KOMEN: Delta FosB adalah salah satu molekul utama ketagihan. Ia meningkat, atau terkumpul, semasa proses ketagihan, memperkuat tingkah laku ketagihan dan pendawaian semula otak. Ia meningkat sama ada ketagihan itu kimia atau tingkah laku. Kajian ini menunjukkan bahawa ia terkumpul semasa melakukan aktiviti seksual dan pengambilan gula. Para penyelidik juga mendapati bahawa aktiviti seksual meningkatkan pengambilan gula. Delta FosB mungkin terlibat dalam satu ketagihan yang menguatkan ketagihan yang lain. Persoalannya ialah - bagaimana "penggunaan berlebihan" pornografi mempengaruhi Delta FosB? Oleh kerana ia adalah dopamin yang berlaku di DeltaFosB, semuanya bergantung pada otak anda.
Kajian Penuh: Pengaruh ΔFosB di Nucleus Accumbens pada Reward Berjanji Alam Semulajadi
J Neurosci. 2008 8 Oktober; 28 (41): 10272–10277. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1531-08.2008.
Deanna L Wallace1,2, Vincent Vialou1,2, Loretta Rios1,2, Tiffany L. Carle-Florence1,2, Sumana Chakravarty1,2, Arvind Kumar1,2, Danielle L. Graham1,2, Thomas A. Green1,2, Anne Kirk1,2, Sergio D. Iñiguez3, Linda I. Perrotti1,2,4, Michel Barrot1,2,5, Ralph J. DiLeone1,2,6, Eric J. Nestler1,2, dan Carlos A. Bolaños-Guzmán1,2,3 +
+ Nota Pengarang
Alamat DL Wallace sekarang: Helen Willis Neuroscience Institute, University of California, Berkeley, Berkeley, CA 94720.
Alamat terkini TL Carle-Florence: Mary Kay Research Laboratories, Dallas, TX 75379.
Alamat DL Graham sekarang: Merck Laboratories, Boston, MA 02115.
Alamat TA TA sekarang: Virginia Commonwealth University, Richmond, VA 23284.
Alamat EJ Nestler sekarang: Jabatan Neurosains, Sekolah Perubatan Mount Sinai, New York, NY 10029.
Abstrak
Faktor transkripsi deltaFosB (ΔFosB), yang disebabkan oleh nukleus accumbens (NAc) oleh pendedahan kronik terhadap ubat penyalahgunaan, telah ditunjukkan untuk menengahi tindak balas sensitif terhadap ubat-ubatan ini. Walau bagaimanapun, kurang diketahui tentang peranan untuk ΔFosB dalam mengawal tindak balas terhadap ganjaran semula jadi. Di sini, kami menunjukkan bahawa dua tingkah laku ganjaran semula jadi yang kuat, minum sukrosa dan tingkah laku seksual, meningkatkan tahap ΔFosB dalam NAc. Kami kemudiannya menggunakan pemindahan gen yang dimediasi virus untuk mengkaji bagaimana induksi ΔFoB tersebut mempengaruhi tindak balas tingkah laku terhadap ganjaran semula jadi ini. Kami menunjukkan bahawa overexpression daripada ΔFosB dalam NAc meningkatkan pengambilan sukrosa dan menggalakkan aspek tingkah laku seksual. Di samping itu, kami menunjukkan bahawa haiwan dengan pengalaman seksual yang terdahulu, yang menunjukkan tahap ΔFosB meningkat, juga menunjukkan peningkatan dalam penggunaan sukrosa. Kerja-kerja ini menunjukkan bahawa ΔFosB bukan sahaja didorong oleh NAc oleh ubat-ubatan penyalahgunaan, tetapi juga oleh rangsangan ganjaran yang semulajadi. Selain itu, penemuan kami menunjukkan bahawa pendedahan kronik kepada rangsangan yang mendorong ΔFosB dalam NAc dapat meningkatkan penggunaan ganjaran semula jadi yang lain.
Pengenalan
ΔFosB, faktor transkripsi keluarga Fos, adalah produk yang dipancarkan oleh fosB gen (Nakabeppu dan Nathans, 1991). Ia dinyatakan pada tahap yang agak rendah berbanding dengan protein keluarga Fos yang lain sebagai tindak balas terhadap rangsangan akut, tetapi berkumpul ke tahap tinggi di otak selepas rangsangan kronik akibat kestabilannya yang unik (lihat Nestler, 2008). Pengumpulan ini berlaku dengan cara tertentu di rantau ini sebagai tindak balas terhadap pelbagai jenis rangsangan kronik, termasuk pentadbiran kronik ubat penyalahgunaan, sawan, ubat antidepresan, ubat antipsikotik, lesi neuron, dan beberapa jenis tekanan (untuk semakan, lihat Cenci, 2002; Nestler, 2008).
Konsekuensi fungsional induksi ΔFosB difahami dengan baik untuk ubat penyalahgunaan, yang mendorong protein yang paling menonjol dalam nukleus accumbens (NAc), respons yang dilaporkan untuk hampir semua jenis ubat penyalahgunaan (lihat McDaid et al., 2006; Muller dan Unterwald, 2005; Nestler, 2008; Perrotti et al., 2008). NAc adalah sebahagian daripada striatum ventral dan merupakan substrat saraf yang penting untuk tindakan ganjaran yang disalahgunakan. Oleh itu, bukti yang semakin meningkat menunjukkan bahawa induksi FOSB di rantau ini meningkatkan kepekaan haiwan terhadap kesan ganjaran ubat penyalahgunaan dan juga boleh meningkatkan motivasi untuk mendapatkannya. Oleh itu, overexpression daripada ΔFosB dalam Nc menyebabkan haiwan untuk membangunkan keutamaan tempat untuk kokain atau morfin, atau untuk mengendalikan kokain sendiri, pada dos ubat yang lebih rendah, dan meningkatkan tekanan tuil untuk kokain dalam paradigma nisbah progresif (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006).
Sebagai tambahan kepada peranannya dalam pengantaraan ganjaran dadah, NAC telah terlibat dalam mengawal tindak balas terhadap ganjaran semula jadi, dan kerja baru-baru ini telah mencadangkan hubungan antara ganjaran semula jadi dan ΔFosB juga. Operasi roda sukarela telah ditunjukkan untuk meningkatkan paras ΔFosB dalam NAc, dan overexpression daripada ΔFosB di kawasan otak ini menyebabkan kenaikan mantap dalam jangka masa yang berlanjutan selama beberapa minggu berbanding dengan kawalan haiwan yang berjalan kaki selama dua minggu (Werme et al., 2002). Begitu juga, diet lemak tinggi mendorong ΔFosB dalam NAc (Teegarden dan Bale, 2007), manakala overexpression ΔFosB di rantau ini meningkatkan instrumental memberi ganjaran makanan (Olausson et al., 2006). Di samping itu, fosB gen dikaitkan dengan tingkah laku ibu (Brown et al., 1996). Walau bagaimanapun, sedikit maklumat boleh didapati mengenai hubungan antara ΔFosB dan tingkah laku seksual, salah satu ganjaran alam yang paling kuat. Selain itu, masih kurang jelas adalah penglibatan mungkin ΔFosB dalam model yang lebih kompulsif, malah "ketagihan," tingkah laku ganjaran semula jadi. Sebagai contoh, beberapa laporan telah menunjukkan aspek seperti ketagihan dalam paradigma pengambilan sukrosa (Avena et al., 2008).
Untuk memperluaskan pengetahuan kami tentang tindakan ΔFosB dalam tingkah laku ganjaran semulajadi, kami menyelidiki induksi ΔFosB dalam NAc dalam minum sukrosa dan model tingkah laku seksual. Kami juga menentukan bagaimana overexpression daripada ΔFosB dalam NAc memodifikasi tindak balas tingkah laku terhadap ganjaran alam semulajadi ini, dan jika pendedahan terdahulu kepada satu ganjaran semula jadi dapat meningkatkan tingkah laku ganjaran semula jadi yang lain.
Bahan dan Kaedah
Semua prosedur haiwan telah diluluskan oleh Jawatankuasa Penjagaan dan Penggunaan Haiwan Institusi Pusat Perubatan UT Southwestern.
Tingkah laku seksual
Tikus Sprague-Dawley lelaki yang berpengalaman (Charles River, Houston, TX) dijanakan dengan membenarkan mereka berkahwin dengan wanita yang menerima sehingga ejakulasi, kira-kira 1-2 kali seminggu untuk 8-10 minggu untuk sejumlah sesi 14. Tingkah laku seksual dinilai seperti yang diterangkan (Barrot et al., 2005). Kawalan jantan dihasilkan oleh pendedahan kepada arena dan tempat tidur yang sama, untuk jumlah masa yang sama, seperti lelaki berpengalaman. Perempuan tidak pernah diperkenalkan di arena dengan lelaki kawalan ini. Dalam eksperimen yang berasingan, kumpulan eksperimen tambahan dijanakan: lelaki diperkenalkan kepada wanita yang dirawat hormon yang belum dimasukkan estrous. Lelaki-lelaki ini cuba melancarkan dan menginjak-injak, namun sejak wanita tidak diterima, tingkah laku seksual tidak tercapai dalam kumpulan ini. Lapan belas jam selepas sesi terakhir, haiwan telah diracuni atau dipenggal dan otak diambil untuk pemprosesan tisu. Untuk kumpulan haiwan yang lain, kira-kira 5 hari selepas 14th sesi, keutamaan sukrosa diuji seperti yang diterangkan di bawah. Lihat Kaedah Tambahan untuk maklumat lanjut.
Pengambilan alkohol
Dalam percubaan pertama (Rajah 1a), tikus diberi akses tanpa had kepada dua botol air untuk hari 2, diikuti oleh satu botol setiap air dan sukrosa untuk hari 2 pada setiap peningkatan kepekatan sukrosa (0.125 hingga 50%). Tempoh 6 dua botol air hanya diikuti, kemudian dua hari satu botol air dan sebotol 0.125% sukrosa. Dalam eksperimen kedua (Rajah 1b-c, Rajah 2), tikus diberi akses tanpa had kepada satu botol setiap air dan sukrosa 10% untuk hari 10. Kawalan haiwan menerima dua botol air sahaja. Haiwan-haiwan itu telah dipancung atau cepat dipenggal dan otak dikumpulkan untuk pemprosesan tisu.
Ujian pilihan dua botol
Paradigma pilihan dua botol telah dijalankan seperti yang dinyatakan sebelum ini (Barrot et al., 2002). Sebelum pembedahan, untuk mengawal perbezaan individu yang mungkin, haiwan telah diuji pra semasa min 30 pertama fasa gelap untuk prosedur pilihan dua botol antara air dan 1% sucrose. Tiga minggu selepas pemindahan gen yang dimediasi virus (lihat di bawah) dan sebelum sebarang ujian tingkah laku tambahan, haiwan yang diberikan hanya air kemudiannya diuji untuk prosedur pilihan dua botol 30-min antara air dan larutan sucrose 1%.
Haiwan yang berpengalaman seksual dan kawalan tidak mempunyai prosedur pra-ujian sebelum tingkah laku seksual. Lima hari selepas tingkah laku seksual (atau kawalan) 14th, haiwan diberi ujian pilihan dua botol antara air dan larutan sucrose 1 selama min 30 pertama kitaran cahaya gelap mereka. Kumpulan-kumpulan haiwan yang berpengalaman seksual dan kawalan telah digunakan untuk mengukur paras ΔFosB selepas tingkah laku seksual dan untuk mengkaji kesan tingkah laku seksual terhadap keutamaan sukrosa.
Blotting Barat
Pembedahan NAc yang diperolehi oleh pembedahan pukulan dianalisis oleh pembengkakan Barat seperti yang dinyatakan sebelumnya (Perrotti et al., 2004), menggunakan antibodi anti-FosB poliklonal arnab (lihat Perrotti et al., 2004 untuk pencirian antibodi) dan antibodi monoklonal untuk gliseraldehid-3-fosfat dehidrogenase (GAPDH) (RDI-TRK5G4-6C5; Diagnostik Penyelidikan, Concord, MA, Amerika Syarikat), yang berfungsi sebagai protein kawalan. Tahap protein ΔFosB telah dinormalisasikan kepada GAPDH, dan sampel percubaan dan kawalan dibandingkan. Lihat Kaedah Tambahan untuk maklumat lanjut.
Imunohistokimia
Haiwan-haiwan telah diperkaya dan tisu otak dirawat menggunakan kaedah imunohistokimia yang diterbitkanPerrotti et al., 2005). Sejak pendedahan terakhir untuk memberi rangsangan berlaku 18-24 jam sebelum analisis, kami menganggap semua immunoreactivity seperti FosB, dikesan dengan antibodi pan-FosB (SC-48, Santa Cruz Bioteknologi, Santa Cruz, CA, Amerika Syarikat), untuk mencerminkan ΔFosB (Perrotti et al., 2004, 2005). Lihat Kaedah Tambahan untuk maklumat lanjut.
Pemindahan Gen Beraliran Viral
Pembedahan dilakukan pada tikus Sprague-Dawley lelaki. Vektor virus yang berkaitan dengan Adeno disuntik secara bilateral, 1.5 μl setiap sisi, ke NAc seperti yang dinyatakan sebelumnya (Barrot et al., 2005). Penempatan yang betul telah disahkan selepas eksperimen di bahagian-bahagian yang bernoda 40 μm cresyl-violet. Vektor termasuk kawalan yang hanya menyatakan protein pendarfluor hijau (GFP) (AAV-GFP) atau AAV yang menyatakan jenis liar ΔFosB dan GFP (AAV-ΔFosB)Zachariou et al., 2006). Berdasarkan jangka masa ekspresi transgene dalam NAc, haiwan diuji untuk perilaku 3-4 minggu selepas suntikan vektor AAV, apabila ekspresi transgene adalah maksimal (Zachariou et al., 2006). Lihat Kaedah Tambahan untuk maklumat lanjut.
Analisis statistik
Kepentingan diukur dengan menggunakan ANOVA pengukuran berulang dua faktor dan juga ujian t Pelajar, yang diperbetulkan apabila diperhatikan untuk beberapa perbandingan. Data dinyatakan sebagai kaedah ± SEM. Kepentingan statistik ditakrifkan sebagai * p <0.05.
Hasil
Pendedahan kronik ke sukrosa mendorong peningkatan pengambilan sukrosa dan pemekaan seperti sensitisasi
Kami melaksanakan paradigma dua pilihan botol di mana kepekatan sukrosa adalah lebih kurang dua kali ganda setiap dua hari selepas hari 2 dua botol air. Kepekatan sukrosa bermula pada 0.125% dan meningkat kepada 50%. Haiwan tidak menunjukkan keutamaan sukrosa sehingga sukrosa 0.25%, dan kemudian minum lebih banyak sukrosa daripada air pada semua kepekatan yang lebih tinggi. Bermula pada kepekatan 0.25%, haiwan meminum jumlah kuantitas sukrosa sehingga jumlah sukrosa maksimum dicapai pada 5 dan 10%. Pada 20% dan lebih tinggi, mereka mula mengurangkan jumlah sukrosa mereka untuk mengekalkan tahap penggunaan sukrosa yang mantap (Rajah 1a dan inset). Selepas paradigma ini, haiwan menghabiskan masa 6 dengan dua botol air sahaja, dan kemudiannya dibentangkan dengan pilihan botol atau air sucrose 0.125 selama dua hari. Haiwan mengambil lebih banyak sukrosa daripada air pada kepekatan ini, dan mempamerkan keutamaan sukrosa yang ketara berbanding dengan kurangnya keutamaan yang diperhatikan apabila pendedahan awal kepada kepekatan sukrosa ini pada hari 1.
Oleh kerana pengambilan jumlah maksimum dicapai pada kepekatan 10%, haiwan naif diberi pilihan antara satu botol air dan satu botol 10% sucrose untuk hari 10 dan dibandingkan dengan kumpulan kawalan yang diberi dua botol air sahaja. Binatang Sucrose dibina untuk pengambilan sukrosa yang lebih tinggi pada hari 10 (Rajah 1b). Mereka juga mendapat lebih banyak berat badan selepas pendedahan sukrosa berterusan berbanding dengan haiwan kawalan, dengan perbezaan berat badan meningkat dari masa ke masa (Rajah 1c).
Minuman minuman alkohol meningkat ΔFosB di NAc
Kami menganalisis haiwan ini pada paradigma 10% sucrose untuk tahap ΔFosB di NAc dengan menggunakan pembungkus Barat (Rajah 2a) dan imunohistokimia (Rajah 2b). Kedua-dua kaedah mendedahkan induksi protein ΔFosB di rantau otak ini dalam sukrosa yang dialami berbanding dengan kawalan haiwan. Oleh kerana keseluruhan urutan protein ΔFosB terkandung dalam FosB panjang penuh, antibodi yang digunakan untuk mengesan immunoreactivity seperti FosB mengiktiraf kedua-dua protein (Perrotti et al., 2004, 2005). Walau bagaimanapun, pembengkakan Barat mendedahkan bahawa hanya ΔFosB secara signifikan disebabkan oleh sukrosa-minum. Ini menunjukkan bahawa perbezaan isyarat yang diperhatikan oleh imunohistokimia mewakili ΔFosB. Peningkatan ini diperhatikan dalam Rajah 2b didapati dalam teras NAc dan shell, tetapi tidak striatum dorsal (tidak ditunjukkan).
Tingkah laku seksual meningkat tahap FOSB di NAc
Kami seterusnya menyiasat kesan tingkah laku seksual kronik pada induksi ΔFosB dalam NAc. Tikus jantan yang berpengalaman seksual dibenarkan akses tanpa had dengan wanita yang menerima sehingga ejakulasi untuk sesi 14 sepanjang tempoh 8-10 minggu. Yang penting, kawalan haiwan bukan kawalan kandang, tetapi sebaliknya dihasilkan oleh pengendalian yang sama pada hari ujian dan pendedahan kepada arena lapangan terbuka dan tempat tidur di mana penggoletan berlaku untuk jumlah masa yang sama tetapi tanpa pendedahan kepada wanita yang menerima, mengawal kesan penuaan dan pengendalian. Menggunakan pembengkakan Barat, kami mendapati bahawa pengalaman seksual meningkat dengan ketara ΔFosB berbanding dengan kumpulan kawalan (Rajah 2a), dengan tiada pemerhatian penuh FosB penuh. Selaras dengan data ini, imunohistokimia mendedahkan peningkatan dalam ΔFosB pewarnaan di kedua-dua teras dan shell NAc (Rajah 2c), tetapi tidak striatum dorsal (tidak ditunjukkan).
Untuk memastikan bahawa peningkatan dalam ΔFosB diamati dalam haiwan-haiwan yang berpengalaman seksual tidak disebabkan oleh interaksi sosial atau beberapa rangsangan yang berkaitan dengan bukan kawin, kami menghasilkan lelaki bukan kawin yang terdedah kepada wanita yang dirawat hormon, tetapi tidak dibenarkan untuk menggigit. Lelaki-lelaki ini tidak menunjukkan perbezaan di tahap ΔFosB berbanding dengan haiwan kawalan arena olfaction yang berasingan.Rajah 2a), mencadangkan bahawa induksi FOSB berlaku sebagai tindak balas kepada tingkah laku seksual dan bukan isyarat sosial atau tidak.
Overexpression daripada ΔFosB dalam NAc meningkatkan pengambilan sukrosa
Menggunakan sistem overexpression yang diperuntukkan secara virus, yang membolehkan ekspresi stabil ΔFosB selama beberapa minggu (Zachariou et al., 2006) (Rajah 3a), kami menyiasat pengaruh paras ΔFosB yang lebih tinggi, yang khusus mensasarkan NAc, pada tingkah laku minuman sukrosa (Rajah 3b). Kami pertama kali memastikan bahawa tidak ada perbezaan dalam tingkah laku sukrosa awal sebelum pembedahan dengan ujian pra pengambilan sukrosa (AAV-GFP: 6.49 ± 0.879 ml; AAV-ΔFosB: 6.22 ± 0.621 ml, n = 15 / kumpulan, p> 0.80 ). Tiga minggu selepas pembedahan, ketika ekspresi ΔFosB stabil selama ~ 10 hari, haiwan diberi ujian sukrosa pasca operasi. Kumpulan AAV-ΔFosB minum lebih banyak sukrosa berbanding kumpulan kawalan AAV-GFP (Rajah 3b). Tidak ada perbezaan jumlah pengambilan air antara kedua-dua kumpulan (AAV-GFP: 0.92 ± 0.019 ml; AAV-ΔFosB: 0.95 ± 0.007 ml, n = 15 / kumpulan, p> 0.15), menunjukkan bahawa kesan ΔFosB adalah khusus untuk sukrosa.
Overexpression daripada ΔFosB dalam NAc mempengaruhi tingkah laku seksual
Seterusnya, kami mengkaji sama ada overexpression ΔFosB dalam NAc mengawal kelakuan seksual haiwan yang naif dan berpengalaman. Walaupun kita tidak mendapati sebarang perbezaan dalam parameter kelakuan seksual antara AAV-ΔFosB dan -GFP yang dialami haiwan yang dirawat (Lihat Jadual Tambahan S1), overexpression daripada ΔFosB dalam haiwan naif dengan ketara mengurangkan jumlah intromisi yang diperlukan untuk mencapai ejakulasi untuk pengalaman tingkah laku seksual yang pertama (Rajah 3c). Terdapat juga trend penurunan dalam julat selepas ejakulasi untuk kumpulan ΔFosB berikutan pengalaman seksual pertama (Rajah 3c). Sebaliknya, tiada perbezaan yang diperhatikan dalam latensi untuk melancarkan, intromisi, atau ejakulasi sama ada haiwan naif atau yang berpengalaman (Lihat Jadual Tambahan S1). Begitu juga, tidak ada perbezaan yang diperhatikan untuk nisbah intromisi (bilangan bilangan intromisi / [bilangan bilangan intromisi + bilangan lekapan]), walaupun ini mungkin disebabkan oleh kebolehubahan yang tinggi dalam bilangan lekapan dalam setiap kumpulan.
Pengalaman seksual meningkatkan pengambilan sukrosa
Oleh kerana kami mendapati peningkatan tahap ΔFosB dalam NAc selepas kedua-dua minuman sukrosa dan pengalaman seksual, dan pengaruh overexpression óFosB mempengaruhi tindak balas tingkah laku terhadap kedua-dua ganjaran, adalah sangat menarik untuk meneroka sama ada pendedahan terdahulu kepada salah satu ganjaran memberi kesan tindak balas tingkah laku yang signifikan kepada yang lain. Sebelum pengalaman seks, haiwan naif secara rawak ditugaskan untuk mengawal atau keadaan seks. Haiwan kemudian terdedah kepada pengalaman seksual atau keadaan kawalan, seperti yang dijelaskan sebelumnya, selama minggu 8-10. Lima hari selepas sesi seks terakhir, haiwan telah tertakluk kepada paradigma pilihan botol dua botol 30-min antara satu botol air dan satu sukrosa. Kami mendapati bahawa haiwan yang berpengalaman seksual meminum lebih banyak sukrosa daripada kawalans (Rajah 3b). Tidak ada perbezaan antara haiwan berpengalaman dan kawalan haiwan yang diperhatikan dengan pengambilan air (Kawalan: 1.21 ± 0.142 ml; Berpengalaman Seks: 1.16 ± 0.159 ml, n = 7-9, p = 0.79), mencadangkan kesannya khusus kepada sukrosa.
Perbincangan
Kajian ini merapatkan jurang terdahulu dalam kesusasteraan dalam menjelaskan peranan ΔFosB dalam tingkah laku ganjaran yang berkaitan dengan seks dan sukrosa. Kami mula-mula berangkat untuk menentukan sama ada ΔFosB terakumulasi di NAc, rantau ganjaran otak penting, selepas pendedahan kronik kepada ganjaran semula jadi. Satu ciri penting dalam kerja ini adalah memberi haiwan pilihan dalam tingkah laku mereka, dengan analogi kepada paradigma pentadbiran diri dadah. Ini adalah untuk memastikan bahawa apa-apa kesan pada tahap ΔFosB adalah berkaitan dengan penggunaan sukarela ganjaran. Model sucrose (Rajah 1) menunjukkan aspek perilaku seperti kecanduan berbanding dengan model pengambilan sukrosa yang lain: pilihan antara ganjaran dan kawalan, lengkung tindak balas dos berbentuk U, tindak balas sensitif selepas pengeluaran, dan pengambilan yang berlebihan. TModelnya juga menyebabkan kenaikan berat badan, tidak dilihat dalam model lain seperti model gula sekejap harian (Avena et al., 2008).
Data kami menubuhkan, buat kali pertama, bahawa dua jenis utama ganjaran semula jadi, sukrosa dan seks, kedua-duanya meningkatkan paras ΔFosB dalam NAc. Peningkatan ini diperhatikan oleh pembengkakan dan imunohistokimia Barat; menggunakan kedua-dua kaedah memastikan bahawa produk protein diperhatikan memang ΔFosB dan bukan FosB penuh panjang, satu lagi produk fosB gen. Induksi selektif ΔFosB oleh sukrosa dan seks adalah serupa dengan induksi selektif ΔFosB dalam NAc selepas pentadbiran kronik hampir semua jenis ubat penyalahgunaan (lihat Pengenalan). Walau bagaimanapun, dari catatan, pemerhatian bahawa tahap induksi ΔFosB dalam NAc yang diamati di sini sebagai tindak balas kepada ganjaran semula jadi adalah lebih kecil berbanding yang dilihat untuk ganjaran ubat: minuman sukrosa dan tingkah laku seksual menghasilkan peningkatan% 40-60 dalam tahap ΔFosB dalam Sebaliknya dengan induksi beberapa kali ganda dilihat dengan banyak ubat penyalahgunaan (Perrotti et al., 2008).
Objektif kedua kajian ini adalah untuk mengkaji akibat fungsional induksi ΔFosB dalam NAc pada tingkah laku yang berkaitan dengan ganjaran semula jadi. Banyak kerja terdahulu kami mengenai pengaruh ΔFosB mengenai ganjaran dadah telah menggunakan tikus bitransgenic yang boleh diretas, di mana ΔFosB ungkapan disasarkan kepada NAc dan striatum dorsal. Ini ΔFosB overexpressing tikus menunjukkan tindak balas tingkah laku yang dipertingkatkan terhadap kokain dan opiat, serta peningkatan roda yang berjalan dan instrumental bertindak balas untuk makanan (lihat Pengenalan). Dalam kajian ini, kami menggunakan sistem pemindahan gen yang diperkenalkan dengan virus yang lebih baru-baru ini untuk mengekspresikan ΔFosB di kawasan otak sasaran tikus lelaki (Zachariou et al., 2006). Kami mendapati di sini bahawa overexpression ΔFosB meningkatkan pengambilan sukrosa apabila dibandingkan dengan kawalan haiwan, tanpa perbezaan dalam pengambilan air antara kedua-dua kumpulan.
Kami juga menyiasat bagaimana ΔFosB mempengaruhi tingkah laku seksual. Kami menunjukkan bahawa overexpression ΔFosB dalam NAc menurunkan bilangan intromisi yang diperlukan untuk ejakulasi dalam haiwan naif seksual. Ini tidak sesuai dengan perbezaan yang lain dalam tingkah laku seksual yang naif, termasuk perubahan pada lekukan, intromisi, atau latensi ejakulasi. Di samping itu, overexpression ΔFosB tidak menjejaskan sebarang aspek tingkah laku seksual dalam haiwan yang berpengalaman seksual. Keupayaan manipulasi dalam NAC untuk mempengaruhi tingkah laku seksual tidak mengejutkan memandangkan bukti yang semakin meningkat bahawa rantau ganjaran otak ini mengawal perilaku seksualr (Balfour et al., 2004; Hull dan Dominguez, 2007). Pengurangan ΔFosB yang disebabkan oleh bilangan intromisi dapat mencerminkan peningkatan tingkah laku seksual, dalam haiwan naif dengan overexpression ΔFosB dalam NAc berkelakuan lebih seperti haiwan berpengalaman. Sebagai contoh, dalam ujian pengalaman seks berulang, haiwan memerlukan intromikasi yang lebih sedikit untuk mencapai ejakulasi (Lumley dan Hull, 1999). Di samping itu, trend penurunan dalam julat selepas ejakulasi (PEI) dengan overexpression ΔFosB juga mencerminkan tingkah laku yang diperhatikan dalam lelaki yang lebih bermotivasi seksual (berpengalaman)Kippin dan van der Kooy, 2003). Toemen, penemuan ini menunjukkan bahawa ΔFosB overexpression dalam haiwan naif boleh memudahkan tingkah laku seksual dengan membuat haiwan naif menyerupai haiwan yang lebih berpengalaman atau bermotivasi seksual. Sebaliknya, kami tidak melihat kesan yang signifikan terhadap overexpression ΔFosB terhadap tingkah laku seksual yang berpengalaman. Kajian tingkah laku yang lebih kompleks mengenai tingkah laku seksual (contohnya, pilihan tempat yang dikondisikan) mungkin lebih mendiskriminasikan kemungkinan kesan dari ΔFosB.
Akhir sekali, kami menyiasat bagaimana pendedahan terdahulu kepada satu ganjaran semulajadi mempengaruhi tindak balas tingkah laku yang lain. Secara khusus, kami menentukan kesan pengalaman seksual sebelumnya terhadap pengambilan sukrosa. Walaupun kedua-dua kawalan dan haiwan yang berpengalaman seksual menunjukkan keutamaan yang kuat untuk sukrosa, haiwan yang mengalami seksual minum lebih banyak sukrosa, tanpa perubahan dalam penggunaan air. Ini adalah satu penemuan menarik, di bahawa ia menunjukkan bahawa pendedahan terdahulu kepada satu ganjaran boleh meningkatkan nilai ganjaran rangsangan yang memberi ganjaran yang lain, seperti yang dijangkakan jika terdapat asas molekul sebahagian (contohnya, ΔFosB) kepekaan ganjaran. Serupa dengan kajian ini, hamster wanita sebelum ini terdedah kepada kelakuan seksual yang dipamerkan sensitiviti yang meningkat terhadap kesan tingkah laku kokain (Bradley dan Meisel, 2001). Penemuan ini menyokong tanggapan keplastikan dalam litar ganjaran otak, di mana nilai yang dirasakan dari hadiah sekarang dibina atas pendedahan ganjaran masa lalu.
Ringkasnya, kerja yang dibentangkan di sini memberikan bukti bahawa, sebagai tambahan kepada dadah penyalahgunaan, ganjaran semulajadi mendorong tahap ΔFosB di NAc. Begitu juga, overexpression daripada ΔFosB di rantau otak ini mengawal respon tingkah laku haiwan terhadap ganjaran semula jadi seperti yang telah diperhatikan sebelum ini untuk ganjaran dadah. Penemuan ini menunjukkan bahawa ΔFosB memainkan peranan yang lebih umum dalam pengawalseliaan mekanisme ganjaran, dan boleh membantu pengantara pemekaan silang yang diperhatikan di banyak jenis ubat dan ganjaran semula jadi. Selain itu, keputusan kami menimbulkan kemungkinan bahawa induksi FOSB dalam NAC dapat menengahi bukan sahaja aspek utama penagihan dadah, tetapi juga aspek yang dikatakan kecanduan semula jadi yang melibatkan penggunaan kompulsif ganjaran semula jadi.
Bahan Tambahan
Bahan Tambahan
Jadual S1
Penghargaan
Kerja ini disokong oleh geran dari Institut Kesihatan Mental Negara dan Institut Kebangsaan Penyalahgunaan Dadah dan dari Perikatan Kebangsaan untuk Penyelidikan dalam Skizofrenia dan Kemurungan.
Rujukan
- Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Bukti penagihan gula: kesan tingkah laku dan neurokimia pengambilan gula yang berlebihan, berlebihan. Neurosci Biobehav Rev. 2008;32: 20-39. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
- Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Tingkah laku seksual dan isyarat alam sekitar yang berkaitan dengan seks mengaktifkan sistem mesolimbik pada tikus lelaki. Neuropsychopharmacology. 2004;29: 718-730. [PubMed]
- Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ, Impey S, Storm DR, Neve RL, Yin JC, Zachariou V, Nestler EJ. Kegiatan CREB dalam inti shell terkumpul mengawal tindak balas tingkah laku terhadap rangsangan emosi. Proc Natl Acad Sci US A. 2002;99: 11435-11440. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
- Barrot M, Wallace DL, Bolanos CA, Graham DL, Perrotti LI, Neve RL, Chambliss H, Yin JC, Nestler EJ. Peraturan kecemasan dan permulaan tingkah laku seksual oleh CREB dalam nukleus accumbens. Proc Natl Acad Sci US A. 2005;102: 8357-8362. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
- Bradley KC, Meisel RL. Induksi tingkah laku seksual c-Fos dalam aktiviti lokomotor akusatik dan amphetamine yang dirangsang oleh nukleus dipengaruhi oleh pengalaman seksual sebelumnya di hamster Syria wanita. J Neurosci. 2001;21: 2123-2130. [PubMed]
- Brown JR, Ye H, Bronson RT, Dikkes P, Greenberg ME. Kecacatan dalam memelihara tikus tidak mempunyai gen awal segera fosB. Sel. 1996;86: 297-309. [PubMed]
- Cenci MA. Faktor transkripsi yang terlibat dalam patogenesis dyskinesia yang disebabkan oleh L-DOPA pada model tikus penyakit Parkinson. Asid amino. 2002;23: 105-109. [PubMed]
- Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Overprestasi jenis spesifik sel Striatal terhadap DeltaFosB meningkatkan insentif untuk kokain. J Neurosci. 2003;23: 2488-2493. [PubMed]
- Hull EM, Dominguez JM. Tingkah laku seksual dalam tikus lelaki. Horm Behav. 2007;52: 45-55. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
- Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Nestler EJ. Ekspresi faktor transkripsi deltaFosB di otak mengawal kepekaan terhadap kokain. Alam semula jadi. 1999;401: 272-276. [PubMed]
- Kippin TE, van der Kooy D. Lesi excitotoxic daripada nukleus pedunculopontine tegmental menjejaskan perjumpaan dalam tikus lelaki yang naif dan menghalang kesan ganjaran yang berpanjangan dalam tikus lelaki yang berpengalaman. Eur J Neurosci. 2003;18: 2581-2591. [PubMed]
- Lumley LA, Hull EM. Kesan antagonis D1 dan pengalaman seksual terhadap imunoreaktiviti seperti Faktor-seperti yang diinduksi dalam nukleus preoptik medial. Brain Res. 1999;829: 55-68. [PubMed]
- McDaid J, Ahli Parlimen Graham, Napier TC. Pemekaan yang disebabkan oleh methamphetamine berbeza mengubah pCREB dan DeltaFosB di seluruh litar limbik otak mamalia. Mol Pharmacol. 2006;70: 2064-2074. [PubMed]
- Muller DL, Unterwald EM. Reseptor dopamine D1 memodulasi induksi deltaFosB dalam striatum tikus selepas pentadbiran morfin yang terputus-putus. J Pharmacol Exp Ada. 2005;314: 148-154. [PubMed]
- Nakabeppu Y, Nathans D. Satu bentuk FosB yang dipenggal secara semula jadi yang menghalang aktiviti transkripsi Fos / Jun. Sel. 1991;64: 751-759. [PubMed]
- Nestler EJ. Mekanisme penagihan ketagihan: peranan ΔFosB. Phil Trans R Soc London B Biol Sci. 2008 dalam akhbar.
- Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB dalam accumbens nukleus mengawal selia perilaku dan motivasi instrumental diperkayakan makanan. J Neurosci. 2006;26: 9196-9204. [PubMed]
- Perrotti LI, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, Wallace DL, DW Self, Nestler EJ, Barrot M. DeltaFosB berkumpul dalam populasi sel GABAergic pada ekor posterior kawasan tegegalal selepas rawatan psikostimulus. Eur J Neurosci. 2005;21: 2817-2824. [PubMed]
- Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Induksi deltaFosB dalam struktur otak berkaitan ganjaran selepas tekanan kronik. J Neurosci. 2004;24: 10594-10602. [PubMed]
- Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, DW Self, Nestler EJ. Corak berbeza induksi DeltaFosB di otak oleh dadah penyalahgunaan. Sinaps. 2008;62: 358-369. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
- Teegarden SL, Bale TL. Kesan tekanan pada keutamaan dan pengambilan makanan bergantung kepada akses dan kepekaan stres. Biol Psikiatri. 2007;61: 1021-1029. [PubMed]
- Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Brene S. DeltaFosB mengawal roda berjalan. J Neurosci. 2002;22: 8133-8138. [PubMed]
- Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. Peranan penting untuk DeltaFosB dalam nukleus akrab dalam tindakan morfin. Nat Neurosci. 2006;9: 205-211. [PubMed]
;
