Tinjauan. Kawalan pusat penahan zakar: Pelancaran semula peranan oxytocin dan interaksi dengan asid dopamine dan glutamat pada tikus jantan (2011)

Neurosci Biobehav Rev. 2011 Jan; 35 (3): 939-55. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2010.10.014. Epub 2010 Nov 2.

Melis MR¹, Argiolas A.

ABSTRAK

Oxytocin adalah pendorong kuat penegangan zakar apabila disuntik ke dalam sistem saraf pusat. Dalam tikus lelaki, kawasan otak yang paling sensitif untuk kesan pro-erectile oxytocin adalah nukleus paraventricular hypothalamus. Nukleus dan kawasan sekitar ini mengandungi badan-badan sel semua neuron oksitosinergik yang memperlihatkan kepada kawasan otak tambahan hypothalamic dan saraf tunjang. Kajian ini menunjukkan bahawa oxytocin menginduksi ereksi zakar juga apabila disuntikkan di beberapa kawasan ini (contohnya, kawasan tegegal ventral, subiculum ventral hippocampus, nukleus kortikal posteromedial amygdala dan saraf tulang belakang thoraco-lumbar). Kajian mikinjeksi yang digabungkan dengan microdialysis intra-serebral dan kajian imunofluoresensi berganda menunjukkan bahawa oxytocin di kawasan ini mengaktifkan secara langsung atau tidak langsung (terutamanya melalui asid glutamat) neuron dopaminergik mesolimbic. Dopamine yang dikeluarkan dalam nukleus accumbens pada gilirannya mengaktifkan laluan saraf yang membawa kepada pengaktifan neuron dopaminergik incerto-hipotalamik dalam nukleus paraventricular. Ini mengaktifkan bukan sahaja neuron oksitosinergik yang memperlihatkan kepada saraf tunjang dan mengendalikan ereksi zakar, tetapi juga yang memproyeksikan ke atas kawasan hipotalamik di atas, memodulasi secara langsung atau tidak langsung (melalui asid glutamat) aktiviti neolon dopaminergik mesolimbik mengawal motivasi dan ganjaran. Bersama-sama laluan neural ini boleh membentuk litar hipotetikal yang kompleks, yang memainkan peranan bukan sahaja dalam fasa pemakaian aktiviti seksual (fungsi dan penyekat), tetapi juga aspek motivasi dan penghargaan fasa antisipatif tingkah laku seksual.

1.Introduction

Erection penis adalah tindak balas seksual lelaki yang memainkan peranan penting dalam pembiakan mamalia termasuk manusia, dan itu juga boleh diperhatikan dalam konteks yang berbeza dari mereka yang ketat berkaitan dengan pembiakan. Bergantung kepada konteks di mana ereksi penis berlaku, mekanisme saraf pusat dan periferal yang berbeza dan / atau humoral turut serta dalam peraturannya (lihat Meisel dan Sachs, 1994, Argiolas dan Melis, 1995, 2004, 2005, Sachs, 2000, 2007, McKenna, 2000, Giuliano dan Rampin, 2000, 2004, Andersson, 2001, Melis dan Argiolas, 1995a, 2003, Hull et al., 2002). Antara pusat neurotransmiter dan neuropeptida yang mengawal ereksi zakar, yang paling terkenal ialah dopamin, serotonin, asid amino excitatory, oksida nitrat, adrenokortikotropin, oxytocin dan opioid peptida. Mereka boleh memudahkan atau menghalang ereksi zakar dengan bertindak di beberapa kawasan otak, iaitu kawasan preoptic medial, nukleus paraventricular hypothalamus, kawasan tegegalal ventral, hippocampus, amygdala, nukleus bed stria terminalis, nukleus accumbens, medulla oblongata dan saraf tunjang (Jadual 1) (lihat Meisel dan Sachs, 1994, Witt dan Insel, 1994, Stancampiano et al., 1994, Argiolas dan Melis, 1995, 2005, Argiolas, 1999, Bancila et al., 2002; Giuliano dan Rampin, McKenna, 2000, Andersson, 2000; Hull et al., 2001; Coolen et al., 2002).

Oxytocin, peptida neurohypophyseal yang terkenal dengan peranan hormonnya dalam penyusuan dan penyerapan, terdapat pada wanita dan lelaki, bukan sahaja pada neuron dengan sel badan yang terletak di nuclei paraventricular dan supraoptik hypothalamus yang memproyeksikan neurohypophysis, tetapi juga pada neuron yang memproyeksikan dari nukleus paraventrikular dan struktur sekeliling ke kawasan otak extrahypothalamic (iaitu, septum, kawasan tegegal ventral, hippocampus, amygdala, medulla oblongata dan saraf tunjang). Neuron-neuron ini dianggap terlibat dalam pelbagai fungsi pusat seperti memori, pembelajaran, afiliasi dan tingkah laku seksual seksual, termasuk ereksi zakar dan tingkah laku copulatory (lihat Buijs, 1978, Sofroniew, 1983, Argiolas dan Gessa, 1991, Pedersen et al ., 1992, Carter, 1992, Wagner dan Clemens, 1993, Ivell dan Russel, 1995, Carter et al., 1997; Tang et al., 1998; Veronneau-Longueville et al., 1999). Sesungguhnya oxytocin memudahkan fungsi ereksi dan tingkah laku seksual lelaki dalam tikus, tikus, arnab dan monyet (lihat Argiolas dan Gessa, 1991; Carter, 1992; Pedersen et al., 1992; Argiolas dan Melis, 1995, 2004; Argiolas, 1999). Ini boleh berlaku juga pada manusia, kerana plasma oxytocin meningkat oleh rangsangan seksual, terutamanya pada ejakulasi (Carmichael et al., 1987; Murphy et al., 1987) dan oleh manipulasi payudara dan alat kelamin, yang biasanya berlaku semasa seksual persetubuhan (Tindall, 1974).

Kesan fleksibiliti oxytocin pada tingkah laku seksual lelaki mula-mula ditunjukkan oleh keupayaan oxytocin intravena untuk mengurangkan latensi ke ejakulasi pertama dan untuk menghalang keletihan seksual arnab lelaki yang dipasangkan dengan wanita yang pandai (Melin dan Kihlstrom, 1963). Walau bagaimanapun, kesan seksual oxytocin hanya dapat diakui secara pasti pada tahun lapan puluhan. Oxytocin yang diberikan secara berpusat di dalam jumlah nanogram kemudiannya dapat menyebabkan ereksi zakar (Argiolas et al., 1985, 1986) dan untuk meningkatkan tingkah laku perencatan (Arletti et al., 1985) pada tikus lelaki, dan untuk meningkatkan lordosis pada tikus betina (Arletti dan Bertolini, 1985, Caldwell et al., 1986), dengan bertindak dengan reseptor oxytocinergic jenis uterus (lihat Argiolas dan Melis, 1995, 2004, Argiolas, 1999, Melis dan Argiolas, 2003 dan sebutan di dalamnya). Oxytocin meningkatkan tingkah laku seksual bukan sahaja dalam tikus jantan seksual yang kuat (Arletti et al., 1985) tetapi juga dalam tikus jantan tua (Arletti et al., 1990), dan dominan, tetapi tidak di bawah tupai monyet tupai lelaki (Winslow and Insel , 1991).

Kesan pro-ereksi oxytocin bergantung kepada testosteron, kerana ia dihapuskan oleh hypophysectomy dan castration, dan dipulihkan oleh suplemen dengan testosteron atau metabolitnya, estradiol dan 5_-dihydro-testosterone diberikan bersama (Melis et al., 1994a). Kawasan otak yang paling sensitif untuk induksi ereksi penis oleh oxytocin adalah nukleus paraventricular hypothalamus (Melis et al., 1986), yang mana semua unjuran oksitosinergik tambahan hypothalamic berasal (lihat di atas). Di sini, oxytocin didapati dapat menyebabkan penderaan zakar (dan menguap) apabila disuntik pada dos serendah 3 pmol (lihat Bahagian 2.1 di bawah). Oxytocin disebabkan penahan zakar juga apabila disuntikkan secara dua hala ke dalam bidang CA1 hippocampus, tetapi tidak dalam subiculum dorsal (lihat Bahagian 2.3 di bawah), septum sisi, nukleus caudate, medan preoptic medial, nukleus ventromedial hipotalamus dan nukleus supraoptik (Melis et al., 1986). Mengenai mekanisme yang bertindak oxytocin dalam nucleus paraventricular untuk mendorong tindak balas seksual ini, banyak kajian mencadangkan bahawa oxytocin mengaktifkan neuronnya sendiri. Selaras dengan hipotesis ini, interaksi seksual meningkatkan FOS, produk gen gen segera awal dalam neuron okstokinergik paraventricular yang memperlihatkan kepada saraf tunjang, yang terlibat dalam kawalan ereksi zakar (lihat Witt dan Insel, 1994 dan rujukan di dalamnya), dan impotensi seksual (contohnya, ketidakupayaan tikus lelaki dewasa untuk mengawan dengan wanita yang menerima estrogen-progesteroneprimed ovariectomized) telah dikaitkan dengan tikus lelaki dengan tahap rendah oksitosin mRNA dalam nucleus paraventricular hypothalamus (Arletti et al., 1997).

Sama ada pengaruh oxytocin fasa antisipatif atau tahap perilaku seksual belum jelas pada masa ini. Oleh kerana oxytocin menginduksi ereksi zakar dan kesan utama oxytocin pada kelakuan copulatory adalah pengurangan dalam selang ejakulasi selepas tikus jantan (Arletti et al., 1985), adalah munasabah untuk menganggap bahawa peptida meningkatkan prestasi seksual. Walau bagaimanapun, sebagai oxytocin juga meningkatkan interaksi sosio-seksual (lihat Pedersen et al., 1992, Carter et al., 1997, Ivell dan Russel, 1995), dan antagonis reseptor oxytocin mencegah ereksi bukan hubungan (Melis et al., 1999a) dianggap sebagai indeks keghairahan seksual (lihat Sachs, 1997, 2000, 2007, Melis et al., 1998, 1999b dan sebutan di dalamnya), kemungkinan peranan oxytocin dalam rangsangan seksual dan motivasi seksual tidak dapat dikesampingkan.

Kajian ini merangkum hasil kajian baru-baru ini yang diterbitkan dan tidak diterbitkan, yang menunjukkan bahawa oxytocin menginduksi ereksi zakar bukan sahaja apabila disuntik ke dalam nucleus paraventricular hypothalamus, tetapi juga di kawasan otak tambahan hypothalamic lain, seperti kawasan tegegalal ventral (Melis et al., 2007, 2009a, Succu et al., 2008), tdia subiculum perut hippocampus dan nukleus posterior amygdala itu (Melis et al., 2009b, 2010), yang merupakan komponen penting dalam sistem limbik dan difikirkan memainkan peranan penting dalam proses motivasi dan ganjaran. Kajian-kajian ini mendedahkan bahawa oxytocin menyertai litar saraf yang termasuk neurotransmitter lain, seperti dopamin dan asid glutamat, dan kawasan otak lain selain nukleus paraventricular, contohnya kawasan tegegal ventral, nukleus accumbens, hippocampus dan kawasan-kawasan yang belum dikenalpasti. Litar ini mungkin memeterai interaksi antara sistem dopaminergik mesolimbic dan incerto-hypothalamic, dan memainkan peranan bukan sahaja dalam fasa perilaku seksual laki-laki (contohnya, pendirian dan penderaan zakar), tetapi juga dalam motivasi seksual dan seksual rangsangan, dengan itu menyediakan substrat saraf untuk menjelaskan sifat motivasi dan ganjaran aktiviti seksual.

2. Oxytocin mempengaruhi ereksi zakar dengan bertindak di kawasan otak yang berbeza

2.1. Nukleus paraventricular hypothalamus

Seperti yang diingatkan di atas nukleus paraventricular hypothalamus telah lama dikenal pasti sebagai kawasan otak yang paling sensitif untuk kesan pro-erectile oxytocin. Apabila disuntik secara unilateral dalam nukleus ini, oxytocin didapati aktif pada dos serendah 3 ng (3 pmol) (Melis et al., 1986). Kajian perhubungan struktur-aktiviti mendedahkan bahawa ereksi penis yang disebabkan oleh oxytocin ditiru oleh uterinetype oxytocin reseptor, ditambah dengan kemasukan Ca2 ke dalam sel-sel sel neuron oksitosinergik yang memperlihatkan kawasan otak tambahan hypothalamic dan pengaktifan nitric oxide-synthase. Nitrik oksida pula bertindak sebagai perintis intraselular dengan mekanisme yang belum diketahui (tidak melibatkan guanylate cyclase) yang membawa kepada pengaktifan neuron oksitosinergik yang memperlihatkan kepada saraf tunjang dan otak ekstra hipotalamik, yang mendorong ereksi zakar (Rajah 1) (lihat di bawah dan Argiolas dan Melis, 1995, 2004, 2005 dan rujukan di dalamnya). Keupayaan oxytocin untuk mengaktifkan neuronnya sendiri

Rajah 1. (MISSING) Perwakilan skematik neuron oksitosinergik, yang berasal dari nukleus paraventricular hypothalamus dan projek ke kawasan otak ekstra hypothalamic, seperti saraf tunjang, VTA, hippocampus, amygdala, dan sebagainya. Pengaktifan neuron ini oleh dopamine, asid amino excitatory, oxytocin sendiri, peptida analog heksarelin dan peptida yang diperolehi oleh VGF membawa kepada pendirian zakar, yang boleh dikurangkan dan / atau dimansuhkan oleh rangsangan reseptor CB1 GABAergic, opioid dan cannabinoid. Pengaktifan neuron oksitosinergik adalah sekunder terhadap pengaktifan nitrik oksida-sintase yang terdapat dalam neuron ini. Sesungguhnya oksida nitrat endogen yang dibentuk oleh rangsangan dopamin, asid amino excitatory atau reseptor oxytocin atau oksida nitrat eksogen, yang berasal dari donor nitrik oksida yang diberikan terus ke nukleus paraventricular, mengaktifkan neuron oksitosinergik oleh mekanisme yang belum dikenal pasti, nampaknya tidak berkaitan dengan rangsangan guanylate cyclase. Ini menyebabkan pelepasan oksitosin dalam saraf tunjang dan di kawasan otak yang lebih hipotalamik. Beberapa butir-butir mengenai mekanisme di mana oxytocin menginduksi ereksi zakar semasa dilepaskan di kawasan-kawasan ini, contohnya, VTA, subiculum ventral dan amygdala diterangkan di bahagian kawasan otak masing-masing. Di sini, oxytocin bertindak pada reseptornya sendiri dan meningkatkan pengeluaran NO, yang menyebabkan pendirian zakar seperti yang terdapat di PVN. Walau bagaimanapun, dengan variasi dengan PVN, dalam NO VTA caudal mengaktifkan kanil guanylate. Ini menyebabkan peningkatan kepekatan cGMP yang membawa kepada pengaktifan neuron dopaminergik mesolimbi dan ereksi zakar. Dalam VS NO mengaktifkan neuron glutamatergik yang memperlihatkan kawasan ekstra hippocampal, termasuk VTA. Asid glutamat dalam VTA mengaktifkan sebaliknya neuron dopaminergik mesolimbi seperti yang dijumpai dengan oxytocin. Mekanisme yang serupa dengan yang diterangkan di atas mungkin beroperasi juga apabila pendirian zakar berlaku dalam konteks fisiologi, iaitu apabila tikus jantan diletakkan di hadapan wanita yang tidak dapat diakses (contohnya, ereksi bukan hubungan) atau semasa perkongsian.

dalam nucleus paraventricular disokong oleh kajian menunjukkan bahawa: (1) reseptor oxytocin hadir dalam nukleus hipotalamus ini (Freund-Mercier et al., 1987; Freund-Mercier dan Stoeckel, 1995); (2) oxytocin memudahkan pembebasannya secara in vitro dan dalam vivo (Freund-Mercier dan Richard, 1981, 1984; Moos et al., 1984); dan (3) oxytocin merangsang neuronnya sendiri dengan bertindak dalam nukleus paraventricular (Yamashita et al., 1987). Lebih-lebih lagi, sinaps oksitosinergik yang menyerang badan sel neuron oksitosinergik magnokelular juga telah dikenalpasti dalam nucleus paraventricular dan supraoptik hipotalamus (Theodosis, 1985). Akhirnya, pemusnahan neuron oksitosinergik pusat oleh lesi elektrolitik atau kimia yang terkandung dalam nukleus paraventrikular, yang benar-benar memusnahkan kandungan oxytocin merentasi sistem saraf pusat dan saraf tunjang, menghapuskan bukan sahaja kesan pro-ereksi oxytocin, tetapi juga merosakkan dadah ereksi zakar dan ereksi bukan hubungan (lihat di bawah dan Argiolas et al., 1987a, b; Liu et al., 1997 dan rujukan di dalamnya). Hasil yang serupa dengan yang didapati dengan lesi nukleus paraventricular didapati dengan antagonis reseptor oxytocin yang berpotensi dan terpilih. Sebenarnya, sebatian ini yang disuntik ke dalam nukleus paraventricular dalam jumlah nanogram menghalang ereksi zakar yang disebabkan oleh oxytocin sepenuhnya, manakala apabila diberikan kepada ventrikel sisi tidak hanya menghalang ereksi zakar yang disebabkan oleh oxytocin itu sendiri, tetapi juga ereksi zakar yang disebabkan oleh dadah (lihat Bahagian 3 di bawah dan Argiolas dan Melis, 1995, 2004, 2005 dan rujukan di dalamnya) dan ereksi bukan hubungan (Melis et al., 1999a), dan juga amat berkesan untuk merosakkan tingkah laku copulatory lelaki tikus seksual (Argiolas et al., 1988). Tambahan pula, interaksi seksual meningkatkan FOS, produk gen gen segera awal dalam neuron okstokinergik paraventricular yang memproyeksikan kepada saraf tunjang yang terlibat dalam kawalan pendirian zakar (lihat Witt dan Insel, 1994 dan rujukan di dalamnya). Akhirnya, impotensi seksual (contohnya, ketidakupayaan tikus lelaki dewasa untuk mengawan dengan wanita yang menerima estrogen-progesteroneprimed)seperti juga yang dikaitkan dengan tikus lelaki dengan tahap rendah oxytocin mRNA dan sintetik oksida nitrat dalam nucleus paraventricular hypothalamus (Benelli et al., 1995; Arletti et al., 1997) (untuk mengkaji semula kajian-kajian ini secara menyeluruh melihat Argiolas, 1999, Argiolas dan Melis, 2004, 2005).

2.2. Kawasan tegegal ventral

Kawasan tegegal ventral telah dijumpai baru-baru ini sebagai tapak otak di mana oxytocin menginduksi ereksi zakar. Kawasan ini mengandungi endapan saraf oksitosinergik yang berasal dari nukleus paraventricular dan reseptor oxytocin (Freund-Mercier et al., 1987; Vaccari et al., 1998). Lebih tepat lagi, oxytocin didapati mampu imendirikan ereksi zakar apabila disuntik secara unilateral ke dalam ekor, tetapi tidak di kawasan tegar ventral rostral dalam cara yang bergantung kepada dos (Melis et al., 2007). Dos yang aktif adalah lebih tinggi daripada yang diperlukan apabila disuntik ke nukleus paraventricular dan sama dengan yang mendorong ereksi penis apabila disuntik ke dalam subiculum ventral hippocampus atau ke nukleus kortikal posteromedial amygdala (lihat di bawah). Nampaknya kesan pro-erectile diintegrasikan oleh pengaktifan neuron dopaminergik mesolimbic yang memperlihatkan kepada cengkerang nukleus accumbens, yang pada gilirannya mengaktifkan saluran saraf yang belum diketahui yang memproyeksikan neuron dopaminergik incerto-hypothalamic yang menyerang neuron oksitosinergik paraventricular yang mengiringi ereksi penis (Melis et al., 2007, 2009a).

Mengenai mekanisme yang mana oxytocin mengaktifkan neurotransmission dopaminergik di kawasan tegegal ventral, data yang ada menunjukkan bahawa oxytocin merangsang reseptor oksitosinergik yang terletak di dalam sel-sel sel neuron dopaminergik mesolimbi. Ini meningkatkan kemasukan Ca2 + di dalam sel badan neuron dopaminergik, dengan itu mengaktifkan nitric oxide-synthase (Succu et al., 2008). Pada variasi dengan nukleus paraventrikular (lihat Bahagian 3 di bawah), nitrik oksida seterusnya mengaktifkan guanylate cyclase, dengan itu meningkatkan kepekatan GMP kitaran. Selaras dengan mekanisme ini, sama ada d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocin, antagonis oxytocin yang kuat, atau S-metil-thio-l-citrulline, perencat yang kuat dari neuronal nitric oxide-synthase, kawasan tegar ventral caudal sebelum oxytocin, pembetulan zakar yang dihapuskan dan peningkatan kepekatan dopamine ekstra selular dalam cengkerang nukleus accumbens yang disebabkan oleh oxytocin. Lebih-lebih lagi, GMP 8-bromo-siklik, analog GMP siklik tahan fosfodiesterase yang aktif, mendorong pendirian zakar semasa disuntik ke dalam kawasan tegar ventral caudal dan meningkatkan kepekatan dopamin tambahan sel-sel dalam cengkerang nukleus accumbens, seperti yang dijumpai dengan oksitosin yang disuntik ke dalam kawasan tegar cawangan caudal (Succu et al., 2008; Melis et al., 2009a) (lihat juga 2 Rajah).

Sentiasa sejajar dengan mekanisme ini, haloperidol, antagonis reseptor D2 dopamine yang kuat, disuntik ke dalam shell nukleus accumbens mengurangkan ereksi penis yang disebabkan oleh oxytocin yang disuntik ke kawasan tegegalal ventral (Melis et al., 2007). Mekanisme di atas juga disokong oleh kajian imun-pendarfluor ganda, menunjukkan bahawa serat oksitosin menghalangi sel-sel badan neuron dopaminergik di kawasan tegar ventral caudal, yang sebelum ini dilabelkan dengan pelacak retrograde Fluorogold yang disuntik ke dalam cangkang nukleus accumbens ( Melis et al., 2007; Succu et al., 2008). Pengaktifan neuron dopaminergik ini dan reseptor dopamine dalam nukleus accumbens akan membawa kepada pengaktifan laluan neural belum dikenal pasti, yang merangsang neuroon dopaminergik incerto-hypothalamic untuk melepaskan dopamin dalam nukleus paraventricular, dengan itu mengaktifkan neuron oksitosinergik yang memperlihatkan kepada saraf tunjang dan pengantaraan ereksi zakar (lihat di atas dan Melis et al., 2007; Succu et al., 2007, 2008). Sesungguhnya, oxytocin disuntik ke dalam kawasan tegar ventral caudal pada dos yang menyebabkan penderaan zakar, peningkatan kepekatan dopamine ekstra selular dalam datalis yang diperoleh bukan sahaja dari nukleus accumbens, tetapi juga dari nukleus paraventricular (Succu et al., 2007).

2.3. The hippocampus

Bidang CA1 hippocampus adalah kawasan otak lain yang kaya dengan serat oxytocinergic dan reseptor yang dikenal pasti oleh kajian-kajian terdahulu di mana suntikan oxytocin yang disebabkan penahan zakar (lihat Bujis, 1978; Sofroniew, 1983). Walau bagaimanapun, pada variasi dengan nukleus paraventricular, di sini oxytocin didapati mampu mendorong ereksi zakar hanya apabila disuntikkan secara bilateral dan pada dos yang lebih tinggi daripada yang didapati aktif dalam nukleus paraventricular (Melis et al., 1986, Chen et al., 1992). Suntikan oxytocin ke dalam subiculum didapati tidak aktif dalam kajian awal ini. Walau bagaimanapun, kajian mikroinjeksi baru-baru ini dan lebih teliti membawa kepada pengenalan a kawasan subiculum ventral di mana suntikan oxytocin mampu mendorong pendirian zakar dalam cara yang bergantung kepada dos (Melis et al., 2009b). Kesan pro-erektil oxytocin yang disuntik ke dalam kawasan otak ini diperhatikan pada dos yang sama dengan yang didapati aktif di kawasan tegegalal ventral selepas suntikan unilateral (Melis et al., 2007), seperti yang terdapat dalam nucleus paraventricular. Ternyata, oxytocin yang disuntik ke dalam subiculum ventral mendorong ereksi penis dengan mengaktifkan reseptor oxytocinergic di neuron yang mengandungi nitrik oksida-sintase, menyebabkan peningkatan produksi oksida nitrat. Nitric oxide pada gilirannya dengan bertindak sebagai utusan intercellular mengaktifkan neurotransmission asid glutamat, yang membawa kepada ereksi zakar, mungkin melalui unjuran saraf (glutamatergik) dari subiculum ventral ke kawasan otak ekstra hippocampal yang memodulasi aktiviti neuron dopaminergik mesolimbi (contohnya kawasan tegegal ventral, korteks prefrontal, nukleus paraventrikular) (lihat di bawah dan Melis, 2007, 2009b, Succu et al., 2008).

Mekanisme tindakan ini disokong oleh eksperimen mikrodialisis intra-cerebral, yang menunjukkan bahawa oxytocin menyuntik ke dalam subiculum ventral pada dos yang mendorong pendirian zakar, meningkatkan pengeluaran oksida nitrat dan kepekatan asid glutamat ekstraselular dalam datalis dari subiculum ventral (Melis et al. , 2010) dan dopamine ekstraselular dalam accumbens nukleus (Melis et al., 2007). Tindak balas ini tidak bertentangan dengan antagonis reseptor oxytocin d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocin, tetapi juga oleh inhibitor nitrik oksida-sintase saraf neuron S-methyl-thio-lcitrulline dan oleh penghasil oksigen nitrik oksida hemoglobin ke dalam subiculum ventral beberapa minit sebelum oxytocin (Melis et al., 2010).

Selain itu, selaras dengan mekanisme tindakan ini, pengaktifan neurotransmiter glutamatergik oleh NMDA yang disuntik ke dalam subiculum ventral mendorong ereksi penis (Melis et al., 2010). Fenotip daripada unjuran eferen dari subiculum ventral, yang menyebabkan pengaktifan neuron dopaminergik mesolimbi dan peningkatan dopamin dalam sel-sel dalam accumbens nukleus, tidak diketahui pada masa ini. Walau bagaimanapun, sejak penderaan zakar yang disebabkan oleh oxytocin yang disuntik ke dalam subiculum ventral berlaku serentak dengan peningkatan asid glutamat tambahan selular dalam dailisat dari kawasan ventral tegmental, tetapi bukan dari nukleus accumbens dan bertentangan dengan (+) MK-801, antagonis yang tidak berdaya saing daripada reseptor asid amino excitatory daripada subtip NMDA (Woodruff et al., 1987), disuntik ke kawasan tegegal ventral, tetapi tidak dalam akujen nukleus (lihat Rajah 2 dan Melis et al., 2009b) , kemungkinan unjuran ini membawa kepada pengaktifan neurotransmitasi glutamatergik di kawasan tegegalal ventral, yang seterusnya mengaktifkan neuron dopaminergik mesolimbi yang memperlihatkan kepada nukleus accumbens. Sama ada peningkatan kepekatan asid glutamat yang terdapat di kawasan tegegalal ventral selepas suntikan oxytocin ke dalam subiculum ventral dilepaskan dari neuron yang berasal dari subikulum atau di kawasan otak lain (misalnya, korteks prefrontal) tidak diketahui pada masa ini. Walau bagaimanapun, ini menyebabkan pengaktifan neuron dopaminergik mesolimbi dan pembebasan dopamin dalam nukleus accumbens. Di sini, pengaktifan reseptor dopamin membawa kepada pengaktifan neuron dopaminergik incerto-hypothalamic, melepaskan dopamin dalam nukleus paraventricular, dengan itu mengaktifkan neuron oksitosinergik yang memperlihatkan kepada saraf tunjang dan mengiringi ereksi zakar (lihat di atas dan Melis et al., 2007, 2009a; Succu et al., 2008).

2.4. The amygdala

Amygdala adalah kawasan otak lain yang kaya dengan serat dan reseptor oxytocin (lihat Freund-Mercier et al., 1987; Vaccari et al., 1998; Uhl-Bronner et al., 2005). Oxytocin di sini difikirkan terlibat dalam fungsi yang berlainan, dari anxiolysis, memori sosial dan kognisi, pembelajaran sosial yang diperkuatkan, empati emosi, pemprosesan muka emosi dan ketakutan pada manusia kepada fungsi ereksi dan tingkah laku seksual (lihat Kondo et al., 1998; Dominguez et al., 2001, Ebner et al., 2005, Huber et al., 2005; Domes et al., 2007; Petrovic et al., 2008; Lee et al., 2009; Donaldson and Young, 2009; Hurlemann et al. , 2010). Walau bagaimanapun, keupayaan oxytocin untuk mendorong ereksi zakar pada tikus lelaki apabila diinduksi dalam nukleus kortikal posteromedial amygdala ditemui baru-baru ini (Melis et al., 2009b). Tindak balas ini berlaku bersamaan dengan peningkatan konsentrasi dopamin selular tambahan dalam dailat yang diperolehi dari cengkerang nukleus accumbens, seperti yang dijumpai selepas suntikan oxytocin ke dalam subiculum ventral (Melis et al., 2009b). Mekanisme yang mana oxytocin disuntikkan ke dalam nukleus kortikal posteromedial amygdala menginduksi ereksi zakar tidak diketahui pada masa ini. Data yang ada menunjukkan bahawa kedua-dua penderaan zakar dan peningkatan dalam kepekatan dopamine ekstra selular dalam dailat yang diperolehi daripada akujen nukleus diantara pengaktifan reseptor oksitosinergik, kerana kedua-dua tindak balas telah dimansuhkan oleh antagonis reseptor oxytocin d (CH2) 5Tyr ( Me) 2-Orn8-vasotocin disuntikkan dalam nukleus amygdala beberapa minit sebelum oxytocin (Melis et al., 2009b).

Sebarang mekanisme oxytocin diaktifkan di nukleus kortikal posteromedial amygdala, tindak balas seksual yang disebabkan oleh peptida dihapuskan oleh sekatan semua reseptor dopaminergik dengan cis-flupenthixol yang disuntik ke dalam cangkerang nukleus accumbens dan oleh blokade reseptor NMDA dengan ( +) MK-801 disuntik ke dalam kawasan tegegalal ventral, tetapi tidak ke dalam nukleus accumbens, seperti yang ditemui untuk pendirian zakar yang disebabkan oleh oksitosin yang disuntik ke dalam subiculum ventral (Melis et al., 2009b). Ini menunjukkan bahawa oxytocin menyuntik ke dalam nukleus posteromedial amygdala mengaktifkan neurotransmiter asid glutamat di kawasan tegegal ventral. Ini menyebabkan pengaktifan neuron dopaminergik mesolimbik, yang membawa kepada pendirian zakar. Memandangkan kajian menunjukkan jalur saraf menghubungkan nukleus amigdala ini dengan subiculum ventral (Canteras et al., 1995, Perancis dan Totterdell, 2003), penemuan ini menimbulkan kemungkinan bahawa interaksi mungkin wujud di antara kedua-dua kawasan otak ini, walaupun secara langsung Jalur dari amygdala sama ada kepada nukleus accumbens atau kawasan tegmental ventral telah diterangkan (Kelley dan Domesick, 1982; Witter, 2006).

2.5. Kord rahim

Saraf tunjang adalah satu lagi bidang sistem saraf pusat yang mengandungi serat dan reseptor oxytocinergic (Freund-Mercier et al., 1987; Uhl-Bronner et al., 2005), di mana oxytocin menginduksi ereksi zakar (Tang et al., 1998 ; Veronneau-Longueville et al., 1999; Giuliano dan Rampin, 2000; Giuliano et al., 2001). Seperti yang teringat di atas, serat oxytocinergic ini berasal dari nukleus paraventricular hipotalamus dan menyumbang kepada jalur menurun yang mengendalikan neuron spinal autonomik yang mengantara ereksi zakar. Sesungguhnya gentian ini membuat kontak sinaptik dalam tanduk dorsal preganglionik simpatik dan parasympathetic cell columns di saluran thoraco-lumbar dan lumbo-sacral dengan neurons tulang belakang yang menyerap corpora penis cerah (Marson dan McKenna, 1996, Giuliano dan Rampin, 2000, Giuliano et al. , 2001). Hubungan sinaptik ini ditunjukkan oleh pelabelan neuron tulang belakang yang berasal dari zakar dan mencapai saraf tunjang dengan tracers retrograde tertentu yang disuntik ke dalam corpora cavernous, digabungkan dengan kajian mikroskopi berganda dan mikroskopi berganda (Tang et al., 1998; Veronneau-Longueville et al., 1999). Sejajar dengan kajian-kajian ini, dalam tikus jantan yang berangkai dalam suntikan intrathecal dos kumulatif oxytocin pada lumbo-sacral, tetapi tidak di peringkat thoraco-lumbar, tekanan intracavernous meningkat dengan cara bergantung. Kesan ini telah dimansuhkan oleh blokade reseptor oxytocinergic dengan d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocin dan oleh seksyen saraf pelvic (Giuliano dan Rampin, 2000; Giuliano et al., 2001). Keputusan ini menunjukkan bahawa oxytocin, yang bertindak pada korda tulang belakang lumbo-sacral, meningkatkan tekanan intracavernous, dan menyarankan bahawa oxytocin, yang dikeluarkan semasa pengaktifan fisiologi nucleus paraventricular adalah pengaktif kuat neuron pro-ereksi tulang belakang yang memperlihatkan kepada corpora yang besar. Menariknya, neuron tulang belakang pro-erektil yang mana oxytocin bertindak untuk memberi kesan pro-ereksi, juga menerima kontak sinaptik dari neuron serotoninergik yang berasal dari nukleus paragigantocellularis pembentukan reticular medulla oblongata (Marson dan McKenna, 1992, Tang et al ., 1998). Pemusnahan neuron serotoninergik ini memudahkan refleks ejakulasi dan refleks zakar dalam tikus lelaki (Marson dan McKenna, 1992; Yells et al., 1992). Oleh kerana ubat-ubatan yang merangsang reseptor 5HT2C memudahkan pendirian zakar apabila diberikan intracerebroventricularly, tetapi tidak ke dalam nucleus paraventricular, dan ubat-ubatan yang menghalang reseptor 5HT2C mengurangkan juga dopamin agonistand oxytocin yang disebabkan penahan zakar, manakala antagonis dopamin tidak mengurangkan ereksi penis yang disebabkan oleh agonist 5HT2C lihat Stancampiano et al., 1994 dan rujukan di dalamnya), juga telah dicadangkan bahawa oxytocin memudahkan tindakan reseptor 5HT2C pro-erectile pada tahap korda tulang belakang lumbo-sacral (Stancampiano et al., 1994). Alternatifnya, oxytocin mungkin mempengaruhi aktiviti neuron serotoninergik menuruni tulang belakang dengan bertindak secara langsung dalam nukleus paragigantocellularis, di mana neuron ini berasal (lihat Stancampiano et al., 1994).

3. Interaksi antara oxytocin, dopamin dan asid glutamat dalam sistem saraf pusat dan pendirian zakar

Seperti yang teringat dalam Seksyen 1, semua neuron oksitosinergik yang terdapat dalam sistem saraf pusat berasal dari nukleus paraventrikular dan struktur sekitarnya. Aktiviti neuron ini berada di bawah kawalan neurotransmitter yang berbeza dan / atau neuropeptida. Antara yang paling banyak dikaji di paras paraventricular ialah dopamin, asid glutamat, asid gamma-aminobutyric (GABA), oksida nitrat, endokannabinoid, peptida opioid, peptida pembebasan hormon pertumbuhan, peptida berkaitan VGF dan oxytocin sendiri. Dopamin, asid glutamat, hormon pertumbuhan yang melepaskan peptida, peptida yang berasal dari VGF dan oxytocin adalah perangsang, contohnya, sebatian-sebatian ini dan agonisnya memudahkan ereksi zakar apabila disuntik ke dalam nucleus paraventricular, manakala GABA, peptida opioid dan endokannabinoid adalah halangan, contohnya, sebatian ini atau agonis mereka menghalang ereksi zakar (lihat Meisel dan Sachs, 1994, Witt dan Insel, 1994, Argiolas dan Melis, 1995, 2004, 2005, Giuliano dan Rampin, 2000, 2004, McKenna, 2000; Andersson, 2001; Hull et al., 2002).

Beberapa baris bukti eksperimental menunjukkan bahawa neuron oksitosinergik ini dan neuroteptik dan neuropeptida di atas terlibat dalam mengawal fungsi erektil dan tingkah laku seksual dalam konteks fisiologi yang berbeza. Selain itu, oxytocin dikeluarkan di kawasan otak tambahan hypothalamic, seperti kawasan tegegalal ventral, hippocampus dan kawasannya, amygdala dan saraf tunjang boleh mempengaruhi aktiviti neuron di mana sinaps oksitosinergik menghalang. Pada masa ini, satu-satunya neuron penting untuk penderaan zakar yang mana sinaps oksitosinergik menghalang, dikenal pasti dengan pasti, adalah sel-sel badan neopol dopaminergik mesolimbic kawasan tegegalal ventral caudal yang memperlihatkan kepada shell nukleus accumbens (Melis et al., 2007 , Succu et al., 2008), dan neuron spinal pro-erectile yang memperlihatkan dari saluran lumbo-sacrral ke corpora gua (lihat Giuliano dan Rampin, 2000; Giuliano et al., 2001) (lihat juga Bahagian 2.2 dan 2.5) . Sesungguhnya, walaupun sinaps dan reseptor oksitosinergik juga dikenal pasti di subiculum ventral, amygdala dan saraf tunjang, kawasan yang semuanya penting untuk pendirian zakar (lihat di atas), di kawasan ini jenis neurotransmitter / s hadir di neuron pada yang endings saraf oksitosinergik, masih tidak diketahui.

Bahagian kajian ini meringkaskan secara ringkas kesusasteraan baru-baru ini tentang mekanisme yang mendasari kesan pro-erect dari oxytocin yang disuntik ke dalam kawasan tegar ventral caudal, subiculum ventral hippocampus dan dalam saraf tunjang. Perhatian khusus diberikan kepada interaksi peptida dengan asid dopamin dan glutamat dalam bidang ini dan pada peranan interaksi ini boleh dimainkan dalam kawalan pusat fungsi ereksi. Ringkasan ringkas tentang kesan-kesan dopamin dan asid glutamat pada neuron oksitosinergik dalam nukleus paraventrikular, yang juga memainkan peranan penting dalam fungsi ereksi disediakan terlebih dahulu, untuk menjadikan pembaca sedar tentang keadaan awal penyelidikan dalam bidang ini, seperti kajian-kajian ini telah dikaji semula secara meluas (lihat Argiolas dan Melis, 1995, 2004, 2005, Melis dan Argiolas, 2003). Juga dalam kes ini, perhatian khusus diberikan kepada keputusan yang paling baru-baru ini, yang menunjukkan peranan penting untuk kedua-dua pautan dopamine-oxytocin dan pautan asid-oxytocin glutamat bukan sahaja dalam prestasi seksual (penis ereksi dan copulasi), tetapi juga dalam hubungan seksual rangsangan dan motivasi seksual.

3.1. Interaksi dopamine-oxytocin dalam nucleus paraventricular

. keupayaan agonis dopamin untuk mendorong pendirian zakar dengan mengaktifkan neuron oksitosinergik pusat telah dicadangkan dengan segera selepas penemuan bahawa apomorphine menginduksi ereksi penis apabila disuntik ke nukleus paraventricular (Melis et al., 1987) apabila antagonis reseptor oxytocin d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocin disuntik intracerebroventricularly (icv) mampu mengurangkan ereksi penis hampir tidak hanya disebabkan oleh oxytocin diberikan icv, tetapi juga oleh apomorphine, diberikan subcutaneously (Argiolas et al., 1987b). Keputusan ini diikuti oleh kajian-kajian lain yang memperlihatkan hasil yang sama apabila d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocin diberi icv dan apomorphine diberikan secara langsung ke dalam nucleus paraventricular (Melis et al., 1989b)memaparkan bahawa agonis dopamine mendorong pendirian zakar dengan mengaktifkan neuron oksitosinergik paraventricular yang memperlihatkan kepada kawasan otak tambahan hypothalamic dan khususnya kepada saraf tunjang (lihat Argiolas dan Melis, 1995, 2004, 2005). Selaras dengan hipotesis ini, dalam tikus anestetik, blokade reseptor oxytocinergic lumbo-sacral oleh antagonis reseptor oksitosin bukan peptida baru-baru ini didapati mampu memansuhkan kenaikan yang disebabkan oleh apomorphine dalam tekanan intracavernn yang disebabkan oleh apomorphine agonist dopamin, yang menyediakan bukti untuk laluan oxytocinergic paraventriculo-tulang belakang yang terlibat dalam pendirian zakar (Baskerville et al., 2009).

Pengajian yang bertujuan untuk pengenalan penerima reseptor dopamine yang bertanggungjawab untuk induksi ereksi zakar, mendedahkan bahawa juga dalam agonis penerima reseptor nukleus dopamin yang mendorong penahan zakar dengan bertindak pada reseptor dopamin dari keluarga D2, seperti yang didapati dengan agonis reseptor dopamin yang diberikan secara sistematik (lihat Melis et al., 1987; Eaton et al., 1991; Melis dan Argiolas, 1995a). Oleh itu, apomorphine, agonis reseptor D1 / D2 yang bercampur-campur, dan quinpirole, yang agonist D2 reseptor yang berkesan, tetapi bukan SKF 38393, agonis reseptor D1 yang terpilih, yang disuntik ke dalam nukleus hipotalamus ini dapat menyebabkan penderaan zakar dalam cara yang bergantung kepada dos , dan tindak balas seksual yang disebabkan oleh agonis reseptor D2 ini dimansuhkan oleh antagonis reseptor D2, seperti haloperidol dan l-sulpiride, tetapi bukan oleh SCH 23390, antagonis reseptor D1 selektif (Melis et al., 1987). Keupayaan apomorphine untuk mendorong ereksi zakar apabila disuntik ke dalam nucleus paraventricular juga disahkan oleh kajian telemetri yang menunjukkan bahawa agonis dopamin yang diberikan ke dalam nucleus paraventricular dapat meningkatkan tekanan intracavernous dalam menyembuhkan tikus lelaki tanpa mengubah tekanan darah sistemik (Chen et al. , 1999, Giuliano dan Allard, 2001), yang ditemui selepas suntikan sistemik (Bernabè et al., 1999). Kajian-kajian ini juga mengesahkan peranan utama reseptor D2, kerana agonis reseptor D1 biasanya didapati tidak dapat meningkatkan tekanan intracavern apabila disuntik ke dalam nucleus paraventricular (Chen et al., 1999).

Beberapa baris bukti percubaan kemudiannya didapati menunjukkan bahawa reseptor paraventricular D2, yang rangsangan mendorong pendirian zakar, terletak pada sel-sel sel neuron oksitosinergik. Pertama, nukleus paraventricular mengandungi terminal saraf dopaminergik yang tergolong dalam neuron dopaminergik yang disebut incertohypothalamic. Badan-badan sel neuron ini terletak di dalam kumpulan A13 dan A14 daripada Dahlstrom dan Fuxe (1964), terdapat banyak struktur hypothalamic, termasuk neuron oxytocinergic paraventricular yang memperlihatkan kepada neurohypophysis dan / atau ke kawasan otak tambahan hypothalamic (Buijs et al., 1984; Lindvall et al., 1984).

Penglibatan neuron-neuron dopaminergik ini di paras paraventricular dalam kawalan penderaan zakar dan copulasi disokong oleh kajian mikrodialisis yang menunjukkan bahawa kepekatan dopamine ekstraselular dan asid 3,4-dihydroxyphenylacetic (DOPAC), metabolit utama, dinaikkan dalam dail yang diperolehi nukleus paraventricular tikus jantan yang kuat seksual yang menunjukkan ereksi bukan hubungan apabila dimasukkan ke dalam kehadiran wanita yang menerima ovariektomi estrogen + progesteron-primed (Melis et al., 2003).

Peningkatan kepekatan dopamine dan DOPAC lebih tinggi apabila perkongsian dengan wanita yang diterima adalah dibenarkan (Melis et al., 2003), seperti yang terdapat di kawasan preoptic medial (Hull et al., 1995) dan di dalam nukleus accumbens (Pfaus dan Everitt, 1995). Kedua, beberapa kajian menunjukkan bahawa pendirian zakar yang disebabkan oleh rangsangan reseptor D2 paraventricular, dimediasi oleh oxytocin yang dikeluarkan di kawasan-kawasan ini. Oleh itu, apomorphine diberikan pada dos yang mendorong penahan zakar didapati dapat meningkatkan kepekatan oksitosin, bukan hanya dalam plasma tikus dan monyet (Melis et al., 1989a, Cameron et al., 1992), tetapi juga dalam otak yang lebih hipotalamik kawasan, seperti hippocampus (Melis et al., 1990). Selaras dengan keputusan ini, apomorphine yang disuntik ke dalam nucleus paraventricular pada dos yang mendorong ereksi zakar baru-baru ini menunjukkan peningkatan kepekatan dopamine tambahan selular dalam nukleus accumbens, kesan yang dikurangkan oleh antagonis reseptor oxytocin d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocin disuntik ke kawasan tegegalal ventral (Succu et al., 2007; Melis et al., 2009a) (lihat juga Bahagian 4). Ketiga, lesi elektrolitik dua hala nukleus paraventricular, yang hampir sepenuhnya menghilangkan oxytocin dari kawasan otak tambahan hypothalamic (Hawthorn et al., 1985), menghilangkan ereksi zakar yang disebabkan oleh apomorphine (Argiolas et al., 1987a), dan antagonis reseptor oxytocin selektif diberikan kepada ventrikel sisi, tetapi tidak ke dalam nucleus paraventricular, mengurangkan dos yang bergantung kepada apomorphineinduced erection penis dengan potensi selari dengan sebatian ini dalam menghalang reseptor oxytocin (Melis et al., 1989b). Antagonis reseptor Oxytocin juga sangat kuat dalam mengurangkan fasilitasi tingkah laku seksual lelaki yang tidak hanya disebabkan oleh oxytocin, tetapi juga oleh apomorphine (Argiolas et al., 1988, 1989).

Mengenai mekanisme yang mana reseptor D2 diaktifkan oleh dopamin atau oleh agonis reseptor dopamin, meningkatkan aktiviti neuron oksitosinergik, dengan itu melepaskan oxytocin di kawasan otak ekstrahipotalamik dan di saraf tunjang, banyak data eksperimenmenguatkan hipotesis bahawa rangsangan reseptor D2 meningkatkan kepekatan ion CaSNUMX + intraselular di dalam sel-sel sel neuron oksitosinergik, yang membawa kepada pengaktifan nitrik oksida-sintase, enzim yang bergantung kepada Ca2 + -modulin, yang terdapat dalam badan sel ini (Vincent dan Kimura, 1992; Torres et al., 1993; Sanchez et al., 1994; Sato-Suzuki et al., 1998). Peningkatan pengeluaran nitrik oksida menyebabkan pengaktifan neuron oksitosinergik. Oleh itu, (1) apomorphineinduced erection penis dihalang oleh penyekat saluran kalsium organik dan by_-conotoxin GVIA, penyekat kuat dan selektif Ca2 + yang bergantung kepada voltan saluran N-jenis (McCleskey et al., 1987), yang diberikan kepada paraventricular nukleus (lihat Argiolas et al., 1990, dan rujukan di dalamnya); (2) ereksi zakar yang disebabkan apomorphine dicegah oleh inhibitor nitrik oksida-sintase yang diberikan ke dalam nucleus paraventricular (Melis et al., 1994c); dan apomorphine (3) apomorphine dan agonis reseptor D2 yang lain yang diberikan pada dos yang mendorong pendinginan zakar meningkatkan penghasilan oksida nitrat di dalam deringat paraventricular yang diperolehi oleh microdialysis intra-cerebral, peningkatan yang dikurangkan oleh inhibitor oksida-synthase paraventricular yang diberikan pada dos yang mengurangkan Reseptor D2 menegaskan pendirian ereksi zakar (Melis et al., 1996). Mekanisme dengan cara nitrik oksida mengaktifkan neuron okstokinergik paraventricular, masih tidak diketahui, walaupun data yang ada mencadangkan bahawa oksida nitrat berperanan sebagai utusan intraselular dan silikon guanylate tidak terlibat. Sesungguhnya, analog fosfodiesteraseristant aktif GMP siklik, 8-bromo-kitaran GMP, didapati tidak dapat mendorong pendirian zakar apabila diberikan ke dalam nucleus paraventricular (Rajah 2) (lihat Melis dan Argiolas, 1995b dan sebutan di dalamnya).

Tafsiran di atas sering dianggap tidak meyakinkan, terutamanya kerana rangsangan dopamin D2 reseptor biasanya digabungkan untuk penghambatan dan bukannya pengujaan badan-badan sel neuron yang mengandungi reseptor-reseptor ini melalui mekanisme yang digabungkan dengan protein G yang berbeza (lihat Sokoloff dan Schwartz, 1995). Walau bagaimanapun, penjelasan yang mungkin untuk percanggahan ini, yang selaras dengan rangsangan langsung neuron oksitosinergik paraventricular oleh dopamin, telah dicadangkan baru-baru ini oleh penemuan G protein-ditambah dopamine D4 reseptor, ahli keluarga reseptor D2 (D2, D3 dan D4), rangsangan yang meningkatkan peningkatan Ca2 + dalam persediaan sel yang mengandungi versi klon reseptor subtipe reseptor ini (Moreland et al., 2004). Lebih penting lagi, agonis reseptor D4 selektif (contohnya, ABT 724) (N-methyl-4- (2-cyanophenyl) piperazynil-3methylbenzamide maleate) didapati mampu mendorong pendirian zakar pada tikus jantan apabila diberikan secara sistemik (Brioni et al. 2004). Kesan ini tidak dijumpai dengan agonis subtype reseptor D2 selektif PNU-95666E (R-5,6-dihydro-N, N-dimetil-4Himidazo [4,5,1-i] quinolin-5-amine) (Hsieh et al., 2004) juga tidak dapat meningkatkan kemasukan Ca2 + dalam persediaan sel yang mengandungi versi klon dari subtipe reseptor D4 (Brioni et al., 2004; Moreland et al., 2004). Selaras dengan hipotesis dan penemuan di atas, PD 168,077 (N-methyl-4- (2-cyanophenyl) piperazynil-3methylbenzamide maleate), PIP-3EA (2- [4-methoxyphenyl) piperazin-2-ylmethyl] [1-a] piridine) dan agonis reseptor D1,2 selektif lain (Heier et al., 4; Melis et al., 1997b; Löber et al., 2006), didapati dapat menyebabkan penderaan zakar semasa disuntik secara sistematik, nukleus paraventrikular, walaupun kurang efektif daripada apomorfin. Kesan pro-ereksi dari agonis reseptor D2009 ini dicegah oleh reseptor D4 yang dipilih oleh L-745,870 (3- (4- [chlorophenyl] piperazin-1-yl) -methyl-1H-pyrrolo [2,3-B] pyridine trihydrochloride) antagonis (Patel et al., 4; Melis et al., 1997, 2005b; Löber et al., 2006).

Akhirnya, kesan pro-erectile dari agonis reseptor D4 di atas juga dikurangkan oleh inhibitor nitrat oksida-sintase, yang diberikan kepada nukleus paraventricular, dan oleh d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocin, antagonis reseptor oxytocin selektif diberikan icv tetapi tidak dalam nucleus paraventricular. Keputusan ini selaras dengan hipotesis bahawa agonis reseptor D4 juga merangsang neuron oksitosinergik dengan mengaktifkan nitric oxide-synthase, dan melepaskan oxytocin dalam kawasan otak extrahypothalamic, yang seterusnya memudahkan ereksi penis, seperti yang ditunjukkan untuk apomorphine dan agonis D2 klasik (Melis et al ., 2005, 2006b; Löber et al., 2009).

Penemuan di atas juga menyokong hipotesis bahawa dopamin menggalakkan pendirian zakar dengan bertindak pada reseptor D4 yang terletak di badan-badan sel neuron oksitosinergik paraventricular, dan yang menyebabkan peningkatan Ca2 + masuk ke dalam sel-sel sel neuron oksitosinergik, yang membawa kepada peningkatan pengeluaran oksida nitrat. Nitric oxide seterusnya mengaktifkan neuron oksitosinergik untuk melepaskan oxytocin di kawasan otak tambahan hypothalamic dan dalam saraf tunjang, sebagaimana telah dibincangkan. Dalam hal ini, perlu diperhatikan bahawa reseptor dopamin telah dikenalpasti dalam sel-sel sel neuron oksitosinergik dalam nukleus paraventricular hanya baru-baru ini dengan kajian immuno-fluoresens berganda dengan tinggi selektif D2, D3 dan D4 antibodi reseptor dan dengan antibodi oksitosin. Kajian-kajian ini telah menunjukkan ungkapan ketiga-tiga subtipe D2receptor (D2, D3 dan D4), yang diselaraskan secara berasingan di dalam sel-sel sel neuron oksitosinergik dalam nukleus paraventricular (dan juga dalam nukleus supraoptik dan medan preoptik medial) (Baskerville dan Douglas, 2008; Baskerville et al., 2009).

Ini memberikan sokongan neuroanatomik yang kuat kepada kemungkinan bahawa agonis reseptor dopamin dan dopamin dari jenis D2 mendorong pendirian zakar dengan mengaktifkan neuron oksitosinergik secara langsung yang memperlihatkan kawasan otak ekstrahipotalamik yang teringat di atas, contohnya, saraf tunjang, kawasan tegegal ventral, hippocampus dan amygdala. Walau bagaimanapun, penemuan ini tidak memberi sebarang bantuan untuk pengenalpastian subtipe reseptor D2, yang rangsangannya menyebabkan tindak balas ereksi. Malangnya, tidak ada bantuan yang boleh diperolehi walaupun dari kajian yang bertujuan mengenal pasti neuron oksitosinergik yang diaktifkan oleh agonis reseptor dopamin dalam nucleus paraventricular. Malah, walaupun terdapat pelbagai jenis subtip penerima reseptor dopamin, sama ada agonis penerima reseptor dopamin (contohnya apomorphine), atau agonis reseptor D2 selektif (contohnya, quinpirole, yang bertindak pada semua subtipe reseptor D2) atau penyebab agonis reseptor D4 selektif pengaktifan neuron oksitosinergik, seperti yang diukur oleh peningkatan protein FOS dalam neuron oksitosinergik parvasarellat nukleus paraventricular (Bitner et al., 2006). Walau bagaimanapun, penemuan ini telah dipersoalkan baru-baru ini, kerana peningkatan protein FOS dalam neuron okstokinergik paraventricular didapati hanya apabila ereksi penis diinduksi oleh quinololane, yang bertindak terutamanya pada subtip reseptor D2 dan D3, tetapi bukan oleh PD 168077, agonis reseptor D4, walaupun keupayaan kedua-dua sebatian untuk mendorong tindak balas seksual (Baskerville et al., 2009).

Eksperimen selanjutnya dengan agonis selektif dari subtip penerima reseptor D2 (terutamanya D2 dan D3) kemudiannya diperlukan untuk mengenal pasti peranan tepat setiap subtipe penerima reseptor dopamin dalam mengawal fungsi ereksi di paras paraventricular. Dalam hal ini, seperti yang telah ditarik balik sebelum ini, apomorphine, yang bertindak dengan kuat pada semua subtipe penerima reseptor dopamin (lihat Brioni et al., 2004, dan sebutan di dalamnya), jauh lebih berkesan daripada agonis reseptor D4 untuk menggerakkan ereksi zakar apabila disuntik ke dalam paraventricular nukleus. Ini mungkin dijelaskan oleh pertalian apomorphine yang lebih tinggi pada reseptor D4 jika dibandingkan dengan agonis reseptor D4 yang diuji, atau secara alternatif, agonis reseptor D4 boleh bertindak sebagai agonis separa reseptor D4, atau pengaktifan bersamaan dengan subtip reseptor dopamin yang berbeza dengan apomorphine boleh menghasilkan pengaktifan neuron oksitosinergik yang lebih tinggi yang mengantara pendirian zakar, daripada pengaktifan oleh agonis reseptor D2 dari subjenis D4 reseptor sahaja.

Interaksi antara reseptor D1 dan D2 dopamin telah dijelaskan dalam kawalan tingkah laku seksual di peringkat kawasan preoptik medial (lihat Hull et al., 1989). Dalam kes ketidakmampuan agonis reseptor D2 yang terpilih untuk menggerakkan ereksi penis (Hsieh et al., 2004) akan disahkan (tetapi lihat Depoortère et al., 2009), misalnya juga selepas menyuntikkan sebatian ini ke dalam nucleus paraventricular , peranan penting untuk reseptor D3 sahaja atau bersama-sama dengan reseptor D4 dalam pengaktifan neuron oksitosinergik yang mengantara ereksi zakar perlu dianalisis secara terperinci (lihat Baskerville et al., 2009). Sayangnya, D2 dan Agonis reseptor D3 terpilih (contohnya, yang berbeza dalam afiniti mereka untuk kedua-dua subtipe reseptor ini untuk sekurang-kurangnya empat / lima perintah magnitud dalam vitro) tidak tersedia pada masa ini. Atas sebab ini, cadangan baru-baru ini bahawa reseptor D3 memeterai ereksi penis yang diinduksi oleh agonis reseptor D2 klasik, yang berdasarkan terutamanya pada keupayaan menentang antagonis reseptor D3 yang dicirikan dalam eksperimen in vitro, untuk mengurangkan ereksi penis yang disebabkan oleh agonis D2 klasik, seperti apomorphine, quinpirole dan pramipexole, yang secara aktif mengaktifkan semua subtip penerima reseptor D2 (Collins et al., 2009), pastinya perlu disahkan dengan eksperimen lain. Pengesahan ini juga perlu kerana tiada kesan agonis reseptor D4 pada ereksi zakar didapati dalam kajian ini, dengan kontras dengan keputusan kajian yang disebut di atas, yang menunjukkan kesan pro-erectile agonis reseptor D4. Malah, keupayaan apomorphine untuk mendorong penderaan zakar (dan menguap) dalam tikus reseptor reseptor D4 dengan potensi yang serupa dengan yang dilihat dalam tikus reseptor jenis D4 reseptor liar dan keupayaan antagonis reseptor D3 untuk menghapuskan tindak balas apomorphine pada haiwan ini ( Collins et al., 2009) tidak boleh dianggap sebagai bukti muktamad untuk peranan terpilih daripada subtipe reseptor D3 dalam ereksi penis yang disebabkan oleh agonis D2 reseptor. Perbezaan spesies berbeza, kajian neuropeptor / neuropeptide dan / atau neurotransmitter / neuropeptide ablation gen reseptor (neurotransmitter / neuropeptide dan / atau neurotransmitter / neuropeptide reseptor knockout animals) biasanya menambah kekeliruan dan komplikasi lebih lanjut dalam pengesahan peranan seksual putative neurotransmitter dan / atau neuropeptida dan reseptor mereka. Iaitu, ablasi gen oxytocin menghasilkan oxytocin mengetuk tikus yang pasangan dan mengawan biasanya, seolah-olah oxytocin tidak diperlukan untuk mengawan dan copulasi. Juga tikus tikus oxytocin wanita homozygous menunjukkan perkahwinan yang normal dan parturition, walaupun dengan kemerosotan ketara susu letdown (Nishimori et al., 1996; Young et al., 1996). Ablasi gen yang mengodkan synthase neuronal nitric oxide, juga menghasilkan synthase nitrik oksida yang mengetuk tikus yang pasangan dan mengawan biasanya (Huang et al., 1993). Walau bagaimanapun, penemuan ini mungkin menunjukkan ciri penting fisiologi pembiakan, iaitu, kelebihan sistem yang terlibat dalam kawalannya di peringkat pusat dan persisian.

Keterlaluan semacam itu sememangnya merupakan sumber evolusi, kerana ia menjamin laluan gen kepada generasi akan datang untuk survival spesies. Oleh itu, hakikat bahawa ablasi gen reseptor D4 tidak mengubah kesan pro-erectile apomorphine, mencadangkan bahawa reseptor D4, seperti oxytocin dan nitric oxide, hanya beberapa mediator yang bekerja dalam sistem yang mengawal fungsi ereksi, dan bukannya mencadangkan bahawa tidak ada peranan untuk reseptor ini dalam mengawal ereksi zakar dan tingkah laku seksual. Kegagalan agonis D4 untuk mendorong pendirian zakar apabila diberikan secara sistematik kepada tikus-tikus lelaki dari pelbagai strain baru-baru ini dilaporkan oleh kajian lain (Depoortère et al., 2009). Walau bagaimanapun, berbeza dengan karya Collins et al. (2009), dan untuk membuat gambaran mengenai peranan subtip reseptor D2 yang berbeza dalam kawalan ereksi zakar yang lebih membingungkan, kajian ini juga menunjukkan bahawa antagonis penerima reseptor D3 selektif yang diberikan secara sistematik tidak dapat mengurangkan ereksi zakar yang disebabkan oleh apomorphine tikus lelaki strain lebih sensitif terhadap kesan pro-erectile apomorphine, manakala tindak balas seksual (dan menguap) telah bertentangan dengan antagonis D2 selektif L-741,626 (3 - [[4- (4-chlorophenyl) -4-hydroxypiperidin -1-yl] methyl-1H-indole), yang mengarahkan pengarang untuk mencadangkan bahawa reseptor D2, dan bukan reseptor D3 dan D4, adalah mereka yang memainkan peranan penting dalam ereksi penis yang disebabkan oleh agonist D2 (Depoortère et al., 2009). Akhir sekali, kemungkinan kesan pengujaan agonis reseptor dopamin pada neuron oksitosinergik yang mengantara ereksi penis, sekurang-kurangnya sebahagiannya, secara tidak langsung bukan langsung, misalnya, pengantara atau dipengaruhi oleh perubahan dalam aktiviti neuropeptida neurotransmitter lain yang dapat memodulasi aktiviti neuron oksitosinergik dalam nukleus paraventricular, tidak dapat diketepikan sepenuhnya.

3.2. Interaksi asam-oxytocin glutamat dalam nucleus paraventricular

Nukleus paraventricular hypothalamus sangat kaya dengan sinaps yang mengandungi asid amino excitatory sebagai neurotransmitter (contohnya, asid glutamat dan asid aspartik) (Van Den Pol, 1991). Asid amino excitatory dalam nukleus ini terlibat dalam pelbagai fungsi, termasuk ereksi zakar dan tingkah laku seksual (Roeling et al., 1991; Melis et al., 1994b, 2000, 2004b). Oleh itu, asid N-methyl-d-aspartic (NMDA), agonist selektif bagi subjenis reseptor NMDA, tetapi bukan (±) -_- amino-XOUM-hydroxy-3-methyl-isoxazole-5- propionic acid (AMPA) , agonist terpilih dari subtip reseptor AMPA atau (±) -trans (4) -amino-1-siklopentane dicarboxilic acid (ACPD), seorang agonis terpilih dari subtype reseptor metabotropik, didapati mampu mendorong pendirian zakar semasa disuntik ke dalam nukleus paraventrikular tikus yang bebas bergerak (Melis et al., 1,3b). Kesan pro-ereksi 1994 MR Melis, A. Argiolas / Neuroscience dan Biobehavioral 948 (35) 2011-939 NMDA dihalang oleh (+) MK-955, antagonis reseptor NMDA yang tidak kompetitif (Woodruff et al., 801 ), disuntik ke dalam nucleus paraventricular (Melis et al., 1987b). Selaras dengan keputusan ini, dalam kajian telemetri yang bertujuan untuk memantau tekanan intracavernn, NMDA didapati jauh lebih aktif daripada agonis subjenis reseptor asid amino excitatory yang lain apabila disuntik ke dalam nucleus paraventricular dalam meningkatkan tekanan intracavernosal dalam tikus jantan atau awet anestetik (Zahran et al., 1994, Chen dan Chang, 2000).

Seperti yang dicadangkan di atas untuk oxytocin dan dopamin, kemungkinan bahawa reseptor NMDA yang mengiringi ereksi penis terletak di sel-sel sel neuron oksitosinergik, memandangkan ujung-ujung saraf asid amino yang menggangu pada sel-sel sel oksitosinergik dalam nukleus paraventricular (Van Den Pol, 1991). Dalam analogi dengan apa yang ditemui dengan agonis reseptor dopamin, kesan pro-erectile NMDA nampaknya dimediasi oleh pengaktifan neurotransmission oksitosinergik, dimansuhkan oleh antagonis oxytocin d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocin diberikan icv, tetapi tidak ke dalam nucleus paraventricular (lihat Argiolas dan Melis, 1995, 2004, 2005 dan rujukan di dalamnya). Begitu juga, pengaktifan NMDA yang diakibatkan oleh neurotransmitasi oksitosinergik juga sekunder terhadap pengaktifan oksida-sintase nitrik, memandangkan ereksi zakar yang disebabkan NMDA dihalang oleh inhibitor nitrik oksida-sintase (metil ester N-Nitro-N-methyl-arginine dan N- metil-thio-l-citrulline) yang diberikan kepada nukleus paraventricular, dan NMDA menyuntik nukleus paraventricular pada dos yang mendorong pendirian zakar, meningkatkan pengeluaran oksida nitrat dalam nukleus hipotalamus (lihat Argiolas dan Melis, 1995, 2004, 2005 dan rujukan di dalamnya ). Bagi agonis reseptor dopamine, pengaktifan nitrogen oxidesynthase oleh NMDA mungkin juga menengah kepada peningkatan Ca2 + peningkatan sel badan oxytocinergic melalui reseptor NMDA yang disambungkan dengan saluran Ca2 + seperti yang ditunjukkan dalam beberapa sediaan neural (untuk semakan lihat Snyder, 1992; Southam dan Garthwaite, 1993, Schuman dan Madison, 1994 dan rujukan di dalamnya). Nitric oxide seterusnya mengaktifkan neurotransmission oksitosinergik (lihat di atas). Asal-usul unjuran glutamatergik yang mengaktifkan neuron oksitosinergik paraventricular yang menengahi ereksi zakar tidak diketahui, walaupun beberapa bukti neuroanatomi dan electrophysiological menunjukkan bahawa mereka mungkin berasal, sekurang-kurangnya sebahagiannya, dalam hippocampus (Saphier dan Feldman, 1987, Chen et al., 1992) . Walaupun kerja lebih lanjut diperlukan untuk mencirikan lebih baik asal usul glutamatergic ke nukleus paraventricular, penglibatan asid glutamat dalam nukleus paraventricular dalam kawalan ereksi zakar dan tingkah laku seksual jelas disokong oleh kajian mikrodialisis. Oleh itu, kepekatan sel-sel tambahan glutamat dan asid aspartik bertambah selular dalam dadu yang diperolehi daripada nukleus paraventricular tikus lelaki yang menunjukkan ereksi bukan hubungan apabila diletakkan di hadapan estrogen yang tidak boleh dijumpai + tikus betina yang mudah dijangkiti progesteron-primed (Melis et al., 2004b), ereksi zakar yang juga dimediasi oleh pengaktifan penghantaran oksitosinergik pusat (Melis et al., 1999a, b). Peningkatan sedemikian didapati lebih tinggi apabila perkongsian dengan wanita yang diterima diterima (Melis et al., 2004a). Selaras dengan hipotesis bahawa peningkatan aktiviti asid amino excitatory berlaku dalam nukleus paraventricular semasa ereksi dan penyingkiran zakar, kedua-dua ereksi bukan hubungan dan tingkah laku copulatory (di mana ereksi zakar copula berlaku) dikurangkan dengan sekatan reseptor NMDA dalam nucleus paraventricular , dan pengurangan ini diikuti oleh penurunan dalam peningkatan pengeluaran oksida nitrat yang berlaku dalam nukleus hipotalamik ini dalam konteks fisiologi ini (Melis et al., 2000). Peningkatan kepekatan asid glutamat ekstraselular sekunder terhadap keluaran GABA yang menurun dari ujung saraf GABAergic yang menyebabkan sinergi asid amino excitatory yang disambungkan dengan sel-sel badan oxytocinergic, juga ditemui dalam nucleus paraventricular selepas sekatan reseptor CB1 cannabinoid oleh antagonis CB1 SR 141761A, diberikan ke dalam ventrikel sisi atau langsung ke dalam nucleus paraventricular pada dos yang mendorong ereksi zakar (lihat Succu et al., 2006; Castelli et al., 2007). Peningkatan itu membawa kepada pengaktifan nitrik oksida-sintase dalam badan-badan sel neuron oksitosinergik, meningkatkan pengeluaran oksida nitrat. Nitric oxide pula mengaktifkan neuron oksitosinergik yang mengantara pendirian zakar seperti yang diterangkan di atas. Selaras dengan mekanisme sedemikian, SR 141761A yang disebabkan ereksi zakar dikurangkan oleh sekatan reseptor NMDA dan oleh inhibitor nitrik oksida-sintase, tetapi bukan oleh blokade dopamin atau reseptor oxytocin dalam nucleus paraventricular, sementara ia telah dihalang oleh sekatan reseptor oksitosin pusat oleh antagonis reseptor oxytocin diberikan icv

3.3. Interaksi oxytocin-dopamine di kawasan tegegal ventral

Oxytocin menginduksi ereksi zakar apabila disuntik ke dalam bahagian ekor kawasan tegeg ventral dengan cara yang bergantung kepada dos (Melis et al., 2007). Dos yang paling aktif disuntik secara unilateral ialah 20 ng, manakala dos tertinggi diuji adalah 100 ng. Kesan oxytocin dikawal oleh pengaktifan reseptor oxytocinergic, kerana tindak balas seksual dimansuhkan dengan suntikan sebelum ini antagonis oxytocin d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocin di kawasan tegar ventral caudal. Reseptor-reseptor ini dilokalisasi dalam badan-badan sel neuron dopaminergik, yang memproses terutamanya pada cangkang nukleus accumbens. Oleh itu, penyelidikan immuno-fluoresens berganda (1) menunjukkan bahawa dalam gentian osttokinergik kawasan tegar ventral caudal berada dalam hubungan rapat dengan badan-badan sel neuron dopaminergik, sebahagian besarnya telah dilabelkan secara positif untuk tyrosine-hydroxylase dan mengandungi pengesan semula Fluorogold sebelumnya disuntik ke dalam cangkerang nukleus accumbens (Melis et al., 2007), dan (2) kawasan tegar ventral yang disebabkan oleh oksitosin yang disebabkan oleh oxytocin berlaku bersamaan dengan peningkatan kepekatan dopamine tambahan sel dalam dadu yang diperolehi dari cangkang nukleus accumbens (Melis et al., 2007). Pengeluaran zakar yang disebabkan oleh Oxytocin juga berlaku seiring dengan peningkatan pengeluaran oksida nitrat dalam kawasan tegar ventral, kedua-dua tindak balas antagonized bukan sahaja oleh d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocin dan oleh penghambat sintase nitrik oksida S- metil-thio-l-citrulline, tetapi juga dengan _-conotoxin, penyekat saluran Ca2 + yang bergantung kepada voltan, dan oleh ODQ (1H- [1,2,4] oxadiazole [4,3-a] quinoxalin-1-one) siklase, yang diberikan dalam kawasan tegar ventral caudal sebelum oxytocin (Succu et al., 2008). Seperti kebanyakan Fluorogold yang dilabelkan oleh badan sel dopaminergik yang dihubungkan dengan serat oxytocinergic, didapati positif untuk tyrosine hydroxylase di kawasan tegar ventral caudal, juga diberi label positif untuk nitric oxide-synthase dan guanylate cyclase (Succu et al., 2008), oxytocin ereksi zakar yang terdedah boleh ditengah oleh mekanisme berikut. Pengaktifan reseptor oxytocinergic dalam badan sel dopaminergik oleh peptida meningkatkan peningkatan dalam Ca2 + di dalam sel badan neuron dopaminergik. Ini mengaktifkan nitric oxide-synthase, sebuah enzim yang bergantung kepada Ca2 + -calmodulin, sehingga meningkatkan penghasilan oksida nitrat. Nitric oxide seterusnya mengaktifkan guanylate cyclase, yang membawa kepada peningkatan kepekatan GMP kitaran. GMP kitaran mengaktifkan neuron dopaminergik yang memperlihatkan kepada nukleus accumbens. Peranan GMP siklik dalam pendirian zakar yang disebabkan oleh oxytocin yang disuntik ke dalam kawasan tegar ventral caudal juga disokong oleh keupayaan 8-bromo-cyclic GMP, analog fosfodiesterase yang tahan terhadap GMP kitaran, untuk mendorong pendirian zakar apabila disuntik ke dalam kawasan tegal ventral caudal, dan meningkatkan dopamine selular tambahan dalam dailani dari nukleus accumbens (Succu et al., 2008; Melis et al., 2009a). Ini berlawanan dengan mekanisme yang mana nitrik oksida mengaktifkan neuron oksitosinergik dalam nukleus paraventricular, iaitu GMP 8-bromo-cyclic yang tidak dapat menyebabkan ereksi zakar apabila disuntik dalam nukleus ini (Melis dan Argiolas, 1995b) (Gamb. 2). Mengenai laluan saraf yang diaktifkan oleh dopamin dalam akusatif nukleus yang membawa kepada pendirian zakar, ini masih tidak diketahui. Walau bagaimanapun, data yang ada menunjukkan bahawa laluan ini mengaktifkan neurotransmiter dopamin dalam nucleus paraventricular hypothalamus. Oleh itu, ereksi zakar yang disebabkan oleh oxytocin berlaku seiring dengan peningkatan dopamine tambahan selular bukan sahaja dalam nukleus accumbens, tetapi juga dalam nukleus paraventricular, dan bertentangan dengan halteridol antagonis reseptor dopamin yang disuntik ke nukleus paraventrikular (Melis et al., 2007). Aakan bersama-sama, keputusan ini menyokong gagasan bahawa neuron oksitosinergik yang berasal dari nukleus paraventricular dan memproyeksikan kawasan tegegal caudal ventral, apabila mengaktifkan pelepasan oxytocin di kawasan ini, dengan itu mengaktifkan sistem isyarat GMP NO-cyclic, yang seterusnya mengaktifkan neuron dopaminergik mesolimbik (Melis et al., 2007, 2009a, Succu et al., 2008). Dopamin yang dilepaskan dalam nukleus accumbens seterusnya mengaktifkan laluan saraf yang membawa kepada pengaktifan neuron dopaminergik incerto-hipotalamik, yang merangsang neuron oksitosinergik paraventricular yang memproyeksikan kepada kanser tunjang yang mengalir ereksi zakar. Pada masa yang sama, dopamin yang dikeluarkan dalam nukleus paraventricular juga boleh mengaktifkan neuron oksitosinergik yang memperlihatkan kawasan otak yang lebih hipotalamik seperti kawasan ventral tegmental, hippocampus, amygdala dan mungkin kawasan otak lain.

Seperti yang diingatkan di atas, selaras dengan hipotesis ini, apomorphine yang disuntik ke dalam nukleus paraventricular pada dos yang mendorong ereksi penis juga meningkatkan kepekatan dopamin dalam sel-sel dalam accumbens nukleus, kesan yang dikurangkan oleh antagonis reseptor oxytocin d (CH2) 5Tyr (Me ) 2-Orn8-vasotocin disuntik ke kawasan tegegalal ventral (Succu et al., 2007; Melis et al., 2009a). Bersama-sama, laluan saraf di atas mungkin membentuk litar neural hipotesis yang melibatkan dopamin, oxytocin dan neurotransmitter lain (misalnya, asid glutamat, lihat di bawah) yang mempengaruhi bukan sahaja prestasi seksual, tetapi juga motivasi seksual dan ganjaran seksual (lihat Bahagian 4).

3.4. Interaksi asid oksitosin-glutamat dalam subiculum selenium hippocampus

Oxytocin menginduksi ereksi zakar apabila disuntik ke dalam ventral, tetapi tidak dalam subiculum dorsal, dalam cara bergantung dos (Melis et al., 2009b). Respon seksual diantarkan oleh rangsangan reseptor oxytocin, dimansuhkan dengan suntikan terdahulu d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocin yang diberikan ke tempat yang sama oxytocin, seperti yang terdapat di kawasan otak lain (lihat di atas) . Mengenai lokalisasi reseptor ini, data yang ada mencadangkan bahawa ia dilokalisasi dalam badan-badan sel neuron yang kaya dengan nitrik oksida-sintase.

Oleh itu, kajian mikrodialisis menunjukkan bahawa ereksi zakar yang disebabkan oleh oxytocin berlaku dengan peningkatan pengeluaran oksida nitrat dalam subiculum ventral, dan peningkatan ini dihapuskan bukan sahaja oleh suntikan oksidainthase nitrat yang terdahulu S-metil-thio-l-citrulline dan oleh hemoglobin pengoksidaan nitrik oksida, tetapi juga oleh d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocin, semua diberikan ke tempat yang sama oxytocin pada dos yang menghina ereksi penis (Melis et al., 2010). Lebih penting, pendirian zakar yang disebabkan oleh oxytocin juga berlaku dengan peningkatan kepekatan asid glutamat selular tambahan dalam subiculum ventral, yang hanya sebahagiannya bertentangan dengan antagonis reseptor NMDA yang tidak kompetitif (+) MK-801 yang diberikan kepada subiculum ventral (Melis et al., 2010). Bersama-sama, keputusan ini menunjukkan bahawa oksida nitrat yang baru terbentuk, dengan bertindak sebagai utusan intercellular, mengaktifkan neurotransmission asid glutamat yang membawa kepada ereksi penis, mungkin melalui unjuran saraf efferent dari ventral subiculum ke kawasan otak tambahan hippocampal. Selaras dengan hipotesis ini, NMDA yang disuntik ke dalam subiculum ventral mendorong ereksi penis dalam cara yang bergantung kepada dos, dan kesan ini diserang sepenuhnya oleh suntikan sebelumnya ke tapak yang sama (+) MK-801, tetapi bukan oleh S-metil-thio-l-citrulline , hemoglobin atau d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocin (Melis et al., 2010). Bagi laluan efferen saraf yang memperlihatkan kawasan otak ekstra hippocampal yang diaktifkan oleh asid amino excitatory (iaitu, asid glutamat) di subiculum ventral, kemungkinan besar ini adalah glutamatergia, seperti juga majoriti unjuran efferent hippocampal. Pada masa ini, ia mungkin hanya mencadangkan bahawa unjuran ini memodulasi aktiviti neolon dopaminergik mesolimbik, yang seterusnya memodulasi aktiviti neuroon dopaminergik incerto-hipotalamik dalam nukleus paraventricular, yang membawa kepada pengaktifan neuron oksitosinergik mengiringi ereksi zakar seperti yang telah dibincangkan (lihat di atas).

Oleh itu ereksi penis yang disebabkan oleh oxytocin subiculum ventral berlaku dengan peningkatan kepekatan dopamine tambahan sel-sel dalam shell nukleus accumbens, dan kenaikan ini, seperti ereksi penis, dimansuhkan oleh d (CH2) 5Tyr (Me) 2- Orn8-vasotocin diberikan ke dalam subiculum ventral sebelum oxytocin (Melis et al., 2009b). Lebih-lebih lagi, sejak subjek elektrolisis oxytocin diturunkan penahan zakar juga dikurangkan oleh (+) MK-801 yang disuntik ke dalam kawasan tegegalal ventral, tetapi tidak ke dalam nukleus accumbens (Melis et al., 2009b) dan terjadi bersamaan dengan peningkatan tambahan selular asid glutamat di kawasan tegegalal ventral, tetapi tidak di dalam nukleus accumbens, kedua-dua tindak balas dimansuhkan oleh d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vasotocin, disuntik ke dalam subiculum ventral sebelum oxytocin (lihat Rajah 3) berkemungkinan bahawa pengaktifan neuron dopaminergik mesolimbi adalah menengah kepada peningkatan neurotransmiter glutamatergik di kawasan tegegal ventral. Ini menunjukkan bahawa interaksi asid-dopamine glutamat yang mengawal ereksi zakar wujud di kawasan tegegal ventral. Kajian lanjut adalah perlu untuk memastikan sama ada laluan glutametergik yang berpanjangan pro-erectile dari subiculum ke kawasan tegegalal ventral adalah langsung atau tidak langsung, iaitu melalui korteks prefrontal atau kawasan otak lain (lihat Melis et al., 2009b dan rujukan di dalamnya). Oleh kerana nukleus paraventrikular juga menerima unjuran glutamatergik dari hippocampus (lihat di atas dan Saphier dan Feldman, 1987), and asid glutamat mengaktifkan neuron oksitosinergik paraventricular termasuk yang memperlihatkan kawasan tegegalal ventral (lihat Argiolas dan Melis, 2005 dan rujukan di dalamnya), dan oxytocin di kawasan tegegal ventral mendorong ereksi zakar dan meningkatkan aktiviti mesoprak dopaminergik neurons (lihat di atas), ia menggoda untuk membuat spekulasi bahawa pneuron oxytocinergic araventricular juga mungkin terlibat, sekurang-kurangnya sebahagiannya, dalam pengaktifan neuron dopaminergik mesolimbi oleh oxytocin yang disuntik ke dalam subiculum ventral (lihat Bahagian 4).

4. Mengakhiri ucapan

Kajian yang dikaji di atas mengesahkan dan memperluaskan penemuan awal yang menunjukkan bahawa tikus lelaki oxytocin memainkan peranan penting dalam kawalan pusat penegakan zakar pada tahap nucleus paraventricular hypothalamus dan saraf tunjang. Khususnya, yang paling banyakkajian cent menunjukkan bahawa oksitosin mempengaruhi penderaan zakar juga dengan bertindak di kawasan otak lain, iaitu kawasan tegegalal ventral, subiculum ventral, dan nukleus kortikal posteromedial amigdala.

Di paras paraventricular, penemuan baru yang paling penting mungkin adalah penemuan ungkapan semua reseptor dopamin dari keluarga D2 (D2, D3 dan D4) dalam sel-sel sel neuron oksitosinergik dalam nukleus paraventricular (dan dalam nukleus supraoptik dan kawasan medan preoptik) (Baskerville dan Douglas, 2008; Baskerville et al., 2009). Ini menyediakan neuroanatomik yang kuat sokongan kepada hipotesis bahawa agonis reseptor dopamin dan dopamine boleh mengaktifkan neuron oksitosinergik secara langsung yang terlibat dalam fungsi ereksi dan memproyeksikan bukan sahaja kepada saraf tunjang, tetapi juga untuk kawasan otak tambahan hypothalamic. Dalam hal ini, penting juga penemuan bahawa peningkatan reseptor dopamine agonis yang disebabkan oleh tekanan intracavernous dikurangkan oleh blokade reseptor oxytocinergic dalam korda tulang belakang lumbo-sacral (Baskerville et al., 2009). Sesungguhnya, walaupun bukti-bukti seperti itu diperolehi dalam tikus-tikus lelaki yang diternak, penemuan itu mengesahkan pengaktifan laluan menurun menurunkan oxytocinergic paraventriculo-spinal yang terlibat dalam penderaan zakar yang disebabkan agonis dopamine reseptor. HWalau bagaimanapun, ia masih dapat dipastikan sama ada pendirian zakar yang disebabkan oleh rangsangan reseptor dopamin yang terdapat di dalam sel-sel sel oksitosinergik adalah sekunder terhadap pengaktifan subtip penerima reseptor dopamine tertentu keluarga D2 (D2, D3 atau D4) atau sekiranya subtip reseptor ini bekerjasama dalam memodulasi tindak balas ereksi, mungkin dalam cara yang berbeza bergantung kepada konteks di mana ereksi penis berlaku (lihat Moreland et al., 2004; Enguehard-Gueiffier et al., 2006; Melis et al., 2006a, b; Löber et al., 2009; Collins et al., 2009; Depoortère et al., 2009; Baskerville et al., 2009).

Satu lagi penemuan baru yang penting ialah oxytocin menginduksi ereksi zakar semasa menyuntik bukan sahaja ke dalam nukleus paraventricular atau medan CA1 hippocampus, tetapi juga ke kawasan tegmental ventral, subiculum ventral, dan nukleus kortikal posteromedial amigdala. Kawasan otak ini tidak diuji dalam kajian terdahulu yang menunjukkan bahawa oxytocin meningkatkan episod ereksi zakar dalam tikus lelaki, walaupun mereka menerima seperti unjuran oksitosinergik korda tulang belakang lumbo-sakral dari nukleus paraventrikular. Oxytocin sememangnya dijumpai mampu meningkatkan episod ereksi zakar spontan, yang berlaku pada tikus jantan dewasa tanpa sebarang rangsangan seksual, seperti yang berasal dari kehadiran tikus betina ovariektomi yang boleh diakses atau tidak boleh diakses (estrogen-progesteron) manipulasi alat kelamin, diturunkan ke dalam nucleus paraventricular dan bidang CA1 hippocampus, tetapi tidak dalam subiculum dorsal, septum lateral, nukleus caudate, medan preoptic area, nukleus ventromedial dan nukleus supraoptik (Melis et al. , 1986). Dalam semua kajian ini pendirian zakar biasanya dikira apabila zakar muncul dari sarung zakar oleh pemerhati yang tidak menyedari rawatan diberikan secara langsung semasa eksperimen atau kemudian dengan memerhatikan percobaan yang direkodkan pada rakaman video dengan alat kamera video. Setiap episod penghentian zakar berlangsung selama min 0.5-1 dan biasanya disertai dengan penampilan dandang penis dan / atau pinggul. Tiada eksperimen biasanya dilakukan dalam tikus ini untuk menentukan kesan pengalaman seksual, umur atau jika tikus ini boleh dibahagikan kepada responden yang rendah atau tinggi kepada kesan pro-ereksi oxytocin yang disuntik ke dalam kawasan otak yang berbeza. Ini juga terpakai kepada majoriti kajian mengenai kesan pro-erectile neuropeptida dan ubat lain yang meningkatkan episod ereksi zakar spontan, termasuk agonis dopamine, asid amino excitatory, ACTH-MSH, hexarelin dan peptida VGF. Walau bagaimanapun, kesan pro-erectile sebatian ini telah berulang kali disahkan oleh kaedah telemetri, yang menentukan kejadian penahan zakar dengan peningkatan tekanan intracavern yang berlaku secara spontan atau selepas pentadbiran sebatian-sebatian ini melalui laluan yang berlainan, iaitu secara sistematik, intracerebroventricularly atau terus ke dalam nukleus otak tertentu, selepas implan microtransducer tekanan terus ke dalam corpora gua (lihat Bernabè et al., 1999). Di kawasan tegegal ventral, subiculum ventral dan nukleus posteromedial amygdala juga oxytocin mendorong ereksi penis dengan bertindak pada reseptor oxytocinergic. Ini membawa kepada pengaktifan neuron dopaminergik mesolimbik yang berasal dari kawasan tegegalal ventral dan memperlihatkan kepada cengkerang nukleus accumbens, seperti yang diukur oleh peningkatan kepekatan dopamine ekstra selular dalam dailat yang diperolehi daripada shell nukleus accumbens dan oleh pengurangan tindak balas erektil yang disebabkan oleh peptida yang disuntik ke dalam kawasan tambahan hipotalam ini, yang dijumpai selepas blokade reseptor dopaminergik dalam nukleus accumbens (lihat di bawah). Mengenai mekanisme yang diaktifkan oleh rangsangan reseptor oxytocinergic di kawasan otak ini, yang membawa kepada pengaktifan neuron dopaminergik mesolimbi dan ereksi zakar, yang paling jelas dijelaskan adalah yang berlaku di kawasan tegar ventral caudal. Hasilnya, hasil farmakologi dan immuno-fluoresens menunjukkan bahawa ujung-ujung saraf oxytocin menyekat pada sel-sel badan neuron dopaminergik yang memperlihatkan cengkerang nukleus accumbens (Melis et al., 2007, 2009a, Succu et al., 2008). Kebanyakan neuron ini kaya dengan sintetik oksida nitrat dan dalam guanylate cyclase. Rangsangan reseptor oxytocinergic dalam badan-badan sel neuron dopaminergik ini menyebabkan pengaktifan sintetik oksida nitrik membawa kepada peningkatan pengeluaran oksida nitrat. Nitric oxide seterusnya mengaktifkan guanylate cyclase, dengan itu meningkatkan kepekatan GMP kitaran, yang membawa kepada pengaktifan neuron dopaminergik mesolimbi dan pembebasan dopamine dalam nukleus accumbens, seperti yang diukur oleh peningkatan dopamine tambahan selular dalam dail dari nukleus accumbens yang diperolehi oleh microdialysis intra-cerebral (Succu et al., 2008 ). Dopamin yang dilepaskan dalam nukleus accumbens seterusnya mengaktifkan laluan saraf yang membawa kepada pendirian zakar. Ini disokong oleh keupayaan antagonis reseptor dopamine haloperidol dan / atau cis-flupentixol yang disuntikkan ke dalam nukleus accumbens untuk mengurangkan tegalanal kawasan tegangan yang disebabkan oleh oxytocin yang disebabkan oleh penis (Succu et al., 2008). Salah satu jalur pro-erectile seolah-olah mengaktifkan neuron dopaminergik incerto-hypothalamic, khususnya mereka yang memperlihatkan kepada sel-sel sel neuron oksitosinergik paraventricular. Sesungguhnya oxytocin yang disuntik ke dalam kawasan tegar ventral caudal meningkatkan dopamin ekstraselular bukan sahaja di dalam nukleus accumbens tetapi juga di dalam nucleus paraventricular, dan blokade reseptor dopamine dalam nucleus paraventricular mengurangkan kawasan tegar ventral yang disebabkan oleh oksitosin yang disebabkan oleh oxytocin (Succu et al. , 2007, 2008, Melis et al., 2007, 2009a). Kewujudan nukleus ini mengakibatkan dopamine-paraventricular dopamine-paraventricular oxytocin-ventral tegmental kawasan oxytocin-dopamine links juga dicadangkan oleh keupayaan dopamine pro-erectile apomorphine dan agonis reseptor D4 PD 168077 yang disuntik ke dalam nucleus paraventricular untuk meningkatkan dopamine selular tambahan dalam cengkerang nukleus accumbens (Succu et al., 2007), respons yang dimansuhkan oleh d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vasotocin diberikan ke kawasan tegegal ventral (Melis et al., 2009a, lihat juga di bawah). Walau bagaimanapun, kerja lebih lanjut diperlukan untuk mengenal pasti laluan neural yang menghubungkan nukleus akrab dengan sistem dopaminergik incerto-hypothalamic.

Mekanisme yang mana oxytocin menginduksi ereksi zakar dan mengaktifkan neuron dopaminergik mesolimbic apabila disuntik ke dalam subiculum ventral atau ke nukleus posteromedial amygdala hanya difahami sebahagiannya pada masa ini. Di kawasan-kawasan ini juga, oxytocin mengaktifkan reseptor sendiri yang membawa kepada pengaktifan nitrik oksida-sintase, sehingga meningkatkan pengeluaran oksida nitrat. Nitric oxide seterusnya mengaktifkan unjuran efferent yang tidak diketahui, yang nampaknya meningkatkan neurotransmiter glutamatergik di kawasan tegegal ventral. Asid glutamat kemudian merangsang neuron dopaminergik mesolimbi yang membawa kepada pendirian zakar. Hipotesis ini disokong terutamanya oleh keupayaan oxytocin yang disuntik ke dalam subiculum ventral untuk meningkatkan asid glutamik tambahan dalam kawasan tegar ventral (Gamb. 3), dan antagonis reseptor NMDA yang tidak kompetitif (+) MK-801 disuntik ke dalam kawasan tegegalal ventral, tetapi tidak di dalam nukleus accumbens, untuk mengurangkan ereksi penis yang disebabkan oleh oksitosin yang disuntik sama ada ke dalam subiculum ventral atau ke dalam nukleus posteromedial daripada amygdala (Melis et al., 2009b). Pada masa ini, lebih banyak maklumat boleh didapati untuk penularan zakar yang disebabkan oleh oksikosin subiculum ventral. Di sini, pendirian zakar yang disebabkan oleh oksitosin kelihatan sekunder terhadap pengaktifan reseptor oxytocinergic yang terletak di dalam sel-sel sel neuron yang mengandungi nitrik oksida-sintase. Ini menyebabkan peningkatan pengeluaran nitrik oksida, yang mengaktifkan neutotransmiter glutamatergik dengan bertindak sebagai utusan intercellular dengan mekanisme yang serupa dengan yang dijelaskan untuk potentiation jangka panjang (lihat Snyder, 1992, Southam dan Garthwaite, 1993, Schuman dan Madison, 2004) . Selaras dengan hipotesis ini, penekanan zakar yang disebabkan oleh oxytocin berlaku dengan peningkatan dalam asid glutamat ekstraselular dalam datalis dari subiculum ventral, dan rangsangan reseptor asid amino excitatory dalam subiculum ventral oleh NMDA, mendorong ereksi zakar. Asid glutamat seterusnya mengaktifkan unjuran efferen saraf, yang membawa kepada pengaktifan neuron dopaminergik mesolimbi di kawasan tegegal ventral, seperti dilaporkan di atas. Sekiranya mekanisme ini juga berfungsi dalam nukleus posteromedial amygdala tidak diketahui pada masa ini. Selain itu, kajian selanjutnya juga diperlukan untuk membuktikan bahawa (1) endapan dan reseptor saraf oxytocinergic dan reseptor dalam subiculum ventral dan dalam nukleus posteromedial amygdala diselaraskan dalam badan-badan sel neuron yang mengandungi nitrik oksida-sintase, (2) jika neuron tersebut akhirnya di bawah kawalan sinaran asid amino (glutamatergik) dan (3) untuk mengenal pasti sistem isyarat yang diaktifkan oleh nitrik oksida. Dalam hal ini, perlu diberi perhatian bahawa keupayaan oxytocin meningkatkan aktiviti oksida-sintase nitrik dalam badan-badan sel neuron dopaminergik di kawasan tegar ventral caudal dan neuron-neuron yang masih tidak diketahui di subiculum ventral dan nukleus posteromedial amigdala, ingat keupayaan oxytocin untuk mengaktifkan nitric oxide-synthase dalam sel-sel sel neuron oksitosinergik dalam nukleus paraventricular (Melis et al., 1997). Walau bagaimanapun, di kawasan tegar ventral pengeluaran penghasilan nitrat oksida dalam badan sel-sel neuron dopaminergik membawa kepada pengaktifan neuron-neuron ini dengan mengaktifkan silikon guanylate dan meningkatkan GMP siklik, ini tidak berlaku dalam nucleus paraventricular. Oleh itu, GMP 8-bromo-cyclic yang disuntikkan ke dalam nucleus paraventricular tidak menyebabkan ereksi penis, sementara ia berlaku apabila disuntik ke kawasan tegegalal ventral. Satu lagi laluan isyarat yang berbeza daripada sistem GMP oksidecyclic nitrim kemudiannya terlibat di tahap paraventricular dalam pengaktifan neuron oksitosinergik yang mengantara ereksi penis oleh endogen dan / atau nitrik oksida eksogen (Melis dan Argiolas, 1995b, Melis et al., 1997) (Rajah . 1). Sebaliknya, GMP siklik di kawasan tegegalal cenderung juga memainkan peranan penting dalam pengaktifan neuron dopaminergik mesolimbi dan peningkatan dopamine tambahan selular yang berlaku di dalam dadu yang diperolehi daripada cengkerang nukleus akuntansi tikus lelaki dipilih untuk menunjukkan atau tidak menunjukkan ereksi zakar yang tidak dapat disentuh apabila dimasukkan ke dalam kehadiran wanita yang menerima rawatan ovariektomi (estrogen + progesteron) yang tidak dapat dijumpai. Dalam keadaan eksperimen ini, pada tikus-tikus jantan yang menunjukkan ketidak-hubungan ereksi zakar, peningkatan dalam kepekatan dopamine ekstra selular dijumpai seperti yang dijangkakan, dan kenaikan ini terus bertambah, meski hanya dengan sederhana, oleh inhibitor fosfodiesterase yang diberikan ke kawasan tegal ventral caudal (Sanna et al., 2009).

Keupayaan oxytocin disuntik ke dalam kawasan tegegalal ventral, dalam subiculum ventral dan dalam nukleus kortikal posteromedial amygdala, bersama-sama dengan agonis dopamin yang disuntik ke dalam nucleus paraventricular, untuk mendorong pendirian zakar dan mengaktifkan neuron dopaminergik mesolimbic patut mendapat komen . Pertama, mekanisme yang serupa dengan yang diingatkan di atas mungkin beroperasi apabila pendirian zakar berlaku dalam konteks fisiologi, seperti semasa perkumuhan (apabila di ereksi zakar ereksi berlaku) atau semasa ereksi zakar tidak berfungsi. Erections ini adalah ereksi penerus pheromone yang tidak dapat dibezakan dari yang disebabkan oleh ubat-ubatan atau oxytocin, yang berlaku apabila tikus jantan seksual yang kuat dimasukkan ke dalam kehadiran tikus betina yang tidak dapat diakses (ovariectomized estrogen + progesterone primed) dan dianggap sebagai indeks seksual rangsangan (Sachs, 1997, 2007). Sesungguhnya, walaupun keputusan ini tidak menunjukkan bahawa oxytocin dalam bidang ini memainkan peranan dalam ereksi penis yang berlaku dalam konteks fisiologi atau selepas pentadbiran ubat, mereka menambah kekuatan lebih lanjut kepada penemuan awal yang menunjukkan bahawa kawasan otak ini tergolong dalam keadaan di mana oxytocin diberikan tindakan terpusat untuk meningkatkan bukan sahaja episod ereksi zakar yang dilihat selepas ubat pro-erektil, tetapi juga untuk meningkatkan tingkah laku lelaki (dan wanita) (lihat Argiolas dan Melis, 2004 dan rujukan di dalamnya). Oleh itu, kepekatan oksitosin meningkat pada hippocampus tikus lelaki yang dirawat dengan dos apomorphine pro-erectile, agonis dopamine klasik (Melis et al., 1990) dan d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vasotocin, yang menghalang oksitosin reseptor, sangat berkesan bukan sahaja untuk merosakkan tingkah laku pengacakan (Argiolas et al., 1987a) tetapi juga kesan fasilitasi apomorphine pada kelakuan perencat lelaki (Argiolas et al., 1987b) dalam tikus lelaki yang kuat seksual, berlaku. D (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vasotocin juga sangat kuat dalam mengurangkan ereksi noncontact dalam tikus jantan seksual yang kuat, apabila diberikan dalam jumlah nanogram ke ventrikel sisi, tetapi tidak ke PVN (Melis et al., 1999a).

Kedua, neuron dopaminergik mesolimbi memainkan peranan penting dalam sifat-sifat motivasi dan ganjaran rangsangan pengukuhan semulajadi, seperti makanan, air dan aktiviti seksual (Fibiger dan Phillips, 1988, Wise and Rompre, 1989, Everitt, 1990). Khususnya, dopamin yang dilepaskan dari neuron-neuron ini dianggap sebagai perantara transposisi aspek motivasi rangsangan semula jadi ke arah tingkah laku yang diarahkan oleh tujuan, contohnya dalam hal aktiviti seksual, mencari pasangan seksual dan hubungan seksual untuk mencapai ganjaran dan kepuasan (Goto dan Grace, 2005). Oleh itu, kepekatan dopamin ekstraselular meningkat dalam dairi dari nukleus akut tikus jantan yang kuat secara seksual semasa pendedahan kepada tikus betina berorientasi ovariectomized + progesteron-primed yang tidak dapat diakses, dan kenaikan itu lebih tinggi apabila tikus lelaki dibenarkan untuk menjalin hubungan dengan wanita yang menerima (Pfaus dan Everitt, 1995).

Ketiga, keputusan sekarang menyokong hipotesis bahawa litar saraf menghubungkan nukleus paraventricular dengan kawasan tegal ventral secara langsung atau tidak langsung (melalui subiculum ventral dan / atau nukleus kortikal posteromedial) dan nukleus accumbens, dan dari sini melalui yang tidak diketahui laluan kembali ke nukleus paraventricular untuk mengawal aktiviti neuron oksitosinergik yang memperlihatkan kepada saraf tunjang yang menengahi pendirian zakar dan neuron oksitosinergik yang memperlihatkan ke kawasan tegmental ventral, subiculum ventral dan nukleus kortikal posteromedial amygdala, mengubah cara ini aktiviti neuron dopaminergik mesolimbi (Rajah 4). Litar saraf yang kompleks ini boleh memainkan peranan dalam penyepaduan aktiviti saraf yang terlibat dalam kawalan perilaku (erectile-ejaculatory) dan aspek antisipatif (motivasi dan memberi ganjaran) terhadap kelakuan seksual lelaki dalam konteks fisiologi. Sesungguhnya, dopamine tambahan selular meningkat di dalam nukleus accumbens (Pfaus dan Everitt, 1995) dan di dalam paraventricular nukleus tikus lelaki yang kuat secara seksual semasa pendedahan kepada tikus wanita yang mudah diterima, apabila ereksi bukan hubungan berlaku, contohnya, apabila di ereksi penis copula berlaku (Melis et al., 2003). Oleh itu, walaupun kajian lanjut diperlukan untuk menjelaskan peranan oxytocin endogen di kawasan tegar ventral, subiculum ventral dan amygdala semasa ereksi bukan hubungan dan tingkah laku seksual, maka mungkin munasabah untuk menganggap bahawa litar neural hipotetikal ini, sambil menyumbang kepada aspek perilaku seksual, pada masa yang sama juga boleh mengaktifkan sistem dopaminergik mesolimbi yang memberikan substrat saraf untuk menjelaskan sifat ganjaran aktiviti seksual (Everitt, 1990, Pfaus dan Everitt, 1995). Dalam hal ini, perlu diperhatikan bahawa sistem dopaminergik mesolimbi yang diaktifkan oleh oxytocin yang disuntik ke kawasan tegegalal adalah sama dengan ubat penyalahgunaan seperti opiates, cannabinoids, amphetamine, kokain dan alkohol (Tanda et al., 1997), dan bahawa oxytocin didapati mampu mengurangkan toleransi dan ketergantungan kepada kokain, morfin, alkohol dan cannabinoid (Kovacs et al., 1998; Cui et al., 2001). Kesimpulannya, seolah-olah oxytocin dikeluarkan bukan sahaja di kawasan tegegal ventral, tetapi juga di subiculum ventral dan nukleus kortikal posteromedial amygdala, boleh mengaktifkan neuron dopaminergik mesolimbic, yang mungkin terlibat dalam kesan seksual dan ganjaran aktiviti seksual . Pengaktifan neuron dopaminergik mesolimbi mungkin langsung, melalui reseptor oxytocinergic dalam badan-badan sel mesoprak dopaminergik neuron, atau tidak langsung melalui pengaktifan neurotransmiter asid glutamat di kawasan tegegal ventral.

Dopamine yang dilepaskan di dalam cengkerik accumbens nukleus memodulasi aktiviti neuron dopaminergik incerto-hypothalamic dalam nukleus paraventricular yang menyebabkan ereksi zakar (melalui pengaktifan neuron oksitosinergik yang memperlihatkan kepada saraf tunjang), atau motivasi seksual dan ganjaran (melalui pengaktifan oxytocinergic neuron yang memperlihatkan kepada kawasan tegegal ventral, subiculum ventral atau nukleus kortikal posteromedial amigdala). Oleh kerana dopamin juga dilepaskan dalam shell nukleus accumbens dan pada nucleus paraventricular apabila ereksi zakar berlaku dalam konteks fisiologi (contohnya ereksi dan copulasi noncontact) (Succu et al., 2007; Melis et al., 2003, 2007) mungkin neuron oksitosinergik pusat mengambil bahagian dalam litar saraf yang mengantara interaksi antara sistem dopaminergik mesolimbic dan incerto-hypothalamic. Litar saraf ini boleh memainkan peranan bukan sahaja dalam fasa perilaku tingkah laku seksual (contohnya, pendirian dan penderaan zakar), tetapi juga dalam motivasi seksual, rangsangan seksual dan ganjaran seksual.

Rajah. 4.

Perwakilan skematik daripada litar neural hipotesis yang melibatkan oxytocin mempengaruhi motivasi seksual, ganjaran dan prestasi seksual, seperti yang dicadangkan oleh hasil bab ini dan laporan terdahulu. Neuron oksitosinergik yang berasal dari nukleus paraventricular dan memperlihatkan kepada saraf tunjang apabila diaktifkan sebagai contoh oleh dopamin dan asid glutamat (tetapi juga oleh neurotransmitter lain dan / atau neuropeptida), memudahkan penderaan zakar dan prestasi seksual dengan mengaktifkan neuron oksitosinergik yang memperlihatkan kepada saraf tunjang. Dopamine dan asid glutamat (tetapi juga neurotransmitter dan neuropeptida) dalam nukleus paraventricular juga mengaktifkan neuron oksitosinergik yang memperlihatkan kawasan tegegalal ventral, dengan itu mengaktifkan neuron dopaminergik mesolimbik yang memperlihatkan nukleus accumbens, memodulasi motivasi dan ganjaran seksual. Dopamine yang dikeluarkan dalam nukleus accumbens (NAs) mengaktifkan pada gilirannya masih tidak diketahui laluan neural, yang meningkatkan aktiviti neuron dopaminergik incerto-hipotalamik (berasal dari kumpulan A13-A14 Dahlstrom dan Fuxe) yang menindas orang-orang pada neuron oksitosinergik, termasuk projek-projek yang saraf tunjang, yang membawa kepada pendirian zakar. Litar ini mungkin juga diaktifkan oleh oxytocin yang disuntik bukan sahaja ke dalam kawasan tegar ventral caudal, tetapi juga di subiculum ventral dan di amygdala, yang juga menerima pemuliharaan oksitosinergik dari nukleus paraventricular, mungkin melalui efferent glutamatergik langsung atau tidak langsung ke ventral kawasan Tegmental, yang membawa kepada modulasi kedua-dua motivasi seksual dan pendirian zakar. Akhirnya, litar di atas mungkin juga diaktifkan oleh rangsangan seksual dan pheromon, kerana peningkatan dopamin dan asid glutamat dalam nukleus paraventrikular (dan di kawasan preoptik medial) semasa ereksi dan penyingkiran pheromone-mediated (untuk rujukan yang sesuai lihat Senarai Rujukan).

Ucapan Terima Kasih Kerja ini sebahagiannya disokong oleh geran dari Kementerian Itali Universiti dan Penyelidikan kepada AA dan MRM

Rujukan

Andersson, KE, 2001. Farmakologi ereksi zakar. Pharmacol. Wah 53, 417-450. Argiolas, A., 1994. Nitrik oksida adalah pengantara pusat penahan zakar. Neuropharmacology 33, 1339-1344. Argiolas, A., 1999. Neuropeptida dan tingkah laku seksual. Neurosci. Biobehav. Wah 23, 1127-1142. Argiolas, A., Gessa, GL, 1991. Fungsi pusat oxytocin. Neurosci. Biobehav. Wah 15, 217-231. Argiolas, A., Melis, MR, 1995. Neuromodulasi ereksi zakar: gambaran keseluruhan peranan neurotransmitter dan neuropeptida. Prog. Neurobiol. 47, 235-255. Argiolas, A., Melis, MR, 2004. Peranan oxytocin dan nukleus paraventricular dalam tingkah laku seksual mamalia lelaki. Physiol. Behav. 83, 309-317. Argiolas, A., Melis, MR, 2005. Kawalan pusat ereksi zakar: peranan nucleus paraventricular hypothalamus. Prog. Neurobiol. 76, 1-21. Argiolas, A., Collu, M., Gessa, GL, Melis, MR, Serra, G., 1988. The antagonist oxytocin d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vasotocin menangkis tingkah laku copulatory lelaki dalam tikus. E. J. Pharmacol. 149, 389-392. Argiolas, A., Collu, M., D'Aquila, P., Gessa, GL, Melis, MR, Serra, G., 1989. Rangsangan Apomorphine terhadap kelakuan perilaku lelaki dicegah oleh antagonis oxytocin d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vasotocin dalam tikus. Pharmacol. Biochem. Behav. 33, 81-83. Argiolas, A., Melis, MR, Gessa, GL, 1985. Oxytocin intraventricular mendorong menguap dan pendirian zakar pada tikus. E. J. Pharmacol. 117, 395-396. Argiolas, A., Melis, MR, Gessa, GL, 1986. Oxytocin: pendorong yang sangat kuat pendirian zakar dan menguap dalam tikus lelaki. E. J. Pharmacol. 130, 265-272. Argiolas, A., Melis, MR, Mauri, A., Gessa, GL, 1987a. Lesi nukleus paraventricular menghalang penderitaan menguap dan zakar yang disebabkan oleh apomorphine dan oxytocin tetapi bukan oleh ACTH dalam tikus. Brain Res. 421, 349-352. Argiolas, A., Melis, MR, Vargiu, L., Mauri, A., Gessa, GL, 1987b. d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vasotocin, antagonis oxytocin yang kuat, menangkis ereksi penis dan menguap yang disebabkan oleh oxytocin dan apomorphine, tetapi bukan oleh ACTH 1-24. E. J. Pharmacol. 134, 221-224. Argiolas, A., Melis, MR, Stancampiano, R., Gessa, GL, 1990. _-Conotoxin menghalang pembesaran zakar apomorphine dan oksitosin dan menguap dalam tikus lelaki. Pharmacol. Biochem. Behav. 37, 253-257. Arletti, R., Bertolini, A., 1985. Oxytocin merangsang tingkah laku lordosis pada tikus betina. Neuropeptida 6, 247-255. Arletti, R., Bazzani, C., Castelli, M., Bertolini, A., 1985. Oxytocin meningkatkan prestasi lelaki pada tikus. Horm. Behav. 19, 14-20. Arletti, R., Benelli, A., Bertolini, A., 1990. Tingkah laku seksual penuaan tikus lelaki dirangsang oleh oxytocin. E. J. Pharmacol. 179, 377-382. Arletti, R., Calzà, L., Giardino, L., Benelli, A., Cavazzutti, E., Bertolini, A., 1997. Impotensi seksual dikaitkan dengan pengurangan pengeluaran oxytocin dan peningkatan pengeluaran peptida opioid dalam nucleus paraventricular hypothalamus. Neurosci. Lett. 233, 65-68. Bancila, M., Giuliano, F., Rampin, O., Mailly, P., Brisorgueil, MJ, Clas, A., Verge, D., 2002. Bukti untuk unjuran langsung dari nucleus paraventricular hypothalamus kepada neuron serotoninergik putative dari paragigantocellularis nukleus yang terlibat dalam kawalan ereksi pada tikus. E. J. Neurosci. 16, 1240-1249. Burnett, AL, Lowenstein, CJ, Bredt, DS, Chang, TSK, Snyder, SH, 1992. Nitrik oksida: pengantara fisiologi ereksi zakar. Sains 257, 401-403. Baskerville, TA, Douglas, AJ, 2008. Interaksi antara dopamin dan oxytocin dalam kawalan tingkah laku seksual. Prog. Brain Res. 170, 277-289. Baskerville, TA, Allard, J., Wayman, C., Douglas, AJ, 2009. Interaksi dopamine-oxytocin dalam ereksi zakar. E. J. Neurosci. 30, 2151-2164. Benelli, A., Bertolini, A., Poggioli, R., Cavazzutti, E., Calzà, L., Giardino, L., Arletti, R., 1995. Nitric oxide terlibat dalam perilaku seksual lelaki tikus. E. J. Pharmacol. 294, 505-510. Bernabè, J., Rampin, O., Sachs, BD, Giuliano, F., 1999. Tekanan intracavernous semasa pendirian dalam tikus: pendekatan integratif berdasarkan rakaman telemetrik. Am. J. Physiol. 276, R441-R449. Bitner, RS, Nikkel, AL, Ott, S., Martino, B., Barlow, EH, Bhatia, P., Stewart, AO, Brioni, JD, Decker, MW, Moreland, RB, 2006. Dopamine D4 isyarat penambatan dalam nukleus hypothalamic paraventricular tikus: bukti gandingan semulajadi yang melibatkan induksi gen awal segera dan mitogen fosforilasi kinase protein diaktifkan. Neuropharmacology 50, 521-531. Brioni, JD, Moreland, RB, Cowart, M., Hsieh, GC, Stewart, AO, Hedlund, P., Donnelly-Roberts, DL, Nakane, M., Lynch 3rd., J., Kolasa, T., Polakowski , JS, Osinski, MA, Marsh, K., Andersson, KE, Sullivan, JP, 2004. Pengaktifan reseptor dopamin D4 oleh ABT-724 menginduksi ereksi zakar pada tikus. Proc Natl. Acad. Sci. USA 101, 6758-6763. Buijs, RM, 1978. Intra- dan ekstra-hypothalamic vasopressin dan laluan oxytocin dalam tikus. Rawatan Tisu Sel. 192, 423-435. Buijs, RM, Geffard, M., Pool, CW, Hoorneman, EMD, 1984. Pengekalan dopaminergik nukleus supraoptik dan paraventricular. Kajian mikroskopik cahaya dan elektron. Brain Res. 323, 65-72. Caldwell, JD, Prange, AJ, Pedersen, CA, 1986. Oxytocin memudahkan pemahaman seksual tikus betina yang dirawat oleh estrogen. Neuropeptida 7, 175-189. Cameron, JL, Pomerantz, SM, Layden, LM, Amico, JA, 1992. Rangsangan dopaminergik kepekatan oksitosin dalam plasma monyet lelaki dan perempuan oleh apomorphine dan agonis reseptor D2. J. Clin. Endocrinol. Metab. 75, 855-860. Canteras, NS, Simerly, RB, Swanson, LW, 1995. Pertubuhan unjuran daripada nukleus medial amygdala: kajian PHAL dalam tikus. J. Comp. Neurol. 360, 213-245. Carmichael, MS, Humbert, R., Dixen, J., Palmisano, G., Greeleaf, W., Davidson, JM, 1987. Oxytocin plasma meningkat dalam tindak balas seksual manusia. J. Clin. Endocrinol. Metab. 64, 27-31. Carter, CS, 1992. Oxytocin dan tingkah laku seksual. Neurosci. Biobehav. Wah 16, 131-144. Carter, CS, Lederhendler, II, Kirkpatrick, B., 1997. Interaktif Neurobiologi Gabungan, Annals Akademi Sains New York, vol. 807. Akademi Sains New York, New York. Castelli, MP, Piras, AP, Melis, T., Succu, S., Sanna, F., Melis, MR, Collu, S., Ennas, MG, Diaz, G., Mackie, K., Argiolas, A. , 2007. Cannabinoid reseptor CB1 dalam nucleus paraventricular dan kawalan pusat penegakan zakar: immunocytochemistry, autoradiography dan kajian tingkah laku. Neurosains 147, 197-206. Chen, KK, Chang, LS, 2003. Kesan agonis reseptor asid amino excitatory pada ereksi penis selepas pentadbiran ke dalam nucleus paraventricular hypothalamus pada tikus. J. Urol. 62, 575-580. Chen, KK, Chan, JYH, Chang, LS, Chen, MT, Chang, SHH, 1992. Pemansuhan ereksi zakar berikutan pengaktifan pembentukan hippocampal di dalam tikus. Neurosci. Lett. 141, 218-222. Chen, KK, Chan, JYH, Chang, LS, 1999. Neurotransmiter dopaminergik di nukleus paraventricular hipotalamus dalam peraturan pusat penegakan zakar di dalam tikus. J. Urol. 162, 237-242. Collins, GT, Truccone, A., Haji-Abdi, F., Newman, AH, Grundt, P., Rice, KC, Husbands, SM, Greedy, BM, Enguehard-Gueiffer, C., Gueiffer, A., Chen , J., Wang, S., Katz, JL, Grandy, DK, Sunahara, RK, Woods, JH, 2009. Kesan pro-erektil agonis seperti dopamineD2 diintegrasikan oleh reseptor D3 dalam tikus dan tikus. J. Pharmacol. Exp. Ther. 329, 210-217. Coolen, LM, Allard, J., Truitt, WA, McKenna, KE, 2004. Peraturan pusat ejakulasi. Physiol. Behav. 83, 203-215. Cui, SS, Bowen, RC, Gu, GB, Hannesson, BK, Yu, PH, Zhang, X., 2001. Pencegahan sindrom penarikan cannabinoid oleh litium: penglibatan pengaktifan neuron oksitosinergik. J. Neurosci. 21, 9867-9876. Dahlstrom, A., Fuxe, K., 1964. Bukti kewujudan neuron yang mengandungi monoamine dalam sistem saraf pusat. I. Demonstrasi monoamin dalam sel-sel sel neuron otak. Acta Physiol. Scand. 62 (Suppl. 232), 1-54. Depoortère, R., Bardin, L., Rodrigues, M., Abrial, E., Aliaga, M., Newman-Tancredi, A., 2009. Pembesaran zakar dan menguap yang disebabkan oleh dopamine seperti agonis reseptor seperti D2 pada tikus: pengaruh ketegangan dan sumbangan dopamine D2, tetapi bukan reseptor D3 dan D4. Behav. Pharmacol. 20, 303-311. Kubah, G., Heinrichs, M., Buchel, C., Braus, DF, Herpertz, SC, 2007. Oxytocin menyampaikan tindak balas amygdala kepada wajah emosi tanpa mengira valensi. Biol. Psikiatri 62, 11871190. Dominguez, J., Riolo, JV, Xu, Z., Hull, ME, 2001. Peraturan oleh amygdala medial copulation dan pembebasan dopamin preoptic medial. J. Neurosci. 21, 349-355. Donaldson, ZR, Young, LJ, 2009. Oxytocin, vasopressin dan neurogenetics sosialiti. Sains 322, 900-904. Eaton, RG, Markowski, VF, Lumley, LA, Thompson, JT, Moses, J., Hull, EM, 1991. Reseptor D2 dalam nukleus paraventrikular mengawal tindak balas kelamin dan penyebaran dalam tikus lelaki. Pharmacol. Biochem. Behav. 39, 177-181. Ebner, K., Bosch, OJ, Krömer, SA, Singewald, N., Neumann, ID, 2005. Pengeluaran oxytocin dalam amygdala pusat tikus memodulasi tingkah laku penangkapan tekanan dan pelepasan asid amino excitatory. Neuropsychopharmacology 30, 223-230. Enguehard-Gueiffier, C., Hübner, H., El Hakmaoui, A., Allouchi, H., Gmeiner, P., Argiolas, A., Melis, MR, Gueiffier, A., 2006. 2 - [(4-Phenylpiperazin-1-yl) methyl] imidazo (di) azines sebagai D4-ligands terpilih. Induksi ereksi zakar oleh 2- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-ylmethyl] imidazo [1,2-a] piridin (PIP3EA), seorang agonis D4 yang kuat dan terpilih. J. Med. Chem. 49, 3938-3947. Everitt, BJ, 1990. Motivasi seksual: analisis saraf dan tingkah laku mekanisme yang menyokong tindak balas selera dan copulatori tikus lelaki. Neurosci. Biobehav. Wah 14, 217-232. Fibiger, HC, Phillips, AG, 1988. Sistem dopamine Mesocorticolimbic dan ganjaran. Ann. N. Y. Acad. Sci. 5, 206-215. Perancis, SJ, Totterdell, S., 2003. Individu nukleus akrilik-unjuran neuron menerima kedua-dua amygdala basolateral dan aulusen subterular ventral pada tikus. Neurosains 119, 19-31. 954 MR Melis, A. Argiolas / Neurosains dan Biobehavioral Ulasan 35 (2011) 939-955 Freund-Mercier, MJ, Richard, P., 1981. Kesan excitatory suntikan intraventrikular oxytocin pada refleks ejection susu dalam tikus. Neurosci. Lett. 23, 193-198. Freund-Mercier, MJ, Richard, P., 1984. Bukti elektrofisiologi untuk kawalan fasilitator neuron oxytocin oleh oxytocin semasa menyusukan tikus. J. Physiol. (Lond.) 352, 447-466. Freund-Mercier, MJ, Stoeckel, ME, 1995. Autoreceptor Somatodendritik pada neuron oksitosin. In: Ivell, R., Russel, JA (Eds.), Oxytocin, Pendekatan Selular dan Molekul dalam Perubatan Dan Penyelidikan. Adv. Exp. Med. Biol., 365. Persidangan Plenum, New York dan London, ms. 185-194. Freund-Mercier, MJ, Stoeckel, ME, Palacios, JM, Pazos, JM, Richard, PH, Porte, A., 1987. Ciri-ciri farmakologi dan pengagihan anatomi 3H oxytocin mengikat tapak di otak tikus Wistar yang dikaji oleh autoradiography. Neurosains 20, 599-614. Giuliano, F., Rampin, O., 2000. Kawalan pusat ereksi zakar. Neurosci. Biobehav. Wah 24, 517-533. Giuliano, F., Allard, J., 2001. Dopamin dan fungsi seksual. Int. J. Impotence Res. 13 (Suppl. 3), 18-28. Giuliano, F., Rampin, O., 2004. Kawalan neural ereksi. Physiol. Behav. 83, 189-201. Giuliano, F., Bernabè, J., McKenna, KE, Longueville, F., Rampin, O., 2001. Kesan proerektil tulang belakang oxytocin dalam tikus anestetik. Am J. Physiol. Regul. Integ. Comp. Physiol. 280, R1870-R1877. Goto, Y., Grace, AA, 2005. Modulasi dopaminergik pemacu limbik dan kortikal nukleus akrab dalam tingkah laku yang diarahkan oleh matlamat. Nat. Neurosci. 8, 805-812. Hawthorn, J., Ang, VT, Jenkins, JS, 1985. Kesan lesi dalam nuclei paraventricular, supraoptic dan suprachiasmatic hypothalamic pada vasopressin dan oxytocin dalam otak tikus dan saraf tunjang. Brain Res. 346, 51-57. Heier, RF, Dolak, LA, Duncan, JN, Hyslop, DK, Lipton, MF, Martin, LJ, Mauragis, MA, Piercey, MF, Nichols, NF, Schreur, PJ, Smith, MW, Moon, MW, 1997. Sintesis dan aktiviti biologi (R) -5,6-dihydro-N, N-dimetil-4H-imidazo [4,5,1-ij] quinolin-5-amine) dan metabolitnya. J. Med. Chem. 40, 639-646. Hsieh, GC, Hollingsworth, PR, Martino, B., Chang, R., Terranova, MA, O'Neill, AB, Lynch, JJ, Moreland, RB, Donnelly-Roberts, DL, Kolasa, T., Mikusa, JP , McVey, JM, Marsh, KC, Sullivan, JP, Brioni, JD, 2004. Mekanisme pusat mengawal ereksi zakar dalam tikus sedar: sistem dopaminergik yang berkaitan dengan kesan proerectile apomorphine. J. Pharmacol. Exp. Ther. 308, 330-338. Huang, PL, Dawson, TM, Bredt, DS, Snyder, SH, Fishman, MC, 1993. Mengganggu gangguan sintetik neuronal nitric oxide synthase. Sel 75, 1273-1286. Huber, D., Veinante, P., Stoop, R., 2005. Vasopressin dan oxytocin menggembirakan populasi neuron yang berbeza di pusat amygdala. Sains 308, 245-248. Hull, EM, Warner, RK, Bazzett, TJ, Eaton, RC, Thompson, JT, 1989. Rasio D2 / D1 di kawasan preoptic medial mempengaruhi penyebaran tikus jantan. J. Pharmacol. Exp. Ther. 251, 422-427. Hull, EM, Du, J., Lorrain, DS, Matuszewich, L., 1995. Dopamine tambahan selular di kawasan preoptic medial: implikasi untuk motivasi seksual dan kawalan hormon terhadap kepalsuan. J. Neurosci. 15, 7465-7471. Hull, EM, Meisel, RL, Sachs, BD, 2002. Tingkah laku seks lelaki. In: Pfaff, DW, Arnold, AP, Etgen, AM, Fahrbach, SE, Rubin, RT (Eds.), Hormon, Otak dan Perilaku. Akademik Akhbar, New York, ms. 3-137. Hurlemann, R., Patin, A., Onur, OA, Cohen, MX, Baumgartner, T., Metzler, S., Dziobek, I., Gallinat, J., Wagner, M., Maier, W., Kendrick, KM, 2010. Oxytocin meningkatkan amygdala-bergantung, pembelajaran bertetulang sosial dan empati emosi pada manusia. J. Neurosci. 30, 4999-5007. Ivell, R., Russel, JA, 1995. Oxytocin: Pendekatan Selular dan Molekul dalam Perubatan dan Penyelidikan. Kemajuan dalam Perubatan Eksperimen dan Biologi, vol. 395. Plenum Press, New York. Kelley, AE, Domesick, VB, 1982. Pengedaran unjuran dari pembentukan hippocampal ke nukleus akrab di tikus: kajian anterograde dan retrograde-horseradish peroxidase. Neurosains 7, 2321-2335. Kimura, Y., Naitou, Y., Wanibuchi, F., Yamaguchi, T., 2008. Pengaktifan reseptor 5-HT (2C) adalah mekanisme yang sama pada kesan proerektil apomorphine, oxytocin dan melanotan-II dalam tikus. E. J. Pharmacol. 589, 157-162. Kondo, Y., Sachs, BD, Sakuma, Y., 1998. Kepentingan amygdala medial dalam ereksi penis tikus ditimbulkan oleh rangsangan jauh dari wanita estrous. Behav. Brain Res. 91, 215-222. Kovacs, GL, Sarnyai, Z., Szabo, G., 1998. Oxytocin dan ketagihan: semakan. Psychoneuroendocrinology 23, 945-962. Lee, HJ, Macbeth, AH, Pagani, JH, Scott Young 3rd, W., 2009. Oxytocin: fasilitator hidup yang hebat. Prog. Neurobiol. 88, 127-151. Lindvall, O., Bjorklund, A., Skagerberg, G., 1984. Demokrasi menunjukkan sistem terminal dopamin pada tikus di- dan telencephalon: bukti baru untuk pemuliharaan dopaminergik nukleus neurosecretory hipotalamus. Brain Res. 306, 19-30. Liu, YC, Salamone, JD, Sachs, BD, 1997. Tindak balas seksual yang merosot selepas lesi nukleus paraventrikular hipotalamus pada tikus lelaki. Behav. Neurosci. 111, 1361-1367. Löber, S., Tschammer, N., Hübner, H., Melis, MR, Argiolas, A., Gmeiner, P., 2009. Rangka azulene sebagai bioisostere novel: rekabentuk ligan penerima reseptor D4 kuat yang mendorong pendirian zakar. Chem. Med. Chem. 4, 325-328. McCleskey, EW, Fox, AP, Feldman, DH, Cruz, LJ, Olivera, BM, Tsien, RW, Yoshikami, D., 1987. _-Conotoxin: sekatan langsung dan berterusan jenis kalsium spesifik dalam neuron tetapi bukan otot. Prot. Nat. Acad. Sci. USA 84, 4327-4331. McKenna, KE, 2000. Beberapa cadangan mengenai pengawalan sistem saraf pusat pendirian zakar. Neurosci. Biobehav. Wah 24, 535-540. Marson, L., McKenna, KE, 1992. Peranan untuk 5-hydroxytryptamine dalam penghamburan menurunkan refleks seksual tulang belakang. Exp. Brain Res. 88, 313-318. Marson, L., McKenna, KE, 1996. Kumpulan sel CNS yang terlibat dalam kawalan otot ischiocavernosus dan bulbospongiosus: kajian pengesanan transneuronal menggunakan virus pseudorabies. J. Comp. Neurol. 374, 161-179. Meisel, RL, Sachs, BD, 1994. Fisiologi tingkah laku seksual lelaki. Dalam: Knobil, E., Neil, J. (Eds.), The Physiology of Reproduction, vol. 2, edisi kedua. Raven Press, New York, ms. 3-96. Melin, P., Kihlstrom, JE, 1963. Pengaruh oxytocin pada tingkah laku seksual dalam kelinci lelaki. Endokrinologi 73, 433-435. Melis, MR, Argiolas, A., 1995a. Dopamin dan tingkah laku seksual. Neurosci. Biobehav. Wah 19, 19-38. Melis, MR, Argiolas, A., 1995b. Penderma oksida nitrat menghasut ereksi zakar dan menguap apabila disuntik di dalam sistem saraf pusat tikus lelaki. E. J. Pharmacol. 294, 1-9. Melis, MR, Argiolas, A., 2003. Neurotransmission oxytocinergic pusat: sasaran dadah untuk terapi disfungsi erektil psikik. Curr. Sasaran Dadah 4, 55-66. Melis, MR, Argiolas, A., Gessa, GL, 1986. Oksitosin yang disebabkan oleh yawning dan ereksi zakar: tapak tindakan di otak. Brain Res. 398, 259-265. Melis, MR, Argiolas, A., Gessa, GL, 1987. Aphorphine-induced yawning and erection penis: tapak tindakan di otak. Brain Res. 415, 98-104. Melis, MR, Argiolas, A., Gessa, GL, 1989a. Apomorphine meningkatkan tahap oxytocin plasma dalam tikus. Neurosci. Lett. 98, 351-355. Melis, MR, Argiolas, A., Gessa, GL, 1989b. Bukti bahawa apomorfin menginduksi ereksi zakar dan menguap dengan melepaskan oxytocin dalam sistem saraf pusat. E. J. Phamacol. 164, 565-570. Melis, MR, Argiolas, A., Stancampiano, R., Gessa, GL, 1990. Kesan apomorphine terhadap kepekatan oksitosin di kawasan otak yang berbeza dan plasma tikus lelaki. E. J. Pharmacol. 182, 101-107. Melis, MR, Mauri, A., Argiolas, A., 1994a. Apomorphine- dan ereksi zakar yang disebabkan oleh oxytocin dan menguap dalam tikus-tikus lelaki yang utuh dan terkena: kesan steroid seksual. Neuroendokrinologi 59, 349-354. Melis, MR, Stancampiano, R., Argiolas, A., 1994b. Erection penis dan penguapan yang disebabkan oleh suntikan NMDA paraventricular diwarisi oleh oxytocin. Pharmacol. Biochem. Behav. 48, 203-207. Melis, MR, Stancampiano, R., Argiolas, A., 1994c. Pencegahan oleh metil ester NG-nitro-l-arginine apomorphine- dan oksitosin yang disebabkan penahan zakar dan menguap: tapak tindakan di otak. Pharmacol. Biochem. Behav. 48, 799-804. Melis, MR, Succu, S., Argiolas, A., 1996. Agonis dopamin meningkatkan pengeluaran oksida nitrat dalam nucleus paraventricular hypothalamus: hubungan dengan ereksi zakar dan menguap. E. J. Neurosci. 8, 2056-2063. Melis, MR, Succu, S., Iannucci, U., Argiolas, A., 1997. Oxytocin meningkatkan pengeluaran oksida nitrat dalam nucleus paraventricular hypothalamus: hubungan dengan ereksi zakar dan menguap. Reg. Peptida 69, 105-112. Melis, MR, Succu, S., Mauri, A., Argiolas, A., 1998. Pengeluaran oksida nitrat bertambah dalam nukleus paraventricular hypothalamus tikus lelaki semasa ereksi dan hubungan ereksi zakar. E. J. Neurosci. 10, 1968-1974. Melis, MR, Spano, MS, Succu, S., Argiolas, A., 1999a. The antagonist oxytocin d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocin mengurangkan ereksi penis bukan kontak pada tikus lelaki. Neurosci. Lett. 265, 171-174. Melis, MR, Succu, S., Spano, MS, Argiolas, A., 1999b. Morfin yang disuntik ke dalam nucleus paraventricular hypothalamus menghalang ereksi bukan kontak dan merosakkan penyertaan: penglibatan nitrik oksida. E. J. Neurosci. 11, 1857-1864. Melis, MR, Spano, MS, Succu, S., Argiolas, A., 2000. Kesan daripada antagonis asid amino, dopamin, dan oksitosin reseptor pada ereksi zakar bukan hubungan dan pengeluaran oksida nitrat oksida dalam tikus lelaki. Behav. Neurosci. 114, 849-857. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Cortis, L., Argiolas, A., 2003. Dopamine tambahan selular meningkat dalam nukleus paraventricular tikus lelaki semasa aktiviti seksual. E. J. Neurosci. 17, 1266-1272. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Argiolas, A., 2004a. Antagonisme cannabinoid CB1 reseptor dalam nukleus paraventricular tikus lelaki menginduksi ereksi penis. Neurosci. Lett. 359, 17-20. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Cortis, L., Argiolas, A., 2004b. Asid amino excitatory tambahan selular meningkat dalam nukleus paraventricular tikus lelaki semasa aktiviti seksual: peranan utama NMDA reseptor dalam fungsi ereksi. E. J. Neurosci. 19, 2569-2575. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Argiolas, A., 2005. PD-168,077, agonis reseptor dopamin D4 selektif, mendorong ereksi penis apabila disuntik ke dalam nukleus paraventricular tikus lelaki. Neurosci. Lett. 379, 59-62. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Sanna, F., Melis, T., Succu, S., Castelli, MP, Argiolas, A., 2006a. SR 141716A yang ditimbulkan degil penis dalam tikus lelaki: penglibatan asam glutamat paraventrikular dan oksida nitrat. Neuropharmacology 50, 219-228. Melis, MR, Succu, S., Sanna, F., Mascia, MS, Melis, T., Enguehard-Gueiffier, C., Hubner, H., Gmenier, P., Gueiffier, A., Argiolas, A., 2006b. PIP3EA dan PD168077, dua dopamine dopamine agonis reseptor D4, mendorong pendirian zakar pada tikus lelaki: tapak dan mekanisme tindakan di otak. E. J. Neurosci. 24, 2021-2030. Melis, MR, Melis, T., Cocco, C., Succu, S., Sanna, F., Pillolla, G., Boi, A., Ferri, GL, Argiolas, A., 2007. Oxytocin disuntik ke kawasan tegegal ventral mendorong pendengaran zakar dan meningkatkan dopamin selular tambahan dalam nukleus accumbens MR Melis, A. Argiolas / Neuroscience dan Biobehavioral 35 (2011) 939-955 955 dan nukleus paraventricular hypothalamus tikus lelaki. E. J. Neurosci. 26, 1026-1035. Melis, MR, Sanna, F., Succu, S., Zarone, P., Boi, A., Argiolas, A., 2009a. Peranan oxytocin dalam fasa antisipatory dan pemenuhan tingkah laku seks tikus lelaki. Dalam: Jastrow, H., Feuerbach, D. (Eds.), Buku Panduan Penyelidikan Oxytocin: Sintesis, Penyimpanan dan Pembebasan, Tindakan dan bentuk Dadah. Nova Publishers Inc, New York, USA, ms. 109-125. Melis, MR, Succu, S., Sanna, F., Boi, A., Argiolas, A., 2009b. Oxytocin disuntik ke dalam subiculum ventral atau nukleus kortikal posteromedial amygdala yang mendorong ereksi zakar dan meningkatkan dopamin ekstraselular dalam nukleus akut tikus lelaki. E. J. Neurosci. 30, 1349-1357. Melis, MR, Succu, S., Cocco, C., Caboni, E., Sanna, F., Boi, A., Ferri, GL, Argiolas, A., 2010. Oxytocin menginduksi ereksi zakar apabila disuntik ke dalam subiculum ventral: peranan nitrik oksida dan asid glutamat. Neuropharmacology 58, 1153-1160. Moreland, RB, Nakane, M., Donnelly-Roberts, DL, Miller, LN, Chang, R., Uchic, ME, Terranova, MA, Gubbins, EJ, Helfrich, RJ, Namovic, Sarjana, JN, Brioni, JD, 2004. Farmakologi perbandingan dopamine D (2) seperti reseptor sel-sel sel stabil ditambah kepada fluks kalsium melalui Galpha (qo5). Biochem. Pharmacol. 68, 761-772. Moos, F., Freund-Mercier, MJ, Guerne, Y., Guerne, JM, Stoeckel, ME, Richard, P., 1984. Pelepasan oxytocin dan vasopressin oleh nuclei magnokelular dalam vitro: kesan fasilitasi khusus oxytocin pada pembebasannya sendiri. J. Endocrinol. 102, 63-72. Murphy, MR, Seckl, JR, Burton, S., Checkley, SA, Lightman, SL, 1987. Perubahan rembesan oxytocin dan vasopressin semasa aktiviti seksual pada lelaki. J. Clin. Endocrinol. Metab. 65, 738-741. Nishimori, K., Young, LJ, Guo, Q., Wang, Z., Insel, TR, Matzuk, MM, 1996. Oxytocin diperlukan untuk menyusui tetapi tidak penting untuk tingkah laku atau pembiakan reproduktif. Proc Natl. Acad. Sci. USA 93, 11699-11704. Patel, S., Freedman, S., Chapman, KL, Emms, F., Fletcher, AE, Knowles, M., Marwood, R., Mccallister, G., Myers, J., Curtis, J., Kulagowski, JJ, Leeson, PD, Ridgill, M., Graham, M., Matheson, S., Rathbone, D., Watt, AP, Bristow, LJ, Rupniak, NM, Baskin, E., Lynch, JJ, Ragan, CI , 1997. Profil biologi L 745,870, antagonis selektif dengan pertalian tinggi untuk reseptor D4 dopamin. J. Pharmacol. Exp. Ther. 283, 636-647. Pedersen, CA, Caldwell, JD, Jirikowski, GF, Insel, TR, 1992. Oxytocin dalam Perilaku Ibu, Seksual dan Sosial, Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 652. Akademi Sains New York, New York. Petrovic, P., Kalisch, R., Penyanyi, T., Dolan, RJ, 2008. Oxytocin menyempurnakan penilaian afektif terhadap wajah yang terkondisi dan aktiviti amygdala. J. Neurosci. 28, 6607-6615. Pfaus, JG, Everitt, BJ, 1995. Psikofarmakologi tingkah laku seksual. Dalam: Knobil, FE, Kupfer, DJ (Eds.), Psychopharmacology: Generasi Kemajuan Keempat. Raven Press, New York, ms. 742-758. Rajfer, J., Aronson, WJ, Bush, PA, Dorey, FJ, Ignarro, LJ, 1992. Nitrik oksida sebagai pengantara kelonggaran corpus cavernosum sebagai tindak balas kepada neurotransmission non -renergik, noncholinergik. N. Engl. J. Med. 326, 90-94. Roeling, TAP, Van Erp, AMM, Meelis, W., Kruk, MR, Veening, JG, 1991. Kesan kelakuan NMDA disuntik ke dalam nukleus paraventricular hypothalamic tikus. Brain Res. 550, 220-224. Sachs, BD, 1997. Ereksi menimbulkan tikus lelaki dengan bau udara dari wanita estrous. Physiol. Behav. 62, 921-924. Sachs, BD, 2000. Pendekatan kontekstual terhadap fisiologi dan klasifikasi fungsi ereksi, disfungsi erektil, dan rangsangan seksual. Neurosci. Biobehav. Wah 24, 541-560. Sachs, BD, 2007. Takrif kontekstual mengenai rangsangan seksual lelaki. Horm. Behav. 51, 569-578. Sanchez, F., Alonso, JR, Arevalo, R., Blanco, E., Aijon, J., Vazquez, R., 1994. Bersama-sama dengan NADPH-diaphorase dengan vasopressin dan oxytocin dalam nukleus neurosekretori magnokelular hipotalamik tikus. Rawatan Tisu Sel. 276, 31-34. Sanna, F., Succu, S., Boi, A., Melis, MR, Argiolas, A., 2009. Inhibitor 5 jenis fosfodiesterase memudahkan ereksi bukan hubungan dalam tikus lelaki: tapak tindakan di otak dan mekanisme tindakan. J. Seks. Med. 6, 2680-2689. Saphier, D., Feldman, S., 1987. Kesan rangsangan septal dan hippocampal pada neuron nukleus paraventricular. Neurosains 20, 749-755. Sato-Suzuki, I., Kita, I., Oguri, M., Arita, H., 1998. Sambutan menguap stereotaip disebabkan oleh rangsangan elektrik dan kimia nukleus paraventrikular tikus. J. Neurophysiol. 80, 2765-2775. Schuman, EM, Madison, DV, 1994. Fungsi oksida nitrat dan sinaptik. Ann. Wah Neurosci. 17, 153-183. Snyder, SH, 1992. Nitrik oksida: pertama dalam kelas baru neurotransmitter? Sains 254, 494-496. Sofroniew, MV, 1983. Vasopressin dan oxytocin dalam otak mamalia dan saraf tunjang. Trend Neurosci. 6, 467-472. Sokoloff, P., Schwartz, JC, 1995. Reseptor dopamin novel setengah dekad kemudian. Trend Pharmacol. Sci. 16, 270-275. Southam, E., Garthwaite, J., 1993. Jalur pengaliran GMP nitrik oksida-kitaran pada otak tikus. Neuropharmacology 32, 1267-1277. Stancampiano, R., Melis, MR, Argiolas, A., 1994. Erection penis dan menguap disebabkan oleh agonis 5-HT1c dalam tikus lelaki: hubungan dengan penghantaran dopaminergik dan oxytocinergic. E. J. Pharmacol. 261, 149-155. Succu, S., Mascia, MS, Sanna, F., Melis, T., Argiolas, A., Melis, MR, 2006. The antagonist reseptor CB1 cannabinoid SR 141716A menginduksi ereksi penis dengan meningkatkan asid glutamat tambahan selular dalam nukleus paraventricular tikus lelaki. Behav. Brain Res. 169, 274-281. Succu, S., Sanna, F., Melis, T., Boi, A., Argiolas, A., Melis, MR, 2007. Rangsangan reseptor dopamin dalam nucleus paraventricular hypothalamus tikus lelaki menginduksi ereksi penis dan meningkatkan dopamine tambahan selular dalam nukleus accumbens: penglibatan oxytocin pusat. Neuropharmacology 52, 1034-1043. Succu, S., Sanna, F., Cocco, C., Melis, T., Boi, A., Ferri, GL, Argiolas, A., Melis, MR, 2008. Oxytocin menginduksi ereksi zakar apabila disuntik ke dalam kawasan tegegal leher tikus lelaki: peranan nitrik oksida dan GMP kitaran. E. J. Neurosci. 28, 813-821. Tanda, G., Pontieri, FE, Di Chiara, G., 1997. Cannabinoids dan heroin pengaktifan penghantaran dopamine mesolimbic oleh mekanisme reseptor mu1 opioid biasa. Sains 276, 2048-2050. Tang, Y., Rampin, O., Calas, A., Facchinetti, P., Giuliano, F., 1998. Oxytocinergic dan pemuliharaan serotoninergik nukleus lumbosakral yang dikenal pasti mengawal ereksi zakar pada tikus lelaki. Neurosains 82, 241-254. Theodosis, DT, 1985. Terminal oxytocin-imunoreaktif sinaps pada neuron oksitosin dalam nukleus supraoptik. Alam (London) 313, 682-684. Tindall, JS, 1974. Stimuli yang menyebabkan pembebasan oxytocin. In: Geiger, SR, Knobil, E., Sawyer, WH, Greef, R., Astwood, EB (Eds.), Buku Panduan Fisiologi. Sect. 7, endokrinologi, vol. IV. Persatuan Fisiologi Amerika, Washington DC, ms. 257-267. Torres, G., Lee, S., Rivier, C., 1993. Ontogeny sintetik oksida nitrat oksida tikus dan kolokalisasi dengan neuropeptida. Mol. Sel. Neurosci. 4, 155-163. Uhl-Bronner, S., Waltisperger, E., Martinez-Lorenzana, G., Condes, LM, Freund-Mercier, MJ, 2005. Ekspresi seksual dimorphik oxytocin mengikat tapak di forebrain dan saraf tulang belakang tikus. Neurosains 135, 147-154. Vaccari, C., Lolait, SJ, Ostrowski, NL, 1998. Pengagihan perbandingan vasopressin V1b dan asid ribonucleic messenger reseptor oxytocin di otak. Endokrinologi 139, 5015-5033. Van Den Pol, A., 1991. Glutamat dan imunoreaktiviti aspartat dalam aksin presinaptik hipotalamik. J. Neurosci. 11, 2087-2101. Veronneau-Longueville, F., Rampin, O., Freund-Mercier, MJ, Tang, Y., Calas, A., Marson, L., McKenna, KE, Stoeckel, ME, Benoit, G., Giuliano, F. , 1999. Pengekalan oxytocinergic nukleus autonomi mengawal ereksi zakar di tikus. Neurosains 93, 1437-1447. Vincent, SR, Kimura, H., 1992. Pemetaan histokimia sintetik oksida nitrat dalam otak tikus. Neurosains 46, 755-784. Wagner, CK, Clemens, LG, 1993. Laluan yang mengandungi Neurophysin dari nukleus paraventricular hypothalamus kepada nukleus motor seksual dimorphik dalam korda tulang belakang lumbar. J. Comp. Neurol. 336, 106-116. Winslow, JT, Insel, TR, 1991. Status sosial berpasangan dengan monyet tupai lelaki menentukan tindak balas tingkah laku kepada pentadbiran oxytocin pusat. J. Neurosci. 11, 2032-2038. Bijaksana, RA, Rompre, P.-P., 1989. Dopamine otak dan ganjaran. Ann. Wah Psychol. 40, 191-225. Witt, DM, Insel, TR, 1994. Tingkah laku seksual lelaki mengaktifkan protein seperti c-fos dalam neuron oksitosin dalam nukleus paraventricular hypothalamus. J. Neuroendocrinol. 6, 13-18. Witter, MP, 2006. Sambungan subikulum tikus: topografi berkaitan dengan organisasi kolumnar dan laminar. Behav Brain Res. 174, 251-264. Woodruff, GN, Foster, AC, Gill, R., Kemp, JA, Wong, EH, Iversen, LL, 1987. Interaksi antara MK-801 dan reseptor untuk N-methyl-d-aspartate: akibat fungsian. Neuropharmacology 26, 903-909. Yamashita, H., Shigeru, O., Inenaga, K., Kasai, M., Uesugi, S., Kannan, H., Kaneko, T., 1987. Oxytocin terutamanya merangsang neuron oksitosin putative dalam nukleus supraoptik tikus dalam vitro. Brain Res. 416, 364-368. Yells, DP, Hendricks, SE, Prendergast, MA, 1992. Luka paragigantocellularis nukleus: kesan terhadap perilaku mengawan dalam tikus lelaki. Brain Res. 596, 73-79. Young, WS, Shepard, E., Amico, J., Hennighausen, L., LaMarca, ME, McKinney, C., Ginns, EI, 1996. Kekurangan oxytocin tetikus menghalang penyingkiran susu, tetapi bukan kesuburan atau penaklukan. J. Neuroendocrinol. 8, 847-854. Zahran, AR, Vachon, P., Courtois, F., Carrier, S., 2000. Meningkatkan tekanan zakar intracavernous berikut suntikan agonis reseptor asid amino excitatory dalam nukleus paraventrikular hypothalamic tikus anestetik. J. Urol.