Kaitan klinikal neuroplasticity dalam rangkaian kortikostrial semasa pembelajaran kendalian (2013)

Neurosci Biobehav Rev. Pengarang manuskrip; boleh didapati di PMC 2014 Nov 1.

Diterbitkan dalam bentuk akhir yang diedit sebagai:

PMCID: PMC3830626

NIHMSID: NIHMS464960

Versi terakhir penerbitan artikel ini boleh didapati di Neurosci Biobehav Rev

Pergi ke:

Abstrak

Dopamin dan glutamat berfungsi sebagai fungsi penting dalam kepekaan neural, pembelajaran dan ingatan, dan ketagihan. Teori kontemporari berpendapat bahawa kedua-dua sistem neurotransmitter yang diedarkan secara meluas ini memainkan peranan integratif dalam pemprosesan maklumat motivasi dan bersekutu. Isyarat gabungan sistem-sistem ini, terutamanya melalui reseptor N-methyl-D-aspartate D1 dan glutamat (Glu) Dopamine, memicu cascades isyarat intraselular kritikal yang membawa kepada perubahan dalam struktur kromatin, ekspresi gen, plastisitas sinaptik, dan akhirnya tingkah laku. Ubat-ubatan tambahan juga mendorong perubahan jangka panjang pada tahap molekul dan genomik yang menyebabkan perubahan struktur yang mengubah sambungan asas. Sesungguhnya, bukti bahawa ubat-ubatan penyalahgunaan melibatkan D1- dan cascade NMDA yang dikuasai oleh NMDA dikongsi dengan pembelajaran ganjaran yang biasa menyediakan salah satu pandangan yang paling penting dari kajian kontemporari mengenai neurobiologi ketagihan. Neuroadaptations yang disebabkan oleh ubat-ubatan itu mungkin menyumbang kepada pemprosesan dan tingkah laku yang tidak normal, yang mengakibatkan pengambilan keputusan yang lemah, kehilangan kawalan, dan kompulsif yang mencirikan ketagihan. Ciri-ciri sedemikian juga biasa dengan banyak gangguan neuropsikiatrik yang lain. Masalah tingkah laku, dianggap sebagai kesulitan yang berkaitan dengan pembelajaran dan tingkah laku pengendali, menghadapi cabaran yang menarik dan peluang unik untuk rawatan mereka yang memerlukan kajian lanjut. Kajian ini menyoroti kerja integratif Ann E. Kelley dan rakan sekerja, menunjukkan peranan kritikal bukan sahaja untuk NMDAR, reseptor D1 (D1R), dan cascade isyarat yang berkaitan, tetapi juga untuk reseptor Glu dan sintesis protein lain dalam pembelajaran pengendali sepanjang rangkaian cortico-striatal-limbic. Kerja-kerja baru-baru ini telah memperluaskan impak pembelajaran selera terhadap proses epigenetik. Pemahaman yang lebih baik tentang proses ini mungkin akan membantu dalam menemui terapeutik untuk melibatkan proses-proses yang berkaitan dengan keplastikan saraf dan menggalakkan penyesuaian tingkah laku yang berfungsi.

Pembelajaran kendalian merupakan salah satu bentuk penyesuaian tingkah laku yang paling asas (Rescorla, 1994). Melalui persimpangan dengan persekitarannya, haiwan dapat belajar tentang akibat tindakannya, dan dengan itu mengubah persekitaran semasa melalui perilaku baru untuk menghasilkan keadaan yang lebih baik (Skinner, 1953). Perubahan akibat dalam tingkah laku adalah dramatik dan tahan lama. Sesetengah ulama berpendapat bahawa pembelajaran kendali adalah asas "pengetahuan" (Schnaitter, 1987), boleh menggariskan "kreativiti" (Pryor et al., 1969), adalah asas membuat keputusan, dan menyumbang kepada ketagihan dadah yang ketara. Oleh kerana tingkah laku organisma diubah oleh kontinjensi akibat tindak balas, mekanisme fisiologi diaktifkan yang memastikan perubahan ini menjadi hampir kekal; mereka "dicap," seperti Thorndike yang hipotesis (Thorndike, 1911). Malah Skinner mengakui bahawa kontinjensi tindak balas hasil mengubah kita: "Lelaki bertindak ke atas dunia, dan mengubahnya, dan berubah Sebaliknya akibat akibat tindakan mereka. "(Skinner, 1957, h. 1).

Mengingat keberadaan hubungan tingkah laku operan dalam kehidupan psikologi kita, neurobiologi pembelajaran operan (iaitu pemerolehan awal tindak balas operan) mendapat perhatian yang sangat mengejutkan jika dibandingkan dengan proses pembelajaran asas lain seperti pembelajaran spasial (misalnya, Morris Air Maze) atau penyaman ketakutan Pavlovian. Namun, hubungan operan dianggap berfungsi hampir setiap saat dalam hidup kita dan dalam banyak keadaan neuropsikiatri yang menonjol: penyalahgunaan dadah, autisme, dan tingkah laku masalah teruk yang lain. Dalam tinjauan ini, kami menyoroti dua dekad terakhir kerjaya penyelidikan Ann Kelley, ketika dia mengupayakan pemahaman yang lebih mendalam mengenai neurobiologi pembelajaran operan dengan harapan bahawa unsur-unsur molekul, selular, dan genomik pembelajaran operan, yang ditunjukkan dalam rangkaian yang diedarkan, akan maklumkan alternatif rawatan yang lebih baik.

Masalah kesihatan tingkah laku yang mahal dan tingkah laku Operant

Penyalahgunaan dadah adalah salah satu masalah kesihatan perilaku yang paling merosakkan, penting dan mahal di Amerika Syarikat, dan sememangnya, dunia. Penyalahgunaan dadah di negara ini sahaja membiayai anggaran $ 484 bilion setiap tahun dalam masalah berkaitan kesihatan, kemalangan, pekerjaan yang hilang, dan premium insurans (Dasar, 2001). Ia juga dianggarkan bahawa orang 540,000 mati setiap tahun daripada penyakit yang berkaitan dengan ubat. Anggaran ini tidak termasuk kos psikososial bukan monetari atau tidak langsung yang dibayar oleh ibu bapa1, pasangan, adik-beradik, rakan-rakan, dan masyarakat kita pada umumnya. Adalah sangat mungkin bahawa setiap warganegara di negara ini telah terjejas oleh penyalahgunaan dadah dan ketagihan dalam beberapa cara (misalnya, sebagai mangsa tingkah laku jenayah, kemalangan kereta, atau melalui tindakan ahli keluarga). Ketagihan dadah semakin dipandang dari segi perubahan mendasar dalam kognisi dan tingkah laku, dengan penekanan untuk menghubungkan sifat kecanduan kompulsif kepada perubahan patologis dalam keputusan dan rangkaian pengekodan emosiEveritt et al., 2001). Oleh itu, pemahaman yang lebih baik mengenai sistem pembelajaran operan dapat meningkatkan pemahaman kita tentang penyebab neural ketagihan.

Menurut Pusat Kawalan Penyakit (CDC), 1 dalam anak-anak 88 telah dikenalpasti mempunyai autisme (Kawalan, 2012). Gangguan spektrum autisme (ASD) mempengaruhi individu dari semua latar belakang etnik dan tahap sosioekonomi. ASD boleh membuktikan sangat melemahkan dan mungkin memerlukan perawatan sepanjang hayat dengan perbelanjaan yang besar kepada masyarakat (> $ 3,000,000 setiap individu) (Ganz, 2007). Baru-baru ini, analisis tingkah laku yang digunakan (ABA) dan derivatif tertentu (misalnya, Denver Start Model), yang menekankan akademik, sosial dan tingkah laku komunikatif yang dinamik dan fleksibel, telah menunjukkan bahawa peningkatan yang luar biasa adalah mungkin dengan terapi intensif awal (intensif)Sallows dan Graupner, 2005, Dawson et al., 2010, Warren et al., 2011). Model-model ini telah berjaya sehingga ramai kanak-kanak yang didiagnosis dengan ASD kemudiannya dinamakan "tidak dapat dibezakan" daripada rakan sebaya mereka. Sesetengah menganggarkan bahawa 40-50% kanak-kanak yang didiagnosis dengan autisme sepenuhnya dapat diperbaiki (McEachin et al., 1993). Di samping itu, kejayaan terapi ABA dalam rawatan autisme telah membawa kepada idea umum bahawa ia adalah sinonim dengan terapi autisme (Dillenburger dan Keenan, 2009), banyak kepada ketidakpuasan pengamal, untuk menamakan beberapa, pengurusan tingkah laku organisasi (OBM), analisis tingkah laku klinikal, dan latihan haiwan; profesion yang menggunakan analisis tingkah laku yang digunakan untuk situasi tidak yang melibatkan autisme. Yang menarik di sini ialah hakikat bahawa kebanyakan prinsip ABA didasarkan pada teori pengendali kontemporari dan analisis eksperimen tingkah laku: menilai kemungkinan mewujudkan operasi, mengenal pasti fungsi-fungsi yang berbangkit dari kelakuan yang tidak sesuai, menguatkan tingkah laku yang baik, menghukum tingkah laku yang tidak diingini, dan menilai hubungan-hubungan ini dalam konteks sosio-ekonomi yang lebih besar (contohnya, ekonomi tingkah laku). Dalam bahagian seminal mereka pada ABA, Baer, ​​Wolf dan Risley (1968) membahas hubungan yang jelas antara teori pengendali dan dimensi sistem "konsep" ABA, walaupun kajian penuh kertas itu adalah di luar jangkauan kajian semasa ini. Oleh itu, kerana etiologi ASD sebahagian besarnya dilihat sebagai neuro-genetik, dan berdasarkan perilaku pengendali peranan penting dalam pembelajaran dan terapi berbanding dengan ASD, pemahaman yang lebih besar mengenai neurobiologi perilaku pengendali mungkin membantu pertimbangan kita ASDs.

Istilah "tingkah laku masalah yang teruk" merangkumi pelbagai isu dari pembulian sekolah kepada kecederaan diri yang melampau. Tingkah laku masalah yang teruk boleh dipaparkan oleh anak-anak yang biasanya berkembang, tetapi lebih lazim di kalangan kanak-kanak yang kurang upaya perkembangan dan / atau intelektual. Tingkah laku masalah yang teruk mewujudkan halangan sosial dan pendidikan yang besar bagi individu kerana keamatan mereka dan kelihatan tidak menentu. Rawatan boleh melibatkan penggantungan dari sekolah, penempatan dalam persekitaran khusus, melibatkan sistem keadilan jenayah, penahanan atau penginstitusian. Daripada mempertimbangkan corak ini sebagai "maladaptive" atau "tidak sesuai," psikologi dan pendidik kini melihat banyak tingkah laku masalah ini berfungsi. Dalam erti kata lain, apabila dianggap sebagai tingkah laku pengendali, kontinjensi menguatkan yang menggalakkan masalah tingkah laku yang teruk ini boleh ditentukan, dinilai, dan diubah. Oleh kerana masalah berbahaya dan masalah pencerobohan kemungkinan neurophysiological, bagaimanapun, ramai individu mengalami keadaan hidup atau keadaan yang sukar atau tidak dapat dipertahankan dengan kekurangan rawatan. Kemungkinan bahawa masalah-masalah serius ini muncul melalui kombinasi interaksi persekitaran genetik hanya kini dianggap serius. Pemahaman yang lebih baik mengenai neurobiologi tingkah laku pengendali akan meningkatkan alternatif rawatan.

Mekanisme neural plasticity dalam perubahan tingkah laku yang tahan lama

Kini diterima dengan baik bahawa pengubahsuaian tingkah laku yang berpanjangan melalui kontinjensi operan adalah hasil perubahan ketara dalam otak: pengukuhan sambungan sinaptik, mengkonfigurasi semula ensemble neural, sintesis protein baru, peregangan gen ekspresi, dan pengubahan epigenetik . Potensi jangka panjang (LTP) telah berkhidmat sebagai salah satu sistem dan data yang berkaitan dengan keplastikan yang sering disiasat dan sangat mengimplikasi pengaktifan NMDAR sebagai acara permulaan utama. Iaitu, pola frekuensi tinggi rangsangan sinaptik mengaktifkan NMDAR mengakibatkan kemasukan Ca2+, pada gilirannya mengaktifkan mekanisme berbilang isyarat, beberapa di antaranya bertumpu pada ERK (Penerima Extrasellular Signaling Kinase). ERK difikirkan untuk mengawal pelbagai faktor transkripsi yang menyelaraskan pembentukan dan penstabilan kenangan jangka panjang (Levenson et al., 2004). Terdapat banyak data yang mengesahkan peranan NMDAR-Ca2+-KERK dalam perubahan tingkah laku yang tahan lama dan pembentukan ingatan dalam ketakutan dan Morris Water Maze learning (Atkins et al., 1998, Blum et al., 1999, Schafe et al., 2000); satu laporan yang lebih baru-baru ini membabitkan kesesuaian ini dalam penghawaian makanan, juga, walaupun dalam model invertebrat (Ribeiro et al., 2005). Oleh itu, kepekaan neural yang disebabkan oleh NMDAR, melalui peraturan transkrip melalui laluan ERK, oleh itu, menyediakan perwakilan saraf pengendalian pengendali dan model yang elegan untuk mengkaji perubahan tingkah laku yang tahan lama.

Dalam pelanjutan langsung model ini, Kelley dan rakan sekerja (Kelley et al., 1997) pertama kali menerokai peranan pengaktifan NMDAR dalam pembelajaran pengendali dalam nukleus accumbens, suatu laman web yang hipotesis memainkan peranan utama dalam penyepaduan kompleks deria, ganjaran dan maklumat motor. Berikutan kebiasaan untuk bilik kebuk pengendali standard dan latihan majalah, suntikan antagonis NMDAR (+/-) - Asid 2-amino-5-phosphonopentanoic (AP-5) dibuat terus ke inti teras accumbens (NAc) tikus serta-merta sebelum sesi pertama, 15 minit, sesi penyaman operan. Dengan tuil kini dimasukkan ke dalam ruang, tekanan diperkuat dengan pelet sukrosa2. Sepanjang sesi latihan 4 yang pertama, tikus yang dirawat dengan AP-5 membuat sedikit tekanan tuil, berbeza dengan tikus yang dirawat oleh kenderaan. Semua tikus tidak dirawat untuk sesi 5 seterusnya dan kedua-dua kumpulan dengan cepat mencapai tahap asymptotic tuil-menekan. Yang penting, mikrojeksi AP-5 ke NAc sebelum 10th sesi tidak mempunyai sebarang kesan yang boleh dilihat. Eksperimen yang berasingan tidak menemui kesan AP-5 terhadap tingkah laku makan dan tingkah laku yang tidak bersyarat secara spontan (misalnya, pembedahan, kekurangan, dan sebagainya). Oleh itu, jika dibandingkan dengan infusi saline, sekatan AP-5 / blokade NMDAR dalam pembelajaran NAC yang terjejas oleh pengendali awal, tetapi tidak mempunyai kesan ke atas prestasi seterusnya, atau sekatan NMDAR mempengaruhi motivasi untuk sukrosa atau tingkah laku motor spontan. Oleh itu, data-data ini muncul selaras dengan persetujuan umum bahawa pengaktifan NMDAR adalah penting untuk pembelajaran melalui peranannya dalam kepekaan neural.

Kajian-kajian ini, yang dilakukan di makmal Ann Kelley, adalah yang pertama menunjukkan peranan bagi reseptor NMDA dalam pembelajaran operan dalam simpul utama rangkaian kortiko-limbik-striatal. Hernandez et al (Hernandez et al., 2005) secara langsung mereplikasi kesan ini, dan, dengan ketara, menunjukkan peranan kontekstual yang terhad bagi pengaktifan NMDAR dalam pembelajaran kendalian untuk infusi AP-5 selepas sesi tidak memberi kesan kepada pembelajaran. Dalam erti kata lain, pengaktifan NMDAR semasa pendedahan kepada kontinjensi ruang dan pengendali diperlukan untuk pembelajaran berlaku tetapi tidak perlu selepas sesi. Temuan ini berbeza dengan kesan dadah selepas sesi ke atas persiapan tingkah laku yang lain, seperti ketakutan penyaman (Castellano et al., 1993). Kelley et al. (Kelley et al., 1997) juga menunjukkan bahawa percampuran AP-5 ke dalam nukleus accumbens shell (NAS) mempunyai kesan yang sangat sedikit terhadap pembelajaran kendalian, yang menunjukkan bahawa pengendalian konduktor memerlukan perubahan plastik dalam rangkaian diskrit dan bukannya tindakan neural NMDAR di mana-mana. Pencirian yang lebih tepat dalam rangkaian ini boleh memberi manfaat kepada keadaan neuropsychiatrik yang banyak yang melibatkan pembelajaran atau kekurangan yang berkaitan dengan kepekaan dengan membantu ahli neurobiologi mengenal pasti nukleus diskrit yang penting untuk menjalankan tingkah laku dan pada masa yang sama mengenal pasti pengantaraan penerima reseptor tertentu terhadap tingkah laku tersebut.

Untuk mengembangkan hasil ini, Baldwin et al. (2000) mendapati bahawa inframerah AP-5 dalam amygdala basolateral (BLA) dan korteks prefrontal medial (mPFC) juga menjejaskan pembelajaran pengendali, tetapi AP-5 tidak memberi kesan kepada pembelajaran kendalian apabila disuntikkan pada dorsal (dSUB) vSUB) subiculum. Selanjutnya, kesan ini sekali lagi terhad kepada fasa penyaman awal kerana blokade NMDAR tidak mempunyai kesan ke atas prestasi operan berikutnya, tingkah laku motor spontan atau pemakanan spontan. McKee et al. (McKee et al., 2010) memperluaskan peranan pengaktifan NMDAR dalam pembelajaran pengendali ke striatum medial punggung (DMS) dan korteks cingulate anterior (ACC), tetapi tidak terdapat peranan untuk korteks orbito-frontal (OFC) dalam pembelajaran kendalian. Kajian kawalan mendapati tiada bukti untuk defisit motivasi atau motor. Andrzejewski et al. (Andrzejewski et al., 2004) juga meneroka peranan NMDAR di dalam nukleus pusat amygdala (CeA) dan 2 subnuclei striatal yang lain. Walaupun defisit pembelajaran dipatuhi selepas infus AP-5 ke striatum lateral CeA dan posterior lateral (PLS), tetapi tidak stroatum lateral dorso (DLS), terdapat juga kesan yang mendalam terhadap motor spontan dan tingkah laku makan dengan infusi AP-5 di CeA dan PLS. Keputusan ini menunjukkan bahawa pembelajaran pengendali bergantung kepada pengaktifan NMDAR dalam rangkaian yang diedarkan, masing-masing mungkin memberi sumbangan sensori, motivasi, motor, dan pembelajaran yang berbeza. Sudah tentu, kajian masa depan diperlukan untuk menilai had rangkaian "operator".

Bersama-sama, kajian-kajian awal ini menunjukkan bahawa NAC, BLA, mPFC, DMS dan ACC adalah kawasan kritikal dalam rangkaian striatal cortico-limbik yang mengawal pembelajaran pengendali yang tidak diperlukan untuk penampilan kemudian. Walaupun kerja lebih lanjut boleh menjelaskan rangkaian ini dan mungkin peranan yang lebih spesifik di setiap rantau, rangkaian tersebut kelihatannya mendasari pembelajaran tingkah laku ketagihan atau maladaptif yang mungkin dikawal dengan lebih mantap apabila ditubuhkan.

Penglibatan dopamin dalam pemprosesan ganjaran dan kepekaan

Pemprosesan berasaskan pengukuhan juga sangat bergantung kepada sistem DA mesokortikolimbik, yang terdiri daripada neuron DA di kawasan tegar ventral (VTA) dan unjuran mereka untuk accucens nukleus (NAc), amygdala, korteks prefrontal (PFC), dan kawasan forebrain lain, tetapi sifat yang tepat Peranan DA dalam pemprosesan ganjaran masih merupakan sumber perdebatan. Satu teori awal mencadangkan bahawa DA mengantara keseronokan ganjaran kerana banyak ganjaran semulajadi dan dadah mengaktifkan sistem mesokortikolimbik dan sekatan mereka merosakkan keberkesanan tingkah laku kebanyakan penguat (Wise and Bozarth, 1985). Hipotesis kedua menegaskan bahawa neuron DA mesokortikolimbik belajar dan meramalkan penghantaran ganjaran, kerana mereka membakar rangsangan yang bersifat selera, tetapi bukan kepada rangsangan tanpa syarat (atau untuk ganjaran itu sendiri)Schultz, 1998, 2002). Hipotesis ketiga yang sangat berpengaruh, menyatakan bahawa sistem DA mesokortikolimbik menyandikan sifat insentif yang dikaitkan dengan perwakilan saraf rangsangan dan ganjaran. Sesungguhnya, DA tidak menengahi pengaruh hedonik ganjaran manis, tetapi diperlukan untuk tingkah laku yang diarahkan kepada ganjaran yang sama (Berridge dan Robinson, 1998). Keempat, ada yang berpendapat bahawa sistem DA mesokortikolimbik menyampaikan fungsi yang berkaitan dengan usaha yang memberi kesan kepada tingkah laku yang diperkuat kerana fakta bahawa kekurangan DA mempunyai kesan yang sedikit terhadap pengendali bertindak ketika diperkuat pada jadual "mudah" (misalnya FR-5), tetapi mempunyai kesan dramatik pada jadual yang lebih sibuk (Salamone et al., 1994, Salamone et al., 2001). Walaupun begitu, walaupun peranan DA dalam tingkah laku operan tidak tegas, sifat dan perincian yang tepat kemungkinannya tetap menjadi fungsi penyediaan yang digunakan dan orientasi teori eksperimen.

Kami menguji peranan DA dalam pembelajaran kendalian melalui aktiviti D1R dalam banyak struktur yang sama seperti yang dinyatakan di atas. Baldwin et al. (Baldwin et al., 2002b) menunjukkan bahawa blokade D1R dalam pembelajaran kendali PFC terjejas tetapi tidak mempunyai kesan ke atas prestasi. Sekatan D1R di BLA dan CeA juga merosakkan pembelajaran kendalian (Andrzejewski et al., 2005), dalam fasa bergantung bergantung. Bagaimanapun, peranan D1R dalam struktur lain sukar untuk dipisahkan daripada kesan dadah D1R yang lain. Sebagai contoh, Hernandez et al (Hernandez et al., 2005) menunjukkan kesan mendalam terhadap tingkah laku pengendali berikutan sekatan D1R pra-sesi dalam NAc; Walau bagaimanapun, hidung menyentuh ke dalam dulang makanan (sering dianggap sebagai sambutan hangat Pavlovian) juga dikurangkan dengan ketara. Andrzejewski et al (Andrzejewski et al., 2006) mendapati bahawa sekatan D1R di vSUB, tetapi bukan dSUB, pembelajaran pengendali terjejas, tetapi sekali lagi, defisit motivasi ditemui. Walaupun kemungkinan pengaktifan DA D1R adalah penting untuk mengarahkan kepekaan yang berkaitan dengan pembelajaran kendali, peranan yang tepat masih agak sukar difahami. Bukti baru muncul, bagaimanapun, membawa kita untuk menganggap peranan interaktif kritikal NMDAR dan D1R dalam pembelajaran kendalian.

Konvergensi intrinsel pengaktifan NMDAR dan DA D1R: pengesan kebetulan

Dari bukti ini, kita mula menganggap bahawa NMDARs bersamaan dengan DA D1Rs, dan terutamanya pengesanan bersyarat terhadap isyarat masuk, memainkan peranan kritikal dalam membentuk konfigurasi sinaptik, dan kebiasaan neural yang dominan, yang mendasari pembelajaran kendali (Jay et al., 2004). NDMAR dan DA D1Rs berinteraksi dengan cara dinamik. Sebagai contoh, LTP yang bergantung kepada NMDA dalam kepingan striatal dihalang oleh D1 tetapi bukan antagonis D2 (Weiss et al., 2000). Dalam vivo bukti untuk interaksi NMDA-D1 dalam fenomena yang berkaitan dengan plastisisme menunjukkan bahawa LTP berlaku dalam pelbagai litar dan struktur. Sebagai contoh, LTP dalam synapses korteks hippocampal-prefrontal bergantung kepada pengaktifan reseptor NMDA dan D1, serta cascades intraselular yang melibatkan PKA (Jay et al., 2004). Dalam kedua-dua striatum dan korteks prefrontal, pengaktifan D1 merapatkan respons-mediated reseptor NMDA (Cepeda et al., 1993, Seamans et al., 2001, Wang dan O'Donnell, 2001). Potensi hippocampal-membangkitkan aktiviti spiking accumbens neurons memerlukan tindakan koperasi dari reseptor D1 dan NMDA, sementara sinergisme yang sama diperhatikan untuk laluan amygdalo-accumbens (Floresco et al., 2001b, a). Kajian molekul melengkapkan penemuan ini, menunjukkan kebergantungan reseptor NMDA dari fosforilasi yang dikendalikan oleh D1 CREB (protein tindak balas unsur pengikat cAMP) (Das et al., 1997, Carlezon dan Konradi, 2004), faktor transkripsi yang dianggap sebagai modulator evolusi yang dipelihara secara evolusi dan proses-proses ingatan dan protein utama dalam sel-sel sel yang dipengaruhi oleh ubat-ubatan yang ketagihan (Silva et al., 1998, Nestler, 2001). Sokongan kuat untuk pertentangan pengaktifan serentak datang dari demonstrasi peningkatan jangka panjang kekuatan sinaptik apabila pengujaan kortikri dan pemberian dopaminergik diselaraskan secara temporal (Wickens et al., 1996). Data lain menunjukkan bahawa isyarat glutamat dan dopamin, melalui pengaktifan NMDA dan D1, menumpukan untuk mendorong pengaktifan ERK dalam hippocampus dan striatum, dengan itu menyusun semula rangkaian yang terlibat dalam pembelajaran dan penggunaan dadah (Valjent et al., 2005, Kaphzan et al., 2006). Oleh itu, memandangkan keperluan yang diperlukan untuk pembelajaran, adalah menarik untuk membuat spekulasi bahawa kedatangan teratur dopaminergik dan isyarat glutamatergik, dan akibat neuromolecularnya, berfungsi sebagai pengesan kebetulan yang memulakan perubahan transkrip yang membawa kepada pengubahan sinaptik. Adalah penting untuk diperhatikan bahawa cascades ini adalah yang dicadangkan untuk diubahsuai dalam proses ketagihan (Hyman dan Malenka, 2001).

Dalam ujian langsung hipotesis ini, Baldwin et al. (Baldwin et al., 2002b) menemui dos AP-5 dan R (+) - 7-chloro-8-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride (SCH-23390) (antagonis D1R) PFC yang tidak mempunyai kesan ketara terhadap pembelajaran kendalian. Walau bagaimanapun, apabila digabungkan dan dimasukkan ke dalam PFC tikus naif, pembelajaran pengendali mengalami gangguan yang ketara, mencadangkan sinergi yang kuat antara kedua-dua reseptor. Iaitu, kepekaan yang berkaitan dengan tingkah laku pengendali adalah mungkin dengan sekatan kecil NMDAR atau D1R, tetapi tidak keduanya. Walaupun kami telah melihat beberapa kesan yang bergantung kepada dos, kami tertanya-tanya jika pembelajaran pengendali adalah fenomena "semua atau tidak", seperti pembelajaran konsep (Osler dan Trautman, 1961). Dalam pengalaman kami, ternyata, tikus kami pertama kali menghabiskan masa mereka di dalam bilik yang meneroka, menyemburkan hidung, mengendus, menyembuhkan, membesarkan, dan sebagainya, sementara hanya kadang-kadang menekan. Selepas beberapa sesi, tikus mengendalikan "mendapatkannya" dan teruskan ke tuil tekan lebih kerap, dan dipelihara, dieksplorasi, dihirup, dipersiapkan, dan lain-lain, kurang (contohnya, respons yang tidak ada akibat yang diprogramkan), sama seperti Staddon dan Simmelhag menunjukkan dalam percubaan seminal mereka mengenai tingkah laku takhayul (Staddon dan Simmelhag, 1971). Oleh itu, pembelajaran kendiri permulaan mungkin melibatkan "titik tipu" atau proses seperti ambang, berbeza dengan perubahan yang lebih beransur-ansur dan lancar. Rajah 1 menunjukkan respons kumulatif dua tikus dengan kannula yang mensasarkan NAc. Satu telah direndam dengan kenderaan sebelum lima sesi pertama manakala yang kedua disematkan dengan AP-5. Persamaan dalam fungsi menarik dan seolah-olah sesuai dengan tanggapan kami: terdapat peningkatan yang sangat beransur-ansur dan perlahan dalam menanggapi, peralihan, dengan cepat, ke tahap yang tinggi, dan mantap, menanggapi. Perhatikan bahawa tikus yang dilayan AP-5 ditangguhkan dalam peralihan ini, menunjukkan bahawa "titik kritikal" ini ditangguhkan oleh sekatan NMDAR.

Rajah 1 

Tuas kumulatif menekan sesi. Tingkah laku dua tikus perwakilan, satu kenderaan yang dirawat dan satu rawatan AP-5, berikutan kemasukan ke inti teras accucens (NAc) sebelum 5 pertama, sesi lama 15. Infusions berhenti selepas ...

Walaupun data tingkah laku dan pemerhatian yang lain mungkin menunjukkan hujah yang meyakinkan mengenai hipotesis "tipuan" ini, ia akan menjadi impak yang hebat jika neurobiologi diikuti, kerana ini akan membayangkan "tempoh kritikal" untuk belajar pengendali dan mencadangkan sasaran untuk campur tangan dalam fesyen yang bergantung pada masa. Sekurang-kurangnya, ternyata bahawa pembelajaran pengendali sangat kontekstualisasikan dengan hubungan sementara, alam sekitar dan neurofisiologi.

Model isyarat intraselular pembelajaran kendali

Unsur-unsur konstituen molekul intraselular (secara umum, tidak semestinya pembelajaran kendali), seperti yang dinyatakan sebelum ini, telah menerima banyak kepentingan. Penemuan kami sendiri mengenai peranan pengaktifan NMDAR telah dimaklumkan secara menyeluruh oleh penemuan ini mengenai LTP. Walau bagaimanapun, jambatan isyarat intraselular yang bertanggungjawab terhadap LTP kini telah dijelaskan dengan baik. Adakah mereka cascades yang sama yang bertanggungjawab untuk menyusun semula laluan sinaptik semasa belajar operan? Baldwin et al (Baldwin et al., 2002a) menghalang aktiviti kinase protein, unsur penting intracellular signaling yang diperlukan untuk LTP, dalam NAc tikus sebelum sesi pembelajaran kendalian dengan sebatian 1- (5-isoquinolinesulfonyl) -2-methylpiperazine dihydrochloride (H-7). Dalam kumpulan tikus yang berasingan, aktiviti kinase protein (CAMP) yang bergantung kepada cAMP telah dihambat oleh ubat-ubatan monocytosamine adenosine 3 ', 5'-triiklikamine siklik (Rp-cams) secara langsung sebelum sesi pembelajaran kendali. Dalam kedua-dua kes ini, pembelajaran telah mengalami gangguan yang menunjukkan kinase protein kinase pada amnya, dan aktiviti PKA khusus, adalah perlu untuk pembelajaran operan. Oleh itu, beberapa komponen intrasel utama bagi kepekaan neural yang dikaitkan dengan pembelajaran kendali telah dikenalpasti.

PKA, PKC dan aktiviti kinase protein lain menukarkan intrasellularly, mengikut beberapa model terkemuka, di ERK (Valjent et al., 2005, Kaphzan et al., 2006). ERK fosforilasi (pERK) translocates ke nukleus neuron, di mana ia memodulasi aktiviti CREB, secara meluas dipegang sebagai mediator evolusi yang dipelihara oleh kepekaan neural jangka panjang. Yang menghairankan, kami mendapati sedikit peranan untuk ERK dalam pembelajaran pengendali. Pertama, U0126 (perencat pERK) dimasukkan ke dalam NAc sebelum sesi pembelajaran kendiri menghasilkan kesan yang tidak dapat dilihat (Rajah 2, panel A). Kami menggunakan paradigma dan persiapan yang serupa seperti dengan laporan sebelumnya, bagaimanapun, memandangkan kekurangan pengalaman kami dengan ubat ini, mungkin kesan negatif ini adalah hasil daripada masalah teknikal yang tidak diketahui. Kedua, kami meneroka fosforilasi ERK selepas belajar pengendali menggunakan serbuk Barat standard dan antibodi yang tersedia secara komersil. Dua kumpulan 6 tikus telah dijalankan: 1) latihan pengendali standard (FR-1 / VR-2) dan 2) kawalan yoked (menerima jumlah yang sama daripada pasukan penguat tetapi tidak perlu menekan tuil untuk menghasilkannya). Otak dikumpulkan dalam masa lima minit dari 5th sesi dan diproses oleh Blot Barat. Tiada perbezaan dalam ERK, pERK atau nisbah pERK / ERK yang dicatatkan dalam mana-mana kawasan 12 yang dikaji, termasuk NAc (Rajah 2, panel B). Terdapat kesan yang sedikit, tetapi secara statistik, dalam pERK di vSUB dan PFC, yang membentuk kira-kira peningkatan% 20 berbanding dengan kawalan yoked. Walaupun kesan itu secara statistiknya signifikan, ia sangat sederhana dan agak mungkin ralat Jenis 1 memandangkan bilangan perbandingan yang kami lakukan. Ketiganya, kita cuba untuk memvisualisasikan, dan semoga, semi-kuantifikasi pERK di seluruh otak selepas belajar pengendali dengan menggunakan kaedah imunohistokimia standard pada bahagian otak mengambang bebas. Tikus-tikus ini telah dirawat secara identik dengan eksperimen blot Barat, namun selepas pengumpulan otak, otak keseluruhan dihiris dan antibodi pERK digunakan untuk melokalkan pERK.

Rajah 2 

Peranan ERK dalam pembelajaran kendalian. Panel A menunjukkan bahawa U0126 dimasukkan ke dalam NAc sebelum sesi pembelajaran tidak mempunyai kesan jika dibandingkan dengan kawalan yang diisi oleh kenderaan. Panel B tidak menunjukkan sebarang fosforilasi ERK-1 atau ERK-2 meningkat dalam tikus yang mempelajari pengendali ...

Sekali lagi, walaupun terdapat pewarnaan pERK yang signifikan dalam PFC dan vSUB, terdapat sedikit di NAc (Rajah 2, panel C). Data-data ini sesuai dengan keputusan Barat dan mencadangkan peranan terhad untuk ERK dalam pembelajaran pengendali, berbeza dengan pelbagai kajian yang memperlihatkan peranan penting dalam kinase ini dalam bentuk pembelajaran lain (Levenson et al., 2004, Chwang et al., 2006, Kaphzan et al., 2006). Walau bagaimanapun, kebarangkalian pengaktifan NMDAR / D1R boleh merakam laluan isyarat bebas ERK ke nukleus.

Peranan CREB dalam keplastikan saraf

Modulasi pERK pCREB sangat penting semasa belajar kerana CREB adalah faktor transkripsi yang meningkatkan atau membungkam ekspresi gen tertentu. Gen ini dianggap sebagai pengatur sintesis protein tertentu yang membentuk blok bangunan reseptor, membran, dan struktur lain yang penting untuk keplastikan saraf. Sesungguhnya, kami telah menunjukkan bahawa sintesis protein dalam NAc sangat penting semasa pembelajaran operan (Hernandez et al., 2002). Menggunakan inhibitor sintesis protein, anisomycin, kami menunjukkan bahawa pengambilan pasca sesi segera ke NAC menghalang pembelajaran pengendali berikutnya, melibatkan faktor transkripsi dan de novo sintesis protein. Menariknya, jam inframerah 2 atau 4 selepas sesi tidak mempunyai kesan; anisomycin juga tidak mempunyai kesan semasa ujian prestasi atau ujian makan. Sekali lagi, nampaknya kita telah mendedahkan ciri-ciri utama sistem pembelajaran yang ketat, temporal dan kontekstual, yang melibatkan pelbagai struktur, reseptor, mekanisme isyarat, dan sekarang, sintesis protein.

Penemuan ketergantungan sintesis protein pembelajaran kendali boleh dikatakan salah satu yang lebih penting dalam makmal kami, namun ia menimbulkan persoalan terbuka yang besar mengenai spesifikasi sintesis protein ini. Oleh itu, kami menjalankan beberapa eksperimen untuk mengenal pasti gen-gen yang boleh disintesis / dikawal selia semasa pembelajaran kendalian. Menggunakan standard di tapak Kaedah hibridisasi dengan tikus dirawat sama seperti yang digunakan untuk kajian Barat PERK, kami mendapati bahawa gen awal segera (IEG) Homer1a and egr1 (zif-268) dikawal, berbanding dengan tikus kawalan, sebaik sahaja selepas 3rd sesi latihan operan dalam nod cortico-limbic-striatal diskrit. Ekspresi gen ditinggikan secara meluas di seluruh korteks dan striatum, dan dalam sesetengah kes, hippocampus, tetapi mengejutkan, bukan di striatum ventral (iaitu NAc). Berbeza dengan "kumpulan pembelajaran awal", kumpulan tikus kedua mengalami sesi pembelajaran kendali 23. Namun demikian Homer1a and egr1 ungkapan kini dikurangkan berbanding dengan kumpulan pembelajaran awal, dalam hampir semua inti yang dikaji, menunjukkan bahawa gen ini terlibat dalam fungsi yang berkaitan dengan plastis semasa pendedahan awal, tetapi tidak terdedah kepada pendedahan luar jangka. Pengecualian tunggal adalah striatum ventrolateral (VLS), yang nampaknya kekal, secara genetik, "on line" walaupun semasa pendedahan operan. Walaupun ramai ulama telah menamakan latihan jangka panjang sebagai "pembentukan tabiat" respons ini tetap dapat disesuaikan dan fleksibel (mempertimbangkan kesan "sementara" tetulang atau pengurangan yang akan dilihat apabila kontingen kecenderungan dihapuskan atau dipadamkan): menarik untuk membuat spekulasi VLS boleh menyiarkan fungsi pemantauan ini.

Reseptor glutamat lain juga membantu plastisiti yang berkaitan dengan pembelajaran pesakit

Homer1a difikirkan untuk mengawal dan kumpulan lalu lintas 1 metabotrophik glutamat reseptor (mGluR1 dan mGluR5). mGluR5s membuktikan aktiviti NMDARs dengan mengubah kebolehtelapannya kepada Ca2+ (Pisani et al., 2001), menimbulkan kemungkinan menarik bahawa satu mekanisme kepekaan NMDAR-disebabkan boleh bergantung kepada aktiviti mGluR5. Baru-baru ini, kami secara langsung menguji peranan aktiviti mGluR5 pada pembelajaran pengendali dengan menghalang aktiviti mereka dengan ubat 3 - ((2-Methyl-4-thiazolyl) etyrida) piridine (MTEP). Hasil awal kami mencadangkan bahawa sekatan aktiviti mGluR5 di DMS merosakkan pembelajaran kendalian, walaupun tindak lanjut percubaan dalam temuan ini berterusan.

Pengaktifan reseptor AMPA dan pembelajaran pengendali juga telah diterokai di makmal kami. Hernandez et al. (2002) menunjukkan peranan masa yang terhad untuk pengaktifan AMPAR di NAC semasa pembelajaran operan. Walau bagaimanapun, kesan itu berlaku untuk banyak sesi dan mungkin disebabkan oleh beberapa pengurangan turun atau pengantarabangsaan jangka panjang bagi reseptor glutamat. Walaupun perselisihan ini memerlukan sokongan empirik tambahan, kami mendapati sangat mengejutkan bahawa sekatan pra-sesi AMPAR akan menghasilkan kesan jangka panjang berbanding blokade pasca-sesi, yang tidak menghasilkan perubahan dalam pembelajaran kendali.

Perubahan epigenetik semasa pembelajaran kendalian

Selain mengaktifkan faktor transkripsi, aktiviti NMDAR dan D1R juga mendorong pengubahsuaian, seperti asetilasi histon, kepada chromatin, protein yang mengatur dan menggabungkan DNA genomik. Pengubahsuaian ini memberikan isyarat perekrutan yang terlibat dalam transkripsi gen / silencing dan mempengaruhi akses kepada DNA oleh jentera transkrip. Pengaktifan NMDAR dan cascades isyarat intraselular yang berkaitan, termasuk asetilasi histone 3 (H3), mentadbir perubahan tingkah laku yang berpanjangan, penyingkiran ketakutan Pavlovian dan instrumental Morris Water Maze learning (Atkins et al., 1998, Blum et al., 1999, Schafe et al., 2000). Kami baru-baru ini mula meneroka sama ada pembelajaran pengendali mengubah kromatin. Malah, ungkapan asetilasi Histone H3 meningkat dalam struktur tertentu semasa prestasi tingkah laku pengendali, berbanding kawalan suapan sukrosa. Dalam eksperimen ini, tuil tikus menekan pada jadual RI-30 dikorbankan 30 beberapa minit selepas sesi. Otak dikumpulkan, diproses dan diinkubasi dengan anti-asetil-Histone H3 (Lysine 14) menggunakan protokol standard.

Menariknya, berbanding dengan kawalan yoked, kami melihat asetilasi H3 tinggi di DMS, struktur yang dianggap sebagai penyumbang utama kepada pembelajaran kendalian. Ini adalah sebahagian daripada data pertama yang kami tahu menunjukkan modifikasi histon semasa pembelajaran kendalian. Walau bagaimanapun, kenaikan tahap asetilasi H3 histone global boleh menjadi hasil daripada pengubahsuaian pada promoter gen selain IEG dan, seterusnya, tikus yang digunakan dalam eksperimen ini mempunyai latihan yang meluas. Oleh itu, maklumat tambahan mengenai lokus asetilasi semasa pembelajaran kendalian adalah perlu. Walau bagaimanapun, data ini, bersempena dengan banyak laporan lain, sangat mencadangkan bahawa proses epigenetik terlibat dalam pembelajaran kendalian. Pengubahsuaian yang tahan lama, seperti asetilasi histon, dapat membantu kita memahami sifat tingkah laku pengendalian, ketahanan terhadap perubahan, dan kebimbangan gangguan tertentu kepada rawatan.

Proses epigenetik juga kelihatan diubah suai semasa pentadbiran dan pembelajaran dadah. Semasa pengambilan diri kokain, paradigma instrumen yang bergantung kepada D1R, pengubahsuaian kromatin diinduksi di kawasan tertentu di striatum di promotor banyak gen berkaitan dengan plastik, seperti Cbp, NR2B, Psd95, dan GluR2. Cbp adalah kritikal untuk pengaktifan terangsang rangsangan CREB dan mempunyai aktivitas asetiltranferase (HAT) histon intrinsik (Shaywitz dan Greenberg, 1999). Tikus transgenik yang menunjukkan bentuk yang dipenggal Cbp mempunyai beberapa defisit pembelajaran (Wood et al., 2005). NR2B, sebuah subunit kompleks NMDAR, mengandungi tapak pengikat glutamat dan penting bagi LTP, manakala subunit NR2A tidak (Foster et al., Foster et al., 2010). The NR2B subunit fosforilasi oleh CaMKII, dephosphorylated oleh PP1, dan mengantara pengantarabangsaan NMDAR (Roche et al., 2001). Psd-95 menghalang NR2B-memantenan pengesahan NMDAR (Roche et al., 2001) dan mentadbir penyetempatan dan penstabilan sinaptik NMDARs (Li et al., 2003). GluR2 adalah subunit AMPAR dan mengandungi tapak fosforilasi penting yang juga dimodulasi oleh kinase protein intraselular dan aktiviti fosfatase protein. Fosforilasi GluR2 sebahagiannya mengawal kebolehtelapan AMPAR ke kalsium dan kation lain. Menariknya, rangsangan mGluR5 di stroatum dorsal menggalakkan GluR2 fosforilasi, kesan yang disekat oleh antagonisme NMDAR (Ahn dan Choe, 2009).

Model konvergensi intra-selular pembelajaran pengendali

Terhadap latar belakang kerja yang dinamik dan menarik ini, kami mencipta satu model konvergensi NMDAR-DA D1R yang dapat menggalakkan pemahaman yang lebih besar tentang kepekaan neural yang terlibat dalam pembelajaran kendali. Rajah 4 menggambarkan hipotesis yang berlaku bahawa isyarat-isyarat pemprosesan deria / pemprosesan glutamat diaktifkan NMDAR, dan AMPAR, yang mengarah ke Ca2+ masuk ke dalam sel. DA pengaktifan D1Rs mengaktifkan adenyl siklase (AC, yang ditetapkan dengan anak panah hitam), dan seterusnya, cAMP. Kedua-dua laluan isyarat berinteraksi di beberapa tempat, contohnya, sebagai CaM, yang disebabkan oleh pengaktifan NMDAR, mempengaruhi AC (walaupun ini adalah perwakilan yang agak terlalu banyak). PKA mengaktifkan MEK, tetapi juga menghalang Ras / Raf (ditunjuk dengan bar yang diketuai bar), menunjukkan bahawa bukan sahaja laluan menumpu, tetapi juga boleh bersaing untuk dominasi isyarat.

Rajah 4 

Model isyarat intraselular pembawa kendalian. Perubahan fungsional dan struktur yang terlibat dalam kepekaan neural melibatkan pengaktifan NMDAR dan DA D1R yang diselaraskan sepanjang rangkaian kortikal-striatal. Angka ini meringkaskan keadaan semasa ...

Beberapa titik penumpuan yang mungkin ditunjukkan, terutamanya pengaktifan CREB, MEK dan ERK. Kesan yang berkaitan dengan keplastikan kritis juga ditunjukkan, seperti transkripsi IEG yang bergantung kepada CREB Arc, Homer1a, and egr1. Homer1a traffick mGluR5 reseptor (diwakili oleh anak panah kelabu), yang kemudian potentiate Ca2+ kemasukan melalui aktiviti Gαq-protein ditambah phospholipase C (PLC) (potentiation ini diwakili dengan anak panah kuning dan bolt mencerahkan); Aktiviti mGluR5 juga memotong pengaktifan DA D1R. Arc diangkut ke synapses yang baru-baru ini diaktifkan, mungkin melakukan semacam "penandaan" peranan. Baru-baru ini, data yang muncul menunjukkan peranan penting untuk Arc dan ERK dalam penyisipan AMPAR-subunit dan pengawalseliaan saluran kalsium berpagar voltan L. DARPP-32, diaktifkan oleh aktiviti PKA, berkumpul di dalam nukleus, menghalang aktiviti fosfatase protein 1 (PP1), yang secara langsung terlibat dalam pengubahsuaian chromatin melalui aktiviti dephosphorylation intrinsik (dilambangkan oleh anak panah setengah bulatan "menggenggam" kumpulan fosfat ). Tindakan Histone deactylease (HDACs) diwakili dengan kumpulan tajuk "menggenggam" asetil yang terbalik dari Histone 3 (H3). Pengubahsuaian histone ini dapat mengendali atau mengejar kromatin dengan itu membolehkan atau menyekat transkripsi gen (pengubahsuaian tertentu yang ditunjukkan dalam angka itu tidak semestinya mewakili pengubahsuaian sebenar yang diperlukan di promotor IEGs untuk transkripsi)Rajah 4 berdasarkan (Sweat, 2001, Kelley dan Berridge, 2002, Haberny dan Carr, 2005, Ostlund dan Balleine, 2005, Valjent et al., 2005). Oleh itu, penumpuan maklumat neuromolecular dari NMDAR dan DA D1R cortico-striatal-limbic menyediakan substrat yang mungkin untuk kepekaan dalam pembelajaran berasaskan ganjaran. Nukleus dan neuron otak khusus yang diwakili dalam model ini hanya kini menjadi tumpuan, tetapi mungkin melibatkan laman utama, limbik, dan kortikal. Disyaki kuat kami adalah bahawa neuron berkilat sederhana, di striatum terutamanya, mungkin sesuai untuk fungsi yang berkaitan dengan plastik kerana ketumpatan tinggi mereka yang mempunyai saluran ion yang bergantung kepada voltan yang menghasilkan transisi keadaan yang luar biasa (Houk dan Bijak, 1995) dengan kombinasi konvergensi cortical, limbic, dan thalamic-coded, serta masukan monoaminergik dari midbrain.

Kelley dan rakan sekerja (Kelley et al., 1997) pada mulanya menyatakan peranan penting untuk NAc dalam keplastikan saraf dan pembelajaran operan. Sememangnya, makmal kami telah meneroka peranan nukleus accumbens dalam pelbagai paradigma tingkah laku menggunakan pendekatan pelbagai disiplin yang disusun secara pakar (contohnya, analisis eksperimental tingkah laku, neurosains tingkah laku, neurosains molekul dan selular, dll.). Kelley adalah salah seorang pakar mengenai struktur, fisiologi, hubungan dan fungsi nukleus. Namun, beberapa eksperimen kita sendiri nampaknya bertentangan dengan pengumuman awal Dr. Kelley. Kurangnya penglibatan MEK / ERK yang meyakinkan dalam NAc semasa pembelajaran operan dan kurangnya ekspresi gen berfungsi sebagai dua pengecualian yang berani untuk berpendapat bahawa keplastikan dalam NAc sangat penting untuk pembelajaran operan. Pertama, mungkin MEK / ERK tidak terlibat dalam pembelajaran operan di mana sahaja otak. Kajian kami terhadap 12 laman web lain menghasilkan perbezaan yang sangat sedikit antara pembelajaran operan dan kawalan kuk. Mungkin, jalan MEK / ERK terlibat dalam "tempoh kritikal" atau "titik tolak" ketika tikus nampaknya "mendapatkannya" dan kajian kami tidak mempunyai resolusi temporal untuk mengesan kesan ini, terutamanya kerana pengaktifan ERK adalah dinamik dan kejadian yang agak pantas. Mungkin dos U0126 kita terlalu rendah untuk menghalang pengaktifan ERK. Walau bagaimanapun, hipotesis yang sama kemungkinannya adalah transkripsi gen yang dimediasi CREB yang terlibat dalam keplastikan saraf diaktifkan secara langsung oleh jalur isyarat lain, seperti PKAc atau CAM Rajah 4), melangkau laluan MEK / ERK. Dan mungkin, kami tidak mengenal pasti gen yang berkaitan dengan keplastikan yang kritikal atau pelbagai kemungkinan pengubahsuaian epigenetik kepada neuron NAc yang membolehkan dan menerapkan kelakuan pengendali. Kami berharap dapat melibatkan soalan-soalan ini dengan penuh semangat dan semangat yang sama seperti Ann.

Implikasi klinikal

Hipotesis yang lazim kajian ini ialah model yang dibentangkan dalam Rajah 4 boleh memaklumkan rawatan banyak masalah klinikal. Keterkaitan yang ketara adalah ketagihan dadah, kerana penyalahgunaan dadah sangat mempengaruhi banyak proses molekul yang sama yang dilakukan oleh pembelajaran kendali. Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, beberapa penemuan yang paling luar biasa dalam penyelidikan mengenai ketagihan adalah mereka menunjukkan pertindihan yang signifikan mekanisme pengantaraan ketagihan dadah dan pembelajaran berkaitan ganjaran yang biasa (Hyman dan Malenka, 2001, Nestler, 2001, Wang et al., 2009). Kami yakin bahawa banyak ulasan dalam edisi khas ini secara terang-terangan menyoroti hubungan antara ketagihan dadah dan pembelajaran berkaitan ganjaran biasa. Diakui, hubungan ini terbukti penting dalam pemahaman kita tentang ketagihan, namun, kami ingin memetik beberapa kaitan baru yang penting antara karya Dr. Kelley mengenai pembelajaran operan dengan data dan penemuan yang muncul mengenai masalah klinikal lain. Implikasinya jatuh ke dalam dua tema umum: 1) masalah klinikal dengan gangguan pembelajaran yang berkaitan yang dapat dilayani oleh pemahaman yang lebih baik tentang bagaimana beroperasi pembelajaran meneruskan melalui mekanisme neuromolecular plasticity dan 2) masalah klinikal yang berkaitan dengan berterusan, sudah belajar, dan mungkin sangat tahan, tingkah laku operan dan unsur-unsur neuromolekulnya. Kes yang terakhir ini menanggung masalah ketagihan, kita fikir, kerana ia betul dilihat sebagai tingkah laku pengendali yang berterusan dengan kesan sampingan yang sangat merosakkan dan tahan lama.

Seperti yang dinyatakan dalam pengenalan, gangguan spektrum autisme kini dianggap mempengaruhi 1 dari 88 kanak-kanak. Kekurangan komunikasi, masalah interaksi sosial dan corak tingkah laku stereotaip mencirikan autisme, walaupun kemahiran komunikasi boleh menjadi tipikal pada kanak-kanak dengan Asperger. Terapi perilaku intensif awal (EIBT), berdasarkan prinsip operan, membentuk tulang belakang rejimen rawatan komprehensif yang memberikan hasil yang luar biasa. Terapi awal ini, yang sangat individual dan kontekstual, biasanya melibatkan sekurang-kurangnya 40 jam terapi satu demi satu seminggu, selalunya selama bertahun-tahun. Data menunjukkan bahawa lebih awal intervensi bermula, semakin baik kadar kejayaannya. Dalam banyak kes ini (beberapa anggaran antara 40-50%), pengarusutamaan lengkap ke bilik darjah biasa mungkin dilakukan dengan sokongan tambahan minimum atau tanpa (Lovaas, 1987, Sallows dan Graupner, 2005, LeBlanc dan Fagiolini, 2011). Kesimpulan ini adalah kepekaan neural intim sebagai komponen memandu dalam kejayaan EIBT. Penyelidik dalam komuniti rawatan autisme menyuarakan tentang "tempoh kritikal" pembangunan yang bertepatan dengan kepekaan saraf yang tinggi (LeBlanc dan Fagiolini, 2011). Oleh itu, penyelidikan mengenai pembelajaran operan mungkin mempunyai dua implikasi yang mungkin: 1) adalah mungkin bahawa "otak" autistik mungkin telah mengurangkan potensi plastik, dan hanya melalui amalan dan terapi yang intensif adalah pengurangan ini dan 2) mungkin, dengan pemahaman yang lebih lengkap tentang pembelajaran kendalian, untuk mendorong tempoh kepekaan sehingga kanak-kanak yang lebih tua dapat mendapat manfaat daripada terapi.

Walaupun ia adalah perselisihan yang sangat spekulatif yang pembelajaran saudagar, EIBT, dan bahagian kepekaan neural mendasari ASD, terdapat beberapa sumber menumpukan bukti sokongan. Untuk memulakan, penyebab utama ASD adalah peradangan Fragile X (FXS), masalah pengulangan trinucleotide gen tunggal dengan gen FMR1. FXS dikaitkan dengan kecacatan pembelajaran, defisit tingkah laku sosial serta beberapa keabnormalan fizikal (terutamanya muka). Gen FMR1 menyandarkan protein retardasi mental Fragile X (FMRP), yang diperlukan untuk pembangunan saraf biasa (Crawford et al., 2001, Antar et al., 2004). Di samping itu, FMRP memodulasi aktiviti 1 mGluR kumpulan, dan kekurangan aktiviti FMRP mengawal NMDAR LTP (Antar et al., 2004). Kerja baru-baru ini dengan perencat mGluR5 MTEP menunjukkan peranan dalam pembelajaran pengendali untuk reseptor ini di bawah keadaan "biasa". Farmakoterapi berdasarkan aktiviti mGluR5 yang sedang dimodulasi kini sedang disiasat untuk digunakan pada manusia dengan FXS (Hagerman et al., 2012).

Satu lagi bentuk autisme, yang disebut sebagai "autisme regresif" kerana kanak-kanak dengan bentuk ini berkembang biasanya untuk tempoh tertentu dan kemudian kehilangan kemahiran komunikasi dan sosial yang "biasa", baru-baru ini dikaitkan dengan penurunan aktiviti PKA dan subunit pemangkin PKA, iaitu c-isoform. Apabila dibandingkan dengan bedah siasat ke kawalan autistik yang tidak regresif, korteks frontal autisme regresif menunjukkan penurunan aktiviti dan ekspresi PKA (Ji et al., 2011). Tiada perbezaan yang diperhatikan di rantau kortikal lain, dan tidak terdapat perbezaan antara autisme yang tidak regresif dan kawalan bukan autistik. Oleh itu, autisme regresif mungkin dikaitkan dengan fosforilasi PKA yang diantarkan oleh PKA dan isyarat intraselular anomali. Sekali lagi, kerja kami telah menunjukkan peranan penting bagi PKA dalam pembelajaran pengendali, yang menyatukan dengan baik dengan kerja baru-baru ini mengenai autisme regresif.

Sindrom Rubenstein-Taybi (RTS) adalah gangguan dominan autosomal yang disebabkan oleh mutasi protein CREB mengikat protein (CREBBP). Sikap pendek, ibu jari luas, ciri-ciri wajah tersendiri, dan kesukaran pembelajaran yang sederhana dan teruk mencirikan RTS (Bartsch et al., 2010). Import penting di sini adalah pautan jelas antara pembelajaran kendali, fungsi CREB, dan RTS. Mungkin kanak-kanak dengan RTS boleh mendapat manfaat daripada EIBT atau beberapa terapi farmakologi yang membolehkan, suplemen, atau membekalkan CREB modulasi transkripsi gen. CREB fosforilasi kelihatan mengawal fungsi IEG dan sintesis protein baru, dan mungkin mengawal kepekaan neural yang berkaitan dengan pembelajaran kendali.

Akhir sekali, data kami dan model intraselular membabitkan proses epigenetik yang bertanggungjawab terhadap sifat tingkah laku pengendali. Pertimbangan umum tentang tingkah laku pengendali sebagai "pembentukan kebiasaan", mengulangi demonstrasi pemulihan spontan, dan tempoh peninjauan seolah-olah tidak terhad yang berkaitan dengan repertoir pengendali menyumbang dengan kuat kepada idea ini. Memang, banyak tingkah laku yang teruk telah terbukti sangat sukar untuk dijadikan rawatan, sehingga membawa kepada peluang sosial yang terhad, pengekalan kimia, penghospitalan dan penginstitusian. Walau bagaimanapun, kelas alat diagnostik yang luas, yang sering disebut sebagai "analisis fungsi tingkah laku masalah" atau "penilaian tingkah laku fungsional (FBA)", telah dibangunkan untuk mengenal pasti hubungan mengawal tingkah laku yang teruk ini. Secara amnya, kelas tingkah laku ini dilihat sebagai pengendali, diperkukuh oleh perhatian, akses kepada item / aktiviti pilihan, atau melarikan diri / mengelakkan keadaan yang tidak diingini (Lerman dan Iwata, 1993). Dengan maklumat ini di tangan, terapi dapat diarahkan sedemikian rupa untuk menyediakan sumber alternatif tetulang atau pengendali alternatif yang sesuai yang menghasilkan keadaan yang dikehendaki, yang berpotensi walaupun lama selepas pembelajaran asal pengendalian tingkah laku yang tidak sesuai. Adakah mungkin pemahaman yang lebih baik tentang pembelajaran pengendali boleh memberikan sasaran farmacotherapeutic, seperti asetilasi histon, yang meningkatkan kepupusan pengendali dan / atau mempromosikan pembelajaran kendali baru?

Walaupun banyak pendapat ini sangat spekulatif, kerja-kerja Dr Ann Kelley dan rakan-rakan dalam bidang pembelajaran operan mungkin akan memberitahu, paling tidak, sifat dan perjalanan ketagihan dadah. Kami juga ingin memperluaskan teori dan penemuan kami untuk membantu memahami defisit pembelajaran yang berkaitan dengan ASD, FXS dan RTS, serta kesulitan yang berkaitan dengan kekuatan beberapa repertoir pengendali bermasalah yang serius.

​ 

Rajah 3 

Kepekatan H3 histon yang asetilasi semasa prestasi pengendali dinaikkan pada DMS relatif kepada kawalan yoked, tetapi tidak di NAc, PFC, atau ACC. Pictomicrografs wakil dari bahagian DMS berwarna dalam ditunjukkan di sebelah kanan.

Info Terkini

Pembelajaran kendalian adalah proses tingkah laku asas

Pembelajaran kendalian memerlukan pengaktifan penyelaras NMDAR dan D1R

Cascade isyarat intrapelular terjejas secara dinamik semasa pembelajaran kendalian

Sasaran terapeutik yang berpotensi untuk ketagihan, autisme, dan tingkah laku masalah yang teruk

Nota kaki

1Pertimbangkan sebenar, tetapi sukar untuk menganggarkan, kos "malam tanpa tidur" atau peningkatan tekanan pada kesihatan dan kesejahteraan ibu bapa kanak-kanak dengan masalah tingkah laku dadah.

2Prosedur pertama ini menggunakan dua tuas, dengan jadual VR-2 yang diprogramkan pada salah satu daripada mereka, mengimbangi tikus. Yang kedua, tuil "tidak betul" pada mulanya hadir untuk mengukur kemungkinan anjakan atau tingkah laku yang tidak diskriminasi. Kami mendapati ia tidak berlebihan dan rumit, dan bukannya menjelaskan, tafsiran berikutnya. Oleh itu, kami menghapuskan tuil kedua ini dalam kajian-kajian yang akan datang. Di samping itu, kami mengubah jadual penguat permulaan kepada FR-1, sementara perlahan-lahan berpindah ke VR-2 semasa 5, bukannya 4, sesi awal. Perubahan prosedur yang kecil ini tidak akan memberi kesan kepada mana-mana penemuan kami yang diberi beberapa ulangan.

Penafian Penerbit: Ini adalah fail PDF bagi manuskrip yang tidak diedit yang telah diterima untuk penerbitan. Sebagai perkhidmatan kepada pelanggan kami, kami menyediakan versi awal manuskrip ini. Manuskrip akan menjalani penyalinan, menaip, dan mengkaji semula bukti yang dihasilkan sebelum ia diterbitkan dalam bentuk yang boleh dihukum akhir. Harap maklum bahawa semasa kesalahan proses produksi dapat ditemukan yang dapat mempengaruhi konten, dan semua penafian hukum yang berlaku untuk pertain jurnal.

Rujukan

  1. Ahn SM, Choe ES. Perubahan dalam phosphorylation reseptor GluR2 AMPA di serum 880 berikut kumpulan I rangsangan reseptor glutamat metabotropik di striatum dorsal tikus. J Neurosci Res 2009 [PubMed]
  2. Andrzejewski ME, Sadeghian K, Kelley A. Pusat amygdalar dan dorsal striatal NMDA-penglibatan reseptor dalam pembelajaran instrumental dan tingkah laku spontan. Neurosains tingkah laku. 2004; 118 [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  3. Andrzejewski ME, Spencer RC, Kelley AE. Pembelajaran instrumental, tetapi bukan prestasi, memerlukan pengaktifan penerima reseptor D1 di amygdala. Neurosains. 2005; 135: 335-345. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  4. Andrzejewski ME, Spencer RC, Kelley AE. Dissociating Ventral dan Dorsal Subicular Dopamine D-sub-1 Receptor Involvement in Learning Instrumental, Behavior Motor Spontan, and Motivation. Neurosains tingkah laku. 2006; 120: 542-553. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  5. Antar LN, Afroz R, Dictenberg JB, Carroll RC, Bassell GJ. Pengaktifan reseptor glutamat metabotropik mengawal protein retardasi mental rapuh dan lokalisasi FMR1 mRNA secara berbeza dalam dendrit dan pada sinaps. Jurnal neurosains: jurnal rasmi Persatuan Neurosains. 2004; 24: 2648-2655. [PubMed]
  6. Atkins CM, Selcher JC, Petraitis JJ, Trzaskos JM, Sweat JD. Latihan MAPK diperlukan untuk pembelajaran asyik mamalia. Saraf neurosains. 1998; 1: 602-609. [PubMed]
  7. Baldwin AE, Sadeghian K, Holahan MR, Kelley AE. Pembelajaran instrumental yang bersesuaian terjejas oleh perencatan kinase protein yang bergantung kepada CAMP dalam nukleus accumbens. Neurobiologi pembelajaran dan ingatan. 2002a; 77: 44-62. [PubMed]
  8. Baldwin AE, Sadeghian K, Kelley AE. Pembelajaran instrumental yang menarik memerlukan pengaktifan NMDA dan dopamin D1 reseptor dalam korteks prefrontal medial. Jurnal neurosains: jurnal rasmi Persatuan Neurosains. 2002b; 22: 1063-1071. [PubMed]
  9. Bartsch O, Kress W, Kempf O, Lechno S, Haaf T, Zechner U. Warisan dan ekspresi berubah dalam sindrom Rubinstein-Taybi. Jurnal Amerika genetik perubatan Bahagian A. 2010; 152A: 2254-2261. [PubMed]
  10. Berridge KC, Robinson TE. Apakah peranan dopamin dalam ganjaran: impak hedonik, pembelajaran ganjaran, atau ganjaran insentif? Brain Res Brain Res Rev. 1998; 28: 309-369. [PubMed]
  11. Blum S, Moore AN, Adams F, Dash PK. Sebuah casase casase protein diaktifkan di CA1 / CA2 subfield hippocampus dorsal adalah penting untuk ingatan spatial jangka panjang. Jurnal neurosains: jurnal rasmi Persatuan Neurosains. 1999; 19: 3535-3544. [PubMed]
  12. Carlezon WA, Jr, Konradi C. Memahami akibat neurobiologi pendedahan awal kepada ubat psikotropik: mengaitkan perilaku dengan molekul. Neuropharmacology. 2004; 47 (1): 47-60. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  13. Castellano C, Introini-Collison IB, McGaugh JL. Interaksi beta-endorphin dan ubat GABAergik dalam peraturan simpanan memori. Biologi kelakuan dan saraf. 1993; 60: 123-128. [PubMed]
  14. Cepeda C, Buchwald NA, Levine MS. Tindakan neuromodulator dopamine dalam neostriatum bergantung kepada subtip reseptor asid amino excitatory diaktifkan. Prosiding Akademi Sains Kebangsaan Amerika Syarikat. 1993; 90: 9576-9580. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  15. Chwang WB, O'Riordan KJ, Levenson JM, Sweatt JD. ERK / MAPK mengawal fosforilasi histone hipokampal berikutan penyusutan ketakutan kontekstual. Belajar Mem. 2006; 13: 322–328. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  16. Kawalan CfD. Gangguan Spektrum Autisme. Pusat Kawalan Penyakit; 2012.
  17. Crawford DC, Acuna JM, Sherman SL. FMR1 dan sindrom X rapuh: semakan epidemiologi genom manusia. Genetik dalam bidang perubatan: jurnal rasmi American College of Medical Genetics. 2001; 3: 359-371. [PubMed]
  18. Das S, Grunert M, Williams L, Vincent SR. Reseptor NMDA dan D1 mengawal fosforilasi CREB dan induksi c-fos dalam neuron striatal dalam budaya utama. Sinaps. 1997; 25: 227-233. [PubMed]
  19. Dawson G, Rogers S, Munson J, Smith M, Winter J, Greenson J, Donaldson A, Varley J. Percubaan secara acak dan terkawal untuk campurtangan untuk kanak-kanak dengan autisme: Model Awal Mula Denver. Pediatrik. 2010; 125: e17-23. [PubMed]
  20. Dillenburger K, Keenan M. Tidak ada yang seperti dalam ABA yang menyokong autisme: menghilangkan mitos. Jurnal kecacatan intelektual & perkembangan. 2009; 34: 193–195. [PubMed]
  21. Everitt BJ, Dickinson A, Robbins TW. Dasar neuropsikologi tingkah laku ketagihan. Brain Res Brain Res Rev. 2001; 36: 129-138. [PubMed]
  22. Floresco SB, Blaha CD, Yang CR, Phillips AG. Dopamine D1 dan reseptor NMDA mengetengahkan potentiation amygdala basolateral-menimbulkan tembakan nukleus accumbens neurons. Jurnal neurosains: jurnal rasmi Persatuan Neurosains. 2001a; 21: 6370-6376. [PubMed]
  23. Floresco SB, Blaha CD, Yang CR, Phillips AG. Modulasi aktiviti hippocampal dan amygdalar nukleus menimbulkan neuron oleh dopamine: mekanisme sel pemilihan input. Jurnal neurosains: jurnal rasmi Persatuan Neurosains. 2001b; 21: 2851-2860. [PubMed]
  24. Foster KA, McLaughlin N, Edbauer D, Phillips M, Bolton A, Constantine-Paton M, Sheng M. Peranan yang berbeza dari NR2A dan NR2B Cytoplasmic ekor dalam potentiasi jangka panjang. J Neurosci. 30: 2676-2685. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  25. Foster KA, McLaughlin N, Edbauer D, Phillips M, Bolton A, Constantine-Paton M, Sheng M. Peranan yang berbeza dari ekor sitoplasmik NR2A dan NR2B dalam potentiation jangka panjang. Jurnal neurosains: jurnal rasmi Persatuan Neurosains. 2010; 30: 2676-2685. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  26. Ganz ML. Pengagihan seumur hidup kenaikan kos autisme masyarakat. Arkib pediatrik & perubatan remaja. 2007; 161: 343–349. [PubMed]
  27. Haberny SL, Carr KD. Sekatan makanan meningkatkan NMDA kalsium-kalmodulin kinase II-mediated receptor-mediated dan reseptor NASDAQ / ekstraselular-dikawal kinase 1 / 2-tindak balas kitaran reaksi kitaran siklik fosforilasi protein pengikat dalam nucleus accumbens atas D-1 dopamin reseptor rangsangan dalam tikus. Neurosains. 2005; 132: 1035-1043. [PubMed]
  28. Hagerman R, Lauterborn J, Au J, Berry-Kravis E. Fragile X dan ujian rawatan yang disasarkan. Keputusan dan masalah dalam pembezaan sel. 2012; 54: 297-335. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  29. Hernandez PJ, Andrzejewski ME, Sadeghian K, Panksepp JB, Kelley AE. Fungsi penerima reseptor AMPA / kainate, NMDA, dan dopamin D1 dalam teras inti nukleus: peranan terhad konteks dalam pengekodan dan penyatuan memori instrumental. Belajar Mem. 2005; 12: 285-295. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  30. Hernandez PJ, Sadeghian K, Kelley AE. Penggabungan pembelajaran instrumental awal memerlukan sintesis protein dalam nukleus accumbens. Saraf neurosains. 2002; 5: 1327-1331. [PubMed]
  31. Houk JC, Wise SP. Merangkumi seni bina modular yang menghubungkan basal ganglia, cerebellum, dan korteks serebrum: peranan mereka dalam merancang dan mengawal tindakan. Cereb Cortex. 1995; 5: 95-110. [PubMed]
  32. Hyman SE, Malenka RC. Ketagihan dan otak: neurobiologi paksaan dan kegigihannya. Nat Rev Neurosci. 2001; 2: 695-703. [PubMed]
  33. Jay TM, Rocher C, Hotte M, Naudon L, Gurden H, Spedding M. Plastik pada hippocampal hingga synaport cortex prefrontal terjejas oleh kehilangan dopamin dan tekanan: pentingnya penyakit psikiatri. Penyelidikan neurotoxicity. 2004; 6: 233-244. [PubMed]
  34. Ji L, Chauhan V, Flory MJ, Chauhan A. Pengurangan spesifik otak dalam aktiviti dan ungkapan protein kinase A dalam korteks frontal autisme regresif. PloS satu. 2011; 6: e23751. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  35. Kaphzan H, O'Riordan KJ, Mangan KP, Levenson JM, Rosenblum K. NMDA dan dopamin bertemu pada reseptor NMDA untuk mendorong pengaktifan ERK dan kemurungan sinaptik pada hipokampus matang. PloS satu. 2006; 1: e138. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  36. Kelley AE, Berridge KC. Neuroscience ganjaran semula jadi: kaitan dengan ubat ketagihan. Jurnal neurosains: jurnal rasmi Persatuan Neurosains. 2002; 22: 3306-3311. [PubMed]
  37. Kelley AE, Smith-Roe SL, Holahan MR. Pembelajaran respons-penguatkuasaan bergantung kepada pengaktifan penerima reseptor N-methyl-D-aspartate dalam teras teras inti. Prosiding Akademi Sains Kebangsaan Amerika Syarikat. 1997; 94: 12174-12179. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  38. LeBlanc JJ, Fagiolini M. Autism: gangguan "tempoh kritikal"? Keplastikan saraf. 2011; 2011: 921680. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  39. Lerman DC, Iwata BA. Analisis deskriptif dan eksperimental bagi pemboleh ubah mengekalkan tingkah laku diri sendiri. Jurnal analisis tingkah laku terpakai. 1993; 26: 293-319. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  40. Levenson JM, O'Riordan KJ, Brown KD, Trinh MA, Molfese DL, Sweatt JD. Peraturan asetilasi histon semasa pembentukan memori di hipokampus. Jurnal kimia biologi. 2004; 279: 40545-40559. [PubMed]
  41. Li B, Otsu Y, Murphy TH, Raymond LA. Pengurangan pembangunan dalam desensitisasi reseptor NMDA yang dikaitkan dengan peralihan kepada sinaps dan interaksi dengan kepadatan postsynaptic-95. Jurnal neurosains: jurnal rasmi Persatuan Neurosains. 2003; 23: 11244-11254. [PubMed]
  42. Lovaas OI. Rawatan kelakuan dan fungsi pendidikan dan intelektual yang normal dalam kanak-kanak autistik muda. Jurnal perundingan dan psikologi klinikal. 1987; 55: 3-9. [PubMed]
  43. McEachin JJ, Smith T, Lovaas OI. Hasil jangka panjang untuk kanak-kanak dengan autisme yang menerima rawatan tingkah laku intensif awal. Jurnal Amerika ketahanan mental: AJMR. 1993; 97: 359-372. perbincangan 373-391. [PubMed]
  44. McKee BL, Kelley AE, Moser HR, Andrzejewski ME. Pembelajaran kendalian memerlukan pengaktifan reseptor NMDA di korteks cingulate anterior dan dorsomedial striatum, tetapi tidak di korteks orbitofrontal. Neurosains tingkah laku. 2010; 124: 500-509. [PubMed]
  45. Nestler EJ. Dasar molekul kepekaan jangka panjang yang mendasari ketagihan. Nat Rev Neurosci. 2001; 2: 119-128. [PubMed]
  46. Osler SF, Trautman GE. Pencapaian konsep: II. Kesan kerumitan rangsangan apabila pencapaian konsep di dua peringkat kecerdasan. Jurnal psikologi eksperimen. 1961; 62: 9-13. [PubMed]
  47. Ostlund SB, Balleine BW. Luka cortex prefrontal median mengganggu pengambilalihan tetapi bukan ungkapan pembelajaran matlamat yang diarahkan. Jurnal neurosains: jurnal rasmi Persatuan Neurosains. 2005; 25: 7763-7770. [PubMed]
  48. Pisani A, Gubellini P, Bonsi P, Conquet F, Picconi B, Centonze D, Bernardi G, Calabresi P. Reseptor glutamat metabotropic 5 mengintervensi potensi respon N-methyl-D-aspartate dalam neuron striatal sederhana. Neurosains. 2001; 106: 579-587. [PubMed]
  49. Dasar OoNDC. Kos Ekonomi Penyalahgunaan Dadah di Amerika Syarikat. 2001: 1992-1998.
  50. Pryor KW, Haag R, O'Reilly J. Lekapan kreatif: latihan untuk tingkah laku novel. J Exp Anal Behav. 1969; 12: 653–661. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  51. Rescorla RA. Nota mengenai kemurungan instrumental yang bertindak balas selepas satu percubaan hasil penurunan nilai. QJ Exp Psychol B. 1994; 47: 27-37. [PubMed]
  52. Ribeiro MJ, Schofield MG, Kemenes I, O'Shea M, Kemenes G, Benjamin PR. Pengaktifan MAPK diperlukan untuk penyatuan ingatan jangka panjang berikutan penyesuaian ganjaran makanan. Belajar Mem. 2005; 12: 538–545. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  53. Roche KW, Standley S, McCallum J, Dune Ly C, Ehlers MD, Wenthold RJ. Penentu molekul pengawalan reseptor NMDA. Saraf neurosains. 2001; 4: 794-802. [PubMed]
  54. Salamone JD, Cousins ​​MS, McCullough LD, Carriero DL, Berkowitz RJ. Nucleus accumbens dopamine release semasa tuas instrumental menekan untuk makanan tetapi tidak makan makanan percuma. Farmakologi, biokimia, dan tingkah laku. 1994; 49: 25-31. [PubMed]
  55. Salamone JD, Wisniecki A, Carlson BB, Correa M. Nucleus mengakibatkan pengurangan dopamin menjadikan haiwan sangat sensitif terhadap keperluan nisbah tetap yang tinggi tetapi tidak menjejaskan tetulang makanan primer. Neurosains. 2001; 105: 863-870. [PubMed]
  56. Sallows GO, Graupner TD. Rawatan tingkah laku yang intensif untuk kanak-kanak dengan autisme: hasil dan peramal empat tahun. Jurnal Amerika ketahanan mental: AJMR. 2005; 110: 417-438. [PubMed]
  57. Schafe GE, Atkins CM, Swank MW, Bauer EP, Sweat JD, LeDoux JE. Pengaktifan kinase ERK / MAP dalam amygdala diperlukan untuk penyatuan ingatan pengejaran ketenangan pavlov. Jurnal neurosains: jurnal rasmi Persatuan Neurosains. 2000; 20: 8177-8187. [PubMed]
  58. Schnaitter R. Pengetahuan sebagai tindakan: Epistemologi tingkah laku radikal. Dalam: Modgil S, Modgil C, editor. BF Skinner: Konsensus dan Kontroversi. New York: Routledge; 1987. ms 57-68.
  59. Schultz W. Isyarat ganjaran ramalan neuron dopamin. Jurnal neurofisiologi. 1998; 80: 1-27. [PubMed]
  60. Schultz W. Mendapatkan formal dengan dopamin dan ganjaran. Neuron. 2002; 36: 241-263. [PubMed]
  61. Seamans JK, Durstewitz D, Christie BR, Stevens CF, Sejnowski TJ. Dopamine D1 / D5 modulasi reseptor input sinaptik excitatory ke lapisan neuron cortex prefrontal V. Prosiding Akademi Sains Kebangsaan Amerika Syarikat. 2001; 98: 301-306. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  62. Shaywitz AJ, Greenberg ME. CREB: faktor transkripsi yang disebabkan oleh rangsangan yang diaktifkan oleh pelbagai isyarat extrasellular. Annu Rev Biochem. 1999; 68: 821-861. [PubMed]
  63. Silva AJ, Kogan JH, Frankland PW, Kida S. CREB dan ingatan. Annu Rev Neurosci. 1998; 21: 127-148. [PubMed]
  64. Skinner BF. Sains dan Kelakuan Manusia. New York: Syarikat MacMillan; 1953.
  65. Skinner BF. Kelakuan lisan. New York: Appleton-Century-Crofts; 1957.
  66. Staddon JER, Simmelhag VL. Percubaan "takhayul": pengekalan kembali implikasinya terhadap prinsip-prinsip tingkah laku penyesuaian. Kajian Psikologi. 1971; 78: 3-43.
  67. Sweat JD. MAP kinase cascade neuronal: sistem integrasi isyarat biokimia yang menyelaraskan keplastikan dan memori sinaptik. J Neurochem. 2001; 76: 1-10. [PubMed]
  68. Thorndike E. Kecerdasan haiwan. New York: Macmillan; 1911.
  69. Valjent E, Pascoli V, Svenningsson P, Paul S, Enslen H, Corvol JC, Stipanovich A, Caboche J, Lombroso PJ, Nairn AC, Greengard P, Herve D, Girault JA. Peraturan lenga fosfatase protein membolehkan isyarat dopamine dan glutamat untuk mengaktifkan ERK di striatum. Prosiding Akademi Sains Kebangsaan Amerika Syarikat. 2005; 102: 491-496. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  70. Wang J, O'Donnell P. D (1) reseptor dopamin berpotensi meningkatkan peningkatan kegembiraan yang dimediasi oleh nmda pada neuron piramidal kortikal prefrontal lapisan V. Cereb Cortex. 2001; 11: 452–462. [PubMed]
  71. Wang L, Lv Z, Hu Z, Sheng J, Hui B, Sun J, Ma L. Chronic Cocaine-Induced Acetylation H3 dan Pengaktifan Transkrip CaMKIIalpha dalam Nukleus Accumbens Adalah Kritikal untuk Motivasi Pengukuhan Dadah. Neuropsychopharmacology 2009 [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  72. Warren Z, McPheeters ML, Sathe N, Foss-Feig JH, Glasser A, Veenstra-Vanderweele J. Kajian yang sistematik mengenai campur tangan intensif awal untuk gangguan spektrum autisme. Pediatrik. 2011; 127: e1303-1311. [PubMed]
  73. Weiss F, Maldonado-Vlaar CS, Parsons LH, Kerr TM, Smith DL, Ben-Shahar O. Kawalan tindak-tindak kokain yang dicari oleh rangsangan ubat-ubatan yang berkaitan dengan tikus: kesan ke atas pemulihan paras-paras dopamin ekstraselular yang bertindak balas dan bertindak balas di amygdala dan nukleus accumbens. Prosiding Akademi Sains Kebangsaan Amerika Syarikat. 2000; 97: 4321-4326. [Artikel percuma PMC] [PubMed]
  74. Wickens JR, Begg AJ, Arbuthnott GW. Dopamine membalikkan kemurungan sinaps kortikostriat tikus yang biasanya mengikuti rangsangan frekuensi tinggi korteks secara in vitro. Neurosains. 1996; 70: 1-5. [PubMed]
  75. Bijaksana RA, Bozarth MA. Mekanisme otak ganjaran dadah dan euforia. Psychiatr Med. 1985; 3: 445-460. [PubMed]
  76. Kayu MA, MP Kaplan, Park A, Blanchard EJ, Oliveira AM, Lombardi TL, Abel T. Tikus transgenik yang mengekspresikan bentuk dipotong protein CREB-mengikat protein (CBP) memperlihatkan defisit dalam plastisitas synaptic hippocampal dan penyimpanan memori. Belajar Mem. 2005; 12: 111-119. [Artikel percuma PMC] [PubMed]