Overexpression of DeltaFosB dikaitkan dengan penindasan kokain yang dilemahkan akibat pengambilan saccharin pada tikus. (2009)

KAJIAN LENGKAP

Behav Neurosci. 2009 Apr; 123 (2): 397-407.

Freet CS, Steffen C, Nestler EJ, Grigson PS.

Source

Jabatan Sains Syaraf dan Kelakuan, Kolej Perubatan Universiti Negeri Pennsylvania, Hershey, PA 17033, Amerika Syarikat. [e-mel dilindungi]

Abstrak

Rodents menyekat pengambilan sakarin apabila ia dipasangkan dengan dadah penyalahgunaan (Goudie, Dickins, & Thornton, 1978; Risinger & Boyce, 2002). Dengan akaun penulis, fenomena ini, yang disebut sebagai perbandingan ganjaran, dianggap dimediasi dengan menjangkakan sifat ganjaran ubat (PS Grigson, 1997; PS Grigson & CS Freet, 2000). Walaupun banyak masih belum dijumpai mengenai asas saraf ganjaran dan ketagihan, diketahui bahawa overexpression dari ΔFosB dikaitkan dengan peningkatan pemekaan dan insentif narkoba. Memandangkan ini, para penulis berpendapat bahawa overexpression daripada ΔFosB juga harus menyokong penurunan nilai yang disebabkan oleh dadah ganjaran semula jadi. Untuk menguji hipotesis ini, tikus NSE-tTA × TetOp-ΔFosB (Chen et al., 1998) dengan ΔFosB biasa atau lebih tertekan di striatum diberi akses kepada isyarat saccharin dan kemudian disuntik dengan garam, 10 mg / kg kokain, atau 20 mg / kg kokain. Bertentangan dengan ramalan yang asal, overexpression daripada ΔFosB dikaitkan dengan penindasan cocaine yang disebabkan oleh pengurangan saccharin. Adalah dihipotesiskan bahawa peningkatan ΔFosB bukan sahaja meningkatkan nilai ganjaran dadah, tetapi juga nilai ganjaran saku saarin.

Kata kunci: perbandingan ganjaran, ganjaran semula jadi, tikus transgenik, CTA, pengambilan

ΔFosB adalah ahli keluarga Fos dari faktor transkripsi yang telah mendapat banyak perhatian sebagai satu kemungkinan molekular untuk kepekaan neuron jangka panjang yang diperhatikan dalam ketagihan dadah (McClung et al., 2004; Nestler, Barrot, & Self, 2001; Nestler, Kelz, & Chen, 1999). ΔFosB boleh homodimerize (Jorissen et al., 2007) atau heterodimerize dengan JunD (dan sedikit sebanyak, JunB; Hiroi et al., 1998; Perez-Otano, Mandelzys, & Morgan, 1998) untuk membentuk kompleks protein-1 pengaktif (Chen et al., 1995; Curran & Franza, 1988; Nestler et al., 2001). Oleh itu, pengaktif protein-1 mengikat pada laman konsensus protein-1 penggerak (TGAC / GTCA) untuk mempromosikan atau menghalang transkripsi pelbagai gen termasuk, tetapi tidak terhad kepada, dynorphin, subunit reseptor glutamat AMPA GluR2, kinase 5 , dan faktor nuklear kappa B (Chen, Kelz, Hope, Nakabeppu, & Nestler, 1997; Dobrazanski et al., 1991; Nakabeppu & Nathans, 1991; Yen, Kebijaksanaan, Tratner, & Verma, 1991). Dalam nukleus accumbens, ketinggian ΔFosB menghalang transkripsi dynorphin (McClung et al., 2004, tetapi lihat Andersson, Westin, & Cenci, 2003) tetapi menggalakkan transkripsi GluR2 (Kelz & Nestler, 2000), kinase 5 bergantung kepada cyclin (McClung & Nestler, 2003), dan faktor nuklear kappa B (Ang et al., 2001). Manipulasi banyak gen ini (dan / atau produk mereka) didapati mempengaruhi kepekaan terhadap dadah penyalahgunaan. Sebagai contoh, overexpression daripada GluR2 yang menggunakan pemindahan gen-mediated gen dalam tikus, atau blokade dynorphin oleh antagonis κ-reseptor atau-BNI pada tikus, meningkatkan kesan ganjaran kokain dan morfin, masing-masingKelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006).

Sejumlah faktor dapat meningkatkan ΔFosB di otak, dan ketinggian boleh menjadi wilayah khusus. Tekanan kronik, ubat antipsikotik, dan ubat penyalahgunaan menaikkan ΔFosB pada dorsal (caudate-putamen) dan striatum ventral (Atkins et al., 1999; Perrotti et al., 2004, 2008). Di striatum ventral (iaitu, nukleus accumbens), bagaimanapun, setiap faktor ini secara berbeza menaikkan ΔFosB dalam jenis sel tertentu. Sebagai contoh, stres kronik menaikkan ΔFosB dalam dynorphin + / substance P + dan enkephalin + subset neuron dopamine sederhana dalam striatum ventral (Perrotti et al., 2004). Obat antipsikotik meningkatkan ΔFosB dalam neuron enkephalin + dopamine di striatum ventral (Atkins et al., 1999; Hiroi & Graybiel, 1996), dan ubat-ubatan penderaan meningkatkan ΔFosB dalam dororphin + / substansi P + dopamin neuron di striatum ventral (Moratalla, Elibol, Vallejo, & Graybiel, 1996; Nye, Hope, Kelz, Iadarola, & Nestler, 1995; Perrotti et al., 2008). Ia adalah corak terakhir ΔFosB di striatum dorsal dan di dororphin + / substansi neuron P + dopamine di dalam nukleus yang disebutkan bahawa kita merujuk sebagai ungkapan "striatal" dalam artikel ini (kecuali dinyatakan sebaliknya) kerana ia adalah corak ungkapan yang adalah yang paling berkaitan dengan ganjaran semula jadi, ubat penyalahgunaan, dan ketagihan (Colby, Whisler, Steffen, Nestler, & Self, 2003; McClung et al., 2004; Olausson et al., 2006; Werme et al., 2002), dan corak ungkapan ini terdapat dalam tikus transgenik yang digunakan dalam kajian kami (Kelz et al., 1999).

Menariknya, ketinggian ΔFosB oleh ubat penyalahgunaan memerlukan kronik daripada pendedahan akut (McClung et al., 2004; Nye et al., 1995; Nye & Nestler, 1996). Oleh itu, walaupun pendedahan akut terhadap dadah dengan cepat meningkatkan banyak protein keluarga Fos di striatum, seperti c-Fos dan FosB (Daunais & McGinty, 1994; B. Hope, Kosofsky, Hyman, & Nestler, 1992; Persico, Schindler, O'Hara, Brannock, & Uhl, 1993; Sheng & Greenberg, 1990), hanya terdapat peningkatan yang sangat kecil dalam ΔFosB (Nestler, 2001a; Nestler et al., 1999). Walau bagaimanapun, apabila dihasilkan, ΔFosB adalah agak stabil dan mempunyai hayat separuh hayat lebih daripada seminggu 1 berbanding dengan 10-12 jam untuk protein Fos yang lain (Chen et al., 1997). Kestabilan ini membolehkan pengumpulan ΔFosB perlahan dengan pendedahan kronik terhadap ubat. Protein Fos yang lain, dalam perbandingan, menunjukkan tindak balas desensitized dari masa ke masa (Hope et al., 1992, 1994; Moratalla et al., 1996; Nye et al., 1995). Pendedahan dadah kronik, kemudian, membolehkan ΔFosB mencapai tahap di mana ia boleh mempengaruhi ekspresi gen dan menjadi relevan dengan kelakuan.

Terdapat sebuah kesusasteraan yang semakin berkembang yang menunjukkan bahawa peningkatan ΔFosB meningkatkan nilai ganjaran yang dirasakan oleh ubat penyalahgunaan. Sebagai contoh, keutamaan untuk lokasi ubat-ubatan, dimodelkan oleh keutamaan tempat yang dikondisi, meningkat pada tikus dengan peningkatan ΔFosB di striatum (Kelz et al., 1999). Perolehan dan penyelenggaraan tingkah laku pengambilan dadah, serta motivasi untuk mendapatkan dadah, juga meningkat pada tikus dengan peningkatan ΔFosB (Colby et al., 2003). Walaupun kemajuan telah dibuat untuk memahami kesan ΔFosB dalam pelbagai aspek ketagihan dadah, satu kawasan yang belum disiasat adalah kesan ΔFosB terhadap penurunan nilai akibat ganjaran akibat ganjaran semula jadi. Pada manusia, fenomena ini ditunjukkan dalam motivasi yang dikurangkan untuk kerja, kawan, keluarga, dan keuntungan kewangan (misalnya, Goldstein et al., 2006, 2008; Jones, Casswell, & Zhang, 1995; Nair et al., 1997; Santolaria-Fernandez et al., 1995).

Data kami mencadangkan bahawa akibat yang menyakitkan akibat kecanduan manusia boleh dimodelkan dalam tikus menggunakan paradigma perbandingan ganjaran (Grigson & Twining, 2002). Dalam paradigma ini, akses kepada isyarat saccharin yang tidak ternilai diikuti oleh akses kepada ubat penyalahgunaan, seperti morfin atau kokain. Di bawah keadaan ini, tikus dan tikus datang untuk mengelakkan pengambilan isyarat rasa dalam menjangkakan pentadbiran dadah (Grigson, 1997; Grigson & Twining, 2002; Risinger & Boyce, 2002). Mengikut hipotesis perbandingan ganjaran, pengambilan isyarat ganjaran semula jadi dielakkan selepas berpasangan dengan ubat penyalahgunaan, sekurang-kurangnya pada mulanya (lihat Wheeler et al., 2008), kerana nilai rangsangan gustatory pales berbanding dengan ciri-ciri ganjaran yang kuat dari dadah (Grigson, 1997). Pandangan ini berbeza daripada akaun keengganan rasa cuai (CTA) jangka panjang data-iaitu, pandangan berbeza dari cadangan bahawa tikus menghindari pengambilan isyarat rasa kerana ia meramalkan sifat dadah aversive (Nachman, Lester, & Le Magnen, 1970; Riley & Tuck, 1985).

Jika hipotesis perbandingan ganjaran adalah betul, apa-apa keadaan atau keadaan yang menambah nilai yang dirasakan oleh ganjaran dadah itu harus menambah penghindaran daripada petunjuk saccharin yang lebih rendah. Selaras dengan itu, tikus Lewis yang sensitif dadah mempamerkan penghindaran yang lebih besar daripada petunjuk saccharin selepas saccharin-cocaine pairings daripada melakukan tikus Fischer yang kurang sensitif (Grigson & Freet, 2000). Tikus Sprague-Dawley juga mempamerkan penghindaran yang lebih besar dari isyarat rasa yang dipasangkan dengan kokain atau sukrosa selepas riwayat rawatan morfin kronik (Grigson, Wheeler, Wheeler, & Ballard, 2001). Menariknya, kedua-dua tikus Lewis dadah dan tikus Sprague-Dawley dengan sejarah rawatan morfin kronik telah meningkat ΔFosB dalam nukleus accumbens (Haile, Hiroi, Nestler, & Kosten, 2001; Nye & Nestler, 1996). Percubaan 1 lebih banyak lagi meneliti peranan ΔFosB dalam penindasan yang disebabkan oleh dadah pengambilan rangsangan yang dikondisikan (CS) dengan menilai penindasan yang disebabkan oleh kokain pengambilan isyarat saccharin pada tikus yang mengekspresikan faktor transkripsi ini di striatum.

eksperimen 1

Kajian terdahulu telah menunjukkan bahawa tikus menekan pengambilan isyarat rasa apabila dipasangkan dengan ubat penyalahgunaan dengan cara yang serupa dengan yang dilihat pada tikus (Risinger & Boyce, 2002; Schroy, 2006). Sama seperti kajian yang melibatkan tikus, kajian ini menggunakan akses terhad kepada air dan larutan 0.15% saccharin pilihan sebagai CS (Bachmanov, Tordoff, & Beauchamp, 2001; Tordoff & Bachmanov, 2003). Di dalam eksperimen ini, pengambilan kauk sakarin telah ditindas apabila akses ke sakarin itu diikuti oleh suntikan 10 mg / kg kokain (dalam tikus DBA / 2) atau 20 mg / kg kokain (dalam tikus DBA / 2 dan C57BL / 6 ) kokain (Risinger & Boyce, 2002; Schroy, 2006). Oleh itu, Eksperimen 1 menilai penindasan pengambilan cupokan saku 0.15% apabila dipasangkan dengan garam, 10 mg / kg kokain, atau 20 mg / kg kokain dalam tikus NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Talian tikus yang dilucutkan air. Tikus transgenik dewasa ini (latar belakang SJL × C57BL / 6) menunjukkan overexpression selektif dari ΔFosB di striatum pada penghapusan doxycycline dari air (Chen et al., 1998). Atas dasar data yang diperolehi dalam tikus, kami menegaskan bahawa peningkatan ΔFosB pada tikus-tikus ini akan meningkatkan kesan ganjaran ubat-ubatan dan dengan itu memudahkan penindasan yang disebabkan oleh dadah pengambilan saccharin relative terhadap kawalan normal ΔFosB.

kaedah

Mata pelajaran

Subjek adalah lelaki 60 NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A bitransgenic tikus. Tikus dihasilkan oleh kemudahan binatang di Pusat Perubatan Southwestern University of Texas di Dallas, dan dikekalkan pada 100 μg doxycycline / ml dalam air minuman. Pendekatan ini mengekalkan penindasan penuh ekspresi ΔFosB transgenik dan dengan itu membenarkan pembangunan normal (seperti yang diterangkan di dalam Chen et al., 1998). Tikus kemudiannya dihantar ke kemudahan haiwan di Kolej Perubatan Universiti Negeri Pennsylvania di Hershey, Pennsylvania, dan dikuarantin untuk bulan-bulan 2 (semua tikus dikekalkan pada doxycycline semasa pengangkutan dan selama kuarantin). Pada pembebasan daripada kuarantin, separuh tikus (n = 30) telah didxycycline dikeluarkan, dan overexpression ΔFosB dibenarkan untuk meneruskan untuk 8 minggu sebelum ujian, masa yang diperlukan untuk tindakan ΔFosB maksimal (McClung & Nestler, 2003). Selebihnya tikus (n = 30) kekal pada doxycycline untuk tempoh kajian. Tikus ditimbang antara 31.2 g dan 45.0 g pada permulaan percubaan dan ditempatkan secara individu dalam sangkar pan plastik yang standard dan jelas di kemudahan penjagaan haiwan yang dikawal suhu (21 ° C) dengan kitaran cahaya gelap 12-hr (lampu pada di 7: 00 am). Semua manipulasi percubaan telah dijalankan 2 jam (9: 00 am) dan 7 jam (2: 00 pm) ke fasa cahaya kitaran. Tikus-tikus dikekalkan dengan akses percuma untuk memakan diet pemakanan tikus Harlan Teklad (W) 8604 dan air, kecuali jika dinyatakan sebaliknya.

Radas

Semua manipulasi percubaan telah dijalankan di kandang rumah. Paip lulus yang diubah suai digunakan untuk menyediakan dH2O dan akses sakarin. Paip telah ditukar kepada silinder kaca dengan mengeluarkan hujung tirus. Penyumbat getah dengan spout keluli tahan karat dimasukkan ke dalam pusat kemudian diletakkan di bahagian bawah silinder, dan penyumbat getah yang sama (tolak spout) menutup bahagian atas silinder. Pengambilan dH2O dan sakarin dicatatkan dalam ml 1 / 10.

Prosedur

Semua mata pelajaran ditimbang sekali sehari sepanjang kajian. Selepas pembebasan daripada kuarantin, dan seperti yang dinyatakan, tikus overexpression ΔFosB (n = 30) telah diambil dari XxUMycline 100 μg / ml. Tikus-tikus ini menerima dH yang tidak tercemar2O untuk baki kajian ini, dan separuh lagi tikus (n = 30), kumpulan normal ΔFosB, berterusan pada doxycycline. Selepas 8 minggu ΔFosB overexpression, pengambilan air baseline dinilai. Untuk pengukuran asas, semua tikus diletakkan pada jadual kehilangan air yang terdiri daripada akses kepada dH2O (dengan atau tanpa doxycycline bergantung kepada kumpulan rawatan) untuk 1 hr bermula pada 9: 00 am dan untuk 2 hr bermula pada 2: 00 am Pengambilan baseline dan berat badan direkodkan untuk minggu 1. Semasa ujian, semua tikus menerima akses 1 hr ke saccharin 0.15% pada waktu pagi diikuti dengan segera oleh suntikan intraperitoneal saline (n = 10 / sel), 10 mg / kg kokain (n = 10 / sel), atau 20 mg / kg kokain (n = 10 / sel). Pemasangan ubat-ubatan berlaku setiap jam 48 selama lima percubaan. Untuk mengekalkan penghidratan, semua subjek menerima akses 2 hr kepada dH2O atau 100 μg / ml doxycycline setiap petang dan akses 1 hr kepada dH2O atau 100 μg / ml doxycycline setiap pagi di antara ujian penyaman, seperti yang ditentukan oleh tugasan kumpulan. Saccharin diperoleh dari Sigma Chemical Company, St Louis, MO, dan kokain HCl disediakan oleh Institut Kebangsaan Penyalahgunaan Dadah. Penyelesaian saccharin dipersembahkan pada suhu bilik.

Keputusan dan perbincangan

Pengambilan CS

Pengambilan dan berat badan dianalisis dengan menggunakan analisis faktorarial varians 2 × 3 campuran variasi (ANOVA) yang berbeza-beza (normal vs. overexpression daripada ΔFosB), ubat (saline, 5 mg / kg kokain, atau 10 mg / kg kokain), dan percubaan (20-1). Ujian pos hoc dijalankan, di mana sesuai, menggunakan ujian Neuman-Keuls dengan alpha of .5. Pemerhatian Rajah 1 menunjukkan bahawa overexpression daripada ΔFosB di striatum dikaitkan dengan pengurangan dan bukan peningkatan penindasan kokain akibat pengambilan isyarat sakarin.

Rajah 1 

Pengambilan min (± SEM) daripada saccharin 1% selepas lima pasang dengan suntikan intraperitoneal saline, 0.15 mg / kg kokain, atau 10 mg / kg kokain dalam NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Talian tikus dengan normal (panel kiri) atau dinaikkan ...

Sokongan untuk pemerhatian ini disediakan oleh analisis post hoc yang signifikan Rawat × Ubat × Percubaan interaksi, F(8, 212) = 2.08, p <.04. Secara khusus, hasil ujian Newman – Keuls post hoc menunjukkan bahawa walaupun dos kokain 10 mg / kg tidak berkesan dalam mengurangkan pengambilan CS pada kedua-dua kumpulan rawatan (p > .05), dos 20 mg / kg kurang berkesan pada tikus dengan peningkatan ekspresi ΔFosB (lihat Rajah 1, panel kanan). Iaitu, walaupun rawatan dengan dos 20 mg / kg kokain berkurangan secara signifikan pengambilan saccharin relative kepada kawalan rawatan saline setiap kumpulan pada Percubaan 2-5 (ps <.05), tikus dengan ekspresi tinggi ΔFosB mengkonsumsi lebih banyak isyarat sakarin yang dipasangkan dengan kokain 20 mg / kg daripada kawalan ekspresi normal. Corak tingkah laku ini ketara pada Percubaan 3–5 ( ps <.05).

Berat badan

Pengekalan ΔFosB di striatum atau pendedahan dadah tidak dapat dikurangkan dengan ketara berat badan. Kesimpulan ini disokong oleh kesan utama rawatan yang tidak penting, F <1, atau ubat, F(2, 53) = 1.07, p = .35. Kesan utama percubaan adalah penting, F(5, 265) = 10.54, p <.0001, menunjukkan bahawa berat badan berubah sepanjang percubaan berturut-turut. Akhirnya, walaupun ukuran berulang 2 × 3 × 6 ANOVA mendedahkan interaksi Rawatan × Ubat × Ujian yang signifikan, F(10, 265) = 4.35, p <.01, keputusan ujian post hoc tidak dapat dilihat.

Pengambilan air pagi

Pengambilan pagi dH2O (ml / h) pada hari-hari antara percubaan penyejuk (garis dasar, Ujian W1-W4) dibentangkan dalam Rajah 2 (panel kiri dan kanan atas).

Rajah 2 

Pengambilan purata (± SEM) dH2O pada waktu pagi (ml / 1 hr; panel atas) dan petang (ml / 2 hr; panel bawah) di NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line Tikus dengan paras biasa (panel kiri) atau tinggi (panel kanan) di striatum ...

2 × 3 × 5 ANOVA faktorial bercampur-campur mendedahkan bahawa tidak ada overexpression daripada ΔFosB dalam striatum atau pendedahan dadah yang banyak berubah dH pagi2O pengambilan seperti yang ditunjukkan oleh Rawatan yang tidak penting × Interaksi Ubat × Ubat (F <1). Selain itu, bukan kesan utama rawatan, F <1, atau ubat, F(2, 53) = 2.55, p = .09, atau Rawatan × Interaksi ubat, F(8, 212) = 1.57, p = .14, adalah signifikan secara statistik.

Pengambilan air petang

Pengambilan dH2O untuk tempoh akses 2-jam pada sebelah petang untuk semua ujian dibentangkan dalam Rajah 2 (panel kiri dan kanan bawah). Kesan utama rawatan adalah tidak penting (F <1), menunjukkan bahawa ekspresi berlebihan ΔFosB tidak mempengaruhi dH petang2O pengambilan secara keseluruhan. Walau bagaimanapun, kesan utama dadah telah mencapai kepentingan statistik, F(2, 53) = 7.95, p <.001, seperti interaksi Rawatan × Ubat × Percubaan, F(18, 477) = 2.12, p <.005. Ujian pasca hoc ANOVA tiga hala ini mendedahkan dH petang itu2O pengambilan dalam kumpulan kokain 10 mg / kg tidak jauh berbeza dengan kawalan salin (ps> .05). Namun, dH petang2Pengambilan O telah meningkat dengan ketara dalam kumpulan 20 mg / kg berbanding dengan kawalan salin mereka, dan kesan ini penting pada ujian pengkondisian di mana tikus telah menghindari pengambilan isyarat saccharin pada waktu pagi (iaitu Ujian 3, 4, dan 5 pada tikus dengan normal ΔFosB dan Ujian 4 dan 5 pada tikus dengan peningkatan ΔFosB, ps <.05).

eksperimen 2

Keputusan yang diperoleh dalam Eksperimen 1 adalah bertentangan dengan yang diramalkan berdasarkan data yang diterbitkan sebelum ini. Tikus dengan ekspresi tinggi ΔFosB dipamerkan lebih rendah, bukannya lebih besar, mengelakkan isyarat saccharin berikutan pasangan saccharin-cocaine berulang. Terdapat beberapa penjelasan yang mungkin untuk data ini. Yang paling jelas, berdasarkan kesusasteraan, adalah paradigma ini sensitif terhadap pencegahan, bukannya memberi ganjaran, sifat dadah (Nachman et al., 1970; Riley Tuck, 1985). Oleh itu, ΔFosB yang tinggi, bukan sahaja dapat meningkatkan respons terhadap ganjaran harta benda tetapi juga dapat mengurangkan respons terhadap ciri-ciri ubat aversive. Sekiranya ini berlaku, maka tikus dengan ΔFosB yang tinggi juga dijangka menunjukkan lebih kecil CTA yang disebabkan oleh LiCl daripada tikus dengan ungkapan normal ΔFosB. Untuk menguji hipotesis ini, tikus yang sama dijalankan dalam paradigma penghindaran rasa standard yang mereka terima melalui akses 1 untuk penyelesaian 0.1 M NaCl novel dan, selepas itu, disuntik secara intraperitoneal dengan garam, 0.018 M LiCl, atau 0.036 M LiCl.

kaedah

Mata pelajaran

Subjek adalah 58 (29 overexpressed ΔFosB dan 29 normal ΔFosB) lelaki NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A tikus yang digunakan dalam Eksperimen 1. Tikus telah mengimbangi untuk menyebarkan secara saksama pengalaman saccharin-saline atau saccharin-cocaine sebelumnya di kalangan kumpulan. Pada masa ujian, tikus dalam kumpulan eksperimen mempunyai overexpression daripada ΔFosB di striatum selama kira-kira minggu 17, dan semua tikus ditimbang antara 31.7 dan 50.2 pada permulaan eksperimen. Mereka ditempatkan secara individu dan dikekalkan seperti yang diterangkan di atas.

Radas

Alat ini adalah sama seperti eksperimen 1 yang diterangkan.

Prosedur

Semua mata pelajaran ditimbang sekali sehari sepanjang kajian. Untuk pengukuran asas, semua tikus diletakkan di atas jadual kehilangan air yang dinyatakan di atas (1 jam hr dan 2 pm), dengan atau tanpa doxycycline mengikut setiap kumpulan kumpulan. Pengambilan garis asas dan berat badan direkodkan untuk minggu 1. Semasa ujian, semua tikus menerima akses 1 hr ke 0.1 M NaCl pada waktu pagi diikuti dengan segera oleh suntikan intraperitoneal saline (n = 9 / sel), 0.018 M LiCl (n = 10 / sel), atau 0.036 M LiCl (n = 10 / sel). Dalam tikus, kesan menindas dos 0.009 M dari LiCl telah dipadankan dengan dos 10 mg / kg kokain (Grigson, 1997). Bagaimanapun, berdasarkan pengalaman terdahulu tikus di Eksperimen 1 dan bukti menunjukkan bahawa pengalaman terdahulu dapat menghalang perkembangan dan / atau ekspresi persatuan rangsangan CS-tanpa syarat (AS)Twining et al., 2005), kita menggunakan sedikit dos yang lebih tinggi iaitu LiCl (0.018 M dan 0.036 M). Pemasangan ubat-ubatan berlaku setiap jam 48 selama lima percubaan. Semua mata pelajaran menerima akses 2 hr kepada dH2O atau 100 μg / ml doxycycline setiap petang dan akses 1 hr kepada dH2O atau 100 μg / ml doxycycline setiap pagi antara ujian penyejuk. NaCl diperoleh daripada Fisher Chemical, Pittsburgh, PA; LiCl diperolehi dari Sigma Chemical Company, St. Louis, MO. Penyelesaian NaCl dibentangkan pada suhu bilik.

Keputusan dan perbincangan

Pengambilan CS

Pengambilan dianalisis dengan menggunakan pelbagai rawatan ANOVA yang bercampur 2 × 3 (normal vs. overexpression of ΔFosB), ubat (saline, 5 M LiCl, atau 0.018 M LiCl), dan percubaan (0.036-1). Ujian pos hoc dijalankan, di mana sesuai, menggunakan ujian Neuman-Keuls dengan alpha of .5. Kesan overexpression daripada ΔFosB pada pembelajaran CTA LiClC ditunjukkan di dalam Rajah 3.

Rajah 3 

Pengambilan min (± SEM) daripada 1 M NaCl selepas lima pasang dengan suntikan intraperitoneal saline, 0.1 M LiCl, atau 0.018 M LiCl dalam tikus NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Talian tikus dengan normal (panel kiri ) atau naik (panel kanan) ...

Keputusan ANOVA mendedahkan interaksi Ubat Percakapan yang penting, F(8, 204) = 5.08, p <.001, menunjukkan bahawa semua tikus, tanpa mengira ekspresi ΔFosB, menghindari pengambilan NaCl CS yang telah dipasangkan dengan agen penyebab penyakit LiCl berbanding subjek yang diberi rawatan garam. Tidak seperti data kokain yang dijelaskan di atas, ANOVA tiga arah tidak mendekati kepentingan statistik (F <1). Di samping itu, tidak ada kesan rawatan yang ketara (iaitu, doxy atau air; F <1), Rawatan × Interaksi percubaan (F <1), atau Rawatan × Interaksi ubat (F <1). Walaupun begitu, pemerhatian terhadap data yang ditunjukkan di Rajah 3 mencadangkan bahawa kesan menindas LiCl, seperti kokain, mungkin lebih kecil dalam tikus ΔFosB yang lebih tinggi. Oleh itu, kami menganalisis semula kumpulan rawatan secara berasingan menggunakan ANOVA faktor-faktor campuran 3 × 5 berbeza-beza ubat-ubatan dan percubaan. Keputusan ANOVA ini mengesahkan interaksi Uji Coba Ubat yang signifikan untuk kedua-dua normal, F(8, 100) = 3.48, p <.001, dan yang berlebihan, F(8, 108) = 2.19, p <.033, tikus ΔFosB. Ujian post hoc menunjukkan penurunan ketara dalam pengambilan CS dengan dos LiCl yang lebih tinggi pada Percubaan 3-5 untuk tikus normal dan pada Percubaan 3 dan 4 untuk tikus yang terlalu banyak menyatakanps <.05).

Walaupun saiz sampel yang agak tinggi, data LiCl lebih berubah daripada data kokain dalam Eksperimen 1. Kebolehubahan yang ditunjukkan dalam Rajah 3 mungkin berkaitan dengan sejarah rawatan salin atau kokain dalam Eksperimen 1. Dalam usaha untuk menguji hipotesis ini, kami mengkaji semula data CTA LiCl menggunakan 2 × 2 × 3 × 5 yang berbeza-beza ANOVA faktorial bercampur (saline vs. cocaine), rawatan (normal vs overexpression ΔFosB), ubat (saline, 0.018 M LiCl, atau 0.036 M LiCl), dan ujian (1-5). Demi kesederhanaan, sejarah kokain mencerminkan purata data dari tikus dengan sejarah pengalaman dengan 10 mg / kg dan 20 mg / kg dos kokain. Serupa dengan hasil analisis awal, interaksi empat arah juga gagal mencapai kepentingan statistik, F(8, 180) = 1.34, p = .22. Sejarah pasangan saccharin-saline atau saccharin-cocaine, kemungkinan besar menyumbang kepada kebolehubahan dalam data, namun kesannya tidak seragam, dan kemasukan faktor sejarah tidak membantu dalam mendedahkan perbezaan yang signifikan secara statistik dalam magnitud LiCl- CTA teraruh antara tikus ΔFosB normal dan tikus dengan overexpression daripada ΔFosB. Secara ringkasnya, LiCl menekan pengambilan NaCl CS, dan walaupun terdapat kecenderungan untuk kesan yang sedikit berkurangan dalam tikus ΔFosB yang lebih tinggi, perbezaan antara kumpulan rawatan tidak mendekati kepentingan statistik.

Diambil bersama, hasil dari Eksperimen 1 dan 2 menunjukkan bahawa tikus dengan peningkatan ΔFosB menggunakan lebih banyak sakina charin CS selepas pasangan saccharin-cocaine dan cenderung menggunakan lebih banyak NaCl CS selepas pasangan NaCL-LiCl. Kecenderungan untuk mengambil lebih banyak CS yang berkaitan dengan ubat-ubatan (terutamanya dalam Eksperimen 1) mungkin disebabkan oleh peningkatan kepekaan terhadap ciri-ciri ganjaran sakarin dan / atau NaCl CS kerana tahap tinggi ΔFosB diketahui dikaitkan dengan peningkatan dalam respons terhadap ganjaran semula jadi seperti pelet makanan (Olausson et al., 2006) dan roda berjalan (Werme et al. 2002). Ujian 3 menguji sama ada tikus ini dengan paras striatal tinggi ΔFosB bertindak balas dengan lebih baik kepada sifat ganjaran pelbagai kepekatan sukrosa dan garam dalam ujian pengambilan dua botol dengan air.

eksperimen 3

Eksperimen 3 direka untuk meneliti hipotesis bahawa pengurangan pengambilan CS yang dikurangkan oleh tikus ΔFosB yang melebihi ekspresi dalam Eksperimen 1 adalah hasil penambahan nilai ganjaran yang dianggap tidak hanya dadah penyalahgunaan, tetapi juga simbol ganjaran sakarin. Untuk menilai hipotesis ini, kami menggunakan ujian pengambilan satu dan dua botol untuk mengkaji kesan overexpression daripada ΔFosB pada pengambilan rangsangan (sukrosa) yang menggalakkan. Di samping itu, memandangkan kecenderungan untuk tikus-tikus ini untuk menyumbang lebih besar kepada NaCl CS selepas pasang NaCl-LiCl dalam Eksperimen 2, kami juga menggunakan ujian pengambilan satu dan dua botol untuk mengkaji kesan peningkatan ΔFosB atas pengambilan pelbagai kepekatan lebih banyak "neutral" penyelesaian NaCl. Tiga kepekatan NaCl (0.03 M, 0.1 M, dan 0.3 M) dan sukrosa (0.01 M, 0.1 M, dan 1.0 M) telah diperiksa. Telah dihipotesiskan bahawa jika ketinggian ΔFosB menambah nilai ganjaran semula jadi, pengambilan sukrosa harus lebih besar dalam tikus eksperimen dibandingkan dengan kawalan.

kaedah

Mata pelajaran

Subjek adalah 28 (14 overexpressed ΔFosB dan 14 normal ΔFosB) lelaki NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A tikus yang digunakan dalam Eksperimen 1. Pada masa ujian, tikus dalam kumpulan eksperimen mempunyai overexpression daripada ΔFosB di striatum selama lebih kurang 25 minggu. Di samping itu, tikus mempunyai pengalaman sebelumnya dengan pasangan saccharin-sucrose dalam percubaan kontras antisipatory yang tidak berjaya (parameter yang menyokong kontras antisipatory pada tikus masih dalam penyiasatan). Tikus ditimbang antara 31.5 dan 54.5 g pada permulaan eksperimen. Mereka ditempatkan dan dikekalkan seperti yang dinyatakan sebelum ini.

Radas

Alat ini sama seperti yang diterangkan dalam Eksperimen 1.

Prosedur

Semua subjek ditimbang sekali setiap hari. Lebih dari tempoh habituation 4, setiap tetikus menerima akses 1 hr kepada dH2O di waktu pagi dan akses 2 di waktu petang. Sepanjang percubaan, tikus dengan peningkatan ΔFosB (n = 14) menerima dH2O untuk mencairkan setiap petang, dan tikus dengan normal ΔFosB (n = 14) menerima doxycycline 100 μg / ml. Tiga kepekatan NaCl (0.03 M, 0.1 M, dan 0.3 M) dan sukrosa (0.01 M, 0.1 M, dan 1.0 M) digunakan sebagai citarasa. Setiap tumpuan diberikan kepada tikus pada waktu pagi 1-hr untuk 3 hari berturut-turut. Hari 2 yang pertama adalah satu pembentangan satu botol dari tastant dan hari 3rd terdiri daripada pembentangan dua botol tastant dan dH2O. Posisi botol itu diimbangi, kiri dan kanan, dalam kumpulan dan di seluruh sesi ujian dua botol. Penyelesaiannya dibentangkan dalam urutan menaik, dan pengambilan NaCl diuji sebelum sukrosa. Dua dH2Ujian O-satunya dilakukan antara ujian NaCl dan sukrosa. Pengambilan diukur pada setiap hari ke ml 1 / 10 terdekat.

Analisis data

Data dianalisis menggunakan t ujian dengan alpha of .05.

Keputusan dan perbincangan

Data dari ujian dua botol adalah paling bermaklumat dan, dengan itu, dibentangkan di sini (lihat Rajah 4). Pengambilan air satu botol asas juga ditunjukkan sebagai titik rujukan.

Rajah 4 

Pengambilan min (± SEM) (ml / 1 hr) daripada pelbagai kepekatan NaCl (panel atas) dan sukrosa (panel bawah) berbanding dH2O dalam NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Talian Tikus dengan paras normal (panel kiri) atau tinggi (panel kanan) ΔFosB ...

Keutamaan NaCl

Secara keseluruhan, sejarah pembelajaran CTA terhadap penyelesaian 0.1 M NaCl selepas pasangan dengan dos yang agak rendah LiCl tidak menghalang ungkapan fungsi keengganan keutamaan untuk meningkatkan kepekatan NaCl apabila diperiksa dalam ujian pengambilan. Dalam tikus dengan normal ΔFosB (panel kiri atas), pengambilan dua kepekatan terendah NaCl (0.03 M dan 0.1 M) tidak berbeza daripada pengambilan dH2O dalam ujian dua botol (ps> .05). Kepekatan NaCl tertinggi (0.3 M), bagaimanapun, jauh lebih disukai daripada dH2O (p <.0001), selaras dengan sifat penolakan kepekatan ini (Bachmanov, Beauchamp, & Tordoff, 2002). Dalam tikus dengan ΔFosB (panel kanan atas), corak yang sama jelas dengan kepekatan 0.3 M NaCl (p <.01), menunjukkan bahawa peningkatan ΔFosB tidak secara signifikan mengubah tindak balas terhadap rangsangan penghindaran ini. Corak yang berbeza, bagaimana pun, berlaku dengan kepekatan NaCl yang lebih rendah. Secara khusus, tikus dengan ekspresi tinggi ΔFosB menunjukkan keutamaan untuk kepekatan NaCl yang rendah 0.03 M dan 0.1 M berbanding dH2O dalam ujian dua botol (ps <.03). Peningkatan ΔFosB, kemudian, boleh mengubah pilihan untuk kepekatan NaCl yang lebih rendah dari neutral ke pilihan.

Keutuhan salur

Menganalisis menggunakan t Ujian untuk sampel dependen menunjukkan bahawa pada tikus dengan normal ΔFosB, pengambilan konsentrasi sukrosa terendah (0.01 M) tidak jauh berbeza daripada dH2O (p = .82). Sebaliknya, kepekatan sukrosa 0.1 M dan 1.0 M lebih tinggi daripada dH2O (ps <.0001). Pada tikus dengan peningkatan ΔFosB, sukrosa lebih disukai daripada dH2O di semua kepekatan yang diuji (ps <.02). Penemuan ini memberikan sokongan untuk kesimpulan bahawa peningkatan ΔFosB meningkatkan pilihan untuk penghargaan semula jadi.

Perbincangan Umum

Data dalam artikel ini menunjukkan bahawa ketinggian ΔFosB di striatum dikaitkan dengan penindasan kokain yang dilemahkan pengambilan saccharin. Penemuan ini bertentangan dengan ramalan asal kami bahawa ketinggian itu harus memudahkan kesan kokain yang menindas. Khususnya, ketinggian ΔFosB meningkatkan nilai ganjaran dadah penyalahgunaan (Colby et al., 2003; Kelz et al. 1999), dan haiwan dengan fenotip rawan ketagihan atau dengan sejarah rawatan dengan morfin kronik (kedua-duanya menghasilkan ketinggian ΔFosB) menunjukkan penindasan yang disebabkan oleh dadah lebih tinggi pengambilan saccharin relatif kepada kawalan (Grigson & Freet, 2000; Grigson et al., 2001). Walau bagaimanapun, penting untuk diperhatikan bahawa subjek-subjek dalam eksperimen terdahulu bukan sahaja didagangkan ΔFosB, tetapi juga penyesuaian neuron pelbagai yang berpunca dari pendedahan kepada dadah penyalahgunaan atau phenotype yang mudah tersinggungNestler, 1995, 2001b; Nestler & Aghajanian, 1997). Penyesuaian tambahan ini sememangnya menyumbang kepada tingkah laku dan memperlihatkan kelemahan yang mungkin apabila cuba mentafsir peranan ΔFosB, seolah-olah dalam penindasan yang disebabkan oleh ubat pengambilan CS. Pengertian ini dikawal untuk dalam eksperimen ini (iaitu, semua subjek adalah sama dengan pengecualian ketinggian dalam ΔFosB), membolehkan interpretasi lebih lanjut mengenai peranan ΔFosB dalam fenomena tersebut. Seperti yang dinyatakan di atas, data semasa menunjukkan bahawa penindasan kokain yang disebabkan pengambilan saccharin berlaku dengan kehadiran ΔFosB striatal yang tinggi, tetapi kesannya dilemahkan relatif kepada kawalan. Peningkatan ΔFosB di striatum, kemudian, berfungsi untuk mengurangkan bukannya meningkatkan penindasan kokain yang disebabkan pengambilan sakarin.

Terdapat beberapa tafsiran kesan dilemahkan yang boleh dikecualikan dengan agak cepat. Pertama, kemungkinan bahawa peningkatan dalam ΔFosB menurunkan nilai ganjaran kokain. Ini nampak penjelasan yang tidak mungkin memandangkan literatur yang luas menghubungkan ΔFosB meningkat kepada peningkatan nilai ganjaran kokain dan ubat-ubatan penyalahgunaan yang lain (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999; McClung & Nestler, 2003; McClung et al., 2004; Nestler et al., 2001, 1999). Kedua, pelemahan boleh mencerminkan perbezaan spesies dalam penindasan akibat dadah dan kesan tingkah laku ΔFosB. Sekali lagi, kesusasteraan tidak menyokong kemungkinan ini kerana tikus dan tikus menunjukkan trend yang sama dalam penindasan akibat pengambilan ubat pengambilan CS (Grigson, 1997; Grigson & Twining, 2002; Risinger & Boyce, 2002) dan pemekaan tingkah laku oleh ΔFosB (Kelz et al., 1999; Olausson et al., 2006; Werme et al., 2002; Zachariou et al., 2006). Akhir sekali, adalah mungkin bahawa ketinggian ΔFosB boleh mewujudkan defisit bersekutu umum yang akan melemahkan penindasan kokain yang disebabkan pengambilan saccharin. Kemungkinan ini juga tidak mungkin kerana gangguan sifat ini tidak dilihat dalam pembelajaran atau prestasi tingkah laku pengendali (Colby et al., 2003), dan pengambilalihan CTA yang disebabkan oleh LiCl tidak berbeza, secara signifikan, sebagai fungsi ungkapan ΔFosB dalam Eksperimen 2. The ΔFosB overexpressing tikus juga berkelakuan normal di maze air Morris dan di tempat pilihan yang dikondisi (Kelz et al., 1999).

Kemungkinan lain dibangkitkan oleh tafsiran CTA tradisional mengenai data dalam Eksperimen 1. Iaitu, jika penindasan kokain yang disebabkan oleh pengambilan saccharin cue dipandu oleh sifat-sifat dadah aversive, maka seseorang akan menyimpulkan bahawa peningkatan ΔFosB, sekurang-kurangnya sebahagiannya, kesan sifat dadah aversive ini. Malah, terdapat bukti bahawa ubat-ubatan penyalahgunaan mempunyai ciri-ciri aversive. Cocaine telah menunjukkan potensi panik seperti respons penerbangan (Blanchard, Kaawaloa, Hebert, & Blanchard, 1999) dan tingkah laku pertahananBlanchard & Blanchard, 1999) pada tikus. Walau begitu, kebanyakan bukti mencadangkan bahawa ubat-ubatan penyalahgunaan menindas pengambilan CS melalui pemberian ubat-ubatan (Grigson & Twining, 2002; Grigson, Twining, Freet, Wheeler, & Geddes, 2008). Sebagai contoh, lesi thalamus gustatory (Grigson, Lyuboslavsky, & Tanase, 2000; Reilly & Pritchard, 1996; Scalera, Grigson, & Norgren, 1997; Schroy et al., 2005), gelung thalamocorticol gustatory (Geddes, Han, & Grigson, 2007), dan korteks insula (Geddes, Han, Baldwin, Norgren, & Grigson, 2008; Mackey, Keller, & van der Kooy, 1986) mengganggu penindasan isyarat saccharin oleh sukrosa dan dadah penyalahgunaan, tetapi tidak oleh LiCl. Begitu juga, ketegangan tikus selektif menunjukkan penindasan berlainan untuk dadah penyalahgunaan atau sukrosa AS, tetapi bukan untuk LiCl AS (Glowa, Shaw, & Riley, 1994; Grigson & Freet, 2000). Pendedahan serupa telah ditunjukkan dengan manipulasi keadaan kekurangan (Grigson, Lyuboslavsky, Tanase, & Wheeler, 1999) dan tikus dengan sejarah morfin yang kronik (Grigson et al., 2001). Di samping itu, dalam Eksperimen 3 dan 2, ketinggian ΔFosB tidak mempunyai kesan sama ada yang tidak bersyarat atau tindak balas yang terkondisi terhadap rangsangan aversive. Oleh itu, berbanding dengan tikus normal, tikus dengan ΔFosB meningkat menunjukkan keengganan yang sama dengan penyelesaian 0.3 M NaCl yang kuat dalam Eksperimen 3 dan keengganan yang sama secara statistik terhadap CS yang berkaitan dengan LiCl dalam Eksperimen 2.

Bukti ini mengetepikan, dalam satu kajian baru-baru ini, kami memperoleh bukti bahawa penindasan kokain yang disebabkan pengambilan isyarat saccharin dikaitkan dengan permulaan keadaan aversifWheeler et al., 2008). Kami menghipnotiskan bahawa keadaan aversive diantarkan, sebahagian besarnya, dengan pembangunan pengeluaran yang disebabkan oleh isyarat (Grigson et al., 2008; Wheeler et al., 2008). Oleh itu, kemungkinan bahawa pertambahan ΔFosB di striatum menyebabkan kurang menghindari isyarat yang berkaitan dadah kerana ubat ini menyokong pembangunan pengeluaran yang disebabkan oleh isyarat yang kurang. Walaupun mungkin, kesimpulan ini juga kelihatan sukar untuk diterima kerana pada tikus, lebih banyak kebencian terhadap CS (seperti yang diukur dengan peningkatan dalam tindak balas kereaktifan rasa aversive) dikaitkan dengan peningkatan respons terhadap narkoba (Wheeler et al., 2008). Oleh itu, dengan menggunakan logik ini, kita akan dipaksa untuk membuat kesimpulan bahawa tikus dengan peningkatan ΔFosB lebih responsif terhadap sifat-sifat ganjaran ubat, seperti yang telah ditunjukkan, tetapi juga memperlihatkan keinginan atau penarikan yang disebabkan oleh isyarat. Ini tidak mungkin.

Penjelasan yang lebih heuristik untuk kesan yang dilemahkan dalam data semasa adalah bahawa walaupun ketinggian ΔFosB meningkatkan kesan ganjaran kokain pada tikus ini, ia juga meningkatkan nilai ganjaran sakarin. Sekiranya ΔFosB meningkatkan nilai ganjaran mutlak saccharin dan kokain, peningkatan yang dirasakan dalam nilai ganjaran sakarin akan lebih tinggi (berbanding dengan kokain) seperti yang dinyatakan oleh undang-undang Weber (iaitu kepekaan terhadap perubahan yang dirasakan secara terbalik bergantung kepada kekuatan mutlak rangsangan ; Weber, 1846). Peningkatan dalam keseronokan CS relatif akan mengurangkan perbezaan relatif antara ganjaran dan melemahkan kesan perbandingan ganjaran (Flaherty Rowan, 1986; Flaherty, Turovsky, & Krauss, 1994). Tafsiran ini disokong lagi oleh kesusasteraan yang menunjukkan bahawa peningkatan ΔFosB meningkatkan tindak balas untuk ganjaran semula jadi. Misalnya, roda berjalan (Werme et al., 2002) dan motivasi untuk pelet makanan (Olausson et al., 2006) kedua-duanya meningkat dengan ketinggian ΔFosB. Di samping itu, data yang diperolehi dalam Eksperimen 3 juga menunjukkan bahawa peningkatan ΔFosB meningkatkan keutamaan untuk sukrosa (0.03 M, 0.1 M, dan 0.3 M) dan untuk kepekatan rendah NaCl (0.01 dan 0.1 M) dalam ujian dua botol dengan air.

Matlamat eksperimen ini adalah untuk menilai kesan ΔFosB yang tinggi dalam paradigma perbandingan ganjaran, satu prosedur yang memikirkan model penurunan nilai yang disebabkan oleh ubat-ubatan semula jadi kepada penagih manusia (Grigson, 1997, 2000, 2002; Grigson & Twining, 2002; Grigson et al., 2008). Ketagihan mempunyai fenotip perilaku yang kompleks, dan banyak faktor yang terlibat dalam ekspresi kecenderungan ketagihan. Walau bagaimanapun, berdasarkan kesusasteraan semasa, ketinggian ΔFosB yang disebabkan oleh pendedahan kronik terhadap dadah penyalahgunaan kelihatan memainkan peranan dalam pemekaan kesan ganjaran dadah (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999) dan meningkatkan tindak balas semulajadi (Olausson et al., 2006; Werme et al. 2002). Artikel ini memberi penerangan tentang kesan ΔFosB dalam interaksi ganjaran ini. Ketinggian ΔFosB tidak kelihatan perlu untuk penurunan nilai yang disebabkan oleh ubat-ubatan sakarin. Sebenarnya, tikus kawalan menindas pengambilan saku saarin dengan tepat. Sebaliknya, data kami menunjukkan bahawa ketinggian ΔFosB di striatum boleh menentang fenomena ini dengan mengurangkan perbezaan yang dirasakan dalam nilai ganjaran antara ganjaran semula jadi dan ubat penyalahgunaan. Dengan berbuat demikian, tikus dengan fenotip ini sebenarnya boleh dilindungi dengan lebih baik daripada dadah apabila ia dibentangkan dengan ganjaran semula jadi. Sebagai sokongan, akses kepada sakarin memecahkan nukleus menimbulkan tindak balas dopamin terhadap suntikan awal morfin di tikus Sprague-Dawley (Grigson & Hajnal, 2007) dan akses harian ringkas ke penyelesaian sucrose yang enak mengurangkan kesediaan tikus untuk bekerja untuk kokain pada awal pembelian (Twining, 2007Oleh itu, walaupun ketinggian ΔFosB mungkin menyebabkan tikus dan tikus untuk mengambil ubat-ubatan pengambilan tanpa adanya ganjaran alternatif, ia boleh melindungi subjek dari tingkah laku pengambilan dadah dengan adanya ganjaran semula jadi yang berdaya maju.

Penghargaan

Penyelidikan ini disokong oleh Geran Perkhidmatan Kesihatan Awam DA09815 dan DA024519 dan oleh Dana Penyelesaian Tembakau PA PA 2006-07.

Rujukan

  1. Andersson M, Westin JE, Cenci MA. Kursus masa keupayaan imunoreaktiviti seperti DeltaFosB dan mRNA prodynorphin selepas pemberhentian rawatan dopaminomimetik kronik. Jurnal Neurosains Eropah. 2003; 17: 661-666. [PubMed]
  2. Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, Holland J, Schaeffer E, et al. Induksi faktor nuklear-kappaB dalam nukleus akrab oleh pentadbiran kokain kronik. Jurnal Neurokimia. 2001; 79: 221-224. [PubMed]
  3. Atkins JB, Chlan-Fourney J, Nye HE, Hiroi N, Carlezon WA, Jr, Nestler EJ. Induksi spesifik daerah deltaFosB oleh pentadbiran berulang yang biasa berbanding ubat antipsikotik atipikal. Sinaps. 1999; 33: 118-128. [PubMed]
  4. Bachmanov AA, Beauchamp GK, Tordoff MG. Penggunaan sukarela daripada larutan tetesan 2, NaCl, KCl, CaCl4, dan NH28Cl. Kelakuan Genetik. 2002; 32: 445-457. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  5. Bachmanov AA, Tordoff MG, Beauchamp GK. Pilihan pemanis tikus C57BL / 6ByJ dan 129P3 / J. Senyuman Kimia. 2001; 26: 905-913. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  6. Blanchard DC, Blanchard RJ. Kokain meningkatkan tingkah laku pertahanan yang berkaitan dengan ketakutan dan kegelisahan. Ulasan Neurosains & Biobehavioral. 1999; 23: 981–991. [PubMed]
  7. Blanchard RJ, Kaawaloa JN, Hebert MA, Blanchard DC. Cocaine menghasilkan respons penerbangan panik seperti tikus dalam bateri ujian pertahanan tetikus. Farmakologi Biokimia dan Perilaku. 1999; 64: 523-528. [PubMed]
  8. Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Antigen yang berkaitan dengan Fos kronik: Varian stabil deltaFosB yang disebabkan oleh otak oleh rawatan kronik. Jurnal Neuroscience. 1997; 17: 4933-4941. [PubMed]
  9. Chen J, Kelz MB, Zeng G, Sakai N, Steffen C, Shockett PE, et al. Haiwan transgenik dengan ekspresi gen yang disasarkan dan dijangka di dalam otak. Farmakologi Molekul. 1998; 54: 495-503. [PubMed]
  10. Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, et al. Peraturan protein delta FosB dan FosB dengan penyitaan electroconvulsive dan rawatan kokain. Farmakologi Molekul. 1995; 48: 880-889. [PubMed]
  11. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Overprestasi jenis spesifik sel Striatal terhadap DeltaFosB meningkatkan insentif untuk kokain. Jurnal Neuroscience. 2003; 23: 2488-2493. [PubMed]
  12. Curran T, Franza BR., Jr Fos dan Jun: Sambungan AP-1. Sel. 1988; 55: 395-397. [PubMed]
  13. Daunais JB, McGinty JF. Pentadbiran kokain akut dan kronik secara beransur-ansur mengubah opioid striatal dan faktor transkripsi nuklear mRNA. Sinaps. 1994; 18: 35-45. [PubMed]
  14. Kedua-dua produk gen fosB, FosB dan bentuk pendeknya, FosB / SF, adalah pengaktif transkrip dalam fibroblas. Biologi Molekul dan Selular. 1991; 11: 5470-5478. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  15. Flaherty CF, Rowan GA. Sebaliknya, serentak, dan kontra antisipatif dalam penggunaan penyelesaian sakarin. Jurnal Psikologi Eksperimen: Proses Perilaku Haiwan. 1986; 12: 381-393. [PubMed]
  16. Flaherty CF, Turovsky J, Krauss KL. Nilai hedonik relatif memodulasi kontras jangkaan. Fisiologi & Tingkah Laku. 1994; 55: 1047–1054. [PubMed]
  17. Geddes RI, Han L, Baldwin AE, Norgren R, Grigson PS. Luka korteks insular mengganggu mengganggu dadah, tetapi tidak disebabkan oleh litium klorida, penindasan pengambilan rangsangan berkondisi. Neurosains Tingkah Laku. 2008; 122: 1038-1050. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  18. Geddes RI, Han L, Grigson PS. Luka-luka gelung thalamocorticol gustatory menghalang penurunan nilai akibat simbol gantian sakarin, sementara meninggalkan instrumental bertindak balas terhadap dadah utuh. Selera makan. 2007; 49: 292-311.
  19. Glowa JR, Shaw AE, Riley AL. Rasa penyingkiran rasa cocaine-induced: Perbandingan antara kesan-kesan dalam strain tikus LEW / N dan F344 / N. Psychopharmacology (Berlin) 1994; 114: 229-232. [PubMed]
  20. Goldstein RZ, Cottone LA, Jia Z, Maloney T, Volkow ND, Squires NK. Kesan ganjaran kewangan yang dinilai pada potensi dan tingkah laku yang berkaitan dengan peristiwa kognitif di kalangan orang dewasa muda yang sihat. Jurnal Antarabangsa Psikofisiologi. 2006; 62: 272-279. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  21. Goldstein RZ, Parvaz MA, Maloney T, Alia-Klein N, Woicik PA, Telang F, et al. Kepekaan kompromi kepada ganjaran kewangan pengguna kokain semasa: Kajian ERP. Psikofisiologi. 2008; 45: 705-713. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  22. Goudie AJ, Dickins DW, Thornton EW. Cocaine-induced aversions rasa yang berpanjangan dalam tikus. Farmakologi Biokimia dan Perilaku. 1978; 8: 757-761. [PubMed]
  23. Grigson PS. Rasa penyingkiran rasa dan dadah penyalahgunaan: Penginterpretasian semula. Neurosains Tingkah Laku. 1997; 111: 129-136. [PubMed]
  24. Grigson PS. Dadah penyalahgunaan dan perbandingan ganjaran: Kajian ringkas. Selera makan. 2000; 35: 89-91. [PubMed]
  25. Grigson PS. Seperti ubat untuk coklat: Ganjaran berasingan yang dimodulasi oleh mekanisme biasa? Fisiologi & Tingkah Laku. 2002; 76: 389–395. [PubMed]
  26. Grigson PS, Freet CS. Kesan menindih sukrosa dan kokain, tetapi bukan litium klorida, lebih besar di Lewis daripada dalam tikus Fischer: Bukti untuk hipotesis perbandingan ganjaran. Neurosains Tingkah Laku. 2000; 114: 353-363. [PubMed]
  27. Grigson PS, Hajnal A. Sekali terlalu banyak: Perubahan yang terkondisi dalam pengakuan dopamin berikutan satu pasangan saccharin-morfin. Neurosains Tingkah Laku. 2007; 121: 1234-1242. [PubMed]
  28. Grigson PS, Lyuboslavsky P, Tanase D. Luka dua hala thalamus gustatory mengganggu morfin - tetapi tidak memaksa pengambilan asupan tikus pada tikus: Bukti terhadap hipotesis keinginan rasa yang dingin. Penyelidikan Otak. 2000; 858: 327-337. [PubMed]
  29. Grigson PS, Lyuboslavsky PN, Tanase D, Wheeler RA. Kekurangan air menghalang penekanan pengambilan sukrosa yang disebabkan oleh morfin, tetapi tidak disebabkan oleh LiCl. Fisiologi & Tingkah Laku. 1999; 67: 277-286. [PubMed]
  30. Grigson PS, Twining RC. Penindasan kokain yang disebabkan pengambilan sacarin: Satu model penurunan nilai berasaskan dadah terhadap ganjaran semula jadi. Neurosains Tingkah Laku. 2002; 116: 321-333. [PubMed]
  31. Grigson PS, Twining RC, Freet CS, Wheeler RA, Geddes RI. Penindasan yang disebabkan oleh dadah pengambilan rangsangan yang berkondisi: Ganjaran, keengganan, dan ketagihan. In: Reilly S, Schachtman T, editor. Penghindaran rasa yang teratur: Proses perilaku dan saraf. New York: Oxford University Press; 2008. ms 74-90.
  32. Grigson PS, Wheeler RA, Wheeler DS, Ballard SM. Rawatan morfin kronik membesar-besarkan kesan pencegah sukrosa dan kokain, tetapi bukan litium klorida, pada pengambilan saccharin di tikus Sprague-Dawley. Neurosains Tingkah Laku. 2001; 115: 403-416. [PubMed]
  33. Haile CN, Hiroi N, Nestler EJ, Kosten TA. Respons tingkah laku yang berbeza kepada kokain dikaitkan dengan dinamika protein dopamine mesolimbi di tikus Lewis dan Fischer 344. Sinaps. 2001; 41: 179-190. [PubMed]
  34. Hiroi N, Graybiel AM. Rawatan neuroleptik yang tipikal dan tipikal menyebabkan program ekspresi faktor transkripsi di striatum. Jurnal Neurologi Perbandingan. 1996; 374: 70-83. [PubMed]
  35. Hiroi N, Marek GJ, Brown JR, Ye H, Saudou F, Vaidya VA, et al. Peranan penting gen fosB dalam molekul, selular, dan tindakan tingkah laku elektroconvulsive kronik. Jurnal Neuroscience. 1998; 18: 6952-6962. [PubMed]
  36. Hope B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Peraturan ekspresi gen segera dan AP-1 mengikat dalam nukleus tikus akrab dengan kokain kronik. Prosiding Akademi Sains Kebangsaan, Amerika Syarikat. 1992; 89: 5764-5768. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  37. Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, et al. Induksi kompleks AP-1 yang berpanjangan terdiri daripada protein seperti Fos yang diubah dalam otak oleh kokain kronik dan rawatan kronik yang lain. Neuron. 1994; 13: 1235-1244. [PubMed]
  38. Jones S, Casswell S, Zhang JF. Kos ekonomi ketidakhadiran yang berkaitan dengan alkohol dan mengurangkan produktiviti di kalangan penduduk New Zealand. Ketagihan. 1995; 90: 1455-1461. [PubMed]
  39. Jorissen HJ, Ulery PG, Henry L, Gourneni S, Nestler EJ, Rudenko G. Dimerization dan sifat mengikat DNA dari faktor transkripsi DeltaFosB. Biokimia. 2007; 46: 8360-8372. [PubMed]
  40. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, et al. Ekspresi faktor transkripsi deltaFosB di otak mengawal kepekaan terhadap kokain. Alam. 1999; 401: 272-276. [PubMed]
  41. Kelz MB, Nestler EJ. DeltaFosB: Suis molekular yang mendasari kepekaan neural jangka panjang. Pendapat Semasa dalam Neurologi. 2000; 13: 715-720. [PubMed]
  42. Mackey WB, Keller J, van der Kooy D. Visceral cortex lesions block block aversionions yang disebabkan oleh morfin. Farmakologi Biokimia dan Perilaku. 1986; 24: 71-78. [PubMed]
  43. McClung CA, Nestler EJ. Peraturan ekspresi gen dan ganjaran kokain oleh CREB dan DeltaFosB. Alam Neurosains. 2003; 6: 1208-1215. [PubMed]
  44. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: Suis molekular untuk penyesuaian jangka panjang di dalam otak. Penyelidikan Brain Research Molecular Brain. 2004; 132: 146-154. [PubMed]
  45. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM. Perubahan peringkat rangkaian dalam ekspresi protein Fos-Jun yang terinduksi dalam striatum semasa rawatan dan pengeluaran kokain kronik. Neuron. 1996; 17: 147-156. [PubMed]
  46. Nachman M, Lester D, Le Magnen J. Kebencian alkohol dalam tikus: Penilaian tingkah laku kesan dadah yang berisiko. Sains. 1970 Jun 5; 168: 1244-1246. [PubMed]
  47. Nair P, Black MM, Schuler M, Keane V, Snow L, Rigney BA, et al. Faktor risiko gangguan dalam pengasuhan utama di kalangan bayi yang menyalahgunakan wanita. Penyalahgunaan dadah dan pengabaian. 1997; 21: 1039-1051. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  48. Nakabeppu Y, Nathans D. Satu bentuk FosB yang dipenggal secara semula jadi yang menghalang aktiviti transkripsi Fos / Jun. Sel. 1991; 64: 751-759. [PubMed]
  49. Nestler EJ. Dasar molekul negeri ketagihan. Ahli sains Neuroses. 1995; 1: 212-220.
  50. Nestler EJ. Dasar molekul kepekaan jangka panjang yang mendasari ketagihan. Alam Ulasan Neurosains. 2001a; 2: 119-128. [PubMed]
  51. Nestler EJ. Neurobiologi molekul ketagihan. Jurnal Amerika mengenai Ketagihan. 2001b; 10: 201-217. [PubMed]
  52. Nestler EJ, Aghajanian GK. Dasar ketagihan molekular dan selular. Sains. 1997 Oktober 3; 278: 58-63. [PubMed]
  53. Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: Suis molekul berterusan untuk ketagihan. Prosiding Akademi Sains Kebangsaan, Amerika Syarikat. 2001; 98: 11042-11046. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  54. Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. DeltaFosB: Pengantara molekul jangka panjang neural dan kelakuan tingkah laku. Penyelidikan Otak. 1999; 835: 10-17. [PubMed]
  55. Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Kajian farmakologi terhadap peraturan induksi antigen yang berkaitan dengan FOS kronik oleh kokain di striatum dan nukleus accumbens. Jurnal Farmakologi dan Terapi Eksperimen. 1995; 275: 1671-1680. [PubMed]
  56. Nye HE, Nestler EJ. Induksi antigen yang berkaitan dengan Fos kronik pada otak tikus oleh pentadbiran morfin kronik. Farmakologi Molekul. 1996; 49: 636-645. [PubMed]
  57. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB dalam accumbens nukleus mengawal selia perilaku dan motivasi instrumental diperkayakan makanan. Jurnal Neuroscience. 2006; 26: 9196-9204. [PubMed]
  58. Perez-Otano I, Mandelzys A, Morgan JI. MPTP-Parkinsonisme disertai oleh ekspresi berterusan protein seperti delta-FosB dalam laluan dopaminergik. Penyelidikan Otak: Penyelidikan Otak Molekul. 1998; 53: 41-52. [PubMed]
  59. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, et al. Induksi deltaFosB dalam struktur otak berkaitan ganjaran selepas tekanan kronik. Jurnal Neuroscience. 2004; 24: 10594-10602. [PubMed]
  60. Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, et al. Corak berbeza induksi DeltaFosB di otak oleh dadah penyalahgunaan. Sinaps. 2008; 62: 358-369. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  61. Persico AM, Schindler CW, O'Hara BF, Brannock MT, Uhl GR. Ekspresi faktor transkripsi otak: Kesan amfetamin akut dan kronik dan tekanan suntikan. Penyelidikan Otak: Penyelidikan Otak Molekul. 1993; 20: 91-100. [PubMed]
  62. Reilly S, Pritchard TC. Luka thalamus yang digemari dalam tikus: II. Penyesuaian rasa suka dan suka makan. Neurosains Tingkah Laku. 1996; 110: 746-759. [PubMed]
  63. Riley AL, Tuck DL. Rasa rasa yang disejukkan: Indeks indeks tingkah laku. Riwayat Akademi Sains New York. 1985; 443: 272-292. [PubMed]
  64. Risinger FO, Boyce JM. Tawa dingin dan pengambilalihan penghindaran rasa yang terkondisi terhadap dadah penyalahgunaan dalam tikus DBA / 2J. Psychopharmacology (Berlin) 2002; 160: 225-232. [PubMed]
  65. Santolaria-Fernandez FJ, Gomez-Sirvent JL, Gonzalez-Reimers CE, Batista-Lopez JN, Jorge-Hernandez JA, Rodriguez-Moreno F, et al. Penilaian nutrisi terhadap penagih dadah. Ketergantungan Dadah dan Alkohol. 1995; 38: 11-18. [PubMed]
  66. Scalera G, Grigson PS, Norgren R. Fungsi Gustatron, natrium selera, dan penghindaran rasa yang bertahan hidup luka-luka excitotoxic dari kawasan rasa thalamic. Neurosains Tingkah Laku. 1997; 111: 633-645. [PubMed]
  67. Schroy PL. Faktor-faktor yang menyumbang kepada perbezaan individu dalam respons terhadap kokain dan ganjaran semula jadi dalam paradigma perbandingan ganjaran. Universiti Negeri Pennsylvania; Hershey: 2006.
  68. Schroy PL, Wheeler RA, Davidson C, Scalera G, Twining RC, Grigson PS. Peranan thalamus gustatory dalam jangkaan dan perbandingan ganjaran dari masa ke masa dalam tikus. American Journal of Physiology Regulatory, Integrative, and Comparative Physiology. 2005; 288: R966-R980. [PubMed]
  69. Sheng M, Greenberg ME. Peraturan dan fungsi c-fos dan gen awal segera lain dalam sistem saraf. Neuron. 1990; 4: 477-485. [PubMed]
  70. Tordoff MG, Bachmanov AA. Ujian keutamaan tikus: Mengapa hanya dua botol? Senyuman Kimia. 2003; 28: 315-324. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  71. Twining RC. Pengembangan model pemangsa yang baru dari ubat yang menyebabkan penurunan nilai ganjaran semula jadi dan kaitannya dengan ciri-ciri ketagihan dadah. Universiti Negeri Pennsylvania; Hershey: 2007.
  72. Twining RC, Hajnal A, Han L, Bruno K, Hess EJ, Grigson PS. Luka-luka di kawasan tegegalal mengganggu kesan selera makan yang merangsang dadah tetapi perbandingan ganjaran ganti. Jurnal Antarabangsa Psikologi Perbandingan. 2005; 18: 372-396.
  73. Weber EH. Der Tastsinn und das Gemeingefuhl. Dalam: Wagner R, editor. Handworterbuch der Physiologie [Fisiologi Handworterbuch] Vol. 3. Braunschweig, Jerman: Vieweg; 1846. ms. 481-588.pp. 709-728.
  74. Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, et al. Delta FosB mengawal roda berjalan. Jurnal Neuroscience. 2002; 22: 8133-8138. [PubMed]
  75. Wheeler RA, Twining RC, Jones JL, Slater JM, Grigson PS, Carelli RM. Indeks kelakuan dan elektrofisiologi negatif menjejaskan meramalkan kokain diri. Neuron. 2008; 57: 774-785. [PubMed]
  76. Yen J, Kebijaksanaan RM, Tratner I, Verma IM. Satu bentuk alternatif FosB adalah pengatur negatif pengaktifan dan transformasi transkripsi oleh protein Fos. Prosiding Akademi Sains Kebangsaan, Amerika Syarikat. 1991; 88: 5077-5081. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  77. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, et al. Peranan penting untuk DeltaFosB dalam nukleus akrab dalam tindakan morfin. Alam Neurosains. 2006; 9: 205-211. [PubMed]