စွဲလမ်းဖို့တိုးတက်မှု (2015) အတွက် Mesolimbic Dopamine အာရုံခံစိတ်ကြွဆေး၏ဖူလုံရေး

 

ဗင်းဆင့် Pascoli3,ဂျင်းတယ်ရီယာ3,Agnes Hiver

,ခရစ်ယာန်Lüscher'ရေးသားသူခရစ်ယာန်Lüscherအကြောင်းကိုစာပေးစာယူသတင်းအချက်အလက်များhttp://www.cell.com/templates/jsp/_style2/_marlin/images/icon_email.pngရေးသားသူခရစ်ယာန်Lüscher Email

Doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.neuron.2015.10.017

အထူးများ

• Dopamine အာရုံခံဆဲလျ Self-stimulation relapse မောင်းနှင်ခြင်း, NAc အတွက် Synaptic plasticity evokes

• Dopamine compulsive ဆည်းပူးနေဖြစ်ပေါ်ဖို့လုံလောက်သောဖြစ်ပါသည်

•အ orbitofrontal cortex အတွက်အာရုံခံပြစ်ဒဏ်ခံနိုင်ရည်ကြွက်တွေမှာ hyperexcitable များမှာ

•အ OFC ၏ Chemogenetic တားစီး compulsive Self-stimulation လျော့ကျစေပါတယ်

အကျဉ်းချုပ်

အပန်းဖြေမူးယစ်ဆေးဝါးသုံးစွဲမှုမှစွဲလမ်းမှုသို့ကူးပြောင်းစေသည့်အကြောင်းရင်းများကိုမူမသိရှိရသေးပါ။ dopamine (DA) သည်ဤဖြစ်စဉ်ကိုအစပျိုးရန်လုံလောက်မှုရှိမရှိစမ်းသပ်ခြင်းမရှိသေးပါ။ ဤတွင်ကျွန်ုပ်တို့သည်စွဲစွဲမူးယစ်ဆေးဝါးများ၏အဓိပ္ပါယ်တူညီမှုကိုတုပရန် ventral tegmental (ရိယာ (VTA) ၏ DA အာရုံခံ၏ optogenetic Self- နှိုးဆွမှုကိုအသုံးပြုသည်။ ကြွက်အားလုံးအလွယ်တကူ Self- ဆွရရှိခဲ့သည်။ ရက်သတ္တပတ်အနည်းငယ် abstinence ပြီးနောက် cue- သွေးဆောင် relapse နျူကလိယ accumbens (NAc) ၏ D1 အဲဒီ receptor- ဖော်ပြအာရုံခံပေါ်သို့စိတ်လှုပ်ရှား afferents တစ် potentiation နှင့်အတူအပြိုင်လေ့လာတွေ့ရှိခဲ့သည်။ ကြွက်များသည်နိုးနိုးကြားကြားရှိစေရန်လျှပ်စစ်ခြေထောက်အားနည်းသောဖိအားကိုခံကြရသောအခါအချို့သည်ရပ်တန့်ပြီးအချို့ကမူတည်မြဲသည်။ OFC ၏ chemogenetic တားစီး compulsivity လျှော့ချနေစဉ်အပြစ်ပေးဖို့ခုခံ orbitofrontal cortex (OFC) တွင်တိုးမြှင့်အာရုံကြောလှုပ်ရှားမှုနှင့်ဆက်စပ်ခဲ့သည်။ အတူတူဤရလဒ်များ VTA DA အာရုံခံဆဲလ်ကိုလှုံ့ဆော်ရောဂါ၏ induction နှင့်တိုးတက်မှုများအတွက်လုံလောက်မှုကိုညွှန်ပြခြင်း, စွဲ၏အမူအကျင့်များနှင့်ဆယ်လူလာအမာခံများဖြစ်ပေါ်စေသည်ပြသပါ။

နိဒါန္း

စွဲသည်အဆင့်များစွာပြောင်းလဲသည့်ရောဂါတစ်ခုဖြစ်သည် (Everitt et al ။ , 2008, George et al ။ , 2014) ။ အပန်းဖြေခြင်းဆိုင်ရာအသုံးပြုမှုသည်မလိုက်နာနိုင်သည့်အခါရောဂါလက္ခဏာပြသည်။ ဦး နှောက်၏အဓိကစွဲချက်အရအလွဲသုံးစားမှုမူးယစ်ဆေးဝါးများသည် ဦး နှောက်ထဲတွင် dopamine (DA) ၏အာရုံစူးစိုက်မှုကိုအလွန်အကျွံတိုးမြှင့်ပေးသောကြောင့်ရောဂါကိုဖြစ်စေသည်ဟုဆိုသော်လည်း၎င်းစနစ်ကိုအစပျိုးခြင်းသည်အပန်းဖြေခြင်းမှစွဲလမ်းမှုသို့အကူးအပြောင်းသို့မောင်းနှင်ရန်အတွက်လုံလောက်မှုရှိမရှိမရှင်းလင်းပါ။ Bassareo, 2007, Volkow နှင့် Morales, 2015) ။ မူးယစ်ဆေးဝါးအားဖြည့်ရန် DA အယူအဆအတွက်အထောက်အထားသည်ဆယ်စုနှစ်များစွာစုဆောင်းပြီးမူးယစ်ဆေးဝါးများ၏ကန ဦး အကျိုးသက်ရောက်မှုအပေါ်မူတည်သည်။ ဥပမာအားဖြင့်, စွဲစွဲမူးယစ်ဆေးဝါးများ medial forebrain အစုအဝေး၏ intracranial Self- နှိုးဆွ (ICSS) အတွက်တံခါးခုံကိုလျှော့ချ, အခြားသူများအကြားအလယ်အလတ် ဦး နှောက် (Stein, 1964, Crow, 1970, Kornetsky et al) ကနေ DA စီမံကိန်းကိုတက်ပါဝင်သောတစ်ဖိုင်ဘာအုပ်စုသည်။ 1979) ။ ဆေးဝါးဗေဒနှင့်လေ့လာတွေ့ရှိချက်များအရ mesocorticolimbic DA စနစ်သည်ဆားကစ်၏မူလအစဖြစ်သည် (Wise and Bozarth, 1982) ။ 1980 နှောင်းပိုင်းမှာတော့ microdialysis နှင့်အတူ extracellular DA အာရုံစူးစိုက်မှု၏တိုက်ရိုက်တိုင်းတာ, စွဲမူးယစ်ဆေးဝါးများ NAc အတွက် DA မြင့်တက် evoking ၏ပိုင်ဆိုင်မှုမျှဝေကြောင်းအတည်ပြု (Di Chiara နှင့် Imperato, 1988) ။ ယင်းကစွဲလမ်းစေသောဆေးဝါးများ (Lüscher and Ungless, 2006) ကိုစက်မှုဆိုင်ရာခွဲခြားရန်အဆိုပြုချက်ကိုဖြစ်ပေါ်စေသည်။

မူးယစ်ဆေးဝါးသုံးစွဲမှု၏ကန ဦး အကျိုးသက်ရောက်မှုများသည်ဆေးစွဲခြင်းသို့ကူးပြောင်းရာတွင်မည်သို့လွယ်ကူစေကြောင်းလူသိနည်းသည်။ DA- အမှီအခိုကင်းသည့်ယန္တရားများကိုစွဲမြဲနေသောဆေးများသည်အခြားဆေးဝါးဆိုင်ရာရည်ရွယ်ချက်များရှိသောကြောင့်ထည့်သွင်းစဉ်းစားထားသည်။ ဥပမာအားဖြင့်ကိုကင်းသည် DA Transporter (DAT) ကိုတားဆီးခြင်းအပြင် SERT (serotonin Transporter) နှင့် NET (norepinephrine Transporter) တို့မှ serotonin နှင့် norepinephrine ပြန်လည်သိမ်းယူမှုကိုလျှော့ချရန်နှင့်အဓိက monoamines အားလုံး၏အာရုံစူးစိုက်မှုကိုတိုးမြှင့်စေခြင်းဖြင့်တွဲဖက်သည်။ ဂူ, 2006, Tassin, 2008) ။ အလားတူစိုးရိမ်မှုများကိုအခြား psychostimulants လျှောက်ထားနိုင်ပါသည်။ ထို့အပြင်ဘိန်းပါ ၀ င်မှုသည်အနည်းဆုံးကန ဦး အဆင့်တွင် DA လွတ်လပ်သည်ဟူသောစွပ်စွဲချက်ရှိသည် (Badiani et al ။ , 2011, Ting-A-Kee နှင့် van der Kooy, 2012) ။ DA အယူအဆသည်မျိုးရိုးဗီဇကြွက်မော်ဒယ်များအပေါ် အခြေခံ၍ စိန်ခေါ်ခံခဲ့ရသည်။ ထိုတွင် DA စနစ်နှင့် ၀ င် ရောက်၍ မူးယစ်ဆေးဝါးလိုက်လျောညီထွေသောအပြုအမူပုံစံအချို့ရှိနေဆဲဖြစ်သည်။ ဥပမာအားဖြင့် - DAT နောက်ကောက်ကြွက်များကိုယ်တိုင်စီမံခန့်ခွဲသည့်ကိုကင်း (Rocha et al ။ , 1998) နှင့် DA ပေါင်းစပ်မှုကို pharmacologically (Pettit et al ။ , 1984) သို့မဟုတ်မျိုးရိုးဗီဇ (Hnasko et al ။ , 2007) ဖျက်သိမ်းခဲ့သည်။ သို့မဟုတ်အရပျ preference ကိုအေးစက်။ ဤအ transgene ကြွက်များ၏ပိုကောင်းသောစရိုက်လက္ခဏာတွေနှင့်နှစ်ဆ monoamine သယ်ယူပို့ဆောင်ရေးနောက်ကောက်၏မျိုးဆက်ဒီပြissuesနာများကိုအချို့ဖြေရှင်းပါပြီနေစဉ် (Rocha, 2003, Thomsen et al ။ , 2009), စွဲ၏ Cardinal features တွေဖြစ်ပေါ်ဖို့ DA ၏လုံလောက်မှုမသိနိုင်ပါဘူး။ တိကျမှုမရှိသောပြissuesနာများကိုကျော်လွှားနိုင်ရန်ကြွက်များအား Optogenetic ချဉ်းကပ်နည်းကို သုံး၍ VTA DA အာရုံခံဆဲလ်များကိုလှုံ့ဆော်ရန်ခွင့်ပြုခဲ့သည်။

လတ်တလောလေ့လာမှုများက DA neuron များကို midbrain တွင်ထည့်သွင်းခြင်းက preference ကိုဖြစ်ပေါ်စေသည် (Tsai et al ။ , 2009) သို့မဟုတ်ကိရိယာတန်ဆာပလာများကိုအားဖြည့်နိုင်သည် (Adamantidis et al ။ , 2011, Witten et al ။ , 2011, Kim et al ။ , 2012) Rossi et al ။ , 2013, McDevitt et al ။ , 2014, Ilango et al ။ , 2014) ။ DA လမ်းကြောင်းများ၏ဤရွေးချယ် activation ဆုလာဘ်စနစ် (Fouriezos et al ။ , 30) ကျော်လွန်လွန်ခဲ့တဲ့နှစ်ပေါင်း 1978 ကျော်ကထွက်သယ်ဆောင် intracranial Self- နှိုးဆွ (ICSS) လေ့လာမှုများအတည်ပြုနေစဉ်, သူတို့နှောင်းပိုင်းတွင်အဆင့်သပ္ပါယ်အပြုအမူ၏သော induction သရုပ်ပြတိုတောင်း စွဲမှုကိုသတ်မှတ်တယ်၊ နောက်ခံအာရုံခံလိုက်လျောညီထွေဖြစ်အောင်လည်းမခွဲထုတ်ဘူး။ ဤတွင်ကျွန်ုပ်တို့သည်အားဖြည့်အစပျိုးအတွက် phasic DA အချက်ပြမှုအတွက်လုံလောက်မှုစံ၏တိုက်ရိုက်စမ်းသပ်ဘို့ခွင့်ပြုပေမယ့်လည်းစွဲဖို့အကူးအပြောင်းအတွက်စမ်းသပ်ဖို့မသာ optogenetic ခြယ်လှယ်ကိုအသုံးပြုခဲ့သည်။

ရောဂါ၏နောက်ပိုင်းအဆင့်များကိုသိသာထင်ရှားသည့်လေ့လာတွေ့ရှိချက်တစ်ခုအရစွဲလမ်းစေသည့်မူးယစ်ဆေးဝါးများနှင့်ပင်သုံးစွဲသူအနည်းငယ်မျှသာစွဲလမ်းလာသည် (Warner et al ။ , 1995, O'Brien, 1997) ။ လူ့စွဲလမ်းသူများသည်ဆိုးကျိုးသက်ရောက်မှုများရှိနေသော်လည်းမူးယစ်ဆေးဝါးသုံးစွဲမှုကိုဆက်လက်ပြုလုပ်သွားမည်ဖြစ်သည် (ပုံမှန်အားဖြင့်နှောင့်နှေးလေ့ရှိသောလူမှုရေးနှင့်စိတ်ပိုင်းဆိုင်ရာရှုံးနိမ့်မှုများနှင့်ဆက်နွယ်သောအမေရိကန်ဆေးစွဲစွဲဆေး၏“ အဓိပ္ပါယ်ဖွင့်ဆိုချက်” DSM5၊ American Psychiatric Association, 2013) ကိုကြည့်ပါ။ အလားတူပင်ကြွက်များတွင်အကြမ်းအားဖြင့်ကိုကင်းကိုကိုယ်တိုင်စီမံခန့်ခွဲသောတိရစ္ဆာန်ငါးကောင်အနက်တစ်ကောင်သည်စွဲလမ်းမှုအဖြစ်သတ်မှတ်ခံရသည် (Deroche-Gamonet et al, 2004, Kasanetz et al, 2010; ။ သို့သော်ဂျော့ခ်ျ et al၊ ၂၀၁၄ တွင်ကြည့်ပါ) ။ အပျက်သဘောဆောင်သောအကျိုးဆက်များရှိသည့်တိုင်မူးယစ်ဆေးဝါးသုံးစွဲခြင်းကိုဇွဲရှိရှိအသုံးပြုခြင်းကိုရိုးရှင်းသော aversive stimulus ကိုအသုံးပြုခြင်းအားဖြင့်ကြွက်များတွင်ပုံစံပြုနိုင်သည်။ လူ့ရောဂါသည်ပိုမိုရှုပ်ထွေးသော်လည်း၊ စားသုံးမှုနှင့်ပြစ်ဒဏ်ပေးခြင်းသည်စွဲလမ်းမှု၏အဓိကအစိတ်အပိုင်းတစ်ခုဖြစ်သည်။

ဤတွင်ကျနော်တို့ကိုကင်း, sucrose နှင့် optogenetic Self-stimulation ၏ Self-အုပ်ချုပ်ရေးအပေါ်အကျိုးဆက်အကဲဖြတ်ဖို့ပျော့ခြေလျင်ထိတ်လန့်ကိုအသုံးပြုခဲ့သည်။ ကျနော်တို့နောက်ထပ် DA အာရုံခံဆဲလျ Self-stimulation အနုတ်လက္ခဏာရှိနေသော်လည်းစားသုံးမှုနှင့်ဆက်စပ်နှစ်ခုစွဲလမ်း-related အပြုအမူတွေ-cue-ဆက်စပ်ဆုလာဘ်ရှာခြင်းနှင့် compulsive သွေးဆောင်အကျိုးဆက်များ-နှင့်ဤအပြုအမူနှင့်အတူဆက်စပ်အာရုံကြော plasticity သွင်ပြင်လက္ခဏာများနိုင်ပါတယ်ရှိမရှိစုံစမ်းစစ်ဆေးရန်။

ရလဒ်များ

VTA DA အာရုံခံကိုယ်ပိုင်စိတ်ကြွဆေး၏သိမ်းယူမှု

 

DA အာရုံခံဆဲလျလှုပ်ရှားမှုထိန်းချုပ်ဖို့, ငါတို့င်တစ်ဦးကို double-floxed inverted ပွင့်လင်းစာဖတ်ခြင်းဘောင် (DIO) နှင့်အတူတစ် Cre-သွေးဆောင် adeno-ဆက်စပ်ဗိုင်းရပ် (AAV) ထိုးသွင်း ChR2 DAT-Cre ကြွက်များ၏ VTA သို့တိုးမြှင့်ထားသောအဝါရောင် fluorescent protein (eYFP) (Atasoy et al ။ , 2008, Brown et al ။ , 2010) ကိုပေါင်းစပ်ခဲ့သည်။ ထို့အပြင် VTA ကိုပစ်မှတ်ထားရန် optic fiber ကိုနေရာချခဲ့သည်။ChR2တွေ့ စမ်းသပ်လုပ်ထုံးလုပ်နည်းများ) ။ ၏သတ်သတ်မှတ်မှတ် ChR2 စကားရပ် tyrosine Hydroxylase (TH), DA ပေါင်းစပ်မှုအတွက်လိုအပ်သောအနေနဲ့အင်ဇိုင်း (နဲ့အတူ eYFP များ၏ပူးတွဲ-local ကအတည်ပြုခဲ့သည်ပုံ 1က) ။ 

ပထမ ဦး ဆုံးအနေဖြင့်လေဆာရောင်ခြည်ကိုတိုးမြှင့်ခြင်းပရိုတိုကောကိုတည်ထောင်ရန်ကြွက်များကိုတက်ကြွသောလီဗာကို နှိပ်၍ ၎င်းကိုမတူညီသောလေဆာရောင်ခြည်များ (၁၊ ၂၊ ၈၊ ၃၂၊ ၆၀ သို့မဟုတ် ၁၂၀ ပေါက်ကွဲခြင်း) ကိုဖြစ်ပေါ်စေသည့်အော်ပရေတာသေတ္တာတစ်ခုတွင်ထည့်ခဲ့သည်။ နှစ်ခုအစည်းအဝေးများ။ phasic ပစ်ခတ်မှုပုံစံကိုတုပရန် (Hyland et al ။ , 1, Mameli-Engvall et al ။ , 2, Zhang က et al ။ , 8) ပုံမှန်အားဖြင့်သဘာဝဆုလာဘ် (Schultz, 32) ကသွေးဆောင်ကျနော်တို့ပေါက်ကွဲမှုနှိုးဆအသုံးပြုခဲ့သည်။ အစုလိုက်အပြုံလိုက်ပွားမှုတစ်ခုသည် 60 Hz တွင် 120 ms ရှိလေဆာပဲမျိုးစုံငါးခုပါဝင်ပြီးတစ်စက္ကန့်ကိုနှစ်ကြိမ်ထပ်ခါတလဲလဲလုပ်ခဲ့သည်။ ကြွက်များသည်၎င်းတို့၏လီဗာကိုဖိအားပေးသည့်အပြုအမူကိုလေဆာရောင်ခြည်လှုံ့ဆော်မှုနှုန်းဖြင့်ပေါက်ကွဲစေသည့်လုပ်ဆောင်မှုတစ်ခုအနေဖြင့်လိုက်လျောညီထွေဖြစ်အောင်လုပ်ခြင်းသည်ရရှိသောစုစုပေါင်းပမာဏကိုထိန်းချုပ်သည်။ပုံ 1ခ) ဤအပြုအမူသည်စွဲစေသည့်မူးယစ်ဆေးဝါးများကိုကိုယ်တိုင်စီမံခန့်ခွဲမှုနှင့်ဆင်တူသည်၊ ပြုတ်ရည်တစ်မျိုးတည်းကိုထိုးသည့်အခါအမျိုးမျိုးကွဲပြားသည် (Piazza et al ။ , 2000) ။ နောက်ဆက်တွဲစမ်းသပ်မှုများအနေဖြင့်ကျွန်ုပ်တို့သည်လီဗာတစ်ခုလျှင် burst ၃၀ အားစီမံခန့်ခွဲရန်ရွေးချယ်ခဲ့သည်။ပုံ 1ခ) ပုံမှန်အားဖြင့်မူးယစ်ဆေးဝါးများကိုသွေးကြောတွင်းသို့ထိုးသွင်းသည့်အခါ DA တိုးလာခြင်း၏နှောင့်နှေးမှုကိုတုပရန် (Aragona et al ။ , 2008)၊ ကျွန်ုပ်တို့သည်လေဆာရောင်ခြည်ကို ၅ စက္ကန့်ကြာနှောင့်နှေးစေပြီး ၁၀ စက္ကန့်ကြာမှေးမှိန်စေသောအလင်းရောင်ကိုထည့်သွင်းခဲ့သည်။ပုံ 1ကို C) ​​။

၁၂ ရက်ဆက်တိုက်ကြွက်များကို ၂ နာရီအတွင်းအမြင့်ဆုံးအကြိမ် ၈၀ အထိမိမိကိုယ်ကိုလှုံ့ဆော်ရန်ခွင့်ပြုခဲ့သည်။ ကြွက်များသည်လေဆာရောင်ခြည်တိုးနှုန်းကိုလျင်မြန်စွာတိုးမြှင့်ပေးခဲ့ပြီးသင်ခန်းစာ၏ပထမနာရီမကုန်မီ (၈၀) လေဆာရောင်ခြည် (LS) သို့ရောက်ရှိခဲ့သည်။ကိန်းဂဏန်းများ 1D နှင့် 1E) ။ တက်ကြွစွာနဲ့မလှုပ်မရှားလီဗာတို့အကြားအဆိုပါဂုဏ်ထူးလျှင်မြန်စွာဝယ်ယူခြင်းနှင့်တက်ကြွလီဗာပုံနှိပျ၏နံပါတ်အချိန်ဇယား ((FR1, 2 3) တိုးမြှင့်သတ်မှတ်ထားတဲ့အချိုးတွေနဲ့အညီတိုးပွားလာခဲ့သည်ကိန်းဂဏန်းများ 1F နှင့် 1G) ။ γ-aminobutyric အက်ဆစ် (ဂါဘမြို့သား) အာရုံခံ (ထွေအုပ်-Cre + ကြွက်, အ VTA ၏ inhibitory အာရုံခံပစ်မှတ်ထားဖို့) တွင် ChR2 ထုတ်ဖော်ပြောဆိုကြောင်း DAT-Cre- ကြွက်သို့မဟုတ်ကြွက်ကိုအသုံးပြုပြီးထိန်းချုပ်စမ်းသပ်ချက်များတွင် Self-stimulation ၏နှုန်းထားများအနိမ့်ခဲ့ကြခြင်းနှင့်အစဉ်မပြတ်ဖြတ်ပြီးလျော့နည်းသွား အစည်းအဝေးများ။ ဤသည်ကိုလည်း post ကို hoc validation ကိုပု VTA ChR2-eYFP (ပြမဟုတ်) နှင့်အတူကူးစက်မခံခဲ့ရကွောငျးဖျောပွခဲ့သညျ့နရောနှစ်ခု Cre + တိရိစ္ဆာန်များမှလျှောက်ထားခဲ့သည်။ ထို့အပြင်တက်ကြွလှုပ်ရှားလီဗာတို့အကြားအဘယ်သူမျှမခွဲခြားဆက်ဆံမှု (ရှာဖွေတွေ့ရှိခဲ့သည်ကိန်းဂဏန်းများ S1A နှင့် S1B) ။

ကျနော်တို့ DAT-Cre + ကြွက်လေဆာဆွလိုအပ်ထက်တက်ကြွလီဗာအပေါ်ပိုပြီးမကြာခဏဖိအားပေးကြောင်းလေ့လာသည်။ တကယ်တော့ထိုသို့သော "အခညျြးနှီး" တက်ကြွလီဗာပုံနှိပျအားလုံးတက်ကြွစွာလီဗာပုံနှိပျ (ကျော် 30% အဘို့မှတ်ပုံ S2တစ်ဦးက) နှင့်ဖြစ်ပွားခဲ့သည်-အဖြစ်အစည်းအဝေးများတိုးတက်-အများစု cue ခြင်းနှင့်လေဆာဆွစတင်ခြင်း (အကြားကိန်းဂဏန်းများ S2B နဲ့ S2C) ။ ဤသည်အနည်းကိန်းအပြုအမူဝယ်ယူစဉ်ကဖွံ့ဖြိုးပြီးနှင့်ထကြွလွယ်သောတုံ့ပြန်မှုများကိုရောင်ပြန်ဟပ်လိမ့်မည်။

အတူတူယူ VTA DA အာရုံခံအတွက်ကွဲလှုပ်ရှားမှုပြင်းပြင်းထန်ထန်တုံ့ပြန်လီဗာအား။

 

ကိုကင်းများက VTA DA အာရုံခံကိုယ်ပိုင်စိတ်ကြွဆေး၏ occlusive

အပြုအမူအားဖြည့်ရန်အတွက်မူးယစ်ဆေးဝါးများကပစ်မှတ်ထားသည့် VTA DA အာရုံခံဆဲလ်၏ ဦး နှောက်ပတ်လမ်းများပေါ်တွင်မူတည်ခြင်းရှိမရှိစစ်ဆေးရန်အတွက်ကျွန်ုပ်တို့သည်ကိုကင်းဓာတ်ကို intraperitoneally (ip) ကိုထိုးသွင်းခဲ့သည်။ (၄၅ မိနစ်လေဆာလေဆာဖြင့်အခမဲ့) ပုံ 2က) ။ အခြေခံတွင်၊ ကောင်းစွာလေ့ကျင့်ထားသောတိရိစ္ဆာန်များသည် FR400 အစီအစဉ်အရ ၄၅ မိနစ်အတွင်း ၈၅ LS ရရှိရန်အကြိမ် ၄၀၀ ခန့်ဖိအားပေးခဲ့ကြသည်။ ကိုကင်းထိုးသွင်းပြီးနောက်ဆေးစွမ်းအားသည်သိသိသာသာကျဆင်းခဲ့ပြီးအမြင့်ဆုံးပမာဏနှင့်အတူလီဗာ ၁၀၀ အတွက် LS ၃၀ ခန့်အထိလျော့နည်းသွားသည်။ပုံ 2ခ) ဤသည် occlusion မူးယစ်ဆေးဝါး၏ pharmacokinetics ရောင်ပြန်ဟပ်, session ရဲ့ပထမ ဦး ဆုံးမိနစ် 30 အတွင်းအများဆုံးအသံထွက်ခဲ့သည် (ပုံ 2ကို C) ​​။ ဒါဟာစမ်းသပ်မှုကင်းဝေစုနောက်ခံအာရုံကြောဆားကစ်များက optogenetic Self-stimulation နှင့်အားဖြည့်ကအားဖြည့်ဖော်ပြသည်။

Withdrawal ပြီးနောက်ရှာနှင့်အတူ Synaptic ပလပ်စတစ် Associated

optogenetic Self-stimulation ကိုစွဲလမ်းစေသောမူးယစ်ဆေးဝါးများနှင့်ထပ်မံနှိုင်းယှဉ်နိုင်ရန်ကြွက်များသည်ရက်သတ္တပတ်များစွာဆုတ်ခွာပြီးနောက် VTA DA အာရုံခံဆဲလ်များကိုမိမိကိုယ်ကိုလှုံ့ဆော်ခြင်းရှိ / မရှိပြန်လည်စစ်ဆေးခြင်းကိုထပ်မံမေးမြန်းခဲ့သည်။ cue-ဆက်စပ်မူးယစ်ဆေးဝါးရှာဖွေခြင်းသည်ပြန်လည်ရှင်သန်ရန်စံပြတစ်ခုဖြစ်သောကြောင့် (Epstein et al ။ , 2006, Soria et al ။ , 2008, Bossert et al ။ , 2013) ။ ကျွန်ုပ်တို့သည်ကြွက်များကိုနောက်ဆုံးမိမိကိုယ်မိမိပြီးနောက်ရက် ၃၀ အကြာတွင်ခွဲစိတ်ခန်းထဲသို့ပြန်လည်ထည့်သွင်းခဲ့သည်။ လှုံ့ဆော်မှု session တစ်ခု, တက်ကြွစွာလီဗာယခု cue အလင်းအစပျိုးရှိရာ မပါဘဲ လေဆာရောင်ခြည်ဆွ (ပုံ 3တစ်ဦးက) ။ ကြံ့ခိုင် cue-ဆက်စပ်အပြုအမူကိုရှာတက်ကြွလီဗာပုံနှိပျ၏မြင့်မားမှုနှုန်းအားဖြင့်သရုပ်ပြ, eYFP- ၏စကားရပ်နှင့်အတူကြွက်တွေမှာသာသိသာခဲ့သည်ChR2 VTA DA အာရုံခံ (DAT-Cre +၊ DAT-Cre- ကြွက်များမဟုတ်) ပုံ 3ခ)

ယခင်လေ့လာမှုများက DA D1R ကိုဖော်ပြသည့် NAc အာရုံခံဆဲလ်အမျိုးအစားတစ်ခုတွင်ကိုကင်းမှထုတ်ယူသော cue-related relapse နှင့် synaptic plasticity အကြားကြောင်းကျိုးဆက်စပ်မှုဆက်စပ်မှုကိုပြသခဲ့သည် (Pascoli, Terrier et al ။ , 2014) ။ ဒါကြောင့်ဒီ synaptic plasticity ကိုအကဲဖြတ်ဖို့ဆိုရင်ကျနော်တို့ DAT-Cre ကြွက်တွေကိုထုတ်ပေးခဲ့တယ် Drd1a-tdTomato အဆိုပါ NAc အတွက်အလတ်စား spiny အာရုံခံ (MSNs) မျိုးကွဲသိရှိနိုင်ဖို့ကြွက်။ အစားရှာစမ်းသပ်မှု၏ D1R-MSNs အနီရောင်ခဲ့ကြသည်ရှိရာ, ထို NAc ၏ချပ် (flox-ChR2-eYFP နှင့်အတူကူးစက် VTA DA အာရုံခံကနေအစိမ်းရောင်အမျှင်တွေနဲ့ခြားနား, ကိုပြင်ဆင်ခဲ့ကြသည်ပုံ 3ဂ) ။ ex-vivo ဆဲလ်တစ်ခုလုံး၏ patch-clamp မှတ်တမ်းများသည် AMPAR-evoked postsynaptic current များ (AMPAR-EPSCs) နှင့် AMPAR / NMDAR အချိုးများအတွက်မှန်ကန်သောလက်ရှိဗို့အားဆက်နွယ်မှုကိုဖော်ပြသည်။ကိန်းဂဏန်းများ 3D3R-MSNs တွင် D1R-MSNs တွင် D နှင့် 2E) ။ ကိုကင်းကိုယ်ပိုင်အုပ်ချုပ်မှုမှနှုတ်ထွက်ပြီးနောက်ယခင်ကရရှိခဲ့သောအလားတူတွေ့ရှိချက်များကို D2R-MSNs သို့သီးခြားထည့်သွင်းထားသော GluA2 ချို့တဲ့မှုနှင့် AMPAR ပါ ၀ င်သော GluA1 ၏ပေါင်းစပ်ထည့်သွင်းမှုကိုညွှန်ပြသည် (Pascoli, Terrier et al ။ , 2014) ။

 

 

 

self-stimulation အပြစ်ဒဏ်ရှိနေသော်လည်း

အပျက်သဘောဆောင်သောအကျိုးဆက်များရှိသည့်ကြားမှပစ္စည်းများကိုအသုံးပြုခြင်းသည်စွဲလမ်းမှု၏အရေးပါသောနောက်ဆက်တွဲလက္ခဏာတစ်ခုဖြစ်သည် (DSM5 နှင့်အဓိပ္ပါယ်၊ American Psychiatric Association, 2013 တွင်ကြည့်ပါ) ။ ကြွက်များကိုမော်ဒယ်များ (Deroche-Gamonet et al ။ , 2004, Pelloux et al ။ , 2007, Pelloux et al ။ , 2015, Chen et al ။ , 2013) ကိုကာကိုယ်ကိုယ်တိုင်အုပ်ချုပ်မှုဇယားတွင်လျှပ်စစ်ရှော့ခ်ကိုကင်းကိုဖိနှိပ်ထားသည့်နေရာတွင်တည်ရှိသည်။ အချို့သောတိရိစ္ဆာန်များအတွက်စားသုံးမှု။ ၁၂ ပတ်အတွင်းကန ဦး ထိတွေ့မှု (ဝယ်ယူမှု) အပြီးတွင်ကြွက်များအား FR12 တွင်နောက်ထပ် ၃ ခုထပ်မံခွင့်ပြုခဲ့သည်။ ဤသင်ခန်းစာ (၃) ခုသည်နောက်လေးခုအတွက်အခြေခံဖြစ်သည်။ တတိယမြောက်လေဆာရောင်ခြည်လှုံ့ဆော်မှုတိုင်းသည်ခြေထောက်ထိခြင်း (3 ms; 60 mA) နှင့်အတူ တွဲ၍ အသစ်သော cue တစ်ခုမှခန့်မှန်းခဲ့သည်။ပုံ 4တစ်ဦးက) ။ ခြေထိတ်လန့်ခြင်း၏ပြင်းထန်မှုနဲ့ကြာချိန် (အောက်တွင်လည်းဒေတာကိုကြည့်ပါ) လုံးဝဖိနှိပ်လီဗာ sucrose အကျိုးသည်ကိုနှိပ်ဖို့ချိန်ညှိခဲ့ကြသည်။ အဆိုပါပြစ်ဒဏ်အချိန်ဇယား (နှစ်ခုဆန့်ကျင်ဘက်အမူအကျင့်တုံ့ပြန်မှုမှဦးဆောင်ပုံ 4B က) ။ ပြစ်ဒဏ်မိတ်ဆက်သောအခါအခြားသူများအားလေဆာစိတ်ကြွဆေးအများဆုံးအရေအတွက်အားရရှိရန်တုံ့ပြန်ဆက်လက်ပြစ်ဒဏ်ဖို့ "ခံနိုင်ရည်" အဖြစ်ထည့်သွင်းစဉ်းစားနိုင်ပါသော်လည်းတချို့ကကြွက်လျှင်မြန်စွာ, ( "အထိခိုက်မခံ" ဟုခေါ်) တုံ့ပြန်တော့ဘူး။ တိရိစ္ဆာန်များ၏နှစ်ခုပြွတ်အပြည့်အဝလေးပြစ်ဒဏ်အစည်းအဝေးများ (၏အဆုံးမှာပေါ်ထွက်လာပုံ 4ကို C) ​​။ "အထိခိုက်မခံကြွက်" စဉ် "ကိုခံနိုင်ရည်ကြွက်" (20% လျှော့ချရေးထက်နည်း) လေဆာစိတ်ကြွဆေး၏နံပါတ်ထိန်းသိမ်းထား 80% ထက် ပို. အားဖြင့် Self-stimulation လျော့နည်းသွားသည်။ ဤအစံနှုန်းများနှင့်အတူ, တစ်ဦးတည်းသာတိရိစ္ဆာန် (မီးခိုးရောင်အစက်) တာဝန်ပေးလို့မရပါ။ ဤသည်လေ့လာရေး VTA DA အာရုံခံ၏ Self-stimulation အားဖြင့် evoked အတင်းအဓမ္မပေါကျကှဲလှုပ်ရှားမှုကြွက်များ၏အစိတ်အပိုင်းအတွက်အနုတ်လက္ခဏာအကျိုးဆက်များရှိနေသော်လည်းစားသုံးမှုဇွဲသွေးဆောင်ဖို့လုံလောက်ကြောင်းပြသသည်။ တစ်ဦးကိုထိန်းချုပ်သည့်အတိုင်း Self-stimulation နဲ့ဆက်စပ်ပြစ်ဒဏ်ကိုခုခံသို့မဟုတ် sensitivity ကိုထူထောင်ခဲ့ကြောင်းကြွက်များ၏လွတ်လပ်သောအုပ်စု, nociception အမြီး-ဇာတ်ကား assay သုံးပြီးအကဲဖြတ်ခဲ့သည်။ အထိခိုက်မခံခြင်းနှင့်ခံနိုင်ရည်များအကြားရေပူကိုစွဲလန်းနှစ်သက်အမြီးရုပ်သိမ်းပေးရန်ဖို့အောင်းနေချိန်များတွင်အဘယ်သူမျှမကွာခြားချက်ရှာဖွေတွေ့ရှိခဲ့သည် (ပုံ S3).

ကျနော်တို့လာမယ့် Self-stimulation များ၏ဝယ်ယူအဆင့်စဉ်အတွင်းမည်သည့်အထူးသဖြင့်အင်္ဂါရပ်ပြစ်ဒဏ်ပေးရန်ခုခံဟောကိန်းထုတ်နိုင်ခဲ့ခြင်းရှိမရှိ, post ကို hoc, မေးတယ်။ အထိခိုက်မခံခြင်းနှင့်ခံနိုင်ရည်ကြွက်အခြေခံအစည်းအဝေးများကာလအတွင်းတက်ကြွလှုပ်ရှားလီဗာပုံနှိပျတစ်ခုတူညီအရေအတွက်ကို လုပ်. , အားလုံးကြွက် (80 LS အများဆုံးရောက်ရှိကိန်းဂဏန်းများ S4အချိန်အလားတူပမာဏ A နှင့် S4B), (ကိန်းဂဏန်းများ S4A နှင့် S4C) ။ အချည်းနှီးတက်ကြွလီဗာစာနယ်ဇင်းများ၏အစိတ်အပိုင်းနှစ်ခုခွဲလူဦးရေ (နောက်တဖန်ကွဲပြားခြားနားမဟုတ်ခဲ့ပေမယ့်ကိန်းဂဏန်းများ 4D နှင့် S4: D), လေဆာဆွစတင်ခြင်းမပြုမီအခညျြးနှီးလီဗာပုံနှိပျ၏နံပါတ်ဝယ်ယူအစည်းအဝေးများ (၏အဆုံးအားဖြင့်ခံနိုင်ရည်ကြွက်တွေမှာသိသိသာသာပိုမိုမြင့်မားဖြစ်လာခဲ့သည်ကိန်းဂဏန်းများ 4E နှင့် S4င) ။ ဒီအပြုအမူကိုဝယ်ယူစဉ်အတွင်းတီထွင်လာတာနဲ့အမျှပင် impulsivity နှင့်အတူ (Economidou et al ။ , 2009, Broos et al ။ , 2012, Jentsch et al ။ , 2014) သည်ပြစ်ဒဏ်ကိုခုခံတွန်းလှန်ရာတွင်အထောက်အကူပြုနိုင်သည်။ ထို့အပြင်ခုနှစ်, တစ်တိုးတက်သောအချိုးစမ်းသပ်မှုဟာ optogenetic ဆွ (Richardson နှင့် Roberts သည်, 11) အတွက်လှုံ့ဆျောမှုတွက်ချက်ရန်နေ့ 1996 မှာဖျော်ဖြေခဲ့သည်။ ခံနိုင်ရည်ရှိသည့်ကြွက်များသည်ထိခိုက်လွယ်သောကြွက်များနှင့်စာရင်းအင်းဆိုင်ရာကွဲပြားမှုမရှိသည့် breakpoint ကိုပြသခဲ့သည်။ပုံ S4F ကို) ။

ကင်းဘို့ပေမယ့်မ Sucrose များအတွက်အပြစ်ဒဏ်ခုခံ

အန္တရာယ်ဖြစ်စေသောအကျိုးဆက်များရှိသည့်တိုင်စားသုံးမှု၏စံနမူနာသည်လှုံ့ဆော်သောလီဗာကိုနှိပ်ခြင်းနှင့်စွဲလမ်းစေသောမူးယစ်ဆေးဝါးကိုအတင်းအကျပ်စားသုံးခြင်းကိုကြိုတင်ခန့်မှန်းနိုင်ခြင်းရှိမရှိစမ်းသပ်ရန်အတွက်ကြွက်များ၏အဖွဲ့လိုက်အသစ်သည် ၁၂ ရက်ကြာကိုကာကွယ်ရေးကိုကိုယ်တိုင်ခံယူခဲ့သည်။ ကိုကင်းမှကိုယ်တိုင်စီမံခန့်ခွဲမှုဝယ်ယူမှုအတွက်စမ်းသပ်မှုများကို ၄ နာရီအတွင်းအမြင့်ဆုံး ၄ နာရီအတွင်းကိုကင်း၏အကြိမ်ပေါင်း ၈၀ နှင့်အပြစ်ပေးမှု ၄ ခုမတိုင်မီအခြေခံအစီအစဉ်သုံးခုအတွင်း ၂ နာရီအတွင်းထိုးသွင်းမှု ၄၀ သတ်မှတ်ထားသည်။ကိန်းဂဏန်းများ 5A နှင့် S5တစ်ဦးက) ။ တနည်းကား, အုပ်စုနှစ်စုလျှပ်စစ်လှုပ်ခြင်းနှင့်အတူကင်းဆုလာဘ်ချိတ်တွဲပြီးနောက်ပေါ်ထွက်လာခဲ့သည်။ 5 (22% လျော့နည်းသွားထက်ပို) အဖြစ်အထိခိုက်မခံအရည်အချင်းပြည့်မီခြင်းနှင့်တဦးတည်းတိရိစ္ဆာန် (နေ့က 20 အပေါ် 17 တာဟာ) အကြား၌လဲနေစဉ်တွင်အမှန်စင်စစ် 80 ကြွက်တွေထဲက 13, (အခြေခံကနေ 19% လျော့နည်းသည်ထက်နည်း) ကိုခံနိုင်ရည်အဖြစ်ခွဲခြားခဲ့ကြသည် (ပုံ 5B က) ။ ကျနော်တို့ထို့နောက်ပြစ်ဒဏ်ခုခံ၏အမူအကျင့်ခန့်မှန်းဘို့ကြည့်ရှုကြ၏။ ယင်းအုပ်စုနှစ်စုအကြား, တာဟာ၏နံပါတ်, ပြုတ်ရည်၏နှုန်းနှင့်တက်ကြွသို့မဟုတ်မလှုပ်မရှားလီဗာပုံနှိပျ၏နံပါတ် (ကွဲပြားခြားနားသောမကိန်းဂဏန်းများ S5B-S5D), နှင့်ကြေကွဲရမှတ် (ဆင်တူခဲ့ကြသည်ပုံ S5အီး) ။ အဘယ်အရာကိုကွဲပြားတက်ကြွစွာလီဗာပေါ်မှအခညျြးနှီးပုံနှိပျအချိန်အတွင်းဖြန့်ချိ၏ဆင့်ကဲဖြစ်စဉ်ဖြစ်ခဲ့သည်။ ဝယ်ယူရဲ့အဆုံးမှာသာထိခိုက်မခံတဲ့ကြွက်တွေကဒီအပြုအမူထိန်းသိမ်းထားစဉ်ပထမလေးအစည်းအဝေးများအတွက်, အခညျြးနှီးလီဗာပုံနှိပျမှန်မှန် (ခံနိုင်ရည်နဲ့အထိခိုက်မခံနှစ်ဦးစလုံးကြွက်အတွက်အချိန်ထွက်ကာလအတွင်းမှာလျော့နည်းသွားကိန်းဂဏန်းများ 5C နဲ့ 5D နှင့် S5F ကို) ။ ဆန့်ကျင်ဘက်အားဖြင့်, ခံနိုင်ရည်ကြွက် (အချည်းနှီးလီဗာပုံနှိပျ၎င်းတို့၏စုစုပေါင်းအရေအတွက်ကတိုးမြှင့်ဖို့တော်မှာကိန်းဂဏန်းများ 5C နဲ့ S5အထူးသဖြင့်ထိုအချိန်ကာလထွက်ကာလ၏နောက်ဆုံးသုံးလပတ်မှာ: D), (ပုံ 5: D) ။ ယခင်ကအများဆုံးဖွယ်ရှိရာနှင့်အတူမူးယစ်ဆေးဝါးနှေးကွေး kinetics ရှိနေသော်ငြားလည်း, အစောပိုင်းအချိန်ထွက်ကာလကိုကင်းနှင့်အတူမြင်ကြမခံခဲ့ရစဉ်အတွင်း DA အာရုံခံ (အထကျကိုကြည့်ပါ), အခညျြးနှီးပုံနှိပျ၏ Cluster ၏ optogenetic ဆွဖြင့်လုပ်သောလေ့လာရေးဖို့သှေးဆင်တူပေမယ့် DA အဆင့်ဆင့်တိုးတက်လာခဲ့သည်။ မည်သို့ပင်ဆိုစေကာအလားတူကောက်ရှေ့အချိန်တိုကာလအတွင်းအခညျြးနှီးလီဗာစာနယ်ဇင်းဖြန့်ဖြူး၏ဤအနည်းကိန်းဆင့်ကဲဖြစ်စဉ်အပေါ် အခြေခံ. ရေးဆွဲနိုင် "ဟုအဆိုပါ DA မြင့်တက်၏ပြည်တွင်းရေးထောက်လှမ်း။ " ကျနော်တို့လေ့လာတွေ့ရှိချက်အရှင်အခညျြးနှီးတက်ကြွလီဗာပုံနှိပျ၏ဖြန့်ဖြူးမူးယစ်ဆေးဝါးသုံးစွဲမှုခန့်မှန်းကြောင်းအကြံပြု အနုတ်လက္ခဏာအကျိုးဆက်များရှိနေသော်လည်း။

နောက်ဆုံးအနေနဲ့ကျွန်တော်တစ်ဦး sucrose အကျိုးသည်စာနယ်ဇင်းလီဗာနိုင်ကြောင်းကြော်ငြာ libitum-အောင်ကျွေးကြွက်နှင့်အတူစမ်းသပ်မှုထပ်ခါတလဲလဲ။ ပြစ်ဒဏ်စတင်မိတ်ဆက်ခဲ့ပါတယ်ပြီးတာနဲ့အားလုံးကြွက် (Self-ကိုထိန်းချုပ်သူ sucrose ရပ်တန့်ပုံ 5အီး), ဒီအချိန်ဇယားကို non-မရှိမဖြစ်လိုအပ်သောသဘာဝကဆုလာဘ်များစားသုံးမှုနှိမ်နင်း, ဒါပေမယ့်တစ်ခုစွဲလမ်းမူးယစ်ဆေးသို့မဟုတ်ခိုင်မာတဲ့ DA အာရုံခံဆဲလျဆွ၏ compulsive စားသုံးမှု၏ထောက်လှမ်းခွင့်ပြုခဲ့ကြောင်းဆန္ဒပြ။

အတူတူခေါ်ဆောင်သွားအဲဒီရလဒ်တွေကိုကြွက်၏အပိုင်းတစ်ပိုင်းကိုသာလျှင် (68%) အတွက်ပြစ်ဒဏ်ပေးရန်ခုခံခြင်းဖြင့်ပြထားတဲ့အတိုင်း VTA DA Self-stimulation, compulsive သွေးဆောင်ဖို့လုံလောက်ကြောင်းဆန္ဒပြခဲ့ကြသည်။ အလားတူပင်ကင်းလုပ် SA ပြီးနောက်အချို့သောကြွက် sucrose လုပ် SA (အပြီးအမှုဘယ်တော့မှခဲ့သောပြစ်ဒဏ် (23%) မှခံနိုင်ရည်ဖြစ်လာခဲ့သည်ပုံ 5F ကို) ။

 

 

 

အပြစ်ဒဏ်မှတစ်ဦးက Resistance ၏ဆယ်လူလာ Correlate  

အပျက်သဘောဆောင်သောအကျိုးဆက်များရှိသော်လည်းကိုယ်ပိုင်အုပ်ချုပ်ခွင့်၌တည်မြဲရန်ဆုံးဖြတ်ချက်ကိုထိန်းချုပ်နိုင်သည့် ဦး နှောက်areaရိယာကိုရှာဖွေရန်ကျွန်ုပ်တို့သည်ပထမ ဦး ဆုံးယေဘူယျ“ အာရုံခံလှုပ်ရှားမှု” ကိုအပြစ်ပေးသည့်အနေဖြင့်အပြစ်ပေးသည့်အနေဖြင့် (၁၅) တွင်အစောပိုင်းဗီဇ cFos ၏ဖော်ပြမှုကိုဖြစ်ပေါ်စေ ကွဲပြားခြားနားသောဒေသများ။ နောက်ဆုံးအပြစ်ပေးမှုအပြီးတွင်ကြွက်များကို PFA နှင့် ၉၀ မိနစ်အကြာတွင်အရူးအမူးစွဲလမ်းစေသည်။ ထိန်းချုပ်သောအုပ်စုများတွင်ရ ၀ မ်းတိရိစ္ဆာန်များသာမကအထိခိုက်မခံသော (သို့) ခံနိုင်ရည်ရှိသောကြွက်များနှင့်တွဲဖက်ထားသည့်ကြွက်များအားလက်ခံရရှိသည့်ရုတ်တရက်ဖြစ်ပေါ်မှု၏ရှုပ်ထွေးသောအကျိုးသက်ရောက်မှုကိုထိန်းချုပ်ရန်ဖြစ်သည်

ရွေးကောက်တော်မူသောဒေသများတွင်အများစုအတွက်နေစဉ်, cFos-အပြုသဘောအာရုံခံများ၏အရေအတွက် prelimbic cortex (PL) နှင့်နှစ်ဦးနှစ်ဖက် OFC ဥပမာနေသော၏ရိုးကြွက်ချပ်, တုံ့ပြန်မှုနှစ်မျိုးပေါ်ထွက်လာ, နှိုင်းယှဉ်ခံနိုင်ရည်ကြွက်တွေကနေအချပ်ထဲမှာအမြင့်ဆုံးဖြစ်ခဲ့သည်။ အဆိုပါ OFC ၌ဤတိုးသက်ဆိုင်ရာ လက်ခံ. ကြွက်တွေကို (ကိုခံနိုင်ရည်ရှိသော်လည်းမသာသိသာခဲ့စဉ် PL ထဲမှာငါတို့သည်ခံနိုင်ရည်ကြွက်နှင့်၎င်းတို့၏ထမ်းဘိုးကိုထိန်းချုပ်မှုအတွက် cFos-အပြုသဘောဆဲလ်တစ်အလားတူတိုးတွေ့ရှိခဲ့ကိန်းဂဏန်းများ 6A နှင့် 6B) ။ ဒီခြားနားချက်များကိုတွက်ချက်ရန်, ရှိသမျှဒေတာနုံတိရိစ္ဆာန်များအတွက်စကားရပ်အဆင့်ဆင့်မှပထမဦးဆုံးပုံမှန်ရှိကြ၏။ ထို့နောက်အချိုးအစားဟာ (အထိခိုက်မခံဖို့တင်သောထမ်းဘိုးကိုကျော်ခံနိုင်ရည်မှ လက်ခံ. အချိုး ချ. ဝေဖန်ထိခိုက်မခံတဲ့အပေါ်မှာခံနိုင်ရည်အကြားတွက်ချက်ခဲ့သည်cfos = (R / S က) / (နှစ် / YS), ပုံ 6ခ) ဤလုပ်ထုံးလုပ်နည်းသည် cingulate cortex, OFC နှင့် VTA ကိုခံနိုင်ရည်ရှိသော်လည်းကြွက်များတွင်မလှုပ်ရှားနိုင်သည့်နယ်ပယ်များအဖြစ်ခွဲခြားသတ်မှတ်ပြီးနှစ်ခုလုံးတွင်အထိန်းအချုပ် (အုပ်စုလိုက်အရအပြုသဘောဆောင်သည့်အာရုံခံဆဲလ်များ) ။ ၎င်းသည်လေဆာရောင်ခြည်လှုံ့ဆော်ပေးသည့်အာရုံခံဆဲလ်များ၏ဒေသဖြစ်သောကြောင့် VTA ကိုရှာဖွေခြင်းသည်အံ့အားသင့်စရာမဟုတ်ပါ။ ဤသည်သည် ChR2 ဆွ cFos ကိုသက်ဝင်လှုပ်ရှားစေကြောင်းယခင်အစီရင်ခံစာနှင့်ကိုက်ညီသည် (Lobo et al ။ , 2010, Van den Oever et al ။ , 2013) ။ အနိမ့်အချိုးcfos အဆိုပါ activation (ထိုကဲ့သို့သော CeA နှင့် PAG ကဲ့သို့) အထိခိုက်မခံအလားတူနှင့်ယဉ်ပါးရှိရာဒေသများမှာတွေ့ရှိခဲ့ခြင်းဖြစ်သည်။ အချိုးcfos အဆိုပါ activation ထိုကဲ့သို့သော PL အဖြစ်ထမ်းဘိုးကိုထမ်းထိန်းချုပ်မှု (တစ်ဦးမြင့်မားသောခြားနားချက်အားဖြင့် paralleled အခါတွင်လည်းအနိမ့်ခဲ့ ပုံ 6အကျဉ်းချုံးအချိုးအဘို့ကို Ccfos ဒေတာ) ။ ခံနိုင်ရည်ရှိအလားတူ cFos စကားရပ်ကြောင့်အများဆုံးဖွယ်ရှိခြေလျင်လှုပ်ခြင်း၏အရေအတွက်အားဖြင့်မောင်းနှင်ခြင်းနှင့်ပြစ်ဒဏ်ပေးရန်ခုခံနှင့်အတူလုပ်ဖို့နည်းနည်းရှိခဲ့ခဲ့သည်ကိုခံနိုင်ရည်ကြွက် လက်ခံ. ။ အတူတူယူမြင့်အချိုးအစားcfos အဆိုပါ OFC ၌ဤဒေသအတွင်းရှိအာရုံကြောလှုပ်ရှားမှုပြစ်ဒဏ်ခုခံနှင့်ဆက်စပ်သည်ဤသို့စွဲလမ်းဖို့အကူးအပြောင်းမျက်နှာသာစေခြင်းငှါအကြံပြုထားသည်။

 

 

 

အပြစ်ဒဏ်မှခုခံဘို့ plasticity  

OFC တွင်အာရုံကြောလှုပ်ရှားမှု၏တိုးမြှင့်မှုအလွှာကိုခွဲခြားသတ်မှတ်ရန်အတွက်ဒဏ်ခတ်မှုကိုခံနိုင်ရည်ရှိသည့်ကြွက်များတွင်ကျွန်ုပ်တို့သည် PL နှင့် L-OFC ၏ ၂၄ နာရီအချပ်ကိုပြင်ဆင်ပြီးဖြစ်သည်။ နှစ်ခုဒေသများဖြစ်သောကြောင့်ယခင်စမ်းသပ်ချက်များတွင် c-Fos စကားရပ်တို့၏ကွဲပြားခြားနားသောပုံစံကိုရွေးချယ်ခဲ့သည်။ အဆိုပါအာရုံခံစိတ်လှုပ်ရှားမှုတစ်ခုလုံး - ဆဲလ်အသံသွင်းအတွက် (24 မှ 0 pA ကနေ) ၏တိုးပွားလာပမာဏ၏ဆေးထိုးခြင်းဖြင့်ထုတ်ယူအရေးယူဆောင်ရွက်မှုအလားအလာ (APs) ၏အရေအတွက်ကိုရေတွက်ခြင်းဖြင့်တွက်ချက်ခဲ့သည်။ ဤမှတ်တမ်းများသည်အထိခိုက်မခံသောသို့မဟုတ်နုံကြွက်များနှင့်နှိုင်းယှဉ်လျှင်ခံနိုင်ရည်ရှိသောကြွက်များ၏ PL (နှင့်သူတို့၏ထမ်းပိုးထိန်းချုပ်မှု) ၏ပိရမစ်အာရုံခံဆဲလ်များ၌စိတ်လှုပ်ရှားဖွယ်ကောင်းလောက်အောင်စိတ်လှုပ်ရှားမှုကိုဖော်ပြသည် (ပုံ 7တစ်ဦးက) ။ မှတ်တမ်းတင်ထားသောအာရုံခံ၏အနားယူအမြှေးပါးအလားအလာ (RMP) (စမ်းသပ်အုပ်စုများအကြားကွဲပြားခြားနားသောမဟုတ်ခဲ့ပုံ 7B က) ။ ဤရလဒ်သည်ပြင်းထန်စွာ PL ထဲမှာအာရုံခံ၏စိတ်လှုပ်ရှားဖွယ်တိုက်ရိုက်ပြစ်ဒဏ်ခုခံတွန်းလှန်ဖို့ဆုံးဖြတ်ချက်နှင့်အတူလက်ခံရရှိလှုပ်ခြင်း၏နံပါတ်နှင့်ဆက်နွယ်နေပါသည်နှင့်ဒါနဲ့ပတ်သက်ပြီးမအကြံပေးချင်ပါတယ်။ ဤသည်အများဆုံးဖွယ်ရှိခြေလှုပ်ခြင်းမပြုမီနေ့ရူးနှမ်းအာရုံခံစိတ်လှုပ်ရှားခြင်းဖြင့်အစပျိုးနေတဲ့အနုတ်လက္ခဏာတုံ့ပြန်ချက်လိုက်လျောညီထွေထင်ဟပ်။ ဆန့်ကျင်ဘက်အားဖြင့်, L-OFC ကနေအာရုံခံသာခံနိုင်ရည်ကြွက်တွေမှာပိုပြီးစိတ်လှုပ်ရှားဖွယ်ရှိကြ၏။ ထမ်းပိုးကြွက်တွေကနေအာရုံခံ၏စိတ်လှုပ်ရှားဖွယ် (ခြေထိတ်လန့်ကိုယ်နှိုက်၏အကျိုးသက်ရောက်မှုအထဲကအာဏာရ, နုံကြွက်တွေကနေအာရုံခံ၏စိတ်လှုပ်ရှားထက်ကွဲပြားခြားနားသောမဟုတ်ခဲ့ကိန်းဂဏန်းများ 7C နဲ့ 7D) ။ OFC အာရုံခံ၏ဤတိုးချဲ့လှုပ်ရှားမှုဖွယ်ရှိ cFos စကားရပ်အခြေခံများနှင့်ပြစ်ဒဏ်ပေးရန်ခုခံမောင်းထုတ်လိမ့်မည်။

 

OFC ၏ Chemogenetic တားစီးနှင့်အတူ compulsive ၏လျှော့ချရေး 

တိုးမြှင့်ထားသော OFC အာရုံခံဆဲလ်စိတ်လှုပ်ရှားမှုနှင့်အပြစ်ပေးမှုကိုခုခံနိုင်စွမ်းအကြားဆက်စပ်မှုရှိမရှိစစ်ဆေးရန်ကျွန်ုပ်တို့သည် DAT-Cre + ကြွက်များ၏ပိရမစ်အာရုံခံဆဲလ်တွင် DITADD (ဒီဇိုင်းရေးဆွဲသောဆေးဝါးများCamCIIα-hM4D အားဖြင့်သက်ဝင်လှုပ်ရှားသောဒီဇိုင်နာ receptors) ကိုထုတ်ဖော်ပြောကြားခဲ့သည်။ပုံ 8တစ်ဦးက) ။ CNO ၏ရေချိုးလျှောက်လွှာ (clozapine-N ကို-အောက်ဆိုဒ်) အများဆုံးဖွယ်ရှိ GIRK လိုင်းများကကမကထပြုခဲ့တစ်နှေးကွေးအပြင်လက်ရှိသွေးဆောင်အဆိုပါ OFC ထံမှစူးရှသောအချပ်များတွင်, ထိုဘေရီယမ် (Ba တို့ကပြောင်းပြန်ခဲ့သည်2+ပိုတက်စီယမ်လိုင်းများ၏), non-တိကျတဲ့ blocker (ပုံ 8B က) ။ အဆိုပါ CNO ကိုလည်း (လက်ျာဘက်ဖို့ input ကို / output ကိုကွေးပြောင်းရွှေ့ပုံ 8ကို C) ​​။ အဆိုပါ OFC အတွက် AAV1 / CamKIIα-hM4D-mCherry (ကူးစက်အဆိုပါ DAT-Cre + ကြွက်ပုံ 8) DA အာရုံခံဆဲလ်ကိုလှုံ့ဆော်ပေးသည့်ဒြပ်ထုကိုဝယ်ယူခဲ့သည်။ နောက်ဆက်တွဲအနေဖြင့်ပြစ်ဒဏ်အချိန်ဇယားပါသည့်နောက်ဆက်တွဲလုပ်ကွက် ၂ ခုနှင့် CNO မပါဘဲဒုတိယဖြစ်သည်။ လုပ်ကွက် ၂ ခုသည် ၆ ရက်ပြစ်ဒဏ်မခံရဘဲကြားဖြတ်ခံခဲ့ရသည် (ပုံ 8အီး) ။ ပထမဦးဆုံးပြစ်ဒဏ်ပိတ်ပင်တားဆီးမှုများအဆုံးမှာ CNO ၏မျက်မှောက်၌သာ 5 16 ကြွက် (ခံနိုင်ရည်ရှိကြ၏ပုံ 8F ကို) panel ကိုထွက်လာခဲ့တယ်။ ဆနျ့ကငျြ, OFC တားစီးမပါဘဲ, ဒုတိယပြစ်ဒဏ်ကာလအတွင်း, 14 ထဲက 16 ( "ခံနိုင်ရည်" အဖြစ်ခွဲခြားခဲ့သည်ကိန်းဂဏန်းများ 8F ကိုညာဘက် panel ကိုနှင့် 8, G) ။ တစ်နည်းအားကိုခံနိုင်ရည်ကြွက်များ၏အစိတ်အပိုင်းယခင်ကတူညီသောအခြေအနေများ (အကြား-အုပ်စုကိုနှိုင်းယှဉ်အတွက်စမ်းသပ်ပြီး 34 ကြွက်၏ပထမဦးဆုံးဆောင်များတွင်မှနှိုင်းယှဉ် CNO ၏ရှေ့တော်၌သိသိသာသာနိမ့်ခဲ့ ပုံ 8H ကို) နှင့် CNO (အတွင်း-အုပ်စုကိုနှိုင်းယှဉ်) မပါဘဲပထမဦးဆုံးဆောင်များတွင်အလားတူခဲ့သည်။ နောက်ဆုံးအနေနဲ့ခံနိုင်ရည်မှအထိခိုက်မခံကနေပြောင်းလဲသွားသောကိုးကြွက်အဘို့, CNO (ရေပူသို့နှစ်မြှုပ်ခြင်းအပေါ်မှာအမြီး-ဇာတ်ကားအောင်းနေချိန်ပြုပြင်မွမ်းမံခဲ့ပါဘူးပုံ 8ငါ) ။

အတူတူယူ, ဒီစမ်းသပ်မှုဟာ OFC ၏ပိရမစ်ကြီးအာရုံခံ၏လုပ်ဆောင်မှုကိုကြွက်များတွင်စွဲဖို့အကူးအပြောင်း၏အဓိကအင်္ဂါရပ်ကိုကိုယ်စားပြုကြောင်းအနုတ်လက္ခဏာအကျိုးဆက်များရှိနေသော်လည်း Self-stimulation ဆက်လက်ဆုံးဖြတ်ချက်ကိုမောင်းကြောင်းပြသသည်။

ဆွေးနွေးမှု 

မကြာသေးမီကအဆိုပြုထားသောစွဲပုံစံသည်ရောဂါ၏တိုးတက်မှုအတွက်အဆင့်သုံးဆင့်ခွဲခြားထားသည်။ ကြိုကြားကြိုကြားအပန်းဖြေသောမူးယစ်ဆေးဝါးသုံးစွဲမှု၊ ပိုမိုပြင်းထန်လာသော၊ မူးယစ်ဆေးဝါးသုံးစွဲမှုနှင့်နောက်ဆက်တွဲထိန်းချုပ်မှုဆုံးရှုံးမှုနှင့်ဆက်စပ်သည့်တွန်းအားပေးသောအသုံးပြုမှု (Piazza and Deroche-Gamonet, 2013); ဂျော့ခ်ျ et al ။ , 2014) ။ ကျွန်ုပ်တို့၏လေ့လာမှုက VTA DA အာရုံခံဆဲလ်များကိုလှုံ့ဆော်ပေးခြင်းသည်ဤတိုးတက်မှုကိုနှေးကွေးသောအချိန်ကာလတစ်ခုဖြင့်မောင်းနှင်ရန်လုံလောက်ကြောင်းပြသခဲ့သည်။

သဘာဝအလျောက်ဖြစ်ပွားနေသောအံဝင်ခွင်ကျဖြစ်စေသောပုံစံကိုတုပခြင်းအားဖြင့် VTA ၏ပစ်မှတ်ထားဒေသများတွင် NAc (Bass et al ။ , 2010) တွင်ထိရောက်သော DA ထုတ်လွှတ်မှုဖြစ်ပေါ်စေသည်။ ထို့ကြောင့် NAc ရှိ DA အဆင့်များသည်ကိုယ်ပိုင်စိတ်လှုံ့ဆော်မှုကိုထိန်းချုပ်နိုင်ပြီး DA အာရုံစူးစိုက်မှုသည်အနိမ့်အမြင့်ကိုကင်းသို့မဟုတ်ဘိန်းဖြူကိုပြန့်ပွားစေသည့်အခါကြွက်များကိုယ်တိုင်ကိုယ်တိုင်စီမံခန့်ခွဲသကဲ့သို့ (Wise et al ။ , 1995) ။ ကိုကို၊ ထိုးသွင်းထားသော ip ထိုးဆေးသည်မိမိကိုယ်ကိုနှိုးဆွခြင်းဖြစ်စေနိုင်သည်ဟုကျွန်ုပ်တို့လေ့လာတွေ့ရှိချက်များကထောက်ခံသည်။ ထို့ကြောင့် DA neuron ၏ Self- နှိုးဆွမှုသည်လက်ရှိလေ့လာမှုတွင်တွေ့ရှိရသောတုံ့ပြန်မှုနှုန်းများအရအကြံပြုသည့်အတိုင်း၎င်း၏ kinetics သည် cocaine အပါအ ၀ င် pharmacological ပစ္စည်းထက်ပိုမိုမြန်ဆန်သော်လည်း၊

ကျနော်တို့ရွေးချယ်သည့် VTA ၏ DA အာရုံခံပစ်မှတ်ထားနေစဉ်, သူတို့ရဲ့ optogenetic Self- ဆွကွဲပြားခြားနားသောဇီဝကမ္မလုပ်ဆောင်ချက်များကိုနှင့်အတူဆဲလ်အုပ်စုများ activated ကြပေမည်။ ဥပမာအားဖြင့်မကြာသေးမီကအချို့သော DA အာရုံခံဆဲလ်များသည်ပြောင်းပြန်လှုံ့ဆော်မှုများအတွက်ကုဒ်ပေးကြောင်းအကြံပြုထားသည် (Lammel et al ။ , 2012, Gunaydin et al ။ , 2014) ။ နှစ် ဦး နှစ်ဖက် NAc shell ကိုမှစီမံကိန်း VTA DA အာရုံခံအပြုသဘောအားဖြည့်ဖျန်ဖြေနေစဉ်ဤဆဲလ် mPFC မှပရောဂျက်။ (Lammel et al ။ , 2012) ရွေးချယ်သောပစ်မှတ်ဖြင့်မိမိကိုယ်ကိုနှိုးဆွခြင်းနှင့်တိုးတက်မှုကိုအကဲဖြတ်ရန်မှာစိတ်ဝင်စားစရာဖြစ်သည် (Gunaydin et al ။ , 2014) ။ ကျွန်ုပ်တို့၏ကိုင်တွယ်မှုအားလုံးသည် VTA DA အာရုံခံဆဲလ်များကိုသက်ဝင်လှုပ်ရှားစေသဖြင့်ကိုကင်းသည် DAT-espression neurons အားလုံးအပေါ်ပြုမူသကဲ့သို့၊ အချို့သော DA အာရုံခံဆဲလ်များသည်အားဖြည့်သင်ကြားမှုကိုမောင်းနှင်ပြီးအခြား DA အာရုံခံများသည်မုန်းတီးသောသင်ယူမှုကိုမောင်းနှင်နိုင်သည်ဟုယူဆနိုင်သည်။ အသားတင်အကျိုးသက်ရောက်မှုနေဆဲအပြုအမူတစ်ခုအားဖြည့်ဖြစ်လိမ့်မည် သို့သော်“ မနှစ်သက်သည့်အာရုံခံများ” သည်ပြိုင်ဘက်ဖြစ်စဉ်တစ်ခု၏လှုံဆော်မှုကိုအထောက်အကူပြုနိုင်သည် (Koob, 2013, Wise and Koob, 2014) ။

အတင်းအကြပ်ရှောင်ကြဉ်ပြီးနောက်အခြေအနေတွင်ပြန်လည်ဖော်ထုတ်ခြင်းသည်မူးယစ်ဆေးဝါးပြန်လည်ထူထောင်ခြင်း၏ခိုင်မာတောင့်တင်းသောမိမိကိုယ်ကိုလှုံ့ဆော်မှုကိုရှာဖွေခြင်းကိုဖြစ်ပေါ်စေသည်။ မှတ်သားစရာနောက်ခံအာရုံကြောပလပ်စတစ်ကိုကင်းကိုယ်ပိုင် Self- အုပ်ချုပ်ရေးကနေဆုတ်ခွာပြီးနောက်လေ့လာတွေ့ရှိတထံမှခွဲခြားလို့မရပါဘူး (Pascoli, Terrier et al ။ , 2014) ။ ဤသည်ယခင်က optical ဆွတစ်ခုစွဲ session တစ်ခုသို့မဟုတ်စွဲမူးယစ်ဆေး၏ပထမ ဦး ဆုံးဆေးထိုးခြင်းဖြင့် evoked VTA DA အာရုံခံအတွက်တူညီ synaptic ပလပ်စတစ်အစီရင်ခံတင်ပြတစ်ခုလေ့လာမှုမှဖြည့်စွက် (Brown et al ။ , 2010) ။ အားလုံးစွဲလမ်းမူးယစ်ဆေးဝါးများမှဘုံက c သပ္ပါယ်အပြုအမူကြောင်း Synaptic လိုက်လျောညီထွေမှုတစ်ခုပုံစံပေါ်ထွက်လာသည်။

ကျွန်ုပ်တို့၏လေ့လာမှု၏ထူးခြားသောလက္ခဏာတစ်ခုမှာတိရိစ္ဆာန်များအားလုံးအတွက်မရှိမဖြစ်လိုအပ်သောသဘာဝဆုလာဘ်များစားသုံးမှုကိုအနှောင့်အယှက်ဖြစ်စေရန်အတွက်လုံလောက်သောအားပျော့သောလှုံ့ဆော်မှုကိုတုန့်ပြန်သည့် dichotomy ဖြစ်သည်။ ကျွန်ုပ်တို့၏အခြေအနေတွင်ကြွက်များတွင်ကိုကင်းနှင့်လေ့လာမှုနှင့်နှိုင်းယှဉ်ထားသောခံနိုင်ရည်ရှိသောကြွက်များသည်မိမိကိုယ်ကိုဆုချခြင်းအတွက်သိသိသာသာမြင့်မားသောလှုံ့ဆော်မှုကိုမပြခဲ့ပါ (Pelloux et al ။ , 2007) ။ ကြွက်များတွင်အပြစ်ပေးခြင်းများကိုခံနိုင်ရည်ရှိသည့်အပြုအမူဆိုင်ရာကြိုတင်ခန့်မှန်းသူသည် DA အာရုံခံဆဲလ်များစတင်ခြင်းမတိုင်မီ ၅ စက္ကန့်အတွင်းအချည်းနှီးသောလီဗာကိုဖိအားပေးခဲ့သည်။ ဆုချီးမြှင့်ပေးအပ်သည်အထိစောင့်ဆိုင်းနိုင်စွမ်းမရှိခြင်းသည် Impulsivity ၏အမှတ်အသားအဖြစ်ရှုမြင်နိုင်သည် (Dalley et al ။ , 5, Olmstead, 2011, Everitt et al ။ , 2006, Winstanley, 2008, Leyton နှင့် Vezina, 2011) ။ လေ့လာမှုမှကျွန်ုပ်တို့စိတ် ၀ င်စားခဲ့သည်။ ၎င်းသည်ပြစ်ဒဏ်ကိုခံနိုင်ရည်ရှိခြင်း (နှင့်စွဲလမ်းမှုကိုအားနည်းခြင်းကြောင့်) သည်အပြည့်အ ၀ ပင်မဖြစ်နိုင်သော်လည်းဖြစ်နိုင်ခြေကို ဦး တည်သည့်အဆင့်တွင်ဖြစ်ပေါ်နိုင်သည်။ ၎င်းသည်ကျွန်ုပ်တို့နှင့်အခြားသူများ (Deroche-Gamonet et al ။ , 2014) မှလေ့လာတွေ့ရှိသော dichotomy သည်မျိုးရိုးဗီဇဆိုင်ရာအချက်များဖြင့်သာဆုံးဖြတ်နိုင်ခြင်းမရှိပါ။ ဤအချက်သည်အလားတူလူတစ် ဦး ချင်းစီ၏မျိုးရိုးဗီဇအားဖြင့်တစ်သားတည်းဖြစ်တည်မှုရှိသောကြွက်မျိုးကွဲများနှင့်မျိုးရိုးဗီဇဆိုင်ရာပိုမိုကွဲပြားခြားနားသောလူ ဦး ရေတွင်စွဲစွဲလမ်းမှုဖြစ်လာကြောင်းကိုလည်းရှင်းပြလိမ့်မည်။

ပြစ်ဒဏ်ကိုခံနိုင်ရည်ရှိခြင်းသည်စွဲလမ်းမှုအတွက်အားနည်းချက်ကိုဖော်ထုတ်ပါကကိုကင်းနှင့်လူသားများတွင်ပင် ၂၀% အထိခန့်မှန်းနိုင်သည် (Warner et al ။ , 20, O'Brien, 1995, George et al ။ , 1997) ။ တိုက်ရိုက်နှင့်ရွေးချယ် DA အာရုံခံဆဲလျဆွ၏တန်ခိုးကိုထင်ဟပ်နိုင်ဘူး။ တနည်းအားဖြင့်ရွေးချယ် DA အာရုံခံဆဲလျဆွသည်မည်သည့်ဆေးဝါးထက်မဆို ပို၍ စွဲလမ်းစေနိုင်သည်။ ၎င်းကိုဆေးဝါးဗေဒပစ္စည်းများကိုမရွေးချယ်သောလုပ်ဆောင်မှုဖြင့်ရှင်းပြနိုင်သည်။ ဥပမာအားဖြင့်ကိုကင်း၌ DA မှလွဲ၍ အခြား monoamines များသည်ဆေးစွဲမှုကိုနှောင့်နှေးစေနိုင်သည်။ အမှန်မှာ၊ serotonin သည်အသင်းအဖွဲ့ကိုလွယ်ကူချောမွေ့စေခြင်းအားဖြင့်ထိုကဲ့သို့သောအခြေအနေမှရရှိသောဆုလာဘ်၊ မိမိကိုယ်ကိုနှိုးဆွခြင်းနှင့်အေးဆေးတည်ငြိမ်သောနေရာအတွက် ဦး စားပေးမှုများအတွက်တုံ့ပြန်ခြင်း (DA - မှီခိုသောလိုက်လျောညီထွေသောအပြုအမူများ) ကိုဆန့်ကျင်လိမ့်မည် (Wang et al ။ , 2014, Fletcher and Korth, 1995, Fletcher et al ။ , 1999) ။ ပြောင်းပြန်လှုံ့ဆော်မှုမှတွေကို၏ (Bauer, 2002, ဟိန်ဒီ Attar et al ။ , 2015) ။ တနည်းအားဖြင့်ခြားနားချက် optogenetic Self- ဆွနှင့် extracellular DA တိုး၏ pharmacological သော induction အကြား kinetics ၏ခြားနားချက်နေထိုင်လိမ့်မည်။ ထိုကဲ့သို့သောစွဲလမ်း - အာနိသင်အမျိုးမျိုးကွဲပြားအလွဲသုံးစားမှု၏မူးယစ်ဆေးဝါးများအကြားတည်ရှိလိမ့်မည် (George et al ။ , 2012) ။

ကျနော်တို့တရားဝင်ပြစ်ဒဏ်ခုခံ၏ဖွဲ့စည်းခြင်းကိုအထောက်အကူပြုဖို့ DA လွှတ်ပေးရန်အတွက်ကွဲပြားမှုနှင့် / သို့မဟုတ်ဆွေမျိုးအချက်ပြထုတ်ပယ်လို့မရဘူးနေစဉ်လေ့လာမှုတွင်ပါဝင်သောတိရစ္ဆာန်များ၏ရောဂါကူးစက်မှု၏ histological validation ကိုပြသသောကွောငျ့, ဒီမြင်ကွင်းမဖြစ်နိုင်ဖြစ်ပါသည် eYFP-ChR2 တစ်ခုလုံးကို VTA အတွက်စကားရပ်။ ထိုမှတပါး, DA လွှတ်ပေးရန်ပြည့်နေပါသည်မှထုတ်လုပ်ထားတဲ့ optogenetic ဆွ protocol သည်မက်လုံးပေးလှုံ့ဆော်မှုထင်ဟပ်ခြင်း, ကြေကွဲအချက်အဘို့အ unimodally ဖြန့်ဝေတန်ဖိုးများအတွက်ပေါ်ထွန်းခဲ့ပြီကြောင်း Self-stimulation မှဦးဆောင်ခဲ့သည်။

နောက်ထပ်အံ့ result စရာကောင်းသည့်ရလဒ်တစ်ခုမှာလျှပ်စစ်ဖိအား၏အရေအတွက်သည် PL ရှိအာရုံခံများ၏စိတ်လှုပ်ရှားလွယ်မှုနှင့်ဆက်နွယ်မှုဖြစ်သည်။ ပိရမစ်ဒြပ်၏စိတ်လှုပ်ရှားမှုလျော့နည်းသွားခြင်းနှင့်ဆဲလ်တစ်ခုတည်းရှိပိရမစ်ဒြပ်စင်များ၌ AMPAR / NMDAR အချိုးတိုးလာခြင်းကို“ စွဲနေသောကြွက်များ” တွင်တွေ့ရသည်။ သို့သော်ဤလေ့လာမှုများသည်လျှပ်စစ်ဖိအား၏အကျိုးသက်ရောက်မှုကိုမထိန်းချုပ်နိုင်ခဲ့ပါ (Kasanetz et al ။ , 2010, Kasanetz) et al ။ , 2013, Chen က et al ။ , 2013) ။ ထို့ကြောင့် Non-dissociation အားဆုံးဖြတ်ချက်ချခြင်းနှင့်ပေါင်းစည်းခြင်းအားကြောက်ရွံ့ခြင်းနှစ်ခုလုံးတွင် mPFC ၏အခန်းကဏ္ by နှစ်ခုကရှင်းပြနိုင်သည်။ (Peters et al ။ , 2009) အပြန်အလှန်အားဖြင့်, infralimbic cortex အတွက်ပိရမစ်အာရုံခံ၏စိတ်လှုပ်ရှားအတွက်ပြောင်းလဲမှုခြေလျင်ရိုက်ချက်များ (Santini et al ။ , 2008) နှင့်ဆက်စပ်လျက်ရှိသည်။ ဤသက်သေအထောက်အထားများသည် mPFC သည်စားသုံးရန်ဆုံးဖြတ်ချက်ချရာတွင်အဓိကအခန်းကဏ္ plays မှပါ ၀ င်နိုင်သည့်ဖြစ်နိုင်ခြေကိုဖယ်ထုတ်မထားပါ။ သို့သော်ကျွန်ုပ်တို့၏ cFos ခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာခြင်းနှင့် OFC နှင့် cingulate cortex မှအခ်ါစိတ်လှုပ်ရှားဖွယ်အချက်၏လေ့လာတွေ့ရှိချက်များ။ ထို့အပြင် DREADD နှင့်အတူ OFC တွင်အာရုံခံစိတ်လှုပ်ရှားမှု၏တားစီးပြစ်ဒဏ်ခုခံတားဆီး။ ဤသည်ကြောင်းကျိုးဆက်စပ်ချိတ်ဆက်မှုစွဲလမ်းသို့ကူးပြောင်းမှုအတွက်တာဝန်ရှိဆယ်လူလာယန္တရားများကိုနားလည်ရန်အရေးကြီးသောခြေလှမ်းဖြစ်သည်။ ဤသည်သည်ဆေးစွဲနေသည့်မူးယစ်ဆေးဝါးအားလုံးနှင့်သက်ဆိုင်မှုရှိမရှိစစ်ဆေးရန်အတွက်အနာဂတ်လေ့လာမှုများလိုအပ်လိမ့်မည်။

ကျွန်ုပ်တို့၏တွေ့ရှိချက်များ OFC ၏ကမောက်ကမဖြစ်မှုသည်ကုန်ကျစရိတ်နှင့်အကျိုးခံစားခွင့်ဆုံးဖြတ်ချက်ချခြင်းကိုအနှောက်အယှက်ဖြစ်စေနိုင်သည့်လေ့လာတွေ့ရှိချက်များနှင့်အညီဖြစ်သည် (Seo and Lee, 2010, Walton et al ။ , 2010, Fellows, 2011) နှင့်အပြုအမူဆိုင်ရာအပြုအမူများမောင်းနှင်နိုင်သည် (Burguière et al ။ , 2013) ) ။ လူသားများတွင်မူးယစ်ဆေးဝါးအလွဲသုံးမှုသည်ဆုံးဖြတ်ချက်ချမှုချို့ယွင်းမှုနှင့် OFC ၏လုပ်ဆောင်မှုကိုပြောင်းလဲခြင်းနှင့်ဆက်စပ်နေသည် (Lucantonio et al ။ , 2012, Gowin et al ။ , 2013) ။ အတူတကွယူ OFC အာရုံခံများ၏လှုပ်ရှားမှု compulsive မူးယစ်ဆေးဝါးသုံးစွဲမှုမှအကူးအပြောင်းများအတွက်သော့ချက်ပြasနာအဖြစ်ပေါ်ထွက်လာ (Everitt et al ။ , 2007) ။ ဤနေရာနှင့်အခြားလေ့လာမှုများတွင်လေ့လာတွေ့ရှိသော MSNs ပေါ်သို့စိတ်လှုပ်ရှားဖွယ် afferents ရှိမူးယစ်ဆေးဝါးပလတ်စတစ်နှင့်ပတ်သက်သောအခန်းကဏ္ludeကိုတားဆီးမထားပါ (Kasanetz et al ။ , 2010) ။ ဒါဟာ OFC ၏စိတ်လှုပ်ရှားမှုကိုထိန်းချုပ်ဖို့ရည်ရွယ်ခြယ်လှယ်စွဲအတွက်လှုံ့ဆျောမှုကိုထိခိုက်ခြင်းရှိမရှိအကဲဖြတ်ရန်စိတ်ဝင်စားဖို့ဖြစ်လိမ့်မည်။

ဤတွင် DA စွဲလမ်းမှုကို ဦး တည်သည့်အဆင့်များကိုလေ့လာရန်အစွမ်းထက်သောမော်ဒယ်တစ်ခုအဖြစ် DA အာရုံခံဆဲလ်ကိုလှုံ့ဆော်သည်။ ကျွန်ုပ်တို့သည်မူးယစ်ဆေးစွဲမှု၏အဓိကအစိတ်အပိုင်းများဖြစ်သော relapse, synaptic plasticity နှင့်အနှုတ်လက္ခဏာဆောင်သောအကျိုးဆက်များရှိသော်လည်းစားသုံးမှု၏ဇွဲရှိမှုတို့ကိုပြန်လည်ထုတ်လုပ်သည်။ ပုံစံသည်သေချာသည့်ဆေးဝါးအတွက်အထူးသဖြင့်သက်ရောက်မှုများ (ဥပမာ - opioid နှင့် psychostimulants များနှိုင်းယှဉ်ခြင်း) ကိုလေ့လာရန်မသင့်တော်သော်လည်း၎င်းသည်အားသာချက်များစွာရှိသည်။ ၎င်းသည်အကျိုးကျေးဇူးများကိုတိကျသောယာယီထိန်းချုပ်မှုကိုခွင့်ပြုသည်၊ ၎င်းသည် VTA DA အာရုံခံများကိုသာသက်ဝင်လှုပ်ရှားစေပြီးနောက်ဆုံးတွင်မူမူးယစ်ဆေးဝါးသုံးစွဲမှုနှင့်နှိုင်းယှဉ်ပါကကြွက်များကိုအချိန်များစွာလေ့လာရန်ဖြစ်နိုင်ခြေကိုပေးသည်။ မူးယစ်ဆေးဝါး၏တူညီသောအဓိပ္ပါယ်ဖွင့်ဆိုချက်အပေါ်အာရုံစူးစိုက်ခြင်းအားဖြင့်၊ မျှော်လင့်ချက်မရှိသောစွဲလမ်းမှုပုံစံများ (Alavi et al ။ , 2012, Robbins and Clark, 2015) ၏အာရုံကြောယန္တရားများကိုဖော်ထုတ်ရန်နှင့်ယေဘုယျသီအိုရီကိုအထောက်အကူပြုရန်ဖြစ်သည်။ ရောဂါ။ Optogenetic ရောဂါမော်ဒယ်များသည်စွဲလမ်းမှုနှောင်းပိုင်းတွင်ပါ ၀ င်သည့်အာရုံကြောကမောက်ကမဖြစ်မှုကိုစေ့စေ့စပ်စပ်နားလည်ရန်အတွက်အဆုံးအဖြတ်ပေးသောခြေလှမ်းကိုခွင့်ပြုထားပြီးလက်ရှိတွင်ပျောက်ကင်းစေသည့်ရောဂါမရှိသောဝတ္ထုအတွက်ဆင်ခြင်တုံတရားကုသမှုကိုလမ်းညွှန်ပေးလိမ့်မည်။

စာရေးသူထောက်ပံ့  

VP ဟာ electrophysiological အသံသွင်းလုပ်ခဲ့တယ်နှင့်ခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာညှိနှိုင်းနေချိန်မှာ VP, JT နှင့် AH သည့်အပြုအမူဆိုင်ရာစမ်းသပ်ချက်ထွက်သယ်ဆောင်။ အဆိုပါလေ့လာမှုအားလုံးစာရေးဆရာများကဒီဇိုင်းနှင့်ရေးသားခဲ့။

ကျေးဇူးတင်လွှာ  

အဆိုပါအလုပျဆွစ်ဇာလန်အမျိုးသားဖောင်ဒေးရှင်းမှနှင့် ERC အဆင့်မြင့်ထောက်ပံ့ငွေ (Messi), Carigest လုပ် SA, ဂျနီဗာ၏ပညာရေးဆိုင်ရာလူ့အဖွဲ့အစည်းများနှင့် Fondation Privée des Hopitaux တက္ကသိုလ်နှင့်ကျောင်းများ de Genèveထံမှထောက်ပံ့ငွေကထောက်ခံခဲ့သည်။ JT ဆွစ်အဖွဲ့ချုပ်အားဖြင့်ပေးဆောင်နေတဲ့ MD-ပါရဂူဘွဲ့ကျောင်းသားဖြစ်ပါတယ်။

 

ဖြည့်စွက်သတင်းအချက်အလက်များ 

စာရွက်စာတမ်း S1 ။ ဖြည့်စွက်စမ်းသပ်လုပ်ထုံးလုပ်နည်းများနှင့်ကိန်းဂဏန်းများ S1-S6

စားပွဲတင် S1 ။ စာရင်းအင်းဆန်းစစ်ခြင်းများပြုလုပ်ထားခြင်း