မူးယစ်ဆေးစွဲ၏မှတ်တမ်းယန္တရားများ (2012)

နိဒါန်း

စွဲလမ်း၏မှတ်တမ်းယန္တရားများ၏လေ့လာမှုယူဆချက်အပေါ်အခြေခံသည်မျိုးဗီဇစကားရပ်၏စည်းမျဉ်းအလွဲသုံးစားမှုတစ်ဦးမူးယစ်ဆေးဝါးမှရသောနာတာရှည်ထိတွေ့မှုအားဖြင့်တဦးတည်းအရေးကြီးသောယန္တရားစွဲနေတဲ့ပြည်နယ်သတ်မှတ်သောအပြုအမူမူမမှန်အခြေခံသောဦးနှောက်အတွက်အချိန်ကြာမြင့်စွာတည်မြဲပြောင်းလဲမှုများကိုဖြစ်ပေါ်စေသည်။1,2) ဒီအယူအဆ၏စောဒနာနာတာရှည်မူးယစ်ဆေးအုပ်ချုပ်မှုအားဖြင့်အတော်ကြာ neurotransmitter စနစ်များ၏လုပ်ငန်းဆောင်တာ၌၎င်း, ဦးနှောက်ထဲမှာအခြို့သောအာရုံခံဆဲလ်အမျိုးအစားများ၏ shape သုက်ပိုးပုံသဏ္ဌာန်ထဲမှာသွေးဆောင်စသောအပြောင်းအလဲမျိုးဗီဇစကားရပ်ပြောင်းလဲမှုများမှတဆင့်အစိတ်အပိုင်းအတွက်ကမကထပြုခဲ့ကြသည်သောကွောငျ့ဖွစျသညျ။

ကျွန်တော်စွဲ-related ဖြစ်ရပ်အတွက်ဘာသာပြန်ချက် posttranslational ပြုပြင်မွမ်းမံခြင်းနှင့်ပရိုတိန်းလူကုန်ကူးမှုများ၏အရေးပါပံ့ပိုးမှုများကိုသိသည်အတိုင်းဟုတ်ပါတယ်, အားလုံးမဟုတ်မူးယစ်ဆေး-သွေးဆောင်အာရုံကြောများနှင့်အမူအကျင့် plasticity, မျိုးဗီဇစကားရပ်များ၏အဆင့်မှာကမကထပြုခဲ့ခြင်းဖြစ်သည်။ အခြားတစ်ဖက်တွင်, မျိုးဗီဇစကားရပ်၏စည်းမျဉ်းစည်းကမ်းတဦးတည်းအလယ်ပိုင်းယန္တရားနှင့်စွဲသွင်ပြင်လက္ခဏာများသောအသက်တာကိုရှည်မူမမှန်များအတွက်အထူးအရေးပါဖြစ်ဖွယ်ရှိသည်။ အမှန်စင်စစ်မှတ်တမ်းစည်းမျဉ်း, ဤသည်အခြားယန္တရားများလည်ပတ်ရာ၏ထိပ်ပေါ်မှာ template ကိုပေးပါသည်။

လွန်ခဲ့သော (၁၅) နှစ်တာကာလအတွင်းမူးယစ်ဆေးစွဲခြင်းတွင်မျိုးဗီဇဖော်ပြခြင်း၏အခန်းကဏ္forကိုပိုမိုတိုးပွားလာစေသည့်အထောက်အထားများရရှိခဲ့သည်။ ကူးယူထားသောအချက်များမှာပစ်မှတ်မျိုးရိုးဗီဇ၏မြှင့်တင်သောဒေသများတွင်တိကျသောတုံ့ပြန်မှုဒြပ်စင်များနှင့်ထိုမျိုးဗီဇ၏ဖော်ပြမှုကိုထိန်းညှိပေးသောပရိုတိန်းများပါဝင်ပတ်သက်နေသည် မူးယစ်ဆေးဝါးအရေးယူအတွက်။ ဒီအစီအစဉ်အရပြသထားတယ် သဖန်းသီး။ 1, အလွဲသုံးစားမှုမူးယစ်ဆေး, အ synapses မှာ၎င်းတို့၏ကနဦးလုပ်ရပ်များကနေတဆင့်, အနျူကလိယမှအချက်ပြတစ်ခုကိုအာရုံခံအတွင်းအပြောင်းအလဲများကိုထုတ်လုပ်ရန်နှင့်မြောက်မြားစွာကူးယူအချက်များနှင့်မှတ်တမ်းစည်းမျဉ်းပရိုတိန်း၏များစွာသောအခြားအမျိုးအစားများလှုပ်ရှားမှုကိုထိန်းညှိ။3) တစ်ဦးကအဲဒီနျူကလီးယားအပြောင်းအလဲများတဖြည်းဖြည်းနှင့်တဖြည်းဖြည်းအထပ်ထပ်မူးယစ်ဆေးထိတွေ့မှုနှင့်အတူတည်ဆောက်ခြင်းနှင့်အလှည့်၌, စွဲလမ်းတစ်ပြည်နယ်ထိန်းသိမ်းရန်ကြောင့်အာရုံကြော function ကိုအတွက်တည်မြဲပြောင်းလဲမှုများကိုအထောက်အကူပြုသောတိကျသောပစ်မှတ်မျိုးဗီဇ၏ဟူသောအသုံးအနှုနျးအတွက်တည်ငြိမ်ပြောင်းလဲမှုများကိုအခြေခံ။1,4)

ဤပြန်လည်သုံးသပ်မှုသည်စွဲလမ်းမှုတွင်အရေးကြီးသောအခန်းကဏ္ play မှပါ ၀ င်ကြောင်းကူးယူထားသောအချက်များအပေါ်တွင်အဓိကထားသည်။ ဦး နှောက်၏အကျိုးဖြစ်ထွန်းသောတိုက်နယ်အတွင်းရှိသဘာဝအကျိုးကျေးဇူးများ (ဥပမာ၊ အစားအစာ၊ လိင်၊ လူမှုရေးအပြန်အလှန်အကျိုးသက်ရောက်မှု) များကိုလူတစ် ဦး တစ်ယောက်၏တုန့်ပြန်မှုကိုထိန်းညှိပေးသည့် ဦး နှောက်၏နေရာများအတွင်းမူးယစ်ဆေးဝါးနှင့်သက်ဆိုင်သောကူးစက်မှုကူးစက်စေသည့်အချက်များအပေါ်အာရုံစူးစိုက်ထားသော်လည်းနာတာရှည်မူးယစ်ဆေးစွဲမှုကြောင့်စွဲလမ်းမှုကိုဖြစ်ပေါ်စေသည်။ ဤသည် ဦး နှောက်ဆုချီးမြှင့်မှုအစီအစဉ်တွင် midbrain ၏ ventral tegmental areaရိယာ၌ dopaminergic အာရုံခံများနှင့်အခြားသူများအကြားနျူကလိယ accumbens (ventral striatum)၊ prefrontal cortex, amygdala နှင့် hippocampus တို့ပါဝင်သည်။ တွေ့မြင်ရလိမ့်မည်အဖြစ်, ယနေ့အထိစွဲ၏ကူးယူယန္တရားများအပေါ်သုတေသန၏အများစုသည်နျူကလိယ accumbens အပေါ်အာရုံစူးစိုက်ခဲ့သည်။

ΔFosB

ΔFosBက encoded ဖြစ်ပါတယ် FosB က c-Fos, FosB, Fra1 နှင့် Fra2 ပါဝင်သည်သောအခြား Fos မိသားစုကူးယူအချက်များနှင့်အတူဗီဇနှင့်ရှယ်ယာ homology ။5) ဤရွေ့ကား Fos မိသားစုပရိုတိန်းဟာသူတို့ရဲ့ကူးယူထိန်းညှိရန်သေချာသောမျိုးဗီဇ၏ကမကထအတွက်ပစ္စုပ္ပန်က်ဘ်ဆိုက်များ AP1 မှခညျြနှောငျကြောင်းတက်ကြွ Active ပရိုတိန်း-1 (AP1) ကူးယူအချက်များဖွဲ့စည်းရန်ဇွန်မိသားစုပရိုတိန်း (ဂ-ဇွန်, JunB, ဒါမှမဟုတ် JunD) နဲ့ heterodimerize ။ ဤရွေ့ကား Fos မိသားစုပရိုတိန်းအလွဲသုံးစားမှုအများအပြားမူးယစ်ဆေး (၏စူးရှသောအုပ်ချုပ်ရေးအပြီးတိကျသောဦးနှောက်ဒေသများတွင်လျှင်မြန်စွာနှင့်ယာယီသွေးဆောင်နေကြသဖန်းသီး။ 2).2) ဤရွေ့ကားတုံ့ပြန်မှုနျူကလိယ accumbens နှင့် dorsal striatum အတွက်အထင်ရှားဆုံးမြင်ကြပေမယ့်လည်းအများအပြားသည်အခြားဦးနှောက်ဧရိယာများတွင်မြင်ကြသည်။6) ဤအ Fos မိသားစုပရိုတိန်းအားလုံးသည်သို့သော်အလွန်အမင်းမတည်မငြိမ်ဖြစ်ကြပြီးမူးယစ်ဆေးဝါးအုပ်ချုပ်ရေးနာရီအတွင်း Basal အဆင့်ဆင့်ပြန်သွားပါ။

အလွန်ကွဲပြားခြားနားသောတုံ့ပြန်မှုအလွဲသုံးစားမှုမူးယစ်ဆေးဝါးနာတာရှည်အုပ်ချုပ်ရေးပြီးနောက်ရှုမြင်ကြသည် (သဖန်းသီး။ 2) ။ ΔFosB၏ထဲကဓာတုပစ်စညျးအချိန်တွင်နောက်ဆုံးပြင်ဆင်ခဲ့သည် isoforms (M_r 35-37 KD) အားလုံး Fos မိသားစုဝင်များ (အကြောင်း, ကနဦးမူးယစ်ဆေးထိတွေ့မှုနှင့်နှိုင်းယှဉ်ပါလျှော့ချသော induction ဖြစ်ပါတယ်) သည်းခံစိတ်ကိုပြသသော်လည်း, ထပ်ခါတလဲလဲမူးယစ်ဆေးထိတွေ့ပြီးနောက်တူညီတဲ့ဦးနှောက်ဒေသများအတွင်းစုပြုံ။7-9) ကွဲပြားခြားနားသောမူးယစ်ဆေးဝါးများနျူကလိယတွင်တွေ့မြင်သော induction ၏ဆွေမျိုးဒီဂရီအတွက်အတန်ငယ်ကွဲပြားပေမယ့်ΔFosB၏ထိုကဲ့သို့သောစုဆောင်းခြင်း, အလွဲသုံးစားမှုနီးပါးအားလုံးမူးယစ်ဆေးများအတွက်လေ့လာတွေ့ရှိထားပါတယ် shell ကို vs. core ကို, dorsal striatum နှင့်အခြားဦးနှောက်ဒေသများ accumbens ။2,6) အနည်းဆုံးအလွဲသုံးစားမှုပြုသည့်မူးယစ်ဆေးဝါးများအတွက် osFosB ကို inductor spiny neuron များ - D1 dopamine receptors ကိုဖော်ပြသောသူများ - သည် striatal ဒေသများ၌ရွေးချယ်သောပုံရသည်။ ၃၅-၃၇ kD ၏ DFosB ၏ isoforms များသည်ဤ ဦး နှောက်ဒေသအတွင်းတက်ကြွ။ ကြာရှည်စွာ AP-35 ရှုပ်ထွေးသောဖွဲ့စည်းရန် JunD နှင့်အတူအဓိကအားဖြင့်မှေးမှိန်သွားသည်။7,10) ကနေတချို့သက်သေအထောက်အထားလည်းမရှိပေမယ့် စသည်တို့အတွက် ΔFosB homodimers ဖွဲ့စည်းစေမည်အကြောင်းလေ့လာမှုများ။11) နျူကလီးယပ် accumbens အတွက်ΔFosB၏မူးယစ်ဆေးသော induction မူးယစ်ဆေးဝါးများ၏ pharmacological ဂုဏ်သတ္တိများတစ်ခုတုံ့ပြန်မှုဖြစ်ဟန် se နှုန်း တိရိစ္ဆာန်များ Self-အုပ်ချုပ်ရေးမှူးကိုကင်းကြောင်းသို့မဟုတ်ထမ်းဘိုးကိုမူးယစ်ဆေးထိုးခံယူဒီဦးနှောက်ဒေသ၌ဤကူးယူအချက်၏ညီမျှသော induction ကိုပြသပြီးကတည်းက။ , အကုသိုလ်ကံမူးယစ်ဆေးစားသုံးမှုနှင့်ဆက်စပ်သောမဟုတ်6) ဆနျ့ကငျြ, အချို့နဲ့အခြားဒေသများအတွက်ΔFosBသော induction ဥပမာ, orbitofrontal cortex, ကုသိုလ်ကံမူးယစ်ဆေးအုပ်ချုပ်ရေးလိုအပ်သည်။12)

အဆိုပါ 35-37 KD ΔFosB isoforms ကြောင့်သူတို့ရဲ့အလွန့်အလွန်ရှည်လျားဝက်ဘဝတွေကိုရန်နာတာရှည်မူးယစ်ဆေးထိတွေ့မှုနှင့်အတူစုပြုံ။7-13) ယင်း၏တည်ငြိမ်မှု၏ရလဒ်သည်အတိုင်း, ΔFosBပရိုတိန်းမူးယစ်ဆေးထိတွေ့မှု၏ချုပ်ရာပြီးနောက်အနည်းဆုံးရက်သတ္တပတ်အတော်ကြာများအတွက်အာရုံခံအတွက်ဆက်ရှိနေသေး။ ကျနော်တို့ယခုတည်ငြိမ်မှုနှစ်ခုအချက်တွေကြောင့်ကြောင်းကိုငါသိ၏: အပြည့်အဝအရှည် FosB အပေါင်းတို့နှင့်တကွအခြားအ Fos မိသားစုပရိုတိန်း၏ C-terminus မှာပစ္စုပ္ပန်ဖြစ်သောနှစ်ခု degron domains များ၏ΔFosBအတွက်မရှိခြင်း) 1 နှင့်လျင်မြန်စွာပျက်စီးခြင်းအဲဒီပရိုတိန်းပစ်မှတ်ထားနှင့် 2) casein kinase 2 နှင့်ဖြစ်ကောင်းသည်အခြားပရိုတိန်း kinases ဖြင့်၎င်း၏ N-terminus မှာΔFosB၏ phosphorylation ။14-16) အဆိုပါ osFosB isoforms ၏တည်ငြိမ်မှုမူးယစ်ဆေးဝါးထုတ်ဖော်အတွက်မူးယစ်ဆေးဝါး - သွေးဆောင်အပြောင်းအလဲများမူးယစ်ဆေးဝါးဆုတ်ခွာ၏အတော်လေးရှည်လျားသောကာလနေသော်လည်းဆက်လက်တည်ရှိနိုင်သည့်အားဖြင့်အသစ်တစ်ခုမော်လီကျူးယန္တရားပေးပါသည်။ ထို့ကြောင့်ကျွန်ုပ်တို့သည် osFosB သည်ပုံမှန်အားဖြင့်“ မော်လီကျူး switch” အဖြစ်ဆက်လက်လုပ်ဆောင်ရန်နှင့်စွဲလမ်းမှုကိုထိန်းသိမ်းရန်အထောက်အကူပြုသည်။1,2)

CREB

ပရိုတိန်း (CREB) binding သိသိ amp တုံ့ပြန်မှုဒြပ်စင်မှ neuroscience အတွက်အများဆုံးလေ့လာခဲ့ကူးယူအချက်များတစ်ခုဖြစ်သည်နှင့်အာရုံကြော plasticity ၏ကွဲပြားခြားနားရှုထောင့်များတွင်ပတ်သက်သည်ဟုယူဆရခဲ့သည်။33) ဒါဟာသိသိ amp တုံ့ပြန်မှုဒြပ်စင် (CREs) မှာမျိုးဗီဇမှခညျြနှောငျနိုငျသော homodimers ဖြစ်ပေါ်လာသောပေမယ့် (တော်တော်များများပရိုတိန်း kinases မဆိုအားဖြင့်) Ser133 မှာ phosphorylated ထားပြီးအပြီးအဓိကအားဖြင့်ကူးယူမြှင့်လုပ်ဆောင်, ထို့နောက်ကြောင်း CREB-binding ပရိုတိန်း (CBP) ၏စုဆောင်းခွင့်ပြုထားတဲ့ ကူးယူအားပေးအားမြှောက်။ CREB activation အချို့မျိုးဗီဇ၏ဟူသောအသုံးအနှုနျး represses သောယန္တရားလျော့နည်းကောင်းစွာနားလည်သဘောပေါက်ထားပါသည်။

psychostimulants (ကိုကင်းနှင့်အမ်ဖီတမင်း) နှင့် opiates နှစ်မျိုးလုံးသည် CREB ၏လှုပ်ရှားမှုကိုပိုမိုပြင်းထန်စွာတိုးပွားစေပါသည်။ နျူကလိယနျူကူရီဘင်နှင့် dorsal striatum အပါအ ၀ င် ဦး နှောက်ဒေသများစွာတွင် phospho-CREB (pCREB) သို့မဟုတ် CRE-LacZ transgene ကြွက်များတွင်သတင်းထောက်မျိုးဗီဇလှုပ်ရှားမှုဖြင့်တိုင်းတာသည် ။34-36) ဒီ activation ၏အချိန်သင်တန်းΔFosBအားဖြင့်ပြသနေအလွန်ကွဲပြားခြားနားသည်။ တွင်ဖော်ပြပါရှိသည်အဖြစ် သဖန်းသီး။ 2, CREB activation စူးရှသောမူးယစ်ဆေးအုပ်ချုပ်ရေးမှတုံ့ပြန်မှုအတွက်အလွန်အမင်းယာယီသည်နှင့်ဆုတ်ခွာပြီးနောက်တစ်ရက်သို့မဟုတ်နှစ်ခုအတွင်းသာမန်အဆင့်ဆင့်ရောကျသှားသညျ။ ထို့အပြင်ခုနှစ်, CREB activation အလတ်စား spiny အာရုံခံ၏နှစ်ခုစလုံး dynorphin နှင့် enkephalin Subtype ကိုတွေ့ရှိနိုင်ပါသည်။34) ကိုကင်းနှင့်အ opiates မတူဘဲ, CREB အလွဲသုံးစားမှုအခြားမူးယစ်ဆေးဝါးများကိုပိုမိုရှုပ်ထွေးခြင်းနှင့်မတူညီတုံ့ပြန်မှုပြသထားတယ်။4)

CREB ၏သွေးဆောင်မှုအလွန်အကျွံထုတ်လွှတ်မှုသို့မဟုတ် bitransgenic ကြွက်များသို့မဟုတ်ဗိုင်းရပ်စ်ပိုးသယ်ဆောင်သူများနှင့်လွှမ်းမိုးသောအနုတ်လက္ခဏာ Mutant ပါဝင်သောစမ်းသပ်မှုများအရ CREB ကို activFosB နှင့်ထူးခြားစွာနှိုင်းယှဉ်လျှင် - နျူးကလီးယပ်စ်တွင် accumbens သည်ကိုကင်း၊ assay ။37,38) မည်သို့ပင်ဆိုစေ CREB activation, ΔFosBသော induction လိုပဲမူးယစ်ဆေး Self-အုပ်ချုပ်ရေးကိုအားပေးအားမြှောက်။39) အရေးကြီးကြီးစိုးအနုတ်လက္ခဏာ CREB နှင့်အတူဆိုးကျိုးများ endogenous CREB လှုပ်ရှားမှု၏သွေးဆောင် knockdowns နှင့်အတူအတည်ပြုခဲ့ကြသည်။39-41) နှစ်ဦးစလုံးကူးယူအချက်များကုသိုလ်ကံမူးယစ်ဆေးစားသုံးမှုကိုမောင်းကြောင့်စိတ်ဝင်စားဖို့ဒါဟာဖြစ်၏ CREB အနုတ်လက္ခဏာအားဖြည့်မှတဆင့်ဒီ phenotype induces သော်လည်းယူဆရΔFosB, အပြုသဘောအားကောင်းမှတဆင့်ဒါပါဘူး။ အဆုံးစွန်သောဖြစ်နိုင်ခြေကဒီဦးနှောက်ဒေသတွင်း၌ CREB လှုပ်ရှားမှုအပျက်သဘောဆောင်သောစိတ်ခံစားမှုပြည်နယ်ဖြစ်စေသောစဉ်းစားဆင်ခြင်စရာသက်သေအထောက်အထားများနှင့်အတူတသမတ်တည်းဖြစ်ပါတယ်။34,42)

CREB လှုပ်ရှားမှုတိုက်ရိုက်နျူကလိယ၏အလုပ်လုပ်တဲ့လှုပ်ရှားမှုအလတ်စား spiny အာရုံခံ accumbens ဆက်စပ်လျက်ရှိသည်။ လွှမ်းမိုးကအနုတ် CREB လျှောက်လျော့နည်း, အလတ်စား spiny အာရုံခံ၏လျှပ်စစ်စိတ်လှုပ်ရှားသော်လည်း CREB overexpression တိုး။43) dynorphin နှင့် enkephalin အာရုံခံအကြားဖြစ်နိုင်ပါ့မလားကွဲပြားခြားနားမှုသေးစူးစမ်းကြပြီမဟုတ်။ တစ်ဦး K သည်၏ဗိုင်းရပ်စ်-mediated ကြောင်းလေ့လာရေး overexpression⁺ အလတ်စား spiny အာရုံခံဆဲလျစိတ်လှုပ်ရှားလျော့ကျသောနျူကလိယ accumbens အတွက်ရုပ်သံလိုင်း subunit, ကိုကင်းဖို့ locomotor တုံ့ပြန်မှုပိုကောင်းစေပါတယ် CREB အာရုံခံဆဲလျစိတ်လှုပ်ရှား upregulating အားဖြင့်ကိုကင်းရန်အမူအကျင့်ာင်းအပေါ်တစ်ဦးချိုးအဖြစ်ပြုမူကြောင်းအကြံပြုထားသည်။43)

အလွဲသုံးစားမှုမူးယစ်ဆေးဝါးနျူကလီးယပ် accumbens ကျော်လွန်အများအပြားဟာဦးနှောက်ဒေသများတွင် CREB ကိုသက်ဝင်။ ဥပမာတစျခုကိုကင်းသို့မဟုတ် opiates ၏နာတာရှည်အုပ်ချုပ်ရေး dopaminergic နှင့် Non-dopaminergic အာရုံခံအတွင်း CREB မြှင့်လုပ်ဆောင်ရှိရာ ventral tegmental ဧရိယာဖြစ်ပါတယ်။ ဒီသက်ရောက်မှုကိုထိခိုက်စေသည့် ventral tegmental ဧရိယာ၏မဟာမဲခေါင်ဒေသတွင်းပေါ် မူတည်. အလွဲသုံးစားမှုမူးယစ်ဆေးဝါးများ၏အကြိုးတုံ့ပြန်မှုမြှင့်တင်ရန်သို့မဟုတ် attenuate ပုံရသည်။

CREB များအတွက်မြောက်မြားစွာပစ်မှတ်မျိုးဗီဇအဆုံးသတ်-ပွင့်လင်းနှင့်ဤနှင့်နျူကလိယပေါ်ရှိအခြားဆိုးကျိုးများအလတ်စား spiny အာရုံခံနှင့်ရရှိလာတဲ့ CREB အပြုအမူ phenotype accumbens ဖျန်ဖြေပေးသောကိုယ်စားလှယ်လောင်းဗီဇချဉ်းကပ်မှု, နှစ်ဦးစလုံးမှတဆင့်ဖော်ထုတ်ခဲ့ကြသည်။18,32,36) ထင်ရှားတဲ့ဥပမာကတော့ opioid peptide dynorphin ပါဝင်သည်,37) အရာနောက်ကျော feeds အဆိုပါနှစ်ထက်လည်းစောသောဖော်ပြထားအဖြစ်နျူကလိယ accumbens မှအချက်ပြ dopaminergic ဖိနှိပ်။24,25) ဒါ့အပြင်အချို့အချိုမှု receptor ထိုကဲ့သို့သော GluA1 AMPA subunit နှင့် GluN2B NMDA subunit အဖြစ် subunits, အဖြစ်ငွေကျပ်များမှာပတ်သက်သည်ဟုယူဆရ⁺ နှင့် Na⁺ အတူတူနျူကလိယဆဲလ်စိတ်လှုပ်ရှား accumbens ထိန်းချုပ်ဖို့မျှော်လင့်ထားလိမ့်မယ်လို့ထားတဲ့အိုင်းရုပ်သံလိုင်း subunits ။43,44) BDNF နျူကလိယ accumbens ဆဲ CREB များအတွက်အခြားပစ်မှတ်ဗီဇဖြစ်တယ်, ဒါကြောင့်လည်း CREB အပြုအမူ phenotype ဖြန်ဖြေအတွက်ပတ်သက်သည်ဟုယူဆရသည်။35) CREB induction သည် cocaine ၏ dendritic spines များကိုနျူကလိယပေါ်မှအလယ်အလတ် spiny neurons များထဲသို့သွေးဆောင်ရန်လည်းအထောက်အကူပြုသည်။45)

CREB သည် CREs နှင့်စည်းနှောင်ထားသောမျိုးဗီဇ၏ကူးယူခြင်းကိုထိန်းညှိပေးသောပရိုတင်းများထဲမှတစ်ခုမျှသာဖြစ်သည်။ အဆိုပါသိသိ AMP တုံ့ပြန်မှုဒြပ်စင် modulator ကို (CREM) ဗီဇ၏ထုတ်ကုန်အများအပြား CRE-mediated ကူးယူထိန်းညှိ။ ထုတ်ကုန်အချို့ (ဥပမာ - CREM) သည်ကူးယူခြင်းပြုလုပ်သောလှုပ်ရှားသူများဖြစ်ပြီးအခြားသူများ (ဥပမာ - ICER သို့မဟုတ် inducible cyclic AMP repressor) သည် endogenous လွှမ်းမိုးသောအနှုတ်လက္ခဏာဆန့်ကျင်ဖက်များအဖြစ်လုပ်ဆောင်သည်။ ထို့အပြင်အချို့သောသက်ဝင်လှုပ်ရှားသောကူးယူနိုင်သည့်အချက်များ (ATFs) သည် CRE က်ဘ်ဆိုက်များနှင့်ချိတ်ဆက်ခြင်းအားဖြင့်မျိုးရိုးဗီဇထုတ်ဖော်မှုကိုလွှမ်းမိုးနိုင်သည်။ မကြာမီကလေ့လာမှုများမူးယစ်ဆေးဝါးတုံ့ပြန်မှုတွင်ဤအမျိုးမျိုးသောကူးယူအချက်များပတ်သက်။ ပါပြီ။ Amphetamine သည်နျူကလိယနျူကူဘမ်တွင် ICER ၏ဖော်ပြချက်ကိုဖြစ်ပေါ်စေသည်။ ဤဒေသရှိ ICER ၏အလွန်အကျွံထုတ်ဖော်မှုကြောင့်ဗိုင်းရပ်စ်ကမကထပြုထားသောမျိုးရိုးဗီဇလွှဲပြောင်းမှုကြောင့်တိရစ္ဆာန်၏မူးယစ်ဆေးဝါး၏အပြုအမူဆိုင်ရာအကျိုးသက်ရောက်မှုများကိုပိုမိုထိရောက်စေသည်။46) ဤသည်တွေ့ရှိချက်များနှင့်ကိုက်ညီသည်ကြီးစိုးအနုတ်လက္ခဏာ CREB Mutant ၏ဒေသခံ overexpression သို့မဟုတ် CREB ၏ဒေသခံ knockdown အလားတူအကျိုးသက်ရောက်မှုများပြုပြင်ကြောင်းကိုအထက်တွင်ကိုးကား။ အဘယ်သူမျှမသက်ရောက် ATF2 သို့မဟုတ် CREM အဘို့မြင်ကြစဉ်တွင်ဖက်တမင်းဆေးပြားကိုလည်းနျူကလိယ accumbens အတွက် ATF3, ATF4 နှင့် ATF1 ဖြစ်ပေါ်သည်။47) ATF2 သို့မဟုတ် ATF3 overexpression ဆန့်ကျင်ဘက်အကျိုးသက်ရောက်မှုရှိပါတယ်စဉ်ကဒီဒေသအတွက် ATF4 overexpression, ICER ၏တူ, စိတ်ကြွဆေးမှအမူအကျင့်တုံ့ပြန်မှုတိုးပွားစေပါသည်။ အနည်းငယ်သာဤအထူးထူးအပြားပြား CREB မိသားစုပရိုတိန်း, အနာဂတ်သုတေသနအတွက်အရေးပါသောလမျးညှနျပစ်မှတ်မျိုးဗီဇအကြောင်းကိုလူသိများသည်။

NFκB

နျူကလီးယားအချက်-κB (NFκB), လျှင်မြန်စွာကွဲပြားခြားနားလှုံ့ဆော်မှုအားဖြင့် activated သောကူးယူအချက်, အကောင်းဆုံးရောင်ရမ်းခြင်းနှင့်ကိုယ်ခံအားတုံ့ပြန်မှုအတွက်၎င်း၏အခန်းကဏ္ဍများအတွက်လေ့လာခဲ့သည်။ ဒါဟာပိုပြီးမကြာသေးမီက Synaptic plasticity နှင့်မှတ်ဉာဏ်အတွက်အရေးကြီးသောဖြစ်ပြခဲ့တာဖြစ်ပါတယ်။48) NFκBထပ်ခါတလဲလဲကင်းအုပ်ချုပ်မှုအားဖြင့်နျူကလိယ accumbens အတွက်သွေးဆောင်သည်49,50) နျူကလိယ၏ dendritic ကျောရိုး၏ကိုကင်းရဲ့ induction များအတွက်လိုအပ်သည်ဘယ်မှာအလတ်စား spiny အာရုံခံ accumbens ။ ထိုကဲ့သို့သောNFκBကို induction သည်မူးယစ်ဆေး၏အကျိုးသက်ရောက်မှုများကိုအာရုံပြုစေသည်။50) လက်ရှိသုတေသန၏အဓိကရည်မှန်းချက်NFκBဒီဆယ်လူလာများနှင့်အမူအကျင့် plasticity ဖြစ်ပေါ်စေသည်ရာမှတစ်ဆင့်ပစ်မှတ်မျိုးဗီဇကိုဖေါ်ထုတ်ရန်ဖြစ်ပါသည်။

စိတ်ဝင်စားစရာNFκB၏ကင်းသော induction ΔFosBမှတဆင့်ကမကထပြုခဲ့တာဖြစ်ပါတယ်: နျူကလိယ accumbens အတွက်ΔFosB overexpression အဆိုပါကူးယူအချက်များ၏ΔcJunကြီးစိုးအနုတ်လက္ခဏာလုပ်ကွက်ကိုကင်းသော induction ၏ overexpression စဉ်NFκBဖြစ်ပေါ်သည်။21,49) ΔFosBအားဖြင့်NFκB၏စည်းမျဉ်းမူးယစ်ဆေးအရေးယူမှုတွင်ပါဝင်ပတ်သက်ရှုပ်ထွေးမှတ်တမ်းကက်စကိတ်ဖော်ပြသည်။ အဖြစ်ကောင်းစွာ, NFκB striatal ဒေသများတွင်စိတ်ကြွဆေး၏ neurotoxic သက်ရောက်မှုအချို့နှင့်ပတ်သက်သည်ဟုယူဆရခဲ့သည်။51) အလတ်စား spiny အာရုံခံဆဲလျ spinogenesis အတွက်NFκB၏အခန်းကဏ္ဍကိုမကြာသေးမီကစိတ်ဖိစီးမှုများနှင့်စိတ်ကျဝေဒနာမော်ဒယ်များမှတိုးချဲ့ခဲ့ပြီး,52) စိတ်ကျရောဂါများနှင့်စွဲလမ်း၏ comorbidity စဉ်းစားအထူးအရေးပါမှုတစ်ခုတွေ့ရှိချက်များနှင့်မူးယစ်ဆေးဝါးအလွဲသုံးစားမှုမှစိတ်ဖိစီးမှု-သွေးဆောင် relapse များ၏ကောင်းမွန်စွာလေ့လာဖြစ်ရပ်ဆန်း။

MEF2

အချက်-2 (MEF2) တိုးမြှင့် Myocyte နှလုံး myogenesis ထိန်းချုပ်ရန်အတွက်၎င်း၏အခန်းကဏ္ဍများအတွက်ရှာဖွေတွေ့ရှိခဲ့သည်။ ပိုများသော rerecently, MEF2 ဦးနှောက် function ကိုအတွက်ပတ်သက်သည်ဟုယူဆရခဲ့သည်။53) အကွိမျမြားစှာ MEF2 isoforms နျူကလိယအပါအဝင်သူတို့စုဆောင်းသည့်ပရိုတိန်း၏သဘောသဘာဝပေါ် မူတည်. ဗီဇကူးယူကိုသက်ဝင်သို့မဟုတ်ဖိနှိပ်နိုင်သောအလတ်စား spiny သူတို့ homo- ဖွဲ့စည်းရန်ဘယ်မှာအာရုံခံနှင့် heterodimers accumbens, ဦးနှောက်ထဲမှာထုတ်ဖော်ပြောဆိုနေကြပါတယ်။ မကြာသေးမှီကအလုပ်နာတာရှည်ကင်း calcineurin တစ် D2 အဲဒီ receptor-Camp-မှီခိုတားစီး, တစ်ဦး Ca1 မှတဆင့်အစိတ်အပိုင်းတစ်ရပ်အတွက်နျူကလိယ accumbens အတွက် MEF2 လှုပ်ရှားမှုဖိနှိပ်သောတစ်ဦးဖြစ်နိုင်သမျှယန္တရားဖော်ပြထားပါတယ်⁺-dependent ပရိုတိန်း phosphatase ။28) အစောပိုင်းကဖော်ပြထားအဖြစ်လည်းကင်းနှင့်ΔFosBများအတွက်ပစ်မှတ်ဖြစ်သည့် Cdk5 ၏ကင်းစည်းမျဉ်း, အဖြစ်ကောင်းစွာပါဝင်နိုင်ပါသည်။ MEF2 လှုပ်ရှားမှု၌ဤလျှော့ချရေးအလတ်စား spiny အာရုံခံအပေါ် dendritic ကျောရိုး၏ကင်းသော induction ဘို့လိုအပ်ပါသည်။ လက်ရှိအလုပ်၏အရေးပါသောအာရုံစိုက် MEF2 ဒီအကျိုးသက်ရောက်မှုထုတ်လုပ်မှတစ်ဆင့်ပစ်မှတ်မျိုးဗီဇကိုဖေါ်ထုတ်ရန်ဖြစ်ပါသည်။

အနာဂတျ Direct

အထက်တွင်ဆွေးနွေးကူးယူအချက်များစွဲမော်ဒယ်များအတွက်နှစ်ပေါင်းများစွာလေ့လာခဲ့ကြပြီကြောင့်အများအပြား၏အနည်းငယ်ရှိပါတယ်။ စွဲလမ်းထဲမှာပတ်သက်သည်ဟုယူဆရအခြားသူများကနျူကလိယ 1 ကူးယူအချက် (NAC1), အစောပိုင်းဖွံ့ဖြိုးမှုကိုတုန့်ပြန်အချက်များ (EGRs), နှင့်ကူးယူ၏အချက်ပြ transducers နှင့်လှုပ်ရှားမှုများ (stats) accumbens, အ glucocorticoid အဲဒီ receptor ပါဝင်သည်။1,2) ကိုယ့်တဦးတည်းသာဓကသကဲ့သို့, glucocorticoid အဲဒီ receptor ကိုကင်းရှာဘို့ dopaminoceptive အာရုံခံအတွက်လိုအပ်ပါသည်။54) အနာဂတ်သုတေသန၏ရည်မှန်းချက်အလွဲသုံးစားမှုမူးယစ်ဆေးဝါးများမှနာတာရှည်ထိတွေ့တုန့်ပြန်နျူကလိယ accumbens နှင့်အခြားဦးနှောက်ဆုလာဘ်ဒေသများတွင်သွေးဆောင်အဆိုပါကူးယူအချက်များတစ်ဦးထက်ပိုသောပြည့်စုံသောအမြင်ရရှိရန်နှင့်သူတို့အမူအကျင့် phenotype အထောက်အကူပြုဖို့သြဇာလွှမ်းမိုးပစ်မှတ်မျိုးဗီဇ၏အကွာအဝေးသတ်မှတ်ဖို့ဖြစ်ပါတယ် စွဲလမ်း၏။

အနာဂတ်သုတေသန၏အခြားအဓိကရည်မှန်းချက်ကဤအမျိုးမျိုးသောကူးယူအချက်များသူတို့ရဲ့ပစ်မှတ်မျိုးဗီဇကိုထိန်းညှိပေးသောအားဖြင့်တိကျသောမော်လီကျူးခြေလှမ်းများ delineate ရန်ဖြစ်ပါသည်။ ထို့ကြောင့်ယခုကြှနျုပျတို့သူတို့ရဲ့ပစ်မှတ်မျိုးဗီဇမှအတူတကွဗီဇန်းကျင် chromatin ၏ဖွဲ့စည်းပုံနှင့် catalyzes သော RNA polymerase II ကိုရှုပ်ထွေး၏နောက်ဆက်တွဲစုဆောင်းမှုကိုထိန်းညှိပေးသော Co-Active သို့မဟုတ် Co-repressor ပရိုတိန်းတစ်စီးရီးစုဆောင်းကြောင့်ကူးယူအချက်များထိန်းချုပ်မှုမျိုးဗီဇစကားရပ်ကိုသိရ ကူးယူ။4) ဥပမာအားဖြင့်, မကြာသေးခင်ကသုတေသနΔFosBများ၏စွမ်းရည်ကို၎င်း cdk5 ဗီဇဟာမျိုးဗီဇမှပရိုတိန်းကိုပွနျလညျဆောကျလုပျနေတဲ့ histone acetyltransferase နှင့်ဆက်စပ် chromatin ၏စုဆောင်းမှုနှင့်အတူဖျော်ဖြေပွဲအတွက်ဖြစ်ပေါ်သွေးဆောင်မှသရုပ်ပြခဲ့သည်။55) ဆနျ့ကငျြ, အက c-Fos ဗီဇဖိနှိပ်ဖို့ΔFosBများ၏စွမ်းရည်ကို (တစ် histone deacetylase ၏စုဆောင်းမှုနှင့်ထိုကဲ့သို့သောဖိနှိပ် histone methyltransferase အဖြစ်ယူဆရအခြားဖိနှိပ်ပရိုတိန်းနှင့်အတူဖျော်ဖြေပွဲအတွက်ဖြစ်ပေါ်သဖန်းသီး။ 3).2,9,31) chromatin စည်းမျဉ်းပရိုတိန်းရာပေါင်းများစွာဖွယ်ရှိသည်၎င်း၏ activation သို့မဟုတ်ဖိနှိပ်မှုနှင့်အတူဖျော်ဖြေပွဲအတွက်မျိုးဗီဇမှစုဆောင်းဖြစ်ကြောင်းပေးထား, ဒီအလုပ်လာမည့်နှစ်များတွင်ရှာဖွေတွေ့ရှိခံရဖို့လိုအပျကွောငျးအချက်အလက်များ၏ကျယ်ပြန့်သောပမာဏ၏ရေခဲတောင်၏ရုံအစွန်အဖျားဖြစ်ပါတယ်။

    

သဖန်းသီး။ 3

ΔFosBလုပ်ဆောင်ချက်ဗီဇလုပ်ငန်းထိန်းချုပ်ယန္တရားများ။ ΔFosBကမြှင့်လုပ်ဆောင်တဲ့မျိုးဗီဇ (ဥပမာဖို့ချည်နှောင်သောအခါကိန်းဂဏန်းအလွန်ကွဲပြားခြားနားသောအကျိုးဆက်များကိုသရုပ်ဖော်, Cdk5) ဖိနှိပ်မှုတွေ (ဥပမာနှိုင်းယှဉ်, က c-Fos) ။ မှာ Cdk5 ကမကထ (က), ΔFosB histone စုဆောင်းလေ့ကျင့် ...

တိုးတက်မှုမူးယစ်ဆေး-စည်းမျဉ်းသတ်မှတ်ကူးယူအချက်များများအတွက်ပစ်မှတ်မျိုးဗီဇဖော်ထုတ်ရာ၌အတိုင်း, ဤအချက်အလက်မူးယစ်ဆေးရှာဖွေတွေ့ရှိမှုအားထုတ်မှုကိုလမ်းပြဖို့အသုံးပြုနိုင်ကာ ပို. ပို. ပြည့်စုံ template ကိုပေးလိမ့်မည်။ ဒါဟာအသစ်ကဆေးဝါးကုသစွဲအခြေခံကြောင်းကူးယူယန္တရားများကျွန်တော်တို့ရဲ့နားလည်မှုတွင်ဤအံ့သြဖွယ်တိုးတက်မှုအပေါ်အခြေခံပြီးတိုးတက်ဖွံ့ဖြိုးပါလိမ့်မည်မျှော်လင့်နေသည်။

ကိုးကား