Komen: Nora Volkow adalah ketua NIDA. Ini merangkumi peranan penerima reseptor dopamin (D2) dan desensitization dalam ketagihan.
Volkow May Have Uncovered Answer to Addiction Riddle
Berita Psikiatrik Jun 4, 2004
Jumlah 39 Nombor 11 Page 32
Jim Rosack
Gangguan ketagihan mungkin merupakan "pergeseran dalam meter salience" di mana rangsangan normal tidak lagi dikenali sebagai salien, namun kesan penyalahgunaan ubat-ubatan pada sistem dopamin otak sangat menonjol, kata pengarah NIDA.
Nora Volkow, MD, telah mengkaji tindak balas otak manusia terhadap bahan ketagihan selama hampir 25 tahun. Kini, setelah bertahun-tahun menjalani pemerhatian dan penyelidikan klinikal, dia menggunakan kedudukannya sebagai pengarah Institut Penyalahgunaan Dadah Nasional (NIDA) untuk mencari jawapan kepada persoalan asas: mengapa otak manusia menjadi ketagih?
Sesungguhnya, selepas seperempat abad yang memikirkan persoalan yang sederhana, Volkow-menggunakan penyelidikannya sendiri dan penyelidik ketagihan lain-kini percaya lapangan itu berjalan dengan lancar untuk menjawabnya.
Di bawah arahannya, penyelidik yang dibiayai oleh NIDA sedang mencari jawapannya. Bulan lalu, Volkow berkongsi pendapatnya dengan orang ramai semasa kuliah psikiatri terkemuka di mesyuarat tahunan APA di New York City.
Banyak kajian menunjukkan bahawa semua ubat ketagihan meningkatkan aktiviti dopamin dalam sistem limbik otak manusia. Tetapi, Volkow menekankan, "sementara peningkatan dopamin ini penting untuk mewujudkan ketagihan, sebenarnya tidak menjelaskan ketagihan. Sekiranya anda memberi ubat penyalahgunaan kepada sesiapa sahaja, tahap dopamin mereka akan meningkat. Namun majoriti tidak menjadi ketagih. "
Sepanjang dekad yang lalu, kajian pencitraan otak telah menunjukkan bahawa peningkatan dopamin yang dikaitkan dengan ubat penyalahgunaan adalah kurang pada mereka yang ketagih daripada mereka yang tidak ketagihan. Namun, bagi orang-orang yang terdedah kepada ketagihan, peningkatan paras dopamin yang agak kecil ini membawa kepada hasrat sengit untuk mencari ubat penyalahgunaan sekali lagi.
Adakah dopamin berperanan dalam peralihan ini? " Volkow bertanya. "Apa yang sebenarnya menyebabkan paksaan untuk mengambil dadah penyalahgunaan? Apa yang mendorong hilangnya kawalan penagih? "
Pengimejan Mengisi Dalam Beberapa Kosong
Kemajuan dalam teknik pencitraan otak telah membolehkan para penyelidik menggunakan penanda biokimia yang berbeza untuk melihat komponen sistem dopamin — pengangkut dopamin dan reseptor dopamin (sekurang-kurangnya empat subtipe reseptor dopamin telah dikenal pasti). Sebagai tambahan, para penyelidik kini dapat menyaksikan perubahan dalam metabolisme otak dari masa ke masa, menggunakan penanda biokimia untuk glukosa, untuk melihat bagaimana ubat penyalahgunaan mempengaruhi metabolisme itu.
Kemajuan ini telah memungkinkan kita untuk melihat pelbagai jenis penyalahgunaan ubat dan apa kesan dan perubahan spesifik [dalam sistem dopamin] yang berkaitan dengan masing-masing, ”jelas Volkow. "Apa yang perlu kita ketahui adalah apa kesan dan perubahan yang biasa terjadi pada semua penyalahgunaan dadah."
"Ini menjadi jelas sejak awal bahawa beberapa ubat penyalahgunaan nampaknya mempengaruhi pengangkut dopamin, tetapi yang lain tidak. Penyelidikan kemudian menumpukan pada reseptor dan metabolisme dopamin untuk mencari kesan biasa, Volkow menjelaskan. Salah satu kajiannya pada tahun 1980-an menunjukkan penurunan konsentrasi reseptor dopamin yang konsisten, terutama pada striatum ventral, pada pesakit yang ketagihan kokain, dibandingkan dengan subjek kawalan. Volkow tertarik untuk mengetahui bahawa penurunan ini tahan lama, jauh di luar penyelesaian penarikan akut dari kokain.
"Pengurangan reseptor dopamin jenis-2 tidak khusus untuk ketagihan kokain sahaja," Volkow meneruskan. Penyelidikan lain mendapati hasil yang serupa pada pesakit yang ketagihan alkohol, heroin, dan metamfetamin.
"Jadi, apa maksudnya, pengurangan reseptor D2 yang biasa dalam ketagihan?" Volkow bertanya.
Menetapkan semula Meter Sempurna
"Saya selalu bermula dengan jawapan yang lebih sederhana, dan jika mereka tidak berjaya, maka saya membiarkan otak saya menjadi berbelit-belit," kata Volkow, yang menggembirakan orang ramai.
Sistem dopamine, katanya, bertindak balas terhadap rangsangan penting-untuk sesuatu yang sama baiknya, penting, atau bernilai memberi perhatian kepada. Perkara-perkara lain boleh juga penting, seperti rangsangan novel atau yang tidak dijangka atau rangsangan yang tidak dijangka apabila mereka mengancam.
"Jadi dopamin benar-benar mengatakan," Lihat, perhatikan ini - itu penting, "kata Volkow. "Dopamine memberi isyarat penting."
Tetapi, lanjutnya, dopamin biasanya berada dalam sinaps hanya dalam waktu singkat - kurang dari 50 mikrodetik - sebelum dikitar semula oleh pengangkut dopamin. Jadi dalam keadaan normal, reseptor dopamin harus banyak dan peka jika mereka akan memperhatikan ledakan dopamin pendek yang bertujuan membawa pesan, "Perhatikan!"
Dengan pengurangan reseptor D2 yang dikaitkan dengan ketagihan, individu itu mempunyai kepekaan yang menurun untuk rangsangan yang penting bertindak sebagai penguat semula jadi untuk tingkah laku.
"Namun, kebanyakan ubat penyalahgunaan," kata Volkow, "menyekat pengangkut dopamin dalam rangkaian ganjaran otak, yang memungkinkan neurotransmitter tetap berada dalam sinaps untuk keabadian perbandingan. Ini menghasilkan ganjaran yang besar dan berkekalan, walaupun individu tersebut telah mengurangkan bilangan reseptor.
"Seiring waktu, penagih mengetahui bahawa rangsangan semula jadi tidak lagi menonjol," tegas Volkow. "Tetapi ubat penyalahgunaan adalah."
Jadi, dia bertanya, "Bagaimana kita tahu yang mana ayam dan telur mana?" Adakah penggunaan ubat penyalahgunaan yang berterusan menyebabkan penurunan reseptor D2, atau adakah jumlah reseptor yang lebih rendah menyebabkan ketagihan?
Penyelidikan kini menangani soalan itu, kata Volkow mengesahkan. Dan ternyata bahawa yang terakhir mungkin jawapannya. Dalam individu yang tidak dilarang yang belum terdedah kepada dadah penyalahgunaan, terdapat pelbagai variasi reseptor D2 yang berlainan. Beberapa subjek kawalan biasa mempunyai tahap D2 serendah beberapa subjek ketagihan kokain.
Dalam satu kajian, Volkow berkata, para penyelidik memberi metilfenidat intravena kepada individu yang tidak ketagihan dan meminta mereka untuk menilai bagaimana ubat itu membuatkan mereka berasa.
"Mereka yang mempunyai tahap reseptor D2 yang tinggi mengatakan bahawa ini sangat mengerikan, dan mereka yang mempunyai tahap reseptor D2 yang lebih rendah cenderung mengatakan itu membuat mereka merasa baik," lapor Volkow.
"Sekarang," lanjutnya, "ini tidak selalu bermaksud bahawa individu dengan tahap rendah reseptor D2 terdedah kepada ketagihan. Tetapi ini mungkin bermaksud bahawa individu yang mempunyai tahap reseptor D2 yang tinggi akhirnya mempunyai tindak balas yang terlalu kuat terhadap peningkatan besar dopamin yang dilihat pada penyalahgunaan dadah. Pengalaman itu sememangnya menjauhkan diri, berpotensi melindungi mereka dari ketagihan. "
Secara teori, dia menyarankan, jika penyelidik rawatan ketagihan dapat mencari cara untuk menyebabkan peningkatan reseptor D2 di otak, "anda mungkin dapat mengubah orang-orang dengan tahap D2 yang lebih rendah dan membuat tingkah laku yang tidak disukai sebagai tindak balas terhadap penyalahgunaan dadah."
Penemuan terbaru dari salah satu felo penyelidikan pasca doktoral Volkow menunjukkan bahawa pada tikus adalah mungkin untuk memperkenalkan ke dalam otak adenovirus dengan gen untuk pengeluaran reseptor D2, menyebabkan peningkatan kepekatan reseptor D2. Sebagai tindak balas, tikus juga mengurangkan pengambilan alkohol yang mereka kendalikan. Penyelidik lain baru-baru ini mengulangi penemuan dengan kokain juga.
"Tetapi," Volkow memberi amaran, "anda memerlukan lebih daripada sekadar tahap reseptor D2 yang rendah." Kajian pencitraan metabolisme glukosa menunjukkan bahawa metabolisme menurun dengan ketara pada korteks frontal orbital (OFC) dan cingulate gyrus (CG) sebagai tindak balas terhadap kokain, alkohol, metamfetamin, dan ganja pada mereka yang ketagihan, dibandingkan dengan subjek kawalan. Dan, tambahnya, penurunan metabolisme ini sangat berkaitan dengan penurunan kadar reseptor D2.
Volkow mendalilkan bahawa disfungsi OFC dan CG "menyebabkan individu tidak dapat lagi menilai keunggulan ubat itu - mereka mengambil ubat penyalahgunaan secara kompulsif, namun ia tidak memberi mereka keseronokan dan, dalam kebanyakan keadaan, mempunyai akibat negatif. " Namun, mereka tidak dapat berhenti menggunakan ubat tersebut.
Kajian lain menunjukkan bahawa kawalan kendalian; ganjaran, motivasi, dan memandu; dan litar pembelajaran dan memori semua tidak normal pada individu dengan gangguan ketagihan, katanya. Akibatnya, rawatan kecanduan memerlukan pendekatan bersepadu, sistem.
"Tidak ada yang memilih untuk menjadi ketagih," Volkow menyimpulkan. "Mereka secara kognitif tidak dapat memilih untuk tidak ketagih."
;