DeltaFosB နာတာရှည်စိတ်ကြွဆေးထိတွေ့မှု (2008) ပြီးနောက်က c-fos ဗီဇ၏ဗီဇလုပ်ငန်းထိန်းချုပ်မှု desensitization mediates

: နောက်ဆုံးတည်းဖြတ်ပုံစံထဲမှာရှိသကဲ့သို့ Published

J ကို neuroscience ။ 2008 ဇူလိုင် 16; 28 (29): 7344-7349 ။

Doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1043-08.2008

PMCID: PMC2610249

NIHMSID: NIHMS66599

ဝီလျံ Renthal,¹ Tiffany အယ်လ် Carl,¹ မှ Ian ဝင်္,¹ ဟားဘတ်အီး Covington, III ကို,¹ Hoang-Trang Truong,¹ Imran Alibhai,¹ Arvind Kumar က,¹ rusty အယ်လ် Montgomery,² အဲရစ် N. Olson,² နှင့် အဲရစ်ဂျေ Nestler^1,^*

ကိုသွားပါ:

ြဒပ်မဲ့သော

နာတာရှည်စွဲဖို့အပန်းဖြေမူးယစ်ဆေးဝါးသုံးစွဲမှုကနေအကူးအပြောင်းအခြေခံမော်လီကျူးယန္တရားများညံ့ဖျင်းနားလည်သဘောပေါက်နေကြဆဲဖြစ်သည်။ ဤလုပ်ငန်းစဉ်အတွက်ပတ်သက်သည်ဟုယူဆရတစ်ခုမှာမော်လီကျူးΔFosB, psychostimulants နှင့်အလွဲသုံးစားမှုအခြားမူးယစ်ဆေးဝါးများမှအမူအကျင့်တုံ့ပြန်မှု sensitized ထပ်ခါတလဲလဲမူးယစ်ဆေးထိတွေ့မှုနှင့်ဖျန်ဖြေပြီးနောက် striatum အတွင်းစုဆောင်းတဲ့ကူးယူအချက်တခုဖြစ်ပါသည်။ ΔFosBမူးယစ်ဆေး-သွေးဆောင်အပြုအမူတွေကိုထိန်းညှိပေးသောအားဖြင့်မြစ်အောက်ပိုင်းမှတ်တမ်းယန္တရားများမလုံလောက်မှု, နားလည်သဘောပေါက်ထားပါသည်။ ကျနော်တို့အရင်ကΔFosBအချို့မျိုးဗီဇ၏ဟူသောအသုံးအနှုနျးမြှင့်လုပ်ဆောင်ပေးသောအားဖြင့် chromatin ပြုပြင်ယန္တရားများ, သို့သော်, ΔFosB-mediated ဗီဇဖိနှိပ်မှုအခြေခံသည့်ယန္တရားများမသိသောရှိနေဆဲသတင်းထုတ်ပြန်ခဲ့သည်။ ဤတွင်ကျနော်တို့ခွဲခြားသတ်မှတ် က c-fos, လျှင်မြန်စွာΔFosBအားဖြင့်ဖိနှိပ်သောဝတ္ထုမြစ်အောက်ပိုင်းပစ်မှတ်အဖြစ်, psychostimulant ထိတွေ့ပြီးနောက် striatum အတွက်သွေးဆောင်ချက်ချင်းအစောပိုင်းဗီဇ။ ကျနော်တို့နာတာရှည်စိတ်ကြွဆေးကုသမှု desensitizes ပြီးနောက် striatum အတွက်ΔFosB၏စုဆောင်းခြင်းကိုပြသ က c-fos တစ်နောက်ဆက်တွဲမူးယစ်ဆေးထိုးဖို့ mRNA သော induction ။ ΔFosB desensitizes က c-fos ယင်းမှ histone deacetylase 1 (HDAC1) စုဆောင်းခြင်းဖြင့်စကားရပ် က c-fos အတွက် histones ပတျဝနျးကငျြ deacetylates လှည့်ခြင်းနှင့်မျိုးဗီဇလှုပ်ရှားမှု attenuates ပေးသောဗီဇကမကထ။ ထို့ကြောင့် striatum အတွက် HDAC1 ၏ဒေသခံနောက်ကောက်၏စိတ်ကြွဆေး-သွေးဆောင် desensitization abolishes က c-fos မျိုးဗီဇ။ ဖျော်ဖြေပွဲများတွင်နာတာရှည်စိတ်ကြွဆေးကတော့အပေါ် histone H3 methylation တိုးပွါး က c-fos ကမကထလည်းဗီဇလှုပ်ရှားမှုဖိနှိပ်ဖို့လူသိများနေတဲ့ chromatin ပြုပြင်မွမ်းမံ, အဖြစ် H3 histone methyltransferase, KMT1A / SUV39H1 ၏စကားရပ်အဆင့်ဆင့်။ ဒီလေ့လာမှုကΔFosBနာတာရှည်စိတ်ကြွဆေးထိတွေ့ခြင်းမှကွဲပြားမှတ်တမ်းအစီအစဉ်များနှင့်နောက်ဆုံးတွင်အမူအကျင့် plasticity mediates ရာမှတဆင့်တစ်ဝတ္ထုဗီဇလုပ်ငန်းထိန်းချုပ်မှုလမ်းကြောင်းဖော်ပြသည်။

keywords: စွဲ, စိတ်ကြွဆေး, striatum, chromatin, histone ပြုပြင်မွမ်းမံ, မျိုးဗီဇစည်းမျဉ်း

ကိုသွားပါ:

နိဒါန္း

ထိုကဲ့သို့သောစိတ်ကြွဆေးနှင့်ကိုကင်းအဖြစ် psychostimulants ၏ထပ်ခါတစ်လဲလဲအသုံးပြုမှုကိုမကြာခဏ (ကနာတာရှည်စွဲပြည်နယ်မှအပန်းဖြေမူးယစ်ဆေးဝါးသုံးစွဲမှုကနေအကူးအပြောင်းအတွက်ရလဒ်များHyman et al ။ , 2006) ။ ဤလုပ်ငန်းစဉ်အတွက်ပတ်သက်သည်ဟုယူဆရတစ်ခုမှာယန္တရားအတွက်ကူးယူအချက်ΔFosB, ချက်ချင်းအစောပိုင်းမျိုးဗီဇတစ်ခုမြင့်မားတည်ငြိမ် splice ထုတ်ကုန်ကပါဝင်ပတ်သက် fosB, အလုပ်လုပ်တဲ့ AP-1 မှတ်တမ်းရှုပ်ထွေးသောဖွဲ့စည်းရန်ဇွန်မိသားစုပရိုတိန်းနှင့်အတူ dimerizes ရာ (McClung et al ။ , 2004) ။ (ΔFosBအလွဲသုံးစားမှုမူးယစ်ဆေးဝါးများဖို့ထပ်ခါတလဲလဲထိတွေ့ပြီးနောက် striatum အတွက်အများအပြား-ခြံစုဆောင်း, ဤစုဆောင်းခြင်းတိုးမြှင့်ကင်းဆုလာဘ်, locomotor sensitive ကနှင့် Self-အုပ်ချုပ်မှုနှင့်ဆက်စပ်လျက်ရှိသည်Kelz et al ။ , 1999; Colby et al ။ , 2003; McClung et al ။ , 2004), အတူတူအပန်းဖြေခြင်းနှင့်စွဲမူးယစ်ဆေးဝါးသုံးစွဲမှုအကြားကူးပြောင်းတွင်ပါဝင်ပတ်သက်သည့်အာရုံကြောဆိုင်ရာယန္တရားများအတွက်အခန်းကဏ္ဍအကြံပြုသည်။ ဒီအယူအဆအရအပြုသဘောတုံ့ပြန်ချက်ကွင်းဆက်ထဲမှာΔFosBလုပ်ဆောင်ချက်များကိုအလှည့်တွင်ပိုမိုΔFosBသွေးဆောင်သောမူးယစ်ဆေး-ရှာကြံအပြုအမူတွေတိုးပွားလာသည်။ တစ်ခုမှာ key ကိုထူးချွန်ဆိုတဲ့မေးခွန်းကိုΔFosBမူးယစ်ဆေး-related အပြုအမူတွေအပေါ်သက်ရောက်မှု mediates ဘယ်လောက်ဖြစ်ပါတယ်။ striatum အတွက်ΔFosB overexpress ကြောင်းကြွက်များတွင်မျိုးနွယ်၏မျိုးရိုးဗီဇ-ကျယ်ပြန့် microarray လေ့လာမှုများအလားအလာမြစ်အောက်ပိုင်းပစ်မှတ် (သို့ပထမဦးဆုံးထိုးထွင်းသိမြင်မှုပေးMcClung နှင့် Nestler, 2003) ။ ဒီလေ့လာမှုကΔFosBပစ်မှတ်မျိုးဗီဇအပေါ်မူတည်ပြီးတစ်ဦးမှတ်တမ်း Active သို့မဟုတ် repressor အဖြစ်ဆောင်ရွက်နိုင်သည်ကိုအကြံပြုခဲ့သည်။ သို့သော်လေ့လာမှုတစ်ခု overexpression setting ကိုအတွက်စည်းမျဉ်းသတ်မှတ်မှတ်တမ်းဆန်းစစ်ဒါကြောင့်တိုက်ရိုက်, ဇီဝကမ္မΔFosBပစ်မှတ်များမှာဤအမျိုးဗီဇ၏အရာရှင်းရှင်းလင်းလင်းမသိရပါဘူး။

ကျနော်တို့မကြာသေးမီက (ထို cyclin-မှီခို kinase 5 ဖော်ထုတ်cdk5အားပေးအားမြှောက်ထားတဲ့ endogenous ΔFosBများအတွက်တိုက်ရိုက်ပစ်မှတ်အဖြစ်) မျိုးရိုးဗီဇ Cdk5 striatum အတွက်ကူးယူ (Kumar က et al ။ , 2005) ။ သို့သော်ပစ်မှတ်မျိုးဗီဇ၏ΔFosBရဲ့ဖိနှိပ်မှုအတွက်ပါဝင်ယန္တရားများတွေ့ရခဲသောကျန်ရစ်ခဲ့ကြသည်။ တဦးတည်းဆွဲဆောင်မှုကိုယ်စားလှယ်လောင်းဖြစ်ပါသည် က c-fosစူးရှသော psychostimulants အားဖြင့်သိသိသာသာသွေးဆောင်သာကိုအားနည်းစွာထပ်ခါတလဲလဲထိတွေ့ပြီးနောက်သောမျိုးဗီဇ (et al မျှော်လင့်ပါတယ်။ , 1992; Persico et al ။ , 1993; Steiner နှင့် Gerfen, 1993), ရသောအခါΔFosB၏အဆင့်ဆင့်နှင့်ΔFosBပါဝင်သော AP-1 ရှုပ်ထွေးသော (မြင့်et al မျှော်လင့်ပါတယ်။ , 1992, 1994) ။ အဆိုပါကတည်းက က c-fos မျိုးဗီဇ (၎င်း၏ Proximity ကမကထတစ်ခုက AP-1 ကဲ့သို့သော site ကိုပါဝင်ပါသည်မော်ဂန်နှင့် Curran, 1989), ကΔFosB-mediated ဖိနှိပ်မှုများအတွက်ယုတ္တိတန်သည်ဟုဆိုရမည်ကိုယ်စားလှယ်လောင်းဖြစ်ပါတယ်။ ၏ induction က c-fos ကလျှင်မြန်စွာနှင့်ယာယီလှုံ့ဆော်မှုအမျိုးမျိုးတုန့်ပြန်သွေးဆောင်နေသည်ကတည်းကအစဉ်အလာ (အာရုံကြော activation ၏အစောပိုင်းအမှတ်အသားအဖြစ်ရှုမြင်နေသည်မော်ဂန်နှင့် Curran, 1989) ။ အဆိုပါ က c-fos မျိုးဗီဇချို့တဲ့ကြွက်အဖြစ်ကိုကင်းရန်အမူအကျင့်တုံ့ပြန်မှုအဘို့လည်းအရေးကြီးပါတယ် က c-fos dopamine D1 အဲဒီ receptor ပါဝင်သောအာရုံခံ, ΔFosB psychostimulants အားဖြင့်သွေးဆောင်သည်ကိုဘယ်မှာအာရုံခံဆဲလ်အမျိုးအစား (ထဲမှာMcClung et al ။ , 2004), (ကိုကင်းရန်အမူအကျင့်ာင်းလျှော့ချပါပြီZhang က et al ။ , 2006) ။ ဤရွေ့ကားတွေ့ရှိချက်ΔFosBထိန်းချုပ်မှုရှိမရှိစုံစမ်းစစ်ဆေးရန်ကျွန်တော်တို့ကိုဦးဆောင် က c-fos နာတာရှည်စိတ်ကြွဆေးထိတွေ့ပြီးနောက်ဗီဇလှုပ်ရှားမှု။ ကျနော်တို့ကဒီမှာနာတာရှည်စိတ်ကြွဆေးတုံ့ပြန်ΔFosBစုဆောင်းခြင်း desensitize ပြန် feeds ပေးသောအားဖြင့်တစ်ဦးဝတ္ထုဗီဇလုပ်ငန်းထိန်းချုပ်မှုယန္တရားကိုဖော်ပြရန် က c-fos နောက်ဆက်တွဲမူးယစ်ဆေးများမှ induction ။ ΔFosBနှင့်အပေါ် chromatin ပြုပြင်ဖြစ်ရပ်များအကြားကဤဝတ္ထုဆက်စပ်မှုတွေ က c-fos ကမကထထပ်ခါတလဲလဲမူးယစ်ဆေးထိတွေ့မှုတစ်ခုတိရိစ္ဆာန်ရဲ့ sensitivity ကိုထိန်းညှိဖို့အရေးပါသော homeostatic ယန္တရားဖြစ်နိုင်သည်။

ကိုသွားပါ:

ကုန်ကြမ်းနှင့်နည်းစနစ်များ

RNA အထီးကျန်မှုတွေနဲ့အရေအတွက်

အေးစက်နေတဲ့ဦးနှောက်တစ်သျှူးထုတ်လုပ်သူရဲ့ protocol ကိုအရသိရသည် TriZol (Invitrogen, Carlsbad,, CA) တွင် thawed နှင့်လုပ်ငန်းများ၌ခဲ့သည်။ RNA RNAesy Micro နဲ့ကော်လံ (Qiagen, ဗလင်စီယာ,, CA) နဲ့စင်ကြယ်အောင် ပြု. ခဲ့သည်။ စုစုပေါင်း RNA ပြောင်းပြန်-ကူးရေးသော Superscript III ကို (Invitrogen) ကို အသုံးပြု. ဖြစ်ခဲ့သည်။ real-time PCR ထို့နောက် SYBR အစိမ်းရောင် (ABI, Foster စီးတီး,, CA) သုံးပြီး run နှင့်ΔΔCtနည်းလမ်းကိုသုံးပြီး quantified ခဲ့သည်။ မြင် ဖြည့်စွက်ဇယား primer တစ်ဦးပြည့်စုံစာရင်းသည်။

Chromatin immunoprecipitative (chip)

Chromatin (တွေ့မြင် sonicated ပြီးတော့ immunoprecipitated ခဲ့သည် ဖြည့်စွက်နည်းလမ်းများ) (acetylated histone ပဋိ Abcam ထံမှ (Millipore, Billerica, MA), Anti-HDAC1, ဒါမှမဟုတ်ဆန့်ကျင် H3K9me2 (ကိန်းဘရစ်, ဗြိတိန်), Anti-FosB (ကို C-terminus) ကို အသုံးပြု.Kumar က et al ။ , 2005), Anti-FosB (N-terminus) (Santa Cruz ဇီဝနည်းပညာ, Santa Cruz,, CA, ပြည်နယ်), သို့မဟုတ်တစ်ယုန် IgG ထိန်းချုပ်မှု (Millipore) ။ အဆိုပါအိုင်ပီ Millipore ကနေပရိုတိန်းတစ်ဦးကပုတီးသုံးပြီးစုဆောင်းခဲ့သည်။ အဝတ်လျှော်ပြီးနောက် chromatin ယင်းပုတီးထံမှ eluted ခဲ့ proteinase K. DNA ကို၏ရှေ့တော်၌ Cross-နှင့်ဆက်စပ် reverse ထို့နောက်သန့်ကြီး Real-time PCR သုံးပြီး quantified ။

immunoprecipitative

PC12 ဆဲလ် V5-tagged HDAC1 (နဲ့အတူ transfected ခဲ့ကြသည်Montgomery et al ။ , 2007), FosB, ဒါမှမဟုတ်ΔFosBယခင်ကဖော်ပြထားသကဲ့သို့ (Carl et al ။ , 2007) ။ cell lysates နေ့ချင်းညချင်း 48 ဒီဂရီစင်တီဂရိတ်မှာခွဲထွက်ခြင်းနှင့်နွေးထွေးစွာရှိနေပြီး Non-ကိုယ်ခံစွမ်းအား IgG (Sigma) တစ်ခုခုကိုနှင့်အတူသို့မဟုတ် Anti-FosB ပဋိ (SC-4, Santa Cruz) ခံခဲ့ရသည်။ immunoprecipitative ပရိုတိန်း, G ပုတီး (Sigma) နဲ့ဖျော်ဖြေခဲ့ပါတယ်။ အဆိုပါ immunoprecipitated ပရိုတိန်း SDS-စာမကျြနှာမြားနှငျ့ကို run ပြီးထုံးစံ polyclonal Anti-FosB (N-terminus) antibody ကို (ကို အသုံးပြု. အနောက်တိုင်းချေအားဖြင့်သုံးသပ်ခဲ့ကြသည်Carl et al ။ , 2007) နှင့်ဆန့်ကျင် V5 antibody ကို (Abcam) ။ HDAC1 နှင့်ΔFosBမိတ်ဖက် binding လျှင်ဆုံးဖြတ်ရန် Vivo အတွက်ကျနော်တို့ (ΔFosBပရိုတိန်း၏မြင့်မားသောအဆင့်ဆင့်သွေးဆောင်ဖို့အထပ်ထပ် electroconvulsive သိမ်းယူမှုကိုအသုံးပြုet al မျှော်လင့်ပါတယ်။ , 1994) ။ cortical တစ်ရှူး (7 နေ့စဉ်), နာတာရှည်ထံမှဖမ်းဆီးရမိသို့မဟုတ်အတုအယောင်-ကုသကြွက်ခွဲဖြာ lysed နှင့်ဆန့်ကျင် HDAC1 ပဋိ (Abcam) နဲ့အထက်တွင်ဖော်ပြခဲ့သကဲ့သို့ immunoprecipitated ခဲ့သည်။

လေဆာဖမ်းယူ microdissection

stereotactic ခွဲစိတ်အသုံးပြုခြင်း, ကြွက်များ၏ ventral striata ဦးနှောက်ဆန့်ကျင်ဘက်နှစ်ဖက်ပေါ်တွင်ညွှန်ဗီဇသို့မဟုတ် GFP ဖော်ပြထားတဲ့ adeno-ဆက်စပ်ဗိုင်းရပ် (AAV) နဲ့ကူးစက်ခံခဲ့ရသည်။ စိတ်ကြွဆေးကုသမှုပြီးနောက်အေးခဲဦးနှောက် 8 μm-ထူ Coronal ကဏ္ဍများသို့လုပ်ငန်းများ၌ခဲ့ကြသည်နှင့်အမြှေးပါးဆလိုက် (Lieca, Wetzlar, ဂျာမနီ) ပေါ်သို့တပ်ဆင်ထားသည်။ AAV-ကူးစက်ဒေသများလေဆာ-ခွဲဖြာ (Leica) Non-ကူးစက်ဆဲလ်တွေဖယ်ထုတ်ကြနှင့် PicoPure RNA ထုတ်ယူခြင်းကိရိယာအစုံ (MDS, Sunnyvale,, CA) နဲ့လုပ်ငန်းများ၌။ အာအန်အေဟာ RiboAmp HS ကိရိယာအစုံ (MDS) နှင့်အတူ amplified ခံခဲ့ရခြင်းနှင့်အထက်တွင်ဖော်ပြခဲ့သကဲ့သို့ကူးရေးသော reverse ။ မြင် ဖြည့်စွက်နည်းလမ်းများ ပြီးပြည့်စုံသောအသေးစိတျအဘို့။

ကိုသွားပါ:

ရလဒ်များ

ΔFosB desensitizes က c-fos နာတာရှည်စိတ်ကြွဆေးထိတွေ့ပြီးနောက် striatum အတွက် mRNA သော induction

၏ desensitization ရှိမရှိလေ့လာစူးစမ်းဖို့ က c-fos mRNA စကားရပ်ΔFosBကထိန်းချုပ်ထားတဲ့ဆယ်လူလာလိုက်လျောညီထွေဖြစ်ပါသည်, ကျနော်တို့ဆားသို့မဟုတ်စူးရှသို့မဟုတ်နာတာရှည်စိတ်ကြွဆေးနှင့်အတူကြွက်ကုသသူတို့ကို 1 ရက် 10 ဘို့မိမိတို့နေအိမ်လှောင်အိမ်ထဲမှာရုပ်သိမ်းပေးရန်ကြကုန်အံ့။ အဆိုပါကြွက်များထို့နောက်ဆားသို့မဟုတ်စိတ်ကြွဆေးစိန်ခေါ်မှုထိုးပြီးနောက် 1 နာရီဆန်းစစ်ခဲ့ကြသည်။ ယခင်ကသရုပ်ပြ (မြင်သည်အတိုင်း နိဒါန္း), က c-fos mRNA စူးရှစိတ်ကြွဆေးအုပ်ချုပ်မှုအားဖြင့် striatum အတွက် 4-ခြံသွေးဆောင်ခဲ့သည်။ ယခင်ကနာတာရှည်စိတ်ကြွဆေးနှင့်ထိတွေ့ကြွက်များတွင်သို့သော်၏ဟူသောအသုံးအနှုနျး က c-fos မူးယစ်ဆေးစိန်ခေါ်မှုတုံ့ပြန်သိသိသာသာ (မူးယစ်ဆေးဆုတ်ခွာ၏အထိ 5 နေ့ရက်ကာလအဘို့ attenuated ခဲ့သည်ပုံ 1Aဒီဦးနှောက်ဒေသတွင်း၌ΔFosBမွငျ့မားဖြစ်နေဆဲမှာ), အမှတ် (et al မျှော်လင့်ပါတယ်။ , 1994) ။ ထို့အပြင် 5 နေ့ရက်ကာလအဘို့နာတာရှည်စိတ်ကြွဆေးကနေဆုတ်ခွာခဲ့ကြွက်အတွက်ကျွန်တော်တို့ Basal တွေ့ရှိခဲ့ က c-fos mRNA စကားရပ် (ဆား-ကုသထိန်းချုပ်မှုတှငျတှေ့အဆင့်ဆင့်ကိုအောက်တွင်လျှော့ချခဲ့သည်ပုံ 1A) ။ အရေးကြီး၏ပြင်းအား က c-fos တစ်ခုစိတ်ကြွဆေးစိန်ခေါ်မှုမှ induction သိသိသာသာဆား-ကုသတိရစ္ဆာန်များနှင့်နှိုင်းယှဉ်လျှင်ဆုတ်ခွာ၏နေ့ 1 မှာ attenuated ခဲ့သည်။ အတူတကွဤတွေ့ရှိချက် Basal နှင့်သွေးဆောင်နှစ်ဦးစလုံးအပေါ်နာတာရှည်စိတ်ကြွဆေး၏အကျိုးသက်ရောက်သရုပ်ပြ က c-fos နှစ်ခုသက်ရောက်မှုတစ်ခုရှုပ်ထွေးပြီးအချိန်သင်တန်းနှင့်အတူဖြစ်ပေါ်အတူသော်လည်း mRNA အဆင့်ဆင့်။

ပုံ 1

ΔFosB desensitizes က c-fos နာတာရှည်စိတ်ကြွဆေးထိတွေ့ပြီးနောက် striatum အတွက် mRNA သော induction

နာတာရှည်စိတ်ကြွဆေးပြီးနောက်ΔFosBစုဆောင်းခြင်းကိုတိုက်ရိုက်၏ desensitization ကိုအထောက်အကူပြုရန်ရှိမရှိဆုံးဖြတ်ရန် က c-fos စကားရပ်ကျနော်တို့ပထမဦးဆုံးပေါ်ΔFosBများအတွက် chip ဖျော်ဖြေ က c-fos striatum အတွက်မျိုးဗီဇကမကထ။ မှာပြထားတဲ့အတိုင်း ပုံ 1B, အ က c-fos ကမကထနာတာရှည်စိတ်ကြွဆေးထိတွေ့ပြီးနောက်ခညျြနှောငျသိသိသာသာပိုပြီးΔFosB, မူးယစ်ဆေးဆုတ်ခွာအနည်းဆုံး 5 နေ့ရက်ကာလအဘို့မြင်ကြအနေနဲ့သက်ရောက်မှုရှိပါတယ်။ ဤရွေ့ကားအချက်အလက်များကိုအပေါ်ΔFosBထေိုပတျသကျ က c-fos လျှော့ချ၏ kinetics နှင့်အတူကမကထ က c-fos ဗီဇလှုပ်ရှားမှု။ Next ကိုတိုက်ရိုက်ΔFosBလျှော့ဖြစ်ပေါ်စေသည်ရှိမရှိစမ်းသပ်ဖို့ က c-fos စိတ်ကြွဆေးစိန်ခေါ်မှုတုံ့ပြန်သော induction ကျနော်တို့ striatum အတွက်တစ်ဦးကိုထိန်းချုပ်အဖြစ်ΔFosB, ဒါမှမဟုတ် GFP ဖြစ်စေ overexpress တစ်ခု AAV vector ကိုအသုံးပြုခဲ့သည်။ ကျနော်တို့ထို့နောက် (လေဆာ microdissection အားဖြင့်ကူးစက် striatum အထီးကျန်ပုံ 1C) နှင့်အဘို့အ qRT-PCR ဖျော်ဖြေ က c-fos mRNA ။ ကျနော်တို့သိသိသာသာလျော့နည်းလေ့လာတွေ့ရှိ က c-fos အဆင့်ဆင့်၏နေစဉ်, AAV-GFP နှင့်အတူကူးစက်သည့် contralateral ခြမ်းမှနှိုင်းယှဉ် AAV-ΔFosBနှင့်အတူကူးစက်သည့် striatal တစ်ရှူးများတွင်စိတ်ကြွဆေး၏စူးရှသောဆေးထိုးပြီးနောက်သွေးဆောင် mRNA β-tubulin mRNA (မပြောင်းလဲရှိနေဆဲပုံ 1D) ။ ဤရွေ့ကားဒေတာကြောင့်အကြံပြု က c-fos desensitization နာတာရှည်စိတ်ကြွဆေးထိတွေ့ပြီးနောက်၎င်း၏ကမကထအပေါ်ΔFosB၏စုဆောင်းခြင်းကကမကထပြုခဲ့ခြင်းဖြစ်သည်။

ΔFosBယင်းမှ HDAC1 စုဆောင်းလေ့ကျင့် က c-fos ပြေလည်အောင်ဆောင်ရွက်ပေးရန်ကမကထ က c-fos မျိုးဗီဇဖိနှိပ်မှု

ΔFosB mediates ပေးသောအားဖြင့်ယန္တယားကိုစူးစမ်းဖို့ က c-fos desensitization, ငါတို့ပေးသောမှာအချိန်အချက်ပေါ်အာရုံစူးစိုက် က c-fos အများဆုံးသိသိသာသာဖိနှိပ်ခဲ့: နာတာရှည်စိတ်ကြွဆေးကနေဆုတ်ခွာ၏ 5 ရက်။ ပါဝင်ပတ်သက်အဓိကယန္တရား က c-fos ကိုကင်းအပါအဝင်လှုံ့ဆော်မှုအမျိုးမျိုးတုန့်ပြန် activation, (Kumar က et al ။ , 2005), histone acetylation သည်။ ကျနော်တို့ထို့ကြောင့်အပေါ်ရှိမရှိ histone acetylation ဆုံးဖြတ်ရန်စိတ်ဝင်စားခဲ့ကြ က c-fos မျိုးဗီဇကမကထလည်းစူးရှစိတ်ကြွဆေးနှင့်ထပ်ခါတလဲလဲမူးယစ်ဆေးထိတွေ့မှုကဤတုံ့ပြန်မှု attenuated ရှိမရှိသွေးဆောင်ခဲ့သည်။ အမှန်စင်စစ်စူးရှသောစိတ်ကြွဆေးကတော့အပေါ် histone H4 acetylation တိုးလာ က c-fos ကမကထနှင့်နာတာရှည်စိတ်ကြွဆေးကုသမှုပြီးနောက်, ဒီ induction မရှိတော့လေ့လာတွေ့ရှိခဲ့ပါသည် (ပုံ 2A) ။ အဘယ်သူမျှမသက်ရောက် H4 (ပြမဟုတ်) အဘို့ရှုလေ့လာခဲ့သည်အဖြစ် H3 ၏ Acetylation, တိကျတဲ့ဖြစ်ခဲ့သည်။ ဤရွေ့ကား data တွေကိုပိုပြီးကျစ်လစ်သိပ်သည်းခြင်းနှင့်မလှုပ်မရှား chromatin ဖွဲ့စည်းပုံနှင့်ဆက်စပ်ကြောင်းလျှော့ချ histone acetylation, (အကြံပြုKouzarides, 2007), အများ၏ desensitization ကိုအထောက်အကူပြုရန် က c-fos နာတာရှည်စိတ်ကြွဆေးထိတွေ့ပြီးနောက်ဗီဇ။ တိုက်ရိုက်ကဒီအယူအဆစမ်းသပ်ဖို့ကျနော်တို့နာတာရှည်စိတ်ကြွဆေးနှင့်အတူကြွက်ကုသလျက်, ဆုတ်ခွာ၏ 5 ရက်ပေါင်းပြီးနောက်, HDAC inhibitor, ဆိုဒီယမ် butyrate သို့မဟုတ်ယင်း၏မော်တော်ယာဉ်အုပ်ချုပ်။ ကျနော်တို့ဆိုဒီယမ် butyrate ၏စိတ်ကြွဆေး-သွေးဆောင်ဖိနှိပ်မှုပြောင်းပြန်တွေ့ရှိခဲ့ က c-fos စကားရပ် (ပုံ 2B), ကိုတိုက်ရိုက်အပေါ် hypoacetylation သောစိတ်ကူး supporting က c-fos ကမကထသည့်မျိုးဗီဇ၏အဓိကယန္တရားနောက်ခံ desensitization ဖြစ်ပါတယ်။

ပုံ 2

HDAC1 ၏န်ထမ်းခေါ်ယူမှုအပေါ်ΔFosBအရေးယူ mediates က c-fos

ΔFosBသည့်အပေါ် histone acetylation ဖြစ်စဉ်ကိုတားဆီးပေးပါတယ်ဘယ်လိုနားလည်ရန် က c-fos ကမကထကျနော်တို့ΔFosB histone acetylation, အမည်ရ, HDACs လျော့ချကြောင်းအင်ဇိုင်းတွေနှင့်အတူအပြန်အလှန်ဆက်သွယ်ရှိမရှိစုံစမ်းစစ်ဆေး။ ဤအအင်ဇိုင်းတွေရှုပ်ထွေးသောဖွဲ့စည်းရန်ဘာလို့လဲဆိုတော့ကျနော်တို့ပထမဦးဆုံး (မျိုးဗီဇစကားရပ်ဖိနှိပ်ဖို့ကူးယူအချက်များအမျိုးမျိုးနှင့်အတူ HDAC1 နှင့် HDAC2 စူးစမ်းGrozinger နှင့် Schreiber, 2002) ။ ပဏာမ chip လေ့လာမှုများအပေါ် binding သိသိသာသာ HDAC1 ဖော်ထုတ်ကတည်းက က c-fos ကမကထ (အောက်တွင်ကြည့်ပါ), ဒါပေမယ့်ဘယ်သူမျှမရှာဖွေ ထောက်လှမ်း. HDAC2 (ပြမပါ) ကျနော်တို့ΔFosBကိုယ်ထိလက်ရောက် HDAC1 နှင့်အတူအပြန်အလှန်ဆက်သွယ်ရှိမရှိဆုံးဖြတ်ရန် Co-immunoprecipitative စမ်းသပ်ချက်ဖျော်ဖြေခဲ့ပါတယ်။ အမှန်စင်စစ်ကျွန်ုပ်တို့သည် (ΔFosB၏ immunoprecipitative လည်း PC1 ဆဲလ်တွေမှာရှိတဲ့ HDAC12 ချဆွဲထုတ်တွေ့ရှိခဲ့ပုံ 2D) ။ အရေးကြီးတာက, ဒီအပြန်အလှန်နာတာရှည် psychostimulant အုပ်ချုပ်ရေး (အပြီးစုဆောင်းမိပါဘူးပေးသော Full-အရှည် FosB သကဲ့သို့, ΔFosBများအတွက်သီးခြားဖြစ်ပါသည်et al မျှော်လင့်ပါတယ်။ , 1994), HDAC1 နှင့်အတူအပြန်အလှန်မပေးခဲ့ပါဘူး။ ကျနော်တို့ပြောင်းပြန်စမ်းသပ်ချက်ဖျော်ဖြေ Vivo အတွက် electroconvulsive သိမ်းယူမှုနှင့်အတူΔFosBပမာဏ inducing ဖြင့်ပြုလုပ်နိုင်ပါတယ်။ ကျွန်တော်တို့ရဲ့ဆဲလ်ယဉ်ကျေးမှုဒေတာတွေနဲ့ကိုက်ညီ, HDAC1 ဆန့်ကျင်ကာ antibody ကိုအတူ immunoprecipitative (ဦးနှောက်တစ်သျှူးထံမှΔFosBချဆွဲပုံ 2E).

ΔFosBနှင့် HDAC1 ကိုယ်ထိလက်ရောက်အပြန်အလှန်ဤတွေ့ရှိချက်အပေါ်အခြေခံပြီး စသည်တို့အတွက် နှင့် Vivo အတွက်ကျနော်တို့နာတာရှည်စိတ်ကြွဆေးပြီးနောက်, ΔFosBယင်းမှ HDAC1 စုဆောင်းလေ့ကျင့်သောတွေးဆ က c-fos မျိုးဗီဇကမကထ။ အမှန်စင်စစ် striatal lysates ၏ chip သည့်အပေါ် HDAC1 ၏သိသိသာသာမြင့်မားတဲ့အဆင့်ကိုတွေ့ရှိရ က c-fos နာတာရှည်စိတ်ကြွဆေးထိတွေ့ပြီးနောက်ကမကထ (ပုံ 2C), စိတ်ကြွဆေးကတော့ရန် binding HDAC1 ပြောင်းလဲမပြုခဲ့သော်လည်း β-actin မျိုးဗီဇကမကထ။ တိုက်ရိုက် HDAC1 attenuate လုံလောက်ခဲ့ပါတယ်ရှိမရှိဆုံးဖြတ်ရန် က c-fos သော induction ကျနော်တို့ (ကိုတွေ့မြင် HDAC293 သို့မဟုတ် GFP နှင့်အတူ HEK1T ဆဲလ် transfected နှင့် 5% သွေးရည်ကြည်နှင့်အတူသူတို့ကိုနှိုးဆွပေး ဖြည့်စွက်နည်းလမ်းများ) ။ ကျနော်တို့သွေးရည်ကြည်-သွေးဆောင်တွေ့ရှိခဲ့ က c-fos စကားရပ်သိသိသာသာ (HDAC1 overexpressing ဆဲလ်တွေမှာရှိတဲ့ကျိုးသကဲ့သို့ဖြစ်ကြပါစေခဲ့သည်ပုံ 2F) ။ ဒီလေ့လာမှုတွေတိုးချဲ့ခဲ့သည် Vivo အတွက် အဆိုပါဒေသခံနောက်ကောက်သွေးဆောင် floxed သူတို့ရဲ့ striatum ၏တဦးတည်းဘက်မှာ AAV-GFP နှင့်အတူကူးစက် HDAC1 ကြွက်နှင့် AAV-CreGFP အသုံးပြု. hdac1 အဆိုပါ contralateral striatum အတွက်မျိုးဗီဇ။ AAV-CreGFP လျှော့ချ Hdac1 ရောဂါကူးစက်ခံရသည့်တစ်သျှူးအတွင်းရှိ mRNA စကားလုံးကို (လေဆာ microdissection မှခွဲထုတ်။ ) ၇၅% ဖြင့် AAV-GFP နှင့်နှိုင်းယှဉ်လျှင်ထိန်းချုပ်မှုကိုထိုးသွင်းသည်။ Hdac2 စကားရပ် (မပြောင်းလဲရှိနေဆဲပုံ 2G) ။ ကြွက်ထို့နောက် 5 နေ့ရက်ကာလအဘို့မူးယစ်ဆေးဆုတ်ခွာခြင်းဖြင့်နောက်တော်သို့လိုက်နာတာရှည်စိတ်ကြွဆေးနဲ့ကုသခံခဲ့ရသည်။ အဆိုပါကြွက်စိတ်ကြွဆေးစိန်ခေါ်မှုပြီးနောက် 30 မိနစ်ဆန်းစစ်ခဲ့ကြသည်နှင့်အကူးစက်ခံရတဲ့ striatal ဒေသများ microdissected ခဲ့ကြသည်။ ကျနော်တို့စိတ်ကြွဆေးသိသိသာသာပိုပြီးသွေးဆောင်တွေ့ရှိခဲ့ က c-fos AAV-GFP (နှိုင်းယှဉ် AAV-CreGFP နှင့်အတူကူးစက် striatal တစ်ရှူးအတွက် mRNAပုံ 2G), HDAC1 ၏နာတာရှည်စိတ်ကြွဆေး-သွေးဆောင်ဖိနှိပ်မှုများအတွက်လိုအပ်သောကြောင်းဆန္ဒပြ က c-fos စကားရပ်။ ဤရွေ့ကား data တွေကိုပိုပြီးΔFosBအတွက်နာတာရှည်စိတ်ကြွဆေးကုသမှုရလဒ်များကိုပြီးနောက်ကြွက်များတွင်ΔFosBစုဆောင်းခြင်းပုဖို့ binding ကြောင်းအကြံပြု က c-fos HDAC1 ၏ကမကထ, စုဆောင်းမှု, လျော့နည်း histone acetylation, နှင့်မျိုးရိုးဗီဇ၏နောက်ဆုံးတွင်လျော့နည်းလှုပ်ရှားမှု။

Histone methylation သည့်အပေါ်ခြီးမွှောကျနေသည် က c-fos နာတာရှည်စိတ်ကြွဆေးထိတွေ့ပြီးနောက်ကမကထ

ဗီဇလှုပ်ရှားမှုဖိနှိပ်မှုကိုမကြာခဏ (အပြိုင်ဖြစ်ပေါ်ကြောင်းအတော်ကြာဗီဇလုပ်ငန်းထိန်းချုပ်မှုပြုပြင်မွမ်းမံကပါဝင်ပတ်သက်Kouzarides, 2007; Tsankova et al ။ , 2007) ။ လျှော့ဗီဇလှုပ်ရှားမှုနဲ့ဆက်စပ်အကောင်းဆုံးကိုစရိုက်လက္ခဏာတွေ histone ပြုပြင်မွမ်းမံတစ်ခုမှာ lysine 3 (H9K3) မှာ histone H9 ၏ methylation ဖြစ်ပါတယ်။ ဤသည် histone ပြုပြင်မွမ်းမံ, ကမကထဒေသများတွင်တွေ့သည့်အခါထိုကဲ့သို့သော HP1 (heterochromatin ပရိုတိန်း 1) အဖြစ်ပူးတွဲ repressors စုဆောင်းခြင်းဖြင့်မှတ်တမ်းဖိနှိပ်မှုနှင့်ဆက်နွယ်နေသည် (Kouzarides, 2007) ။ ထိုကြောင့်ငါတို့သည်၏ hypoacetylation ရှိမရှိဆန်းစစ် က c-fos နာတာရှည်စိတ်ကြွဆေးအုပ်ချုပ်မှုအပြီးမြင်ကြမျိုးရိုးဗီဇ, အစ H3K9 methylation မြားတှငျပွောငျးလဲနှင့်ဆက်စပ်နေသည်။ ဒီအယူအဆနှင့်ကိုက်ညီ, chip di-methylated H3K9 (H3K9me2) သိသိသာသာအပေါ်တိုးမြှင့်ခဲ့ကွောငျးဖျောပွထားပါတနာတာရှည်စိတ်ကြွဆေးနဲ့ကုသကြွက်များကနေ striatal တစ်ရှူးအပေါ်ထွက်သယ်ဆောင် က c-fos ကမကထ (ပုံ 3A), တစ်ဦးအကျိုးသက်ရောက်သည့်အပေါ်လေ့လာတွေ့ရှိမဟုတ် β-actin မျိုးဗီဇကမကထ။ H3K9 methylation mediates ထားတဲ့သော့ကိုအင်ဇိုင်းတွေတစ်ခုမှာဒီအင်ဇိုင်း၏ဟူသောအသုံးအနှုနျးနာတာရှည်စိတ်ကြွဆေးထိတွေ့မှုအားဖြင့်စည်းမျဉ်းသတ်မှတ်ခံခဲ့ရခြင်းရှိမရှိ၏မေးခွန်းကိုထမြောက်တော်မူပြီးသော KMT1A / SUV39H1 ဖြစ်ပါသည်။ ကျနော်တို့နာတာရှည်စိတ်ကြွဆေးနဲ့ကုသကြွက်များ၏ striatum အပေါ် qRT-PCR ဖျော်ဖြေခြင်းနှင့်တစ်ဦးသိသိသာသာ upregulation လေ့လာတွေ့ရှိ Kmt1a / Suv39h1 အဆိုပါကွဲပြား chromatin ပြုပြင်မွမ်းမံအင်ဇိုင်းစဉ် mRNA, Hdac5, (ထိခိုက်ကျန်ရစ်ပုံ 3B) ။ HDAC1 မတူဘဲ, သို့သော်, Co-immunoprecipitative စမ်းသပ်ချက်ΔFosBနှင့် KMT1A / SUV39H1 အကြားမည်သည့် detect အပြန်အလှန်ထုတ်ဖေါ်မပြုခဲ့ရ, မကျွန်ုပ်တို့သည်အပေါ် methyltransferase ၏သိသာထင်ရှားသောသန့်စင်သိရှိနိုင်ဖို့နိုငျခဲ့ကွ က c-fos chip (မပြသ) ကကမကထ။ မည်သို့ပင်ဤတွေ့ရှိချက် KMT1A / SUV39H1 ၏ upregulation H3 မှာ hypermethylate စေခြင်းငှါအကြံပြု က c-fos နှင့်လျှော့ချသည့်ယန္တရားများကိုအထောက်အကူပြု က c-fos နာတာရှည်စိတ်ကြွဆေးထိတွေ့ပြီးနောက်ဗီဇလှုပ်ရှားမှု။

ပုံ 3

နာတာရှည်စိတ်ကြွဆေးထိတွေ့ပြီးနောက် Histone methylation

ကိုသွားပါ:

ဆွေးနွေးမှု

ဒီလေ့လာမှုကဖော်ထုတ် က c-fos နာတာရှည်စိတ်ကြွဆေးအုပ်ချုပ်ရေးပြီးနောက် striatum အတွက်ΔFosBတစ်ဝတ္ထုမြစ်အောက်ပိုင်းပစ်မှတ်ဗီဇအဖြစ်။ ကျနော်တို့ endogenous ΔFosBယင်းမှချည်နှောင်ကြောင်းတိုက်ရိုက်သက်သေအထောက်အထားပေး က c-fos ကမကထ Vivo အတွက်, ΔFosBပတျဝနျးကငျြ histones deacetylate နှင့်များ၏မှတ်တမ်းလှုပ်ရှားမှုလျှော့ချဖို့ HDAC1 စုဆောင်းလေ့ကျင့်ဘယ်မှာ က c-fos မျိုးဗီဇ။ HDACs ၏ pharmacological တားစီးနှင့် HDAC1 ၏သွေးဆောင်နောက်ကောက်နှစ်ဦးစလုံးသက်သာရန်လုံလောက်သောခဲ့ကြသည် က c-fos desensitization နှင့်ဓာတ်လှေကား က c-fos နာတာရှည်စိတ်ကြွဆေး-ကုသတိရိစ္ဆာန်များ၏ striatum အတွက်စကားရပ်။ ကျနော်တို့ကိုလည်းအပေါ် H3K9 မှာဖိနှိပ် histone methylation အတွက်တစ်ပြိုင်တည်းတိုးမြှင့်ကိုတွေ့ က c-fos ကမကထ, အ histone methyltransferase, KMT1A / SUV39H1 ၏စိတ်ကြွဆေး-သွေးဆောင် upregulation နှင့်ဆက်စပ်ကာလိုက်လျောညီထွေ။ ΔFosBသော induction (: အတူတူ, ဤတွေ့ရှိချက်ΔFosBအချို့မျိုးဗီဇ၏လှုပ်ရှားမှု represses နှင့် psychostimulants မှအမူအကျင့်တုံ့ပြန်မှုကိုထိန်းချုပ်နှစ်ခု key ကိုလမ်းကြောင်းများအကြားတစ်ဦးဝတ္ထုဆက်စပ်မှုတွေသရုပ်ဖော်ထားတဲ့အားဖြင့်ယန္တယားသို့အခြေခံကျကျအသစ်ကထိုးထွင်းသိမြင်မှုပေးMcClung et al ။ , 2004) နှင့် chromatin ပြုပြင် (Tsankova et al ။ , 2007) ။ ကျွန်ုပ်တို့၏တွေ့ရှိချက်နှစ်ခုလမ်းကြောင်းပေါ်တွင်ဆုံဘယ်လိုပြသ က c-fos အဆိုပါမျိုးဗီဇ၏လှုပ်ရှားမှုပြောင်းလဲပစ်ရန်နာတာရှည်စိတ်ကြွဆေးထိတွေ့ပြီးနောက်ကမကထ။

ကျနော်တို့ပထမဦးဆုံး၏ desensitization လေ့လာတွေ့ရှိ က c-fos လွန်ခဲ့တဲ့ 15 နှစ်အတွင်းနာတာရှည်ကင်းကုသမှုပြီးနောက် mRNA စကားရပ် (et al မျှော်လင့်ပါတယ်။ , 1992), ဒါပေမယ့်ဘယ်သူမျှမ mechanistic ထိုးထွင်းသိမြင်မှုအလှနျကွဲပြားခြားနားသောမှတ်တမ်းတုံ့ပြန်မှုနာတာရှည်မူးယစ်ဆေးထိတွေ့မှုသာရှိပြီးပြည်ပမှစူးရှသောအကြားပေါ်ပေါက်နိုင်ပုံကိုဤကဲ့သို့သောသို့ရရှိနိုင်ခဲ့တာဖြစ်ပါတယ်။ ΔFosB၏မြစ်အောက်ပိုင်းလုပ်ရပ်တွေကိုနားလည်သဘောပေါက်ရန်ကျွန်တော်တို့ရဲ့ကြိုးပမ်းအားထုတ်မှုအတွက်ကျနော်တို့ထိန်းချုပ် revisited က c-fos ဘာဖြစ်လို့လဲဆိုတော့စူးရှခြင်းနှင့်နာတာရှည် psychostimulants ထိတွေ့မှုများအကြားကဒီ differential ကိုစည်းမျဉ်း၏စကားရပ်။ ΔFosB, နာတာရှည်မူးယစ်ဆေးထိတွေ့ပြီးနောက်၏ဤ differential ကို induction အများအပြား-ခြံသို့ခြီးမွှောကျနေသည်ကတည်းက က c-fos mRNA, အဖြစ်တစ်ခုက AP-1 ကဲ့သို့သော site ကို က c-fos Proximity ကမကထ, ΔFosBများအတွက်အလားအလာစည်းမျဉ်းအခန်းကဏ္ဍအကြံပြုသည်။ ဤသည်ကိုလည်းလုပ် က c-fos မျိုးဗီဇဗီဇစကားရပ်အပေါ်ΔFosB၏ဖိနှိပ်ချုပ်ချယ်သောသက်ရောက်မှုကိုလေ့လာရန်အရာနဲ့ဆွဲဆောင်မှုကိုယ်စားလှယ်လောင်း (McClung နှင့် Nestler, 2003).

နာတာရှည်စိတ်ကြွဆေး attenuated က c-fos မူးယစ်ဆေးရုပ်သိမ်းရေး, ΔFosB၏တည်ငြိမ်မှုနှင့်ကိုက်ညီသောအချိန်သင်တန်း (များ၏ခန့်မှန်းခြေအားဖြင့် 5 နေ့ရက်ကာလအဘို့ striatum အတွက် mRNA သော induction သို့မဟုတ်ယင်း၏အခြေခံအဆင့်ဆင့်et al မျှော်လင့်ပါတယ်။ , 1994) နှင့်၎င်း၏ထေို က c-fos ကမကထ။ ΔFosBဆုတ်ခွာပင်ရှည်ကာလပြီးနောက်တွေ့ရှိနိုင်ပါတယ်သော်လည်းတဖြည်းဖြည်း (အချိန်ကြာလာတာနဲ့အမျှငြင်းပယ်et al မျှော်လင့်ပါတယ်။ , 1994; Nye et al ။ , 1995) နှင့်များ၏ဖိနှိပ်မှုကိုဆက်လက်ထိန်းသိမ်းထားဖို့မလုံလောက်ဖြစ်နိုင်သည် က c-fos အဆိုပါ 5 နေ့အချိန်၌အမှတ်ထက်ကျော်လွန်အများကြီးဗီဇ။ ၏သို့ရာတွင်အချိန်သင်တန်း က c-fos desensitization ဆုတ်ခွာ၏ 1 နေ့ကမှာစိတ်ကြွဆေးစိန်ခေါ်မှုအကျယ်ချဲ့ဖြင့်၎င်း၏ခြံ-သော induction ၏ဖိနှိပ်မှု, ဒါပေမယ့်ဆုတ်ခွာ၏ 5 ရက်ပေါင်းမှာအလုပျသက၎င်း၏ Basal အဆင့်ဆင့်၏ဖိနှိပ်မှုနှင့်အတူ, ရှုပ်ထွေးသောဖြစ်ပါတယ်။ ကျွန်ုပ်တို့၏ chip ဒေတာΔFosBယင်းမှချည်နှောင်ခြင်းနှင့်ကင်းလွတ်ကြောင်းပြသ က c-fos ၏သော differential ကိုလှုပ်ရှားမှုအကြံပြုခြင်းနှစ်ဦးစလုံးအချိန်အချက်များမှာကမကထ, က c-fos ဆုတ်ခွာ၏ 1 နှင့် 5 ရက်ပေါင်းအကြားလေ့လာတွေ့ရှိဗီဇအပိုဆောင်းမှတ်တမ်းအားပြိုင်မှုကြောင့်ဖြစ်နိုင်သည်ဟာအလွန်ရှုပ်ထွေးအချိန်သင်တန်းနှင့်အတူဗီဇမှစုဆောင်း။ နောက်ထပ်လေ့လာမှုများပါဝင်ပတ်သက်အသေးစိတ်ယန္တရားများကိုနားလည်သဘောပေါက်ရန်လိုအပ်နေပါသည်။

ΔFosB-အာမခံ၏အမူအကျင့်အရေးပါမှု က c-fos desensitization အဆိုပါကင်းမဲ့ကြောင်းကြွက်အဖြစ်, homeostatic ဖြစ်နိုင်သည် က c-fos dopamine D1 အဲဒီ receptor ပါဝင်သောအာရုံခံအတွက်မျိုးဗီဇ (ကိုကင်းမှလျှော့အပြုအမူတုံ့ပြန်မှုကိုပြသZhang က et al ။ , 2006) ။ ၏ΔFosB-mediated desensitization ပိတ်ဆို့ပေးသောထိုမှတပါး, HDAC inhibitors, က c-fos, (ကိုကင်းများ၏အမူအကျင့်သက်ရောက်မှုတစ်ခုတိရိစ္ဆာန်ရဲ့ sensitivity တိုးမြှင့်Kumar က et al ။ , 2005; Renthal et al ။ , 2007) ။ ဤရွေ့ကားတွေ့ရှိချက် (နေချိန်မှာΔFosBရဲ့အသားတင်အကျိုးသက်ရောက် psychostimulants မှထိခိုက်အပြုအမူတုံ့ပြန်မှုမြှင့်တင်ရန်ကြောင်းအကြံပြုKelz et al ။ , 1999; Colby et al ။ , 2003), ဒါကြောင့်လည်းတဆင့်တစ်ဦးဝတ္ထုမှတ်တမ်းအစီအစဉ်ကိုစတင် က c-fos ဤအတူညီအပြုအမူတွေ၏ပြင်းအားကန့်သတ် desensitization ။ ΔFosB, အကျိုးသက်ရောက်မှုအတွက်, (မြောက်မြားစွာပစ်မှတ်မျိုးဗီဇ၏ induction သို့မဟုတ်ဖိနှိပ်မှုနဲ့ပတ်သက်တဲ့, မြစ်အောက်ပိုင်းမှတ်တမ်းဖြစ်ရပ်များတစ်ရှုပ်ထွေးစီးရီးမှတဆင့် psychostimulants မှအမူအကျင့်တုံ့ပြန်မှု titrate မယ်လို့McClung နှင့် Nestler, 2003ဒါ့အပြင် (ထို AMPA အချိုမှု receptor subunit GluR2 ပါဝင်သည်), အရာသည်မျိုးဗီဇ encoding ကက c-Fos အပြင်ကဒီမှာပြထားတဲ့အတိုင်းKelz et al ။ , 1999), အ serine-threonine kinase Cdk5 (Bibb et al ။ , 2001), နှင့် opioid peptide dynorphin (Zachary et al ။ , 2006), (အခြားသူတွေအကြားMcClung နှင့် Nestler, 2003) ။ ထိုအမျိုးဗီဇ၏အချို့ ((ΔFosBမှတ်တမ်း Co-Active စုဆောင်းလေ့ကျင့်ဘယ်မှာ) ΔFosBအားဖြင့် activated နေကြတယ်Kumar က et al ။ , 2005), အခြားသူများကိုသော်လည်းΔFosB, ဒီမှာပြထားတဲ့အတိုင်းမှတ်တမ်း Co-repressors စုဆောင်းလေ့ကျင့်ဘယ်မှာΔFosB () တို့ကဖိနှိပ်နေကြသည်။ အနာဂတ်သုတေသနတစ်ဦးကအဓိကကြိုးပမ်းအားထုတ်မှုကြောင့်မျိုးဗီဇကမကထမှချည်နှောင်သောအခါအΔFosBပစ်မှတ်မျိုးဗီဇမြှင့်လုပ်ဆောင်သို့မဟုတ် represses ရှိမရှိဆုံးဖြတ်ရန်သောအချက်များခွဲခြားသတ်မှတ်ဖို့ဖြစ်ပါတယ်။

အတူတူယူကျွန်တော်တို့ရဲ့တွေ့ရှိချက်ΔFosBနာတာရှည်စိတ်ကြွဆေးထိတွေ့ပြီးနောက် striatum အတွက်၎င်း၏မှတ်တမ်းသက်ရောက်မှု၏အစိတ်အပိုင်း mediates ရာမှတဆင့်တစ်ဝတ္ထုဗီဇလုပ်ငန်းထိန်းချုပ်မှုယန္တရားကိုဖေါ်ထုတ်။ ဒီလေ့လာမှုကလည်းအခြေခံမှတ်တမ်းသို့အရေးကြီးသောသစ်ကိုထိုးထွင်းသိမြင်မှုနှင့်ဗီဇလုပ်ငန်းထိန်းချုပ်မှုယန္တရားကိုထောက်ပံ့ပေး Vivo အတွက် psychostimulant-သွေးဆောင်အပြုအမူတုံ့ပြန်မှုများအတွက်အလွန်အရေးပါဗီဇ၏ desensitization (ဆိုလိုသည်မှာ, သည်းခံစိတ်) တွင်ပါဝင်ပတ်သက်။

ကိုသွားပါ:

နောက်ဆက်တွဲပစ္စည်း

Supp1

ကြည့်ရှုရန်ဒီနေရာကိုနှိပ်ပါ။^{(67K, doc)}

ကိုသွားပါ:

ကျေးဇူးတင်လွှာ

ဤလုပ်ငန်းကို NIDA ထံမှထောက်ပံ့ငွေကထောက်ခံခဲ့သည်

ကိုသွားပါ:

ကိုးကား

Bibb ဂျာ Chen က J ကို, တေလာ JR, Svenningsson P ကို, Nishi တစ်ဦးက, Snyder GL, ယန် Z ကို, Sagawa ZK, Ouimet CC ကို, Nairn AC အ, Nestler EJ, Greengard P. အကျိုးသက်ရောက်မှုကိုကင်းမှနာတာရှည်ထိတွေ့မှု၏အာရုံခံပရိုတိန်း Cdk5 နေဖြင့်စည်းမျဉ်းသတ်မှတ်နေကြသည်။ သဘာဝ။ 2001; 410: 376-380 ။ [PubMed]
Carl TL, Ohnishi yn, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson ကို MB, Kumar ကတစ်ဦး, Nestler EJ ။ FosB တည်မငြိမ်ဖြစ်စေဘို့ Proteasome-မှီခိုနှင့် -independent ယန္တရားများ: DeltaFosB တည်ငြိမ်ရေးတို့အတွက် FosB degron domains များနှင့်ဂယက်ရိုက်၏မှတ်ပုံတင်။ EUR J ကို neuroscience ။ 2007; 25: 3009-3019 ။ [PubMed]
Colby CR, Whisler K ကို Steffen ကို C, Nestler EJ, ကိုယ်ပိုင် DW ။ DeltaFosB ၏ Striatal ဆဲလ်အမျိုးအစား-တိကျတဲ့ overexpression ကင်းဘို့မက်လုံးပေးပိုကောင်းစေပါတယ်။ J ကို neuroscience ။ 2003; 23: 2488-2493 ။ [PubMed]
Grozinger CM, Schreiber SL ။ Deacetylase အင်ဇိုင်းတွေ: ဇီဝလုပ်ငန်းဆောင်တာများနှင့်အသေးစား-မော်လီကျူး inhibitors ၏အသုံးပြုမှုကို။ Chem Biol ။ 2002; 9: 3-16 ။ [PubMed]
B က, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ မျှော်လင့်ပါတယ်။ ချက်ချင်းအစောပိုင်းဗီဇစကားရပ်နှင့်နာတာရှည်ကင်းအားဖြင့်ကြွက်နျူကလိယ accumbens အတွက် binding က AP-1 ၏စည်းမျဉ်း။ proc Natl Acad သိပ္ပံအမေရိကန်အေ 1992; 89: 5764-5768 ။ [PMC အခမဲ့ဆောင်းပါး] [PubMed]
BT, Nye သူ, Kelz ကို MB, ကိုယ်ပိုင် DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y ကို, Duman RS, Nestler EJ မျှော်လင့်ပါတယ်။ နာတာရှည်ကိုကင်းနှင့်အခြားနာတာရှည်ကုသမှုအားဖြင့်ဦးနှောက်ထဲမှာပြောင်းလဲ Fos တူသောပရိုတိန်း၏ရေးစပ်ရှည်-တည်မြဲ AP-1 ရှုပ်ထွေးသော၏ induction ။ အာရုံခံဆဲလျ။ 1994; 13: 1235-1244 ။ [PubMed]
Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ ။ စွဲလမ်း၏အာရုံကြောယန္တရားများ: ဆုလာဘ်-related သင်ယူမှုနှင့်မှတ်ဉာဏ်၏အခန်းကဏ္ဍကို။ Annu ဗြာ neuroscience ။ 2006; 29: 565-598 ။ [PubMed]
Kelz ကို MB, Chen က J ကို, Carlezon WA, Jr က Whisler K ကို Gilden L ကို, Beckmann လေး, Steffen ကို C, Zhang က YJ, Marotti L ကို, ကိုယ်ပိုင် DW, Tkatch T က, Baranauskas, G, Surmeier DJ သမား, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ ။ ဦးနှောက်ထဲမှာကူးယူအချက် deltaFosB ၏ expression ကိုကင်းမှ sensitivity ကိုထိန်းချုပ်သည်။ သဘာဝ။ 1999; 401: 272-276 ။ [PubMed]
Kouzarides တီ Chromatin ပြုပြင်မွမ်းမံခြင်းနှင့်၎င်းတို့၏ function ကို။ cell ။ 2007; 128: 693-705 ။ [PubMed]
Kumar ကတစ်ဦး, Choi KH, Renthal W က, Tsankova မိုင်, Theobald DE, Truong HT, Russo SJ, Laplant မေး, Sasaki TS, Whistler KN, Neve RL, ကိုယ်ပိုင် DW, Nestler EJ ။ Chromatin ပြုပြင် striatum အတွက်ကင်း-သွေးဆောင် plasticity အခြေခံအဓိကယန္တရားသည်။ အာရုံခံဆဲလျ။ 2005; 48: 303-314 ။ [PubMed]
McClung, CA, Nestler EJ ။ CREB နှင့် DeltaFosB အားဖြင့်မျိုးရိုးဗီဇစကားရပ်များနှင့်ကင်းဆုလာဘ်၏စည်းမျဉ်း။ နတ် neuroscience ။ 2003; 6: 1208-1215 ။ [PubMed]
McClung, CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachary V ကို, Berton အို Nestler EJ ။ DeltaFosB: ဦးနှောက်အတွက်ရေရှည်လိုက်လျောညီထွေများအတွက်မော်လီကျူး switch သည်။ ဦးနှောက် Res Mol ဦးနှောက် Res ။ 2004; 132: 146-154 ။ [PubMed]
Montgomery RL, Davis က, CA, Potthoff MJ, Haberland M က, Fielitz J ကို, Qi က X, ဟေးလ်ဂျာရစ်ချတ်ဆန်ဂျာ Olson မာခ်။ Histone 1 နှင့် 2 redundantly နှလုံး morphogenesis, ကြီးထွားမှု, နှင့် contractility ထိန်းညှိ deacetylases ။ မျိုးဗီဇ Dev မှ။ 2007; 21: 1790-1802 ။ [PMC အခမဲ့ဆောင်းပါး] [PubMed]
မော်ဂန် JI, အာရုံခံအတွက် Curran တီ stimulus-ကူးယူနားချင်းဆက်မှီ: ဆယ်လူလာချက်ချင်း-အစောပိုင်းမျိုးဗီဇ၏အခန်းကဏ္ဍ။ ခေတ်ရေစီးကြောင်း neuroscience ။ 1989; 12: 459-462 ။ [PubMed]
Nye သူ, မျှော်လင့်ခြင်း BT, Kelz ကို MB, Iadarola M က, Nestler EJ ။ အဆိုပါ striatum နှင့်နျူကလိယ accumbens အတွက်ကင်းသဖြင့်နာတာရှည် FOS-related ကိုပဲ induction ၏စည်းမျဉ်းများ Pharmacological လေ့လာမှုများ။ J ကို Pharmacol Exp Ther ။ 1995; 275: 1671-1680 ။ [PubMed]
Persico AM, Schindler CW, O'Hara BF, Brannock MT, Uhl GR ။ ဦး နှောက်ကိုကူးယူဖော်ပြသည့်အချက် - ပြင်းထန်သောနှင့်နာတာရှည်အမ်ဖီတမင်းနှင့်ဆေးထိုးသောစိတ်ဖိစီးမှုများ။ ဦး နှောက် Res Mol ဦး နှောက် Res ။ 1993; 20: 91-100 ။ [PubMed]
Renthal W က, ဝင်္ငါ Krishnan V ကို, Covington သူ, 3rd, Xiao, G, Kumar ကတစ်ဦး, Russo SJ, ဂရေဟမ်တစ်ဦးက, Tsankova N ကို, Kippin TE, Kerstetter Ka, Neve RL, Haggarty SJ, မက်ကင်ဆေးက TA, Bassel-Duby R ကို, Olson မာခ်, Nestler EJ ။ Histone deacetylase 5 ဗီဇလုပ်ငန်းထိန်းချုပ်နာတာရှည်စိတ်ခံစားမှုလှုံ့ဆော်မှုမှအမူအကျင့်အလိုက်သင့်ပြောင်းလဲနေထိုင်ထိန်းချုပ်သည်။ အာရုံခံဆဲလျ။ 2007; 56: 517-529 ။ [PubMed]
Steiner H ကို, Gerfen CR ။ ကိုကင်း-သွေးဆောင်က c-fos တမန် RNA ပြောင်းပြန် striatum အတွက်စကားရပ် dynorphin နှင့်ဆက်စပ်သောဖြစ်ပါတယ်။ J ကို neuroscience ။ 1993; 13: 5066-5081 ။ [PubMed]
Tsankova N ကို, Renthal W က, Kumar ကတစ်ဦး, Nestler EJ ။ စိတ်ရောဂါမမှန်အတွက်ဗီဇလုပ်ငန်းထိန်းချုပ်စည်းမျဉ်း။ နတ်ဗြာ neuroscience ။ 2007; 8: 355-367 ။ [PubMed]
Zachary V ကို, Bolanos, CA, Selley DE, Theobald: D, Cassidy အမတ်, Kelz ကို MB, Shaw-Lutchman T က, Berton အို Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar ကတစ်ဦး, Nestler EJ ။ မော်ဖင်းအကိုက်အရေးယူအတွက်နျူကလိယ accumbens အတွက် DeltaFosB များအတွက်မရှိမဖြစ်အခန်းကဏ္ဍ။ နတ် neuroscience ။ 2006; 9: 205-211 ။ [PubMed]
Zhang က J ကို, Zhang က L ကို, ကွန်ဖူး H ကို, Zhang ကမေး, Zhang က D:, အဘိဓါန် Lou: D, Katz JL, Xu အမ်က c-Fos ကင်း-သွေးဆောင်မြဲပြောင်းလဲမှုများဝယ်ယူခြင်းနှင့်မျိုးသုဉ်းနိုင်အောင်စီစဉ်ပေးထားတယ်။ J ကို neuroscience ။ 2006; 26: 13287-13296 ။ [PubMed]