एचएम, रीड सीएल, ली एन, बर्कहार्ट-काश एस, मॅककिन्शन सीएस, बेलनाप जेके, गिलियम टीसी, फिलिप्स टीजे. मेथीमध्ये जीन अभिव्यक्ती भिन्नता वेगळ्या प्रकारे मेथाम्फेटामीन संवेदनशीलतेसाठी निवडली. मॅम जीनोम 2005; 16 (5): 291-305. [PubMed]

29. बोगश ए, पेड्रिनी एस, पल्टा-हेलर जे, चॅन टी, यांग क्यू, माओ जेड, स्लुझास ई, गिएन्गिंगर टी, एहरलिच एमई. ए.के.टी. आणि सीडीकेएक्सएनएक्स / पीएक्सयूएनएक्स मध्यस्थ आकारात मृदू-व्युत्पन्न न्यूरोट्रॉफिक घटक घटक डीआरपीपी-एक्सएमएक्स एक्सट्रॉक्शनचे मध्यम आकारातील स्पायनी न्यूरॉन्स इन विट्रो. जे बायोल केम. 5; 35 (32): 2007-282. [PubMed]

30. बेनाविड्स डीआर, बीबीबी जेए. ड्रग गैरवर्तन आणि प्लास्टिकमध्ये सीडीकेएक्सएनएक्सची भूमिका. एन एन एन अकाद विज्ञान 5; 2004: 1025-335. [PubMed]

31. बीबीबी जेए, चेन जे, टेलर जेआर, सेव्हनिंग्ससन पी, निशी ए, स्नेडर जीएल, यान झेड, सगावा जेके, वाइमेट सीसी, नायरन एसी, नेस्लर ईजे, ग्रेनेंडा पी. कोकेनच्या दीर्घकालीन संपर्काचा प्रभाव न्यूरोनल प्रोटीन सीडीकेएक्सएनएक्स द्वारा नियंत्रित केला जातो. निसर्ग 5; 2001 (410): 6826-376. [PubMed]

32. ब्लोक्ल ए, सिरेनबर्ग सी. न्यूरोट्रोफिन्स, ट्राक आणि पीएक्सएनएक्सएलएनट्रॅक्ट रिसेप्टर्सद्वारे चूहे मेसेन्सफॅलिक न्यूरॉन्समधून डोपामाईन सोडण्याचे उत्तेजन देतात. जे बायोल केम. 75; 1996 (271): 35-21100. [PubMed]

33. बर्टन ओ, मॅकक्लंग सीए, डिलेन आरजे, कृष्णन व्ही, राenthल डब्ल्यू, रसोसो एसजे, ग्रॅहम डी, त्सांकोवा एनएम, बोलानोस सीए, रियोस एम, मॉन्टेगिया एलएम, सेल्फ डीडब्ल्यू, नेस्लर ईजे. सामाजिक पराभवातील मेसोलिंबिक डोपामाईन मार्गावरील बीडीएनएफची महत्त्वपूर्ण भूमिका. विज्ञान 2006; 311 (5762): 864-8. [PubMed]

34. नेस्लर ईजे, कारलेझॉन डब्ल्यूए., जूनियर उदासीनता मध्ये मेसोलिंबिक डोपामाइन इव्हेंट सर्किट. बिओल मानसोपचार 2006; 59 (12): 1151-9. [PubMed]

35. फोर्ड सीपी, बेकस्टेड एमजे, विलियम्स जेटी. Somatodendritic डोपामाइन अवरोधक postynaptic currents च्या कप्पा opioid प्रतिबंध. जे न्यूरोफिसिल. 2007; 97 (1): 883-91. [PubMed]

36. नीलँडर प्रथम, व्लास्कोव्स्का एम, टेरेनिअस एल. ब्रेन डायनोर्फिन आणि फिशर आणि लेविस चूहोंमध्ये एनकेफेलिन प्रणालीः मॉर्फिन सहिष्णुता आणि पैसे काढण्याचे परिणाम. ब्रेन रेझ. 1995; 683 (1): 25-35. [PubMed]

37. नीलँडर I, हायटिया पी, फोरसंडर ओ, टेरेनिअस एल. प्रोड्नोरॉर्फिन आणि प्रोएन्केफेलालीन प्रणाल्यांमध्ये अल्कोहोल-प्राफरिंग (एए) आणि अल्कोहोल-एव्हॉइडिंग (एएनए) चूहों यांच्यातील फरक. अल्कोहल क्लिंट एक्स रेझ. 1994; 18 (5): 1272-9. [PubMed]

38. क्रीक एमजे. कोकेन, डोपामाइन आणि एंडोजोजेस ओपिओड सिस्टम. जे व्यसनचित्र डी. 1996; 15 (4): 73-96. [PubMed]

39. कारलेझॉन डब्ल्यूए, जूनियर, डूमन आरएस, नेस्लर ईजे. सीआरबी चे अनेक चेहरे. ट्रेन्ड न्युरोस्की 2005; 28 (8): 436-45. [PubMed]

40. दुदमन जेटी, ईटन एमई, राजध्याय ए, माचिस डब्ल्यू, ताहर एम, बराकझॅक ए, काम्यामा के, हुगानिर आर, कोनराडी सी. डोपामाइन डीएक्सएनएक्सएक्स रिसेप्टर्स मध्यस्थ सीआरबी फॉस्फोरेलायनेशन द्वारा सीआरएक्सएनएक्सएक्स-एनआरएक्सएनएक्सएक्स एनएमडीए रिसेप्टरच्या फॉस्फोरिलेशनद्वारे. जे न्युरोकेम. 1; 897 (1): 2003-87. [PubMed]

41. स्व डीडब्ल्यू मेसोलिंबिक डोपामाईन सिस्टीममधील न्युरोडएडेप्शन्सद्वारे औषध घेण्याच्या आणि शोधण्याच्या वर्तनांचे नियमन. Neuropharmacology. 2004; 47 1: 242-55. [PubMed]

42. बीटनर-जॉन्सन डी, नेस्लर ईजे. मॉर्फिन आणि कोकेन डोपामिनर्जिक मेंदू पुरस्काराच्या क्षेत्रामध्ये टायरोसिन हायड्रॉक्सिलेजवर सामान्य क्रॉनिक क्रिया करतात. जे न्युरोकेम. 1991; 57 (1): 344-7. [PubMed]

43. लु ल एल, ग्रीम जेडब्ल्यू, शाहम वाई, होप बीटी. पहिल्या 90 दिवसांच्या दरम्यान कोकेन स्व-प्रशासनाने उंदीरांपासून जबरदस्तीने अस्वस्थ केल्यामुळे ऍक्संबंबन्स आणि वेंट्रल टेगमेंटल क्षेत्रात आण्विक न्यूरोएडेप्टेशन. जे न्युरोकेम. 2003; 85 (6): 1604-13. [PubMed]

44. शेपार्ड जेडी, चुआंग डीटी, शाहम वाई, मोरालेस एम. टायरोसिन हायड्रॉक्साईझ आणि मेसोलिंबिकमधील डोपामाइन ट्रांसपोर्टर स्तरावर मिठामफेटामीन स्व-प्रशासनाचा प्रभाव आणि उन्हाच्या निग्रोस्ट्रायटल डोपामाईन मार्गांवर. सायकोफॅर्माकोलॉजी (बर्ल) 2006; 185 (4): 505-13. [पबमेड]

45. फुलटन एस, पिसिओस पी, मॅनचॉन आरपी, स्टिल्स एल, फ्रँक एल, पोथॉस एन, मॅराटोस-फ्लियर ई, फ्लायर जेएस. मॅसोक्मंबन्स डोपामाईन मार्गमाचा लेप्टाइन नियमन. मज्जातंतू. 2006; 51 (6): 811-22. [PubMed]

46. नरिता एम, नागुमो वाई, मियाताक एम, इकेगामी डी, कुराहाशी के, सुझुकी टी. प्रथिनांचे केनेज सीचे बाह्यरेखा-प्रेरित उष्मायनातील एक्स्टॅकसेल्युलर डोपामाइन स्तर आणि त्याचे परिणामकारक प्रभाव. यूआर जे Neurosci. 2007; 25 (5): 1537-45. [PubMed]

47. नारिता एम, नागुमो वाई, हाशिमोतो एस, खोटीब जे, मियाटेक एम, साकुराई टी, यानासिसावा एम, नकामाची टी, शिओडा एस, सुझुकी टी. मेसोलिंबिक डोपामाईन मार्ग आणि मॉर्फिनने प्रेरित केलेल्या व्यवहारांमधील ओरेक्सिनर्जिक प्रणालींचा थेट सहभाग. जे न्यूरोसी. 2006; 26 (2): 398-405. [PubMed]

48. बोरग्लँड एसएल, ताहा एसए, सरती एफ, फील्ड एचएल, बीटीसी ए ओरेक्सिन ए व्हीटीएमध्ये सिनेप्टिक प्लास्टीसीटी आणि कोकेनला वर्तनात्मक संवेदनशीलता समाविष्ट करण्यासाठी महत्त्वपूर्ण आहे. मज्जातंतू. 2006; 49 (4): 589-601. [PubMed]

49. पार्क ईएस, यी एसजे, किम जेएस, ली एचएस, ली आयएस, सीओएन जेके, जिन एचके, यून वाईएस. उपवास आणि उच्च चरबीयुक्त आहारयुक्त उंदीरांच्या हायपोथालमसमध्ये ओरेक्सिन-ए आणि न्युरोप्पेटाइड वाई अभिव्यक्तीतील बदल. जे व्हेट साय. 2004; 5 (4): 295-302. [PubMed]

50. वॉर्ली केई, चांग जीक्यू, डेव्हीडोवा झहीर, लीबोव्हित्झ एसएफ. पेप्टाइड्स जे अन्नपदार्थ नियंत्रित करतात: हायपरट्रिग्लिसरिडेमियाच्या काळात ओरेक्सिन जीन अभिव्यक्ती वाढवली जाते. एम जे फिजिओल रेगुल इंटीग्र कॉम्प फिजियोल. 2003; 284 (6): R1454-65. [PubMed]

51. झेंग एच, कॉर्कर्न एम, स्टोयानोवा पहिला, पॅटरसन एलएम, टियान आर, बर्थॉड एचआर. पेप्टाइड्स जे खाद्यपदार्थाचे नियंत्रण करतात: भूक-प्रेरणा देणारे ऍक्वंबन्स मॅनिप्ल्यूशन हायपोथालेमिक ऑरेक्सिन न्यूरॉन्स सक्रिय करते आणि पीओएमसी न्यूरॉन्सला प्रतिबंध करते. एम जे फिजिओल रेगुल इंटीग्र कॉम्प फिजियोल. 2003; 284 (6): R1436-44. [PubMed]

52. बाल्डो बीए, ग्वेल-बोनिला एल, सिजपाती के, डॅनियल आरए, लॅन्डी सीएफ, केली एई. न्यूक्लियस ऍक्सबंबन्स शेलच्या जीएबीएए रिसेप्टर-मध्यस्थ प्रतिबंधाने ओरेक्सिन / हाइपोक्रेटिन-युक्त हायपोथालेमिक न्यूरॉन्सचे उप-लोकोपयोगीकरण सक्रिय करणे, परंतु उपन्यास पर्यावरणाच्या प्रदर्शनाद्वारे नाही. यूआर जे Neurosci. 2004; 19 (2): 376-86. [PubMed]

53. हॅरिस जीसी, विममेर एम, एस्टोन-जोन्स जी. इर्व्हान्समध्ये लँडल हायपोथालेमिक ऑरेक्झिन न्यूरॉन्सची भूमिका. निसर्ग 2005; 437 (7058): 556-9. [PubMed]