တစ်ဦးက ghrelin အဲဒီ receptor (GHS-R1A) ရန်မော်ဖင်းအကိုက်၏အကြိုးဂုဏ်သတ္တိများ attenuates နှင့်ကြွက်များတွင်ဆုလာဘ်ဒေသများ (2015) တွင် opioid peptide အဆင့်ဆင့်တိုးပွါး

EUR Neuropsychopharmacol ။ 2015 အောက်တိုဘာ 21။ pii: S0924-977X (15) 00329-6 ။ Doi: 10.1016 / j.euroneuro.2015.10.004 ။

အိန်ဂျယ်ဂျေအေ1, Nylander ငါ2, Jerlhag E ကို3.

ြဒပ်မဲ့သော

ထိုကဲ့သို့သော ghrelin အဖြစ်အူ-ဦးနှောက်ဟော်မုန်းမကြာသေးမီကဆုလာဘ်စည်းမျဉ်းထဲမှာအခန်းကဏ္ဍရှိသည်ဖို့အကြံပြုခဲ့ကြသည်။ Ghrelin အစဉ်အလာအစားအစာစားသုံးမှုနှင့်ခန္ဓာကိုယ်အလေးချိန် homoeostasis ထိန်းညှိဖို့လူသိများခဲ့သည်။ ထို့အပြင်လတ်တလောအလုပ်ကဒီ peptide ကြွက်များတွင် accumbal dopamine ၏ extracellular အဆင့်ဆင့်အတွက်မော်ဖင်းအကိုက်-သွေးဆောင်တိုးအပါအဝင်မူးယစ်ဆေးဝါး-သွေးဆောင်ဆုလာဘ်အတွက်ဝတ္ထုအခန်းကဏ္ဍ, ရှိကြောင်း-pin ကိုထောက်ပြခဲ့ပါသည်။ အဆိုပါ ghrelin အဲဒီ receptor (GHS-R1A) ရန်၏အကျိုးသက်ရောက်မှုဤနေရာတွင်, JMV2959, အ mesolimbic dopamine စနစ်၏မော်ဖင်းအကိုက်-သွေးဆောင် activation အပေါ်ကြွက်တွေအတွက်စုံစမ်းစစ်ဆေးခဲ့သည်။ ထို့အပြင်ခုနှစ်, ဆုလာဘ် related ဒေသများရှိ opioid peptide အဆင့်ဆင့်အပေါ် JMV2959 အုပ်ချုပ်ရေး၏သက်ရောက်မှုစုံစမ်းစစ်ဆေးခဲ့ကြသည်။ ကျနော်တို့ရံ JMV2959 အုပ်ချုပ်ရေးကွောငျးဖျောပွခဲ့စမ်းသပ်မှု၏ပစ္စုပ္ပန်စီးရီးမှာတော့နှုန်း se မျှအကျိုးသက်ရောက်မှုနဲ့ထိုးမှာ, locomotor ဆွစေ accumbal dopamine ၏ extracellular အဆင့်ဆင့်တိုးမြှင့်ခြင်းနှင့်ကြွက်များတွင်နေရာတစ်နေရာ preference ကိုအခြေအနေရန်မော်ဖင်းအကိုက်များ၏စွမ်းရည်ကို attenuates ။ JMV2959 အုပ်ချုပ်ရေးသိသိသာသာ Met-enkephalin-Arg ၏တစ်ရှူးအဆင့်ဆင့်တိုးမြှင့်6ဖီ7 အဆိုပါ ventral tegmental ဧရိယာ, hippocampus အတွက် dynorphin B နဲ့ Leu-enkephalin-Arg အတွက်6 striatum ၌တည်၏။ ထိုကြောင့်ငါတို့သည် JMV2959 striatum အတွက်မြစ်ဝကျွန်းပေါ်အဲဒီ receptor တက်ကြွ peptides နှင့် ventral tegmental ဒေသများ၏ဆွကနေတဆင့်မော်ဖင်းအကိုက်-သွေးဆောင်ဆုလာဘ်ကာကွယ် hypothesise ။ ထို့အပြင်ခုနှစ်, Kappa အဲဒီ receptor ကိုသက်ဝင်သည်ဟု hippocampal peptides ဆုလာဘ်၏မှတ်ဉာဏ်ဖွဲ့စည်းခြင်းကိုထိန်းညှိဖို့ JMV2959 's စွမ်းရည်တွင်ပါဝင်ပတ်သက်နိုင်ပါသည်။ မူးယစ်ဆေးစွဲဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်ရေးမှာအနည်းဆုံးတစ်စိတ်တစ်ပိုင်းထဲမှာ, mesolimbic dopamine system ပေါ်တွင်စွဲလမ်းမူးယစ်ဆေးဝါးများ၏သက်ရောက်မှုများ, မူတည်ကြောင်းပေးထားပစ္စုပ္ပန်ဒေတာ GHS-R1A ရန် opioid စွဲ၏ဝတ္ထုကုသမှုမဟာဗျူဟာအဖြစ် elucidated ခံရဖို့ထိုက်ကြောင်းအကြံပြုအပ်ပါသည်။

အပိုဒ်ကောက်ကြောင်း

  1. 1 ။ နိဒါန်း
  2. 2 ။ စမ်းသပ်လုပျထုံးလုပျနညျး
    1. 2.1 ။ တိရိစ္ဆာန်များ
    2. 2.2 ။ မူးယစ်ဆေးဝါး
    3. 2.3 ။ Locomotor လှုပ်ရှားမှုစမ်းသပ်ချက်
    4. 2.4 ။ အေးစက်သောအရပ် preference ကို
    5. 2.5 ။ Vivo microdialysis နှင့် dopamine လွှတ်ပေးရန်တိုင်းတာအတွက်
    6. 2.6 ။ ကုသမှုနှင့်ခှဲစိတျ
    7. 2.7 ။ Opioid peptide အဆင့်ဆင့်ခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာ
    8. 2.8 ။ စာရင်းအင်းခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာ
  3. 3 ။ ရလဒ်များ
  4. 3.1 ။ မော်ဖင်းအကိုက်-သွေးဆောင် locomotor ဆွအပေါ် JMV2959 ၏ဆိုးကျိုးများ, accumbal dopamine လွှတ်ပေးရန်နှင့်ကြွက်အခြေအနေများအရပျကိုဦးစားပေး
  5. 3.2 ။ opioid peptide အဆင့်ဆင့်အပေါ် Sub-နာတာရှည် JMV2959 သို့မဟုတ် ghrelin ကုသမှုဆိုးကျိုးများ
  6. 4 ။ ဆွေးနွေးချက်
  7. ရန်ပုံငွေအရင်းအမြစ်၏အခန်းက္ပ
  8. မျှဝေသူများ
  9. စာရေးသူထုတ်ဖော်
  10. အကျိုးစီးပွားပဋိပက္ခ
  11. ကိုးကား

 

 

 

 
   

ြဒပ်မဲ့သော

ထိုကဲ့သို့သော ghrelin အဖြစ်အူ-ဦးနှောက်ဟော်မုန်းမကြာသေးမီကဆုလာဘ်စည်းမျဉ်းထဲမှာအခန်းကဏ္ဍရှိသည်ဖို့အကြံပြုခဲ့ကြသည်။ Ghrelin အစဉ်အလာအစားအစာစားသုံးမှုနှင့်ခန္ဓာကိုယ်အလေးချိန် homoeostasis ထိန်းညှိဖို့လူသိများခဲ့သည်။ ထို့အပြင်လတ်တလောအလုပ်ကဒီ peptide ကြွက်များတွင် accumbal dopamine ၏ extracellular အဆင့်ဆင့်အတွက်မော်ဖင်းအကိုက်-သွေးဆောင်တိုးအပါအဝင်မူးယစ်ဆေးဝါး-သွေးဆောင်ဆုလာဘ်အတွက်ဝတ္ထုအခန်းကဏ္ဍ, ရှိကြောင်း-pin ကိုထောက်ပြခဲ့ပါသည်။ အဆိုပါ ghrelin အဲဒီ receptor (GHS-R1A) ရန်၏အကျိုးသက်ရောက်မှုဤနေရာတွင်, JMV2959, အ mesolimbic dopamine စနစ်၏မော်ဖင်းအကိုက်-သွေးဆောင် activation အပေါ်ကြွက်တွေအတွက်စုံစမ်းစစ်ဆေးခဲ့သည်။ ထို့အပြင်ခုနှစ်, ဆုလာဘ် related ဒေသများရှိ opioid peptide အဆင့်ဆင့်အပေါ် JMV2959 အုပ်ချုပ်ရေး၏သက်ရောက်မှုစုံစမ်းစစ်ဆေးခဲ့ကြသည်။ စမ်းသပ်မှု၏ပစ္စုပ္ပန်စီးရီးမှာတော့ကျနော်တို့ဘယ်သူမျှအကျိုးသက်ရောက်မှုနဲ့ထိုးမှာ, ထိုအရံ JMV2959 အုပ်ချုပ်ရေးပြသ se နှုန်း, locomotor ဆွစေ accumbal dopamine ၏ extracellular အဆင့်ဆင့်တိုးမြှင့်ခြင်းနှင့်ကြွက်များတွင်နေရာတစ်နေရာ preference ကိုအခြေအနေရန်မော်ဖင်းအကိုက်များ၏စွမ်းရည်ကို attenuates ။ JMV2959 အုပ်ချုပ်ရေးသိသိသာသာ Met-enkephalin-Arg ၏တစ်ရှူးအဆင့်ဆင့်တိုးမြှင့်6ဖီ7 အဆိုပါ ventral tegmental ဧရိယာ, hippocampus အတွက် dynorphin B နဲ့ Leu-enkephalin-Arg အတွက်6 striatum ၌တည်၏။ ထိုကြောင့်ငါတို့သည် JMV2959 မော်ဖင်းအကိုက်-သွေးဆောင်ဆုလာဘ်ကာကွယ် hypothesise မှတဆင့် striatum အတွက်မြစ်ဝကျွန်းပေါ်အဲဒီ receptor တက်ကြွ peptides နှင့် ventral tegmental ဒေသများ၏ဆွ။ ထို့အပြင်ခုနှစ်, Kappa အဲဒီ receptor ကိုသက်ဝင်သည်ဟု hippocampal peptides ဆုလာဘ်၏မှတ်ဉာဏ်ဖွဲ့စည်းခြင်းကိုထိန်းညှိဖို့ JMV2959 's စွမ်းရည်တွင်ပါဝင်ပတ်သက်နိုင်ပါသည်။ မူးယစ်ဆေးစွဲဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်ရေးမှာအနည်းဆုံးတစ်စိတ်တစ်ပိုင်းထဲမှာ, mesolimbic dopamine system ပေါ်တွင်စွဲလမ်းမူးယစ်ဆေးဝါးများ၏သက်ရောက်မှုများ, မူတည်ကြောင်းပေးထားပစ္စုပ္ပန်ဒေတာ GHS-R1A ရန် opioid စွဲ၏ဝတ္ထုကုသမှုမဟာဗျူဟာအဖြစ် elucidated ခံရဖို့ထိုက်ကြောင်းအကြံပြုအပ်ပါသည်။

 

 

 

 

1 ။ နိဒါန်း

acute အဖြစ်စွဲလမ်းမူးယစ်ဆေးဝါးနာတာရှည်ထိတွေ့မှုအလှနျအဆိုပါ mesolimbic dopamine စနစ်, ဦးနှောက်ဆုလာဘ်စနစ်များ (Nestler, 2005) ၏အရေးပါသောသော့ချက် circuit ကိုသြဇာလွှမ်းမိုး။ ဤရွေ့ကားသက်ရောက်မှုအနည်းဆုံးတစ်စိတ်တစ်ဒေသအတွက်မူးယစ်ဆေးစွဲ (ပညာရှိ, 2004) ၏ဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်ရေးကိုအခြေခံမှအဆိုပြုထားပြီ။ မူးယစ်ဆေးစွဲဒီအဓိကပြည်သူ့ကျန်းမာရေးပြဿနာကိုကုသသည်တစ်ဦးချင်းအဖြစ်လူ့အဖွဲ့အစည်းနှင့်ဝတ္ထု pharmacological ကြားဝင်အန္တရာယ်ဖြစ်နိုင်သက်ရောက်မှုတစ်ခုကျယ်ပြန့်စေ, (Koob နှင့် Le Moal, 2001) မျက်ခြေမပြတ်နေကြသည်။ အဆိုပါ mesolimbic dopamine system ကို activate လုပ်ဖို့စွဲလမ်းမူးယစ်ဆေးဝါးများများ၏စွမ်းရည်ကိုဖြန်ဖြေအချက်ပြစနစ်များကိုရှင်းလင်းခြင်းအားဖြင့်, ပစ္စည်းဥစ္စာကိုအသုံးပြုခြင်းမမှန်များအတွက်ထူးခြားသောကုသမှုမဟာဗျူဟာများဖော်ထုတ်နိုင်ပါသည်။

သုတေသနဘုံ neurobiological ယန္တရားများအစားအစာနှင့်စွဲလမ်းမူးယစ်ဆေးဝါးများအားဖြင့်သွေးဆောင်၏စားသုံးမှုနှင့်ဆုလာဘ်ထိန်းညှိကြောင်းပြသကြပါပြီ (Morganstern et al ။ , 2011), ထိုကဲ့သို့သော ghrelin အဖြစ်အစားအသောက်စည်းမျဉ်းအူ-ဦးနှောက် peptides ၏အခန်းကဏ္ဍကိုဆုလာဘ်ဖျန်ဖြေခြင်းတို့ပါဝင်သည်ကြောင်းအဆိုပြု။ အစပိုင်းမှာကြောင့် ghrelin (။ Kojima et al 1999) ကြီးထွားဟော်မုန်းများလွှတ်ပေးရေးကိုဖြစ်ပေါ်စေသည်များနှင့်ကြွက်များအတွက် adiposity induces (Tschop et al ။ , 2000) ကိုပြသခဲ့ခြင်းဖြစ်သည်။ နေ့စွဲကကောင်းစွာ ghrelin, အစားအစာစားသုံးမှုတိုးပွါးငတ်မွတ်ခေါင်းပါးမှုအဖြစ်စာစားချင်စိတ်ကိုလှုံ့ဆော်ကြောင်းလူသိများသည် မှတဆင့် hypothalamic ဆားကစ် (ပြန်လည်သုံးသပ်ဘို့ Egecioglu et al ကိုကြည့်ပါ။ (2011)) ။ အဆိုပါ hypothalamus အပြင်, ghrelin receptors (GHS-R1A) ကိုဆုလာဘ်နှင့်ဆက်စပ်သောနေရာများဖြစ်သော amygdala, striatum, prefrontal cortex, ventral tegmental area (VTA) နှင့် hippocampus (ထုတ်ဝေရန်အတွက် Engel နှင့် Jerlhag (2014) တွင်ဖော်ပြထားသည်ကိုဖော်ပြသည်။ ghrelin ၏ဇီဝကမ္မအခန်းကဏ္ energy သည်စွမ်းအင် homoeostasis စည်းမျဉ်းထက်ကျော်လွန်သည်။ အမှန်မှာ orexigenic peptide ghrelin သည် mesolimbic dopamine စနစ်၏လှုပ်ရှားမှုတစ်ခုဖြစ်ကြောင်း၊ ကြွက်များတွင်အရက်၊ နီကိုတင်း၊ အမ်ဖီတမင်းနှင့်ကိုကင်းတို့၏အကျိုးကျေးဇူး၊ လှုံ့ဆော်မှုနှင့်စားသုံးမှုကိုထိန်းညှိသူအဖြစ်ပြသခဲ့သည် (ပြန်လည်သုံးသပ်ရန် Engel နှင့် Jerlhag (2014) ကိုကြည့်ပါ။ )

Opioids အခြားစွဲလမ်းမူးယစ်ဆေးလိုပဲ accumbal dopamine လွှတ်ပေးရန်ဖြစ်စေတဲ့အတွက် mesolimbic dopamine system ကိုသက်ဝင်စေ မှတဆင့် နျူကလီးယပ် accumbens (NAc) တွင်μ-နှင့် / သို့မဟုတ်δ-opioid receptors ၏ activation (Hirose et al ။ , 2005, Murakawa et al ။ , 2004, Yoshida et al ။ , 1999) နှင့် VTA အတွက်ယူဆရသည့်ဂါဘမြို့သားလျော့ကျလာခြင်းဖြင့် dopamine အာရုံခံ (ဂျွန်ဆင်နှင့်မြောက်, 1992) ၏ -inhibition ။ ထို့အပွငျ accumbal κ-opioid receptors mesolimbic dopamine စနစ်၏လှုပ်ရှားမှုထိန်းညှိ (Chefer et al ။ , 2005, Spanagel et al ။ , 1992) ။ opioids မှထပ်ခါတစ်လဲလဲထိတွေ့မှုစွဲ (De Vries နှင့် Shippenberg, 2002) ၏ဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်ရေးကိုအထောက်အကူပြုပေးသောဆုလာဘ်ဒေသများရှိ opioid peptides, အပါအဝင်အများအပြား neurotransmitters ၏သပ္ပါယ်သောအပြောင်းအလဲထုတ်လုပ်သည်။ ကြွက်များတွင် GHS-R1A ၏ pharmacological ဖိနှိပ်မှုမော်ဖင်းအကိုက်-သွေးဆောင် accumbal dopamine လွှတ်ပေးရန်အဖြစ်ကျပုံစံအပြုအမူတွေ attenuates (Sustkova-Fiserova et al ။ , 2014) ။ စမ်းသပ်ချက်များပစ္စုပ္ပန်စီးရီး၏ပထမအစိတ်အပိုင်းကို၏ရည်ရွယ်ချက်မှာတစ်ဦး locomotor ဆွစေမော်ဖင်းအကိုက်နိုင်စွမ်း, accumbal dopamine လွှတ်ပေးရန်ပေါ်နှင့်ကြွက်အခြေအနေများအရပျကို preference ကိုမှတစ်ဦး GHS-R1A ရန်, JMV2959 ၏စူးရှသောအကျိုးသက်ရောက်မှုစုံစမ်းစစ်ဆေးရန်ဖို့ဖြစ်တယ်။ ဤလေ့လာမှု၏ဒုတိယအစိတ်အပိုင်းတစ်ရပ်၏ရည်ရွယ်ချက်မှာ opioid peptide အဆင့်ဆင့်အပေါ်ထပ်ခါတလဲလဲ JMV2959 သို့မဟုတ် ghrelin ကုသမှု၏အကျိုးသက်ရောက်မှု (တွေ့ဆုံခဲ့ပြီး-enkephalin-Arg အကဲဖြတ်ဖို့ဖြစ်တယ်6ဖီ7 (MEAP), dynorphin B က (DynB) နှင့် Leu-enkephalin-Arg6 (LeuArg)) အဆိုပါ amygdala, striatum, prefrontal cortex, VTA နှင့် hippocampus အပါအဝင်ဆုလာဘ် related ဒေသများရှိ။

 

 

2 ။ စမ်းသပ်လုပျထုံးလုပျနညျး

 

 

2.1 ။ တိရိစ္ဆာန်များ

အရွယ်ရောက်ပြီးသူ Post-pubertal အသက်အရွယ်-လိုက်ဖက်အထီး NMRI ကြွက် (8-12 ရက်သတ္တပတ်အဟောင်းနှင့် 25-40 ဆခန္ဓာကိုယ်အလေးချိန်; ချားလ်စ်မြစ်, Sulzfeld, ဂျာမနီ) အသုံးပြုခဲ့ကြသည်။ အကျဉ်းမှာတော့အားလုံးကြွက်တစ်ဦး 12 / 12 ဇအလင်း / မှောင်မိုက်သံသရာ (ခုနစ်ခု pm မှာပေါ်ထွန်း) မှာသျောနှင့်ထိန်းသိမ်းထားအုပ်စုတစ်စုရှိကြ၏။ ရေနှင့်အစားအစာကိုအသာပုတ် (Normal Chow; Harlan Teklad,-Norfolk, အင်္ဂလန်) ထောက်ပံ့ခဲ့သည် ကြော်ငြာ libitum, စမ်းသပ် Setup စဉ်အတွင်း မှလွဲ. ။ နယူးကြွက်တစ်ဦးချင်းစီတစ်ခုတည်းအမူအကျင့်စမ်းသပ်မှုများအတွက်အဖြစ် opioid peptide ခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာများအတွက်အသုံးပြုခဲ့ကြသည်။ အဆိုပါစမ်းသပ်ချက်ဂိုအတွက်တိရိစ္ဆာန်သုတေသနအပေါ်ဆွီဒင် Ethical ကော်မတီကအတည်ပြုပေးခဲ့သည်။ အားလုံးကြိုးပမ်းအားထုတ်မှုတိရိစ္ဆာန်ဆငျးရဲဒုက်ခ minimize ရန်နှင့်အသုံးပြုသောတိရစ္ဆာန်များ၏အရေအတွက်ကိုလျှော့ချဖို့လုပ်ခဲ့ကြပါတယ်။ အားလုံးတိရိစ္ဆာန်များအတွက်စမ်းသပ်ချက်များမစတင်မှီအနည်းဆုံးရက်သတ္တပတ် acclimatize ခွင့်ပြုပေးခဲ့သည်။

 

 

2.2 ။ မူးယစ်ဆေးဝါး

မော်ဖင်းအကိုက် Hydrochloride (Apoteksbolaget Sahlgrenska ဆေးရုံ; ဂို, ဆွီဒင်) မော်တော်ယာဉ် (0.9% ဆိုဒီယမ်ကလိုရိုက်ဖြေရှင်းချက်) အတွက်ဖျက်သိမ်းခံခဲ့ရခြင်းနှင့် 20 တစ်ထိုးမှာ ip အုပ်ချုပ်ခဲ့သည်မတိုင်မီစမ်းသပ်မှု၏စတင်နိုင်ရန် / ကီလိုဂရမ် 10 မိ MG ။ တစ်နိမ့်ထိုး (10 မီလီဂရမ် / ကီလိုဂရမ်, ip) (ဒေတာပြမပါ) ကျွန်ုပ်တို့၏ကြွက်တစ် locomotor ဆွမှုဖြစ်စေမပြုခဲ့ကတည်းကဒါဟာထိုးရှေးခယျြခဲ့သညျ။ JMV6 (က, Institut des Biomoléculesမက် Mousseron (IBMM) မှာ UMR2959, CNRS, Montpellier 5247 နှင့် 1 တက္ကသိုလ်များ, ပြင်သစ်ဖန်တီး), တစ်ဦး GHS-R2A ရန်၏မရွေးထိုး (1, ip / ကီလိုဂရမ် mg), ယခင်ကဆုံးဖြတ်ထားနဲ့ရှိပါတယ်ခဲ့သည် locomotor လှုပ်ရှားမှု, accumbal dopamine လွှတ်ပေးရန်နှင့်ကြွက်အခြေအနေများအရပျကိုဦးစားပေး (Jerlhag et al ။ , 2009) အပေါ်အကျိုးသက်ရောက်မှုမျှမ။ JMV2959 မော်တော်ယာဉ်အတွက်ဖျက်သိမ်းခံခဲ့ရသည် (0.9% ဆိုဒီယမ်ကလိုရိုက်ဖြေရှင်းချက်) နှင့်အမြဲကြိုတင် opioid peptide အဆင့်ဆင့်၏ခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာများအတွက်မော်ဖင်းအကိုက်ထိတွေ့မှုသို့မဟုတ်ယင်းသို့ခေါင်းဖြတ်စီရင်ဖို့မိနစ်နှစ်ဆယ်အုပ်ချုပ်ခဲ့သည်။ JMV2959 ၏မရွေးဆေးထိုးမဆိုစမ်းသပ်မှုများတွင်ကြွက်စုစုပေါင်းအပြုအမူမထိခိုက်ခဲ့ပါဘူး။ JMV2959 ကျွန်တော်တို့ရဲ့ pervious လေ့လာမှုများကတည်းက acute အုပ်ချုပ်ခဲ့အပြုအမူစမ်းသပ်မှုများအတွက် JMV2959 ၏တစ်ခုတည်းသောဆေးထိုး (ပြန်လည်သုံးသပ်မှုအိန်ဂျယ်နှင့် Jerlhag (2014) ကိုတွေ့မြင်များအတွက်) မူးယစ်သွေးဆောင်ဆုလာဘ် attenuates ဖော်ပြသည်။ JMV2959 တစ်အားကောင်းတဲ့သက်ရောက်မှု detect လုပ်ဖို့ဖြစ်နိုင်ခြေကိုတိုးမြှင့်ဖို့ opioid peptide ခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာငါးနောက်ဆက်တွဲနေ့ရက်ကာလအဘို့ခွဲနာတာရှည်အုပ်ချုပ်ခဲ့သည်။ ထို့အပြင်ခုနှစ်, ထပ်ခါတလဲလဲထိုးနှင့်တကွသင် peptides အပေါ်စူးရှသောဆေးထိုးစိတ်ဖိစီးမှုရဲ့ဖြစ်နိုင်ချေသဖွငျ့အကျိုးသက်ရောက်မှုရှောင်ကြဉ်ပါ။ Acylated ကြွက် ghrelin (Bionuclear; Bromma, ဆွီဒင်) 0.9% ဆိုဒီယမ်ကလိုရိုက်နှင့် ghrelin (0.33 မီလီဂရမ် / ကီလိုဂရမ်, ip) ၏မရွေးထိုးထဲမှာရောခံခဲ့ရသည်ယခင်ကကြွက် (Jerlhag, 2008) တွင်ဆုလာဘ်ဖြစ်စေပြသလျက်ရှိသည်။ တစ်ဦးကမျှမျှတတဒီဇိုင်းအားလုံးမူးယစ်ဆေးစိန်ခေါ်မှုများအတွက်အသုံးပြုခဲ့သည်။

 

 

2.3 ။ Locomotor လှုပ်ရှားမှုစမ်းသပ်ချက်

ယခင်လေ့လာမှုများမော်ဖင်းအကိုက်ကြွက် (ပညာရှိများနှင့် Bozarth, 1987) တွင်တစ်ဦး locomotor ဆွဖြစ်ပေါ်စေသည်ပြပါပြီ။ Locomotor လှုပ်ရှားမှုရှစ်အတွက်မှတ်ပုံတင်ထားခဲ့ပါတယ်, attenuated လေဝင်လေထွက်နှင့် lit locomotor သေတ္တာများ (420 × 420 × 200 မီလီမီတာ, Kungsbacka mät- och reglerteknik AB; Fjärås, ဆွီဒင်) မီးမှိန်အသံ။ photocell ထောက်လှမ်းကို box ရဲ့ကြမ်းပြင်အဆင့်မှာ photocell ထုပ်ငါးခုငါးယောက်အားဖြင့်အတန်းသည်, ကြွက်များ၏လှုပ်ရှားမှုမှတ်ပုံတင်ရန်ကွန်ပျူတာ-based system ကိုခွင့်ပြုခဲ့ပါသည်။ Locomotor လှုပ်ရှားမှုတစ် 60-မိကာလအတွင်းကြားဖြတ်သစ်ကို photocell ထုပ်၏စုဆောင်းအရေအတွက်ကိုအဖြစ်သတ်မှတ်ခံခဲ့ရသည်။ အားလုံးစမ်းသပ်ချက်များတွင်ကြွက်မူးယစ်ဆေးစိန်ခေါ်မှုများမတိုင်မီ locomotor လှုပ်ရှားမှု box ကိုတစ်နာရီမှ habituate ခွင့်ပြုပေးခဲ့သည်။ ကုသမှုအုပ်စုများတွင်မဆိုလေ့အကြားအဘယ်သူမျှမကွဲပြားမှု (Data ပြမဟုတ်) ရှိခဲ့သည်။

စမ်းသပ်မှု၏ပထမဆုံးစီးရီးအတွက် JMV2959 ၏သက်ရောက်မှုမော်ဖင်းအကိုက်-သွေးဆောင် (6 မီလီဂရမ် / ကီလိုဂရမ်, ip) locomotor ဆွစုံစမ်းစစ်ဆေးခဲ့ကြသည်အပေါ် (20, ip / ကီလိုဂရမ် mg) ။ JMV2959 ကြိုတင်မော်ဖင်းအကိုက်ဖို့ 20 မိအုပ်ချုပ်ခွင့်နှင့်လှုပ်ရှားမှုမှတ်ပုံတင်ရေးကိုနောက်ဆုံးဆေးထိုးပြီးနောက်ဆယ်မိနစ်စတင်ခဲ့သည်။ ; တစ်ခုချင်းစီကို mouse ကိုတဦးတည်းကုသမှုပေါင်းစပ် (မော်တော်ယာဉ် / ယာဉ် JMV2959 / မော်တော်ယာဉ်, မော်ဖင်းအကိုက် / မော်တော်ယာဉ်သို့မဟုတ် JMV2959 / မော်ဖင်းအကိုက်လက်ခံရရှိ n= ကုသမှုပေါင်းစပ်နှုန်း 8) နှင့်တစ်ဦးတည်းသာစမ်းသပ်ရုံးတင်စစ်ဆေးအကြောင်းမဲ့ခံခဲ့ရသည်။

 

 

2.4 ။ အေးစက်သောအရပ် preference ကို

အသစ်ကကြွက်တွေမှာမော်ဖင်းအကိုက်၏အကြိုးသက်ရောက်မှုအပေါ် JMV2959 ၏အကျိုးသက်ရောက်မှုများအကဲဖြတ်ရန်စေရန်, Conditions ရာအရပျ preference ကိုစမ်းသပ်မှုယခင်ကဖော်ပြထား (Jerlhag, 2008) အဖြစ်ကြွက်တွေမှာဖျော်ဖြေခဲ့ကြသည်။ 45 LX illumination နှင့်ကွဲပြားအမြင်နှင့်ထိတွေ့နိုင်သောတွေကိုအသုံးပြုခဲ့သည်နှင့်အတူအကျဉ်း, တစ်ဦး Two-chambered CPP ကယန္တရားအတွက်။ အခြားတစ်ဦးအဖြူသစ်သားကြမ်းပြင်များနှင့်သစ်သား texture ၏နံရံများခြယ်သခဲ့သော်လည်းတစ်ဦးကအခန်းအနက်ရောင်နှင့်အဖြူရောင်အစင်းရိုးကိုအားဖြင့်၎င်း, မှောင်မိုက်လမိုင်းကြမ်းပြင်များကသတ်မှတ်ခံခဲ့ရသည်။ အဆိုပါလုပ်ထုံးလုပ်နည်းအေးစက် (ရက် 1-2), Pre-အေးစက် (နေ့က 5) ၏ပါဝင်သည်နှင့် Post-အေးစက် (နေ့က 6) ။ ကြိုတင်စည်းကမ်းသတ်မှတ်ချက်မှာကြွက်မော်တော်ယာဉ်နှင့်အတူ ip ထိုးသွင်းခဲ့ကြခြင်းနှင့်ကနဦးအရပျ (သို့မဟုတ်ခြမ်း) ကိုဆုံးဖြတ်ရန် 20 မိနေစဉ်အတွင်းနှစ်ဦးစလုံးအခန်းအခမဲ့သုံးစွဲနိုင်နှင့်အတူအခန်းနေရာချခံခဲ့ရသည် preference ကို။ conditioning (session တစ်ခုနှုန်း 20 မိ) (20 / ကီလိုဂရမ် mg) ဖြစ်သောမော်ဖင်းအကိုက်အတွက်ဘက်လိုက်လုပ်ထုံးလုပ်နည်းသုံးပြီးပြုမိခဲ့နှစ်သက်သောအခန်းနှင့်အတူအနည်းဆုံးနှစ်သက်သောအခန်းနှင့်မော်တော်ယာဉ်နှင့်အတူတွဲခဲ့သည်။ အားလုံးကြွက်နေ့စဉ်နေ့တိုင်းတဦးတည်းမော်ဖင်းအကိုက်ထိုးအဖြစ်မော်တော်ယာဉ်များ၏လက်ခံရရှိနှင့်ထိုးနေတဲ့ချိန်ခွင်ဒီဇိုင်းနံနက်နှင့်နေ့လည်ခင်းအကြားပြောင်းလဲခဲ့ကြသည်။ Post-အေးစက်ကြွက်များမှာ (n= 16) JMV2959 နှင့်အတူထိုးသွင်းခဲ့ကြ (6 အောက်ပါကုသမှုအုပ်စုများကို (နောက်ပိုင်း 20 မိဘို့နှစ်ခုလုံးကိုအခန်းအခမဲ့သုံးစွဲနိုင်နှင့်အတူနှစ်ခုအခန်းအကြား midline အပေါ်ထားရှိ / ကီလိုဂရမ်, ip) သို့မဟုတ်မော်တော်ယာဉ်ဖြေရှင်းချက်နဲ့ 20 မိ၏တစ်ဦးတန်းတူအသံအတိုးအကျယ် mg; Morph-Veh နှင့် Morph-JMV2959) ။

အခွအေနေအရပျကို preference ကိုမူးယစ်ဆေး-တွဲ (များတွင်သုံးစွဲစုစုပေါင်းအချိန်% အတွက်ကွာခြားချက်အဖြစ်တွက်ချက်ခဲ့သည်ဆိုလိုသည်မှာ။ Post-အေးစက်နှင့် Pre-အေးစက် session တစ်ခုအတွင်းမှာအနည်းဆုံးနှစ်သက်သော) အခန်း။

2.5 ။ Vivo အတွက် microdialysis နှင့် dopamine လွှတ်ပေးရန်တိုင်းတာ

JMV2959 သည့်မော်ဖင်းအကိုက်သွေးဆောင်-locomotor ဆွနဲ့ကြွက်အခြေအနေများအရပျကိုဦးစားပေး, JMV2959 ၏အကျိုးသက်ရောက်မှု attenuates ကြောင်းပေးထား accumbal dopamine လွှတ်ပေးရန်သုံးပြီးစုံစမ်းစစ်ဆေးခဲ့သည်မော်ဖင်းအကိုက်-သွေးဆောင် (6 မီလီဂရမ် / ကီလိုဂရမ်, ip) ရက်နေ့တွင် (20 / ကီလိုဂရမ်, ip mg) Vivo အတွက် လွတ်လပ်စွာကြွက်ရွေ့လျားအတွက် microdialysis ။ extracellular dopamine အဆင့်ဆင့်၏တိုင်းတာဘို့, ကြွက်တို့သည်နျူကလိယ accumbens အတွက် positioned တစ် microdialysis စုံစမ်းစစ်ဆေးနှင့်အတူတဖက်သတ်ထဲထညျ့ခဲ့သညျ။ တစ်ဦး stereotaxic ဘောင်ထဲမှာထည့်ထား, (ဒါဝိဒ်သည် Kopf တူရိယာ; Tujunga,, CA, USA); ဒါကြောင့်ကြွက် isofluran (Univentor 400 မေ့ဆေးယူနစ်, Univentor Ldt, Zejtun, မော်လ်တာ။ Isofluran Baxter) နဲ့ anesthetized ခဲ့ကြသည်နှင့်အတားဆီးဖို့အပူ pad ပါအပေါ်ထားရှိမည် hypothermia ။ Xylocain adrenalin (5 μg / ml; Pfizer Inic; နယူးယောက်, USA) ဒေသခံထုံဆေးနဲ့ carprofen အဖြစ်အသုံးပြုခဲ့ပါတယ် (Rimadyl, 5 မီလီဂရမ် / ကီလိုဂရမ် ip) (Astra Zeneca; ဂို, ဆွီဒင်) မဆိုဖြစ်နိုင်သောနာကျင်မှုမှသက်သာရာရစေရန်အသုံးပြုခဲ့သည်။ အဆိုပါဦးခေါင်းခွံအရိုးထိတွေ့ခဲ့ပါတယ်နှင့်ကျောက်ဆူးဝက်အူများအတွက်အာကာသယာဉ်နှင့်တဦးတည်းအပေါက်တူးခဲ့ကြသည်။ အဆိုပါအာကာသယာဉ်ကျပန်းလက်ဝဲသို့မဟုတ်ဦးနှောက်ရဲ့ညာဘက်ခြမ်းဖြစ်စေရန် alternated ခဲ့သည်။ ဦးနှောက်မျက်နှာပြင်၏မျက်နှာပြင်အောက်က midline မှနှစ်ဦးနှစ်ဖက်အတွက် bregma, ± 1.5 မှ 0.7 မီလီမီတာ anterior နှင့် 4.7 မီလီမီတာ၏သြဒီနိတ်နျူကလီးယပ် accumbens (Franklin နှင့် Paxinos, 1997) အတွက်အသုံးပြုခဲ့သည်။ အဆိုပါအာကာသယာဉ်၏ Dialysis အမြှေးပါး (20,000 KDA 310 / 220 μm, HOSPAL, Gambro, Lund, ဆွီဒင်၏ OD / id သည်နှင့်အတူပယ်ဖြတ်လ) ၏ထိတွေ့ပျဉ်း 1 မီလီမီတာဖြစ်ခဲ့သည်။ အားလုံးစုံစမ်းစစ်ဆေးခွဲစိတ်မီစမ်းသပ်မှုမှနှစ်ရက်ထဲထညျ့ခဲ့သညျ။ ခွဲစိတ်ကုသပြီးနောက်ကြွက်စမ်းသပ်မှုနေ့က (Macrolon III ကို) သည်အထိတစ်ဦးချင်းစီလှောင်အိမ်ထဲမှာသိုထားခဲ့ကြသည်။

စမ်းသပ်မှုနေ့၌စုံစမ်းစစ်ဆေးနေတဲ့ microperfusion စုပ်စက် (U-864 ဆေးထိုးအပ် Pump; AgnThós AB) ကိုချိတ်ဆက်ခဲ့ 1.5 μl / မိနစ်တစ်မှုနှုန်းမှာဖုန်းမြည်သံဖြေရှင်းချက်တွေနဲ့ perfused ။ အဆိုပါ microdialysis set-အထိလေ့၏တစ်နာရီပြီးနောက် perfusion နမူနာတိုင်း 20 မိကောက်ယူခဲ့ကြသည်။ အဆိုပါအခြေခံ dopamine အဆင့်ကိုပထမဦးဆုံးမူးယစ် / မော်တော်ယာဉ်စိန်ခေါ်မှုမတိုင်မီသုံးနှစ်ဆက်တိုက်နမူနာ၏ပျမ်းမျှအဖြစ်သတ်မှတ်ခံခဲ့ရပါတယ်နှင့် accumbal dopamine အတွက်တိုးအခြေခံကနေရာခိုင်နှုန်းခန့်တိုးအဖြစ်တွက်ချက်ခဲ့သည်။ ယင်းအခြေခံနမူနာ (40 မိသည်အထိ -0 မိ) ပြီးနောက်ကြွက်တစ်ဦးမော်ဖင်းအကိုက်သို့မဟုတ် (2959 မိမှာ) ယာဉ်ကိုဆေးထိုးခြင်းဖြင့်နောက်တော်သို့လိုက်ခဲ့သည့် JMV0 သို့မဟုတ် (20 မိမှာ) မော်တော်ယာဉ်နှင့်အတူထိုးသွင်းခဲ့ကြသည်။ ဤအမူးယစ်ဆေးဝါးအုပ်ချုပ်ရေးအောက်ပါတစ်ဦးအပိုဆောင်းရှစ် 20 မိနမူနာကောက်ယူခဲ့ကြသည်။ စုပေါင်းအောက်ပါကုသမှုအုပ်စုများ (n, ယာဉ်-မော်တော်ယာဉ် (Veh-Veh) မော်တော်ယာဉ်-မော်ဖင်းအကိုက် (Veh-Morph), JMV8-မော်တော်ယာဉ် (JMV2959-Veh) နှင့် JMV2959-မော်ဖင်းအကိုက် (JMV2959-Morph): = အသီးအသီးအုပ်စုထဲမှာ 2959) ဖန်တီးထားကြသည်။

အဆိုပါ dialysates အတွက် dopamine အဆင့်ဆင့်လြှပျစစျထောက်လှမ်းနှင့်အတူ HPLC ကဆုံးဖြတ်ခဲ့ကြသည်။ တစ်ဦးကစုပ်စက် (Gyncotec P580A; Kovalent AB; V. Frölunda, ဆွီဒင်), တစ်ဦးအိုင်းလဲလှယ်ကော်လံ (2.0 × 100 မီလီမီတာ, Prodigy 3 μmလုပ် SA; Skandinaviska GeneTec AB; Kungsbacka, ဆွီဒင်) နှင့်တစ်ဦး detector (Antec ဆယ်စုနှစ်; Antec Leyden; Zoeterwoude , နယ်သာလန်) တစ်ဦး VT-03 စီးဆင်းမှုဆဲလ် (Antec Leyden) အသုံးပြုခဲ့ကြသည်တပ်ဆင်ထား။ ကနျြးမာ Gelman ဓာတ်ခွဲခန်း; sulphonic အက်ဆစ် 5.6 MM ပါဝင်သည်ဟုအဆိုပါမိုဘိုင်းအဆင့် (pH ကို 10), citric အက်ဆစ် 200 MM, ဆိုဒီယမ် citrate 200 MM, 10% EDTA, 30% MeOH, လေဟာနယ်တစ်ခု 0.2 μmအမြှေးပါး filter ကို (GH Polypro သုံးပြီး filtered ခဲ့သည်; Lund, ဆွီဒင်) ။ အဆိုပါမိုဘိုင်းအဆင့်တစ် degasser (Kovalent AB) ဖြတ်သန်း 0.2 ml / မိနစ်တစ်စီးဆင်းမှုနှုန်းကိုအပ်ခဲ့သည်ကို၎င်း, Analytics + 0.4 V. မှာတည်ရှိနေနိုင်သော်လည်းအောက်စီဂျင်ခဲ့သည်

အဆိုပါ microdialysis စမ်းသပ်ချက်ပြီးစီးခဲ့ကြသည်ပြီးနောက်ကြွက်ခေါင်းဖြတ်အသတ်ခံခဲ့ကြနှင့်စုံစမ်းစစ်ဆေးစုံစမ်းစစ်ဆေးမူပြောင်းခြင်းလွယ်ကူချောမွေ့ရန် pontamine ကောင်းကင်ပြာပြာပြာ 6BX နှင့်အတူ perfused ခဲ့ကြသည်။ ဦးနှောက်တစ် vibroslice ကိရိယာ (752 M က Vibroslice; Campden တူရိယာ, Ltd. , Loughborough, ဗြိတိန်) တွင်တပ်ဆင်ထားခဲ့သည်နှင့် 50 μmကဏ္ဍများအတွက်ခုတ်ဖြတ်။ အဆိုပါအာကာသယာဉ်၏တည်နေရာအလင်း microscopy သုံးပြီးစုစုပေါင်းလေ့လာရေးကဆုံးဖြတ်ခဲ့ပါတယ်။ အဆိုပါစုံစမ်းစစ်ဆေးမှု၏အတိအကျအနေအထား (Franklin နှင့် Paxinos, 1997) မှန်ကန်ကြောင်းအတည်ပြုခဲ့ပါတယ်နှင့်မှန်ကန်သောနေရာချထားမှုကိုသာကြွက်စာရင်းအင်းခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာအတွက်အသုံးပြုခဲ့ကြသည်။

 

 

2.6 ။ ကုသမှုနှင့်ခှဲစိတျ

ဆုလာဘ် related ဒေသများရှိ MEAP, DynB နှင့် LeuArg ၏အဆင့်ဆင့်အပေါ်သက်ရောက်မှု JMV2959 ကုသမှုစုံစမ်းစစ်ဆေးခဲ့ကြသည်။ ကြွက် JMV2959 (6 မီလီဂရမ် / ကီလိုဂရမ်, ip, တစ်ခုခုနှင့်အတူထိုးသွင်းခဲ့ကြ n= 8) သို့မဟုတ်မော်တော်ယာဉ်များ၏တန်းတူအသံအတိုးအကျယ် (ip, nငါးနောက်ဆက်တွဲနေ့ရက်ကာလအဘို့ = 8) ။ ကြွက်ယဇျပူဇျောခဲ့ကြနှင့်ဤကြွက်ကနေဦးနှောက်စုဆောင်းခဲ့ကြသည်နောက်ဆုံးထိုးအောက်ပါမိ 20 ။ သီးခြားကြွက်, ghrelin (0.33 မီလီဂရမ် / ကီလိုဂရမ်, ip ဖြစ်စေနဲ့အတူထိုးသွင်းခဲ့ကြ n= 8) သို့မဟုတ်မော်တော်ယာဉ်များ၏တန်းတူအသံအတိုးအကျယ် (ip, nငါးနောက်ဆက်တွဲနေ့ရက်ကာလအဘို့ = 8) ။ ကြွက်ယဇျပူဇျောခဲ့ကြနှင့်ဤကြွက်ကနေဦးနှောက်စုဆောင်းခဲ့ကြသည်နောက်ဆုံးထိုးအောက်ပါငါးမိနစ်။ အဆိုပါ amygdala, striatum, prefrontal cortex, VTA နှင့် hippocampus လျှင်မြန်စွာခွဲဖြာနှင့်ချက်ချင်းခြောက်သွေ့တဲ့ရေခဲပေါ်တွင်တင်ပြီးတော့နောက်ထပ်အပြောင်းအလဲနဲ့သည်အထိ -80 ဒီဂရီစင်တီဂရိတ်မှာသိမ်းဆည်းထားခဲ့ကြသည်။

 

 

2.7 ။ Opioid peptide အဆင့်ဆင့်ခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာ

အဆိုပါ homogenisation နှင့် peptide ထုတ်ယူခြင်းလုပ်ထုံးလုပ်နည်းများ (Nylander et al ။ , 1997) ယခင်ကအသေးစိတ်ဖော်ပြထားတစ်ဦးစံလုပ်ထုံးလုပ်နည်းနောက်သို့လိုက်ကြ၏။ တိုတောင်းသောခုနှစ်တွင်ပူ (95 ဒီဂရီစင်တီဂရိတ်) acetic acid ကို (1 မီတာ) ကို frozen နမူနာထည့်သွင်းခဲ့သည်။ အဆိုပါနမူနာ 95 မိများအတွက်ရေရေချိုး (ကို C ° 5) တွင်အပူခဲ့ကြသည်, ရေခဲပေါ်အအေး, ပြီးတော့တစ်ဦး Branson Sonifier (Danbury, CT, USA) နဲ့ homogenised ။ အဆိုပါတစ်သားတည်းဖြစ်တည်ခြင်း 95 မိဘို့ 5 ဒီဂရီစင်တီဂရိတ်မှာ reheated နှင့် 15 ° C နဲ့ 4 ×မှာ 12,074 မိဘို့ centrifugal မတိုင်မီရေခဲပေါ်အအေးခဲ့သည်g တစ်ဦး Beckman GS-15R centrifugal (ဖူလာ, CA, USA) ၌တည်၏။ အဆိုပါကောက်နုတ်ချက်များထုတ်ယူနောက်ထပ်တစ်ဦးကိုယခင်ကဖော်ပြထားလုပ်ထုံးလုပ်နည်းနှင့်အညီကိုစင်ကြယ်စေခဲ့သည် (Nylander et al ။ , 1997) ။ နှစျဦးပိုငျးစုဆောင်းခဲ့ကြသည်: အစိတ်အပိုင်း III ကို (Leu-Arg နှင့် MEAP) နှင့်အစိတ်အပိုင်း V ကို (DynB) ။ peptide ခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာသည်အထိနှင့်ရေခဲသေတ္တာ (ကို C ° -210) တွင်သိုလှောင်ထားသော; (Thermo သိပ္ပံ Inc ကို, Waltham, MA အမေရိကန်နိုင်ငံ Savant SpeedVac Plus အား SC20A) ကိုနမူနာတစ်ခုလေဟာနယ် centrifugal ထဲတွင်အခြောက်ခဲ့သည်။

အဆိုပါ immunoreactive (IR) DynB, LeuArg နှင့် MEAP ၏အဆင့်ဆင့်ကိုကောင်းစွာထူထောင် radioimmunoassays နှင့်အတူဆန်းစစ်ခဲ့ကြသည်နှင့် protocol များတခြားနေရာအသေးစိတ်ဖော်ပြထားခဲ့ကြ (Nylander et al ။ , 1997) ။ အဆိုပါ DynB assay ခုနှစ်, ဆိတ်ကိုဆန့်ကျင်ယုန် IgG (GARGG; Bachem, Bubendorf, ဆွစ်ဇာလန်) အခမဲ့ antibody ကို-ခညျြနှောငျ peptide ကိုခွဲခြားရန်အသုံးပြုခဲ့သည်။ 113: အဆိုပါ Dyn antiserum (1 +) 600000 ၏နောက်ဆုံး dilution အတွက်အသုံးပြုခဲ့သည်။ ကြီးမားသော Dyn နှင့်အတူလက်ဝါးကပ်တိုင်-reactivity ကို 100% နှင့် DynB (1-29) 1% နှင့်အတူ။ အခြားအ opioid peptides နှင့်အတူအဘယ်သူမျှမ Cross-reactivity ကိုလေ့လာတွေ့ရှိခဲ့သည်။ အဆိုပါ LeuArg နှင့် MEAP assay ခုနှစ်တွင်တစ်ဦးမီးသွေးရပ်ဆိုင်းမှုအခမဲ့ antibody ကို-ခညျြနှောငျ peptide ကိုခွဲခြားရန်အသုံးပြုခဲ့သည်။ (91D + နောက်ဆုံး dilution 6: 1 60000) ကို LeuArg antiserum အဘို့, Cross-reactivity ကို Leu-enkephalin နှင့် MEAP, DynB, alpha-neoendorphin များအတွက် DYNA နှင့် 0.01% များအတွက် 0.02% များအတွက် 0.04% များအတွက် 0.08% ထက်လျော့နည်းခဲ့သည်။ အဆိုပါ MEAP antiserum 90: 3 1: 160D (II ကို) 000 ၏နောက်ဆုံး dilution အတွက်အသုံးပြုခဲ့သည်။ Met-enkephalin တွေ့ဆုံခဲ့သည်-enkephalin-Arg နှင့်အတူ cross-reactivity ကို6တွေ့ဆုံခဲ့သည်-enkephalin-Arg6Gly7Leu8, Leu-enkephalin နှင့် Leu-enkephalin-Arg6 <0.1% ရှိခဲ့သည်

 

 

 

2.8 ။ စာရင်းအင်းခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာ

Locomotor လှုပ်ရှားမှုဒေတာ ANOVA Bonferroni Post-hoc စမ်းသပ်မှုအားဖြင့်နောက်တော်သို့လိုက်တစ်လမ်းအားဖြင့်အကဲဖြတ်ခဲ့သည်။ အဆိုပါအခွအေနေအရပျကို preference ကိုဒေတာတစ်ခု unpaired အားဖြင့်အကဲဖြတ်ခဲ့ကြသည် t-test ။ အဆိုပါ microdialysis စမ်းသပ်ချက် ANOVA ပေးထားသောအချိန်အချက်များမှာကွဲပြားခြားနားသောကုသမှုနှင့်အထူးအကြားနှိုင်းယှဉ်မှုအတွက် Bonferroni Post-hoc စမ်းသပ်မှုအားဖြင့်နောက်တော်သို့လိုက်တစ်ဦးနှစ်ဦး-လမ်းဖြင့်အကဲဖြတ်ခဲ့ကြသည်။ အဆိုပါ peptide အဆင့်ဆင့်အနေနဲ့ unpaired နှင့်အတူဆန်းစစ်ခဲ့ကြသည် t-test ။ ဒေတာကို SEM ±ယုတ်အဖြစ်ပေးအပ်ကြသည်။ တစ်ဖြစ်နိုင်ခြေတန်ဖိုးကို P<0.05 ကစာရင်းအင်းအရသိသာထင်ရှားသည်။

 

 

 

3 ။ ရလဒ်များ

 

 

3.1 ။ မော်ဖင်းအကိုက်-သွေးဆောင် locomotor ဆွအပေါ် JMV2959 ၏ဆိုးကျိုးများ, accumbal dopamine လွှတ်ပေးရန်နှင့်ကြွက်အခြေအနေများအရပျကိုဦးစားပေး

ကုသမှုအနေနဲ့ခြုံငုံအဓိကအကျိုးသက်ရောက်မှု, စနစ်တကျမော်ဖင်းအကိုက်အုပ်ချုပ်ရေး (20 / ကီလိုဂရမ် mg) နှင့် JMV2959 (6 / ကီလိုဂရမ် mg) (F (3,27) = 7.409 အောက်ပါကြွက်တွေမှာ locomotor လှုပ်ရှားမှုအပေါ်ရှာတွေ့ခဲ့သည် P= 0.0009; n= Veh-Veh များအတွက် 8, JMV2959-Veh, JMV2959-Morph နှင့် n= Veh-Morph များအတွက် 7) ။ မှာပြထားတဲ့အတိုင်း ပုံ 1တစ်ဦးက, posthoc ခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာ Pre-ကုသမှု JMV2959 (၏တစ်ခုတည်းသောဆေးထိုးနဲ့ထုတ်ဖော်ပြသP<0.001) သိသိသာသာ morphine သွေးဆောင် locomotor ဆွ attenuated (P<0.01 Veh-Veh vs Veh-Morph) ။ JMV2959 ၏မရွေးထိုးမော်တော်ယာဉ်ကုသမှု (နှိုင်းယှဉ် locomotor လှုပ်ရှားမှုအပေါ်အဘယ်သူမျှမသက်ရောက်ခဲ့P> 0.05) ။ မော်တော်ယာဉ်ကုသသည့်ကြွက်များနှင့် JMV2959-morhpine ကုသကြွက်များတွင်ရွေ့လျားလှုပ်ရှားမှုတုံ့ပြန်မှုနှင့် ပတ်သက်၍ ခြားနားချက်မရှိပါ။P> 0.05) ။

သင်္ဘောသဖန်း။ 1 ။ ကြီးမားသော image ကိုဖွင့်လှစ်  

ပုံ 1

အဆိုပါ GHS-R1A ရန် JMV2959 မော်ဖင်းအကိုက်-သွေးဆောင် locomotor ဆွ, accumbal dopamine လွှတ်ပေးရန်နှင့်ကြွက်အခြေအနေများအရပျကို preference ကို attenuates ။ (က) မော်ဖင်းအကိုက်-သွေးဆောင် (20 / ကီလိုဂရမ် ip mg) locomotor ဆွ JMV2959 ၏တစ်ခုတည်းသောဆေးထိုးခြင်းဖြင့် attenuated ခဲ့သည် ((6 / ကီလိုဂရမ် ip mg)nတစ်ဦးချင်းစီအုပ်စု = 7-8; **P<0.01, ***P<0.001 တစ်လမ်း ANOVA တစ် Bonferroni Post-hoc စမ်းသပ်မှုအားဖြင့်နောက်တော်သို့လိုက်) ။ (ခ) မော်ဖင်းအကိုက် - သွေးဆောင် (၂၀ မီလီဂရမ် / ကီလိုဂရမ် ip) အခွအေနေအရပျ preference ကို (CPP) ကိုကြွက်များတွင် JMV20 (2959 mg / kg ip) တစ်စူးရှသောတစ်ခုတည်းဆေးထိုးခြင်းဖြင့် attenuated ခဲ့သည်nတစ်ဦးချင်းစီအုပ်စု = 8, *P<0.05, တွဲဖက်မှုမရှိ T- စမ်းသပ်မှု) ။ (ဂ) ပထမ ဦး စွာမော်ရိုမော်တာ (20 mg / kg ip) သည်သိသိသာသာအကျိုးသက်ရောက်ကြောင်းမော်တော်ယာဉ်ကုသမှုနှင့်နှိုင်းယှဉ်လျှင် dopamine ထုတ်လွှတ်မှုကိုတိုးမြှင့်ရန် (အချိန်ကြားကာလ ၄၀ မှ ၁၁၀ မိနစ်) ကိုကျွန်ုပ်တို့ပြသခဲ့သည်။P<0.001), Veh-Veh vs Veh-Morph) ။ JMV2959 နှင့်အတူ (C) Pre-ကုသမှုမှာပြထားတဲ့အတိုင်း (6 / ကီလိုဂရမ် ip mg) အချိန်ကြားကာလ 40-100 နှင့် 140-180 မိ (မှာမော်တော်ယာဉ် pre-ကုသမှုနှိုင်းယှဉ် dopamine လွှတ်ပေးရန်အတွက်မော်ဖင်းအကိုက်-သွေးဆောင်တိုး attenuated##P<0.01, ###P <0.001, JMV2959-Morph) - Veh-Morph ကုသမှုနှင့်နှိုင်းယှဉ်ပါက) ။ ရွေးချယ်ထားသောဆေးပမာဏသည်မည်သည့်အချိန်ကာလတွင်မဆိုမော်တော်ယာဉ်ကုသမှုနှင့်နှိုင်းယှဉ်လျှင် accumbal dopamine ထုတ်လွှတ်မှုအပေါ်သိသာထင်ရှားသောသက်ရောက်မှုမရှိခဲ့ပါ။P> 0.05, Veh-Veh vs JMV2959-Veh) ။ JMV2959 လျှော့ချပေမယ့်လုံးဝဘလောက်သည်မော်ဖင်းအကိုက် * အချိန်ကြားကာလ 60-140 (အနည်းဆုံး accumbal dopamine လွှတ်ပေးရန်သွေးဆောင်ဘူးP<0.05, **P<0.01, ***P <0.001, JMV2959-Morph) - Veh-Morph ကုသမှုနှင့်နှိုင်းယှဉ်ပါက) ။ မြှားများသည် JMV2959 ၏ဆေးထိုးချိန်၊ မော်တော်ယာဉ်နှင့်မော်ဖင်းအကိုက်ကိုကိုယ်စားပြုသည်။ Two-way ANOVA ဖြင့်အချက်အလက်များကိုခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာပြီးနောက်တွင် Bonferroni post-hoc စစ်ဆေးမှုကိုပြုလုပ်သည်။n= အသီးအသီးအုပ်စုထဲမှာ 8) ။ Veh-veh (Square ကို), Veh-Morph (rhomb), JMV2959-Veh (တြိဂံ), JMV2959-Morph (စက်ဝိုင်း) ။ အားလုံးတန်ဖိုးများ± SEM ဆိုလိုကိုယ်စားပြုသည်။

အဆိုပါမော်ဖင်းအကိုက်-သွေးဆောင် (20 / ကီလိုဂရမ် mg) (Morph-Veh) နေရာအရပ် preference ကိုအေးစက်သိသိသာသာကို (Post-အေးစက်နေ့၌ (Morph-JMV2959) JMV6 တစ်ခုစူးရှသောတစ်ခုတည်းသောဆေးထိုး (2959 mg / kg) က attenuated ခဲ့သည်P= 0.025, n= အသီးအသီးအုပ်စုထဲမှာ 8; ပုံ 1ခ)

ကြွက်တွေမှာ dopamine ၏ Accumbal microdialysis တိုင်းတာကုသမှုတစ်ခုခြုံငုံအဓိကအကျိုးသက်ရောက်မှုထင်ရှား (F(3,33) = 24.15, P<0.0001), အချိန် F(11,308) = 7.05, P<0.0001) နှင့်ကုသမှု×အချိန်အပြန်အလှန် (F(11,308) = 8.63, P<0.0001) (ပုံ 1C; n= အသီးအသီးအုပ်စုထဲမှာ 8) ။ မော်ဖင်းအကိုက် (အချိန်ကြားကာလ 40-180 မိမှာမော်တော်ယာဉ်ကုသမှု accumbal dopamine လွှတ်ပေးရန်ဆွေမျိုးတိုးလာP<0.001) ။ မှာပြထားတဲ့အတိုင်း ပုံ 1ကို C ဒီအကျိုးသက်ရောက်မှု (အချိန်ကြားကာလ 2959-40 မှာ JMV80 နှင့်အတူ Pre-ကုသမှုလျှော့ချခဲ့သည်P<0.01), 100 (P<0.001), 140 (P<0.01) နှင့် 160-180 မိနစ် (P<0.001) ။ မော်တာမော်ဖင်းအနေဖြင့်ယာဉ်ကြောနှင့် JMV2959- မော်ဖင်းအကိုက်ကုသမှုတို့အကြားအချိန်အပိုင်းအခြား ၆၀ မှ ၈၀ အတွင်းကွာခြားမှုရှိသောကြောင့်မော်ဖင်းအကိုက်သည် dumbamine လွှတ်ခြင်းကိုလျှော့ချသော်လည်းလုံးဝပိတ်ဆို့ခြင်းမပြုခဲ့ပါ။P<0.01), 100 (P<0.001), 140 (P<0.01) နှင့် 160 မိနစ် (P<0.05) ။ ရွေးချယ်ထားသောဆေးပမာဏသည်မည်သည့်အချိန်ကာလတွင်မဆိုမော်တော်ယာဉ်ကုသမှုနှင့်နှိုင်းယှဉ်လျှင် accumbal dopamine ထုတ်လွှတ်မှုအပေါ်သိသာထင်ရှားသောသက်ရောက်မှုမရှိခဲ့ပါ။P> 0.05) ။

 

 

 

3.2 ။ opioid peptide အဆင့်ဆင့်အပေါ် Sub-နာတာရှည် JMV2959 သို့မဟုတ် ghrelin ကုသမှုဆိုးကျိုးများ

တိုင်းတာဦးနှောက်ဧရိယာများတွင်သုံးဦး peptides ၏ immunoreactive (IR) အဆင့်ဆင့်တွင်တွေ့နိုင်ပါသည် စားပွဲတင် 1, စားပွဲတင် 2။ သိသိသာသာ sub-နာတာရှည် JMV2959 ကုသမှု (striatum အတွက် hippocampus နှင့် LeuArg ထဲမှာ, VTA အတွက် DynB MEAP ၏အဆင့်ဆင့်တိုးမြှင့်စားပွဲတင် 1) ။ အမည်ရ amygdala နှင့် prefrontal cortex စုံစမ်းစစ်ဆေးကိုအခြားဒေသများရှိအဘယ်သူမျှမကွဲပြားမှုရှိခဲ့သည်။ sub-နာတာရှည် ghrelin ကုသမှုသိသိသာသာ MEAP, DynB သို့မဟုတ် LeuArg ၏အဆင့်ဆင့်ပြောင်းလဲဘူး (စားပွဲတင် 2).

စားပွဲတင် 1Sub-နာတာရှည် JMV2959 ကုသမှုသိသိသာသာ Met ၏ ir အဆင့်ဆင့်တိုးမြှင့်5-enkephalin-Arg6ဖီ7 (MEAP) ကို ventral tegmental ဧရိယာ (VTA), hippocampus (HC) တွင် Dynorphin B က (DynB) ၏ ir အဆင့်ဆင့်အဖြစ်နှင့် Leu-enkephalin-Arg ၏ ir အဆင့်ဆင့်အတွက်6 မော်တော်ယာဉ်ကုသမှုနှိုင်းယှဉ် striatum (STR) တွင် (LeuArg) ။ စုံစမ်းစစ်ဆေးကိုအခြားဒေသများရှိအဘယ်သူမျှမကွဲပြားမှုရှိခဲ့သည်။ အားလုံးတန်ဖိုးများ± SEM ဆိုလိုကိုယ်စားပြုသည်။ (amygdala (Amy), နှင့် prefrontal cortex (PFC)) ။
  JMV2959 ယာဉ် p-Value
  ir MEAP အဆင့်ဆင့်
Amy 14.52 ± 3.91 15.61 ± 4.37 0.838
STR 43.47 ± 5.54 47.60 ± 7.94 0.754
PFC 3.61 ± 0.90 2.94 ± 0.41 0.450
VTA 8.69 ± 0.75 4.63 ± 0.42 0.003
HC 4.52 ± 0.80 2.56 ± 0.23 0.170
  ir DynB အဆင့်ဆင့်
Amy 2.56 ± 0.41 1.90 ± 0.25 0.759
STR 8.69 ± 0.89 10.17 ± 0.91 0.547
PFC 2.24 ± 0.36 1.60 ± 0.20 0.169
VTA 8.89 ± 0.55 5.98 ± 0.21 0.079
HC 3.70 ± 0.41 2.36 ± 0.19 0.042
  ir LeuArg အဆင့်ဆင့်
Amy 13.46 ± 1.69 11.07 ± 1.45 0.270
STR 14.50 ± 0.89 12.12 ± 0.93 0.046
PFC 11.21 ± 1.32 10.80 ± 1.44 0.776
VTA 12.96 ± 1.63 10.96 ± 1.39 0.245
HC 5.29 ± 0.75 5.67 ± 0.72 0.663
 
စားပွဲတင် 2Sub-နာတာရှည် ghrelin ကုသမှု Met ၏ ir အဆင့်ဆင့်ပြောင်းလဲပစ်ဘူး5-enkephalin-Arg6ဖီ7 (MEAP), dynorphin B က (DynB) သို့မဟုတ် Leu-enkephalin-Arg6 စုံစမ်းစစ်ဆေးအကျိုးကို related ဒေသများတွင်မဆို (LeuArg), ဆိုလိုသည်မှာ။ အဆိုပါ ventral tegmental ဧရိယာ (VTA), amygdala (Amy), striatum (STR), prefrontal cortex (PFC) နှင့် hippocampus (HC) ။ အားလုံးတန်ဖိုးများ± SEM ဆိုလိုကိုယ်စားပြုသည်။
  Ghrelin ယာဉ် p-Value
  ir MEAP အဆင့်ဆင့်
Amy 12.00 ± 3.91 15.46 ± 3.02 0.517
STR 43.59 ± 7.24 61.15 ± 12.46 0.176
PFC 3.75 ± 0.46 3.17 ± 0.64 0.550
VTA 11.96 ± 1.03 10.60 ± 0.91 0.249
HC 6.75 ± 1.88 5.20 ± 1.01 0.314
  ir DynB အဆင့်ဆင့်
Amy 3.97 ± 1.09 5.42 ± 2.27 0.488
STR 11.15 ± 0.89 13.03 ± 2.41 0.434
PFC 3.23 ± 0.50 2.38 ± 0.18 0.072
VTA 5.11 ± 0.15 8.25 ± 1.59 0.070
HC 4.32 ± 0.87 3.19 ± 0.29 0.095
  ir LeuArg အဆင့်ဆင့်
Amy 9.67 ± 1.53 9.47 ± 1.29 0.928
STR 8.69 ± 0.87 8.87 ± 0.44 0.875
PFC 4.61 ± 0.47 4.47 ± 0.39 0.921
VTA 8.35 ± 1.04 6.99 ± 0.42 0.407
HC 4.97 ± 0.50 3.47 ± 0.41 0.086
 

 

 

 

4 ။ ဆွေးနွေးချက်

ပစ္စုပ္ပန်လေ့လာမှုနောက်ထပ် orexigenic peptide ၏ဇီဝကမ္မအခန်းကဏ္ဍဆုလာဘ်စည်းမျဉ်းများပါဝင်သည်သောအယူအဆထောက်ခံပါတယ်။ အမှန်စင်စစ်ကျွန်တော်တစ်ဦး GHS-R1A ရန်၏အရံအုပ်ချုပ်ရေး, တစ်ဦး locomotor ဆွစေ NAc အတွက် dopamine အဆင့်ဆင့်တိုးမြှင့်ခြင်းနှင့်ကြွက်တစ် conditional ရာအရပျ preference ကိုသွေးဆောင်ရန်မော်ဖင်းအကိုက်များ၏စွမ်းရည်ကို attenuates ကြောင်းပြသခဲ့သည်။ ငါတို့သည်လည်းခွဲနာတာရှည် JMV2959 တွေ့ရှိခဲ့ပေမယ့် ghrelin, ကုသမှုအားဖြည့်ထိန်းညှိရန်အချက်ပြ ghrelin များ၏စွမ်းရည်ကို opioid peptides ပါဝင်စေခြင်းငှါပထမဦးဆုံးသက်သေအထောက်အထားများကို striatum အတွက် hippocampus နှင့် LeuArg အတွက် DynB, အ VTA အတွက် MEAP ၏ ir တစ်ရှူးအဆင့်ဆင့်တိုးမြှင့်မပေး ။

ဤနေရာတွင်တင်ပြသောအချက်အလက်များအရ GHS-R1A ၏ရန်လိုမှုများသည် morphine စွမ်းရည်ကိုကြွက်များတွင် mesolimbic dopamine system ကိုသက်ဝင်စေနိုင်သည်ကိုပြသသည်။ အညီ JMV2959 သည်မော်ဖင်းအကိုက်၏ dacamine ၏ extracellular အဆင့်ကိုတိုးမြှင့်နိုင်ခြင်းနှင့်ကြွက်များတွင်အမူအကျင့်များဖြစ်ပေါ်စေခြင်းအားတားဆီးနိုင်ကြောင်းပြသထားသည့်တွေ့ရှိချက်များအရတွေ့ရှိရသည် (Sustkova-Fiserova et al ။ , 2014) ။ ကူညီပံ့ပိုးမှုပေးသောဗဟို ghrelin အုပ်ချုပ်ရေးသည်ကြွက်များအားကိုယ်ပိုင်အုပ်ချုပ်ခွင့်ရသည့်ဘိန်းဖြူများတွင်တိုးတက်သောအချိုးအစားအားဖြည့်ခြင်းဇယားတွင် breakpoint ကိုတိုးမြှင့်သည်။ သို့သော်တက်ကြွသောလီဗာပုံသဏ္theာန်များမဟုတ်ပါ (Maric et al ။ , 2012) ။ ghrelin အချက်ပြမှုသည်မူးယစ်ဆေးစွဲမှုကိုအခြေခံသည်ဟူသောအငြင်းပွားမှုကို JMV2959 သည်ကြွက်များတွင်အရက်ကိုစားသုံးရန်လှုံ့ဆော်ခြင်းနှင့် amphetamine, ကိုကင်းနှင့်နီကိုတင်းထုတ်လုပ်မှုတို့၏အကျိုးကျေးဇူးကိုလျော့နည်းစေကြောင်းတွေ့ရှိရသောတွေ့ရှိချက်များကထပ်မံထောက်ခံသည်။ ပြန်လည်သုံးသပ်ရန်အတွက် Engel နှင့် Jerlhag (1) ကိုကြည့်ပါ။ ghrelin နှင့်ဆက်စပ်သောဗီဇများရှိ polymorphisms များသည်အရက်၊ ဆေးလိပ်သောက်ခြင်းနှင့် amphetamine စားသုံးခြင်းနှင့်ဆက်စပ်နေသည် (ပြန်လည်သုံးသပ်မှုကို Engel နှင့် Jerlhag (2014) တွင်ကြည့်ပါ) ။

Sub-နာတာရှည် JMV2959 ကုသမှုပြီးနောက်တိုးမြှင့်သည့် striatum အတွက် opioid peptides အဆင့်အ VTA နှင့် hippocampus နှင့်အတူပစ္စုပ္ပန်တွေ့ရှိချက် opioid peptides နှင့် ghrelin အချက်ပြအကြားပထမဦးဆုံးအကြိမ် interaction ကအတှကျအကြံပြုအပ်ပါသည်။ အဆိုပါ endogenous opioids opioids အားဖြင့်သွေးဆောင်ဒါပေမယ့်လည်းအခြားအအလွဲသုံးစားမှုနှင့်သဘာဆုလာဘ်၏မူးယစ်ဆေးနှင့်ထပ်ခါတလဲလဲမူးယစ်ဆေးထိတွေ့ပြီးနောက်မြင်ကြရသပ္ပါယ်လုပ်ငန်းစဉ်များတွင်မသာ, အကြိုးသက်ရောက်မှုများတွင်ပတ်သက်သည်ဟုယူဆရနေကြသည် (Trigo et al ။ , 2010, ဗန် Ree et al ။ , 2000) ။ အမှန်စင်စစ်အဆိုပါ mesolimbic dopamine စနစ်၏လှုပ်ရှားမှုဟာ VTA နှင့် NAc နှစ်ခုစလုံးအဆင့်မှာ endogenous opioids နေဖြင့်စည်းမျဉ်းသတ်မှတ်တာဖြစ်ပါတယ် (Hirose et al ။ , 2005, Spanagel et al ။ , 1992) နှင့်အရေးယူဆောင်ရွက်ချက်များကိုတိုက်ရိုက်သို့မဟုတ်သွယ်ဝိုက်ဖြစ်စေဖြစ်ပြခဲ့ကြ အခြားအက transmitter (Charbogne et al ။ , 2014) ၏မော်ဂျူမှတဆင့်။

ကျနော်တို့ခွဲနာတာရှည် JMV2959 ကုသ VTA အတွက် MEAP ၏အဆင့်ဆင့်တိုးမြှင့်ကြောင်းဤနေရာတွင်တွေ့ရှိခဲ့ပါတယ်။ MEAP သီးသန့် proenkephalin ကနေဆင်းသက်လာတာဖြစ်ပါတယ်နှင့်အဓိကအားဖြင့်δ-opioid receptors ကိုသက်ဝင်သည်ဟု proenkephalin peptides တစ်အမှတ်အသားအဖြစ်အသုံးပြုခဲ့သည်။ ကျနော်တို့ JMV2959 ကုသမှုအပြီးတွင် VTA အတွက် endogenous MEAP ၏တိုးမြှင့်အဆင့်ဆင့်ပြီးနောက်အောက်ပါမြင်ပြီလျှော့ချမော်ဖင်းအကိုက်-သွေးဆောင်သက်ရောက်မှုအထောက်အကူပြုစေခြင်းငှါအရာ, mesoaccumbal dopamine အာရုံခံ (ဂျွန်ဆင်နှင့်မြောက်, 1992) ၏ဂါဘမြို့သား-တားစီးကိုလျော့ချဖို့မော်ဖင်းအကိုက်မယ့်စွမ်းရည်ကိုတားဆီးစေခြင်းငှါ hypothesise JMV2959 ။ Support, GHS-R1A အဆိုပါ VTA အတွက် GABAergic interneurons ပေါ်တွင်တည်ရှိပြီးဖြစ်ကြောင်း (Abizaid et al ။ , 2006) ။ ထို့ပြင်ယခင်လေ့လာမှုများ, JMV2959 ၏အချင်းချင်းအပြန်အလှန် VTA ပြုတ်ရည်ကိုပြသကြ မှတဆင့် အမည်မသိယန္တရားများ, (Skibicka et al ။ , 2011) ကြွက်များတွင် ghrelin-mediated sucrose စားသုံးမှုအဖြစ် ghrelin-သွေးဆောင်ဆုလာဘ် (Jerlhag et al ။ , 2011) attenuates, ventral tegmental GHS-R1A ဆုလာဘ်စည်းမျဉ်းများအတွက်အရေးကြီးသောဖြစ်ကြောင်းအကြံပြုအပ်ပါသည်။ ထိုကဲ့သို့သောရန်တွေ့ခြင်းအဘို့အထောက်ခံမှုခုနှစ်တွင်မော်ဖင်းအကိုက်၏အကြိုးဂုဏ်သတ္တိများဖျန်ဖြေ, ထိုကဲ့သို့သော galanin နှင့် orexin အဖြစ် peptides ထိန်းညှိသောအခြားငတ်မွတ်ခေါင်းပါးမှု, ဖေါ်ပြခြင်းတွေ့ရှိချက်များမှာ မှတဆင့် အဆိုပါ VTA (နာရီတာ et al ။ , 2006, ရစ်ချတ်ဆန်နှင့် Aston-ဂျုံးစ်, 2012) အတွင်းဒေသခံယန္တရားများ။

အဆိုပါ striatum တှငျကြှနျုပျတို့ Sub-နာတာရှည် JMV2959 မော်ဖင်းအကိုက်-သွေးဆောင် conditional ရာအရပျ preference ကို attenuate မှ JMV2959 များ၏စွမ်းရည်, dopamine လွှတ်ပေးရန်နှင့် locomotor ဆွတိုးမြှင် accumbal δ-အပေါ်အနည်းဆုံးအစိတ်အပိုင်းတစ်ရပ်အတွက်မူတည်ကြောင်းအကြံပြု, LeuArg ၏ ir အဆင့်ဆင့်တိုးမြှင့်ကြောင်းတွေ့ရှိရ opioid အဲဒီ receptor လှုပ်ရှားမှု။ တိုးမြှင့် LeuArg အဆင့်ဆင့် enkephalins ဖို့ဒါမှမဟုတ် LeuArg သို့ပျက်စီးခြင်းအားဖြင့်နောက်တော်သို့လိုက်တိုးမြှင့် dopamine တစ်တုံ့ပြန်မှု, အဖြစ် NAc အတွက်တိုးမြှင့် Dyn လွှတ်ပေးရန်ထံမှ peptides dynorphin ၏တိုးလာ enzymatic ပြောင်းလဲခြင်းကနေဖြစ်စေနိုင်တယ်။ ယခင်လေ့လာမှုများ mesolimbic dopamine စနစ်၏လှုပ်ရှားမှုစည်းမျဉ်းသတ်မှတ်ကြောင်းပြသကြပါပြီဆိုသော်ငြား မှတဆင့် κ-opioid အဆိုပါ NAc (Spanagel et al ။ , 1992) တွင် receptors နှင့် endogenous κ-opioid receptors mesoaccumbal dopamine neurotransmission တစ်ဦးလုပ်သူများတားစီးပေး NAc အတွက် dopamine ၏ကင်းသွေးဆောင်လွှတ်ပေးရန် attenuates (Chefer et al ။ , 2005), ကျွန်တော်မ JMV2959 အဆိုပါ striatum အတွက် ir DynB အဆင့်ဆင့်ပွောငျးလဲဖော်ပြသည်။ ထို့ကြောင့်, နောက်ထပ်လေ့လာမှုများ GHS-R1A ဆန့်ကျင်ဘက်ဖြစ်ခြင်းနှင့် dynorphins အကြားအပြန်အလှန် elucidate မှ peptides prodynorphin အပေါ်မျက်ခြေမပြတ်နေကြသည်။

ပစ္စုပ္ပန်လေ့လာမှုမှာငါတို့သည်လည်း JMV2959 ကုသမှုသိသိသာသာ hippocampal DynB ၏အဆင့်ဆင့်တိုးပွါးကြောင်းပြသခဲ့သည်။ Ghrelin, မှတ်ဉာဏ်စုစည်းပြီးအဖြစ် dendritic ကျောရိုးဖွဲ့စည်းရေးတိုးပွါးရေရှည်အလားအလာထုတ်ပေးခြင်းနှင့်မှတ်ဉာဏ်ပံ့ပိုး induces မှတဆင့် hippocampal GHS-R1A ကြွက်များတွင် (Carlini et al ။ , 2010, Diano et al ။ , 2006) ။ ထိုမှတပါး, GHS-R1A နောက်ကောက်ကြွက်ရိုင်းအမျိုးအစားကြွက်နှင့်နှိုင်းယှဉ်လျှင်အဆိုပါမောရစ်ရေဝင်္စမ်းသပ်မှုနှင့်ကွောကျမကျအေးစက်ပါရာဒိုင်းအတွက်နှောင့်အယှက် Contextual မှတ်ဉာဏ်အတွက်တိုးတက်လာသော Spatial မှတ်ဉာဏ်ဖော်ပြရန် (Albarran-Zeckler et al ။ , 2012) ။ , DynB အပါအဝင် peptides, Dynorphin hippocampus အတွက်ပေါများဖြစ်ကြပြီးသူတို့ရေရှည်-အလားအလာ attenuate (Chavkin et al ။ , 1985, Wagner et al ။ , 1993) အဖြစ်ကောင်းစွာအဖြစ်ကြွက်များတွင်ချို့ယွင်း Spatial သင်ယူမှု (Sandin et al ။ , 1998) ။ ကျနော်တို့ထို့ကြောင့် GHR-R1A ရန် hippocampal ရေရှည်အလားအလာဟန့်တားသဖြင့်ဆုလာဘ်များမှတ်ဉာဏ် attenuate စေခြင်းငှါ hypothesise မှတဆင့် DynB ၏ activation ။ စုပေါင်းအဲဒီဒေတာရာ JMV2959 နေဖြင့်ဝတ္ထုအလားအလာယန္တရားသည် မှတဆင့် opioid peptides အားဖြည့်ပြောင်းလဲစေနိုင်သည်။ သို့သော် opioid receptors ကျယ်ပြန့်သည်အခြားဒေသများ, ပစ္စုပ္ပန်လေ့လာမှုမှာမပါဝင်ကြောင်းအကြံပြုသည်ဦးနှောက်အတွင်းဖြန့်ဝေနေကြသည်, GHS-R1A စည်းမျဉ်းသတ်မှတ်မော်ဖင်းအကိုက်-သွေးဆောင်ဆုလာဘ်တွင်ပါဝင်ပတ်သက်နိုင်ပါသည်။ ဥပမာအားဖြင့်, ghrelin-သွေးဆောင်အစားအစာစားသုံးမှုအဖြစ် sucrose အဘို့အနှိပ်လီဗာတစ်κ-opioid အဲဒီ receptor ရန်၏အလယ်ပိုင်းသို့မဟုတ်အချင်းချင်းအပြန်အလှန် hypothalamic အုပ်ချုပ်မှုလျှော့ချဖြစ်ပါတယ် (ရိုမီယို-Pico et al ။ , 2013) ။ သို့သော်အခြားသောဒေသများရှိ opioid peptides ၏အခန်းကဏ္ဍကိုလာမည့်လေ့လာမှုများအတွက် elucidated ရန်လိုအပ်ပါသည်။

ဒီ peptides အပေါ် JMV2959 တစ်ဦးဖြစ်နိုင်သမျှအကျိုးသက်ရောက်ထွက်မအုပ်စိုးလို့မရဘူးဒါကြောင့် endogenous μ-receptor ligands, endomorphins နှင့် beta ကို-နဲ့အတူ Endorphins, ဤနေရာတွင်ဆန်းစစ်မခံခဲ့ရပါ။ အမှန်စင်စစ်မော်ဖင်းအကိုက်၏အကြိုးဂုဏ်သတ္တိများμ-opioid အဆိုပါ VTA အတွက် receptors အဖြစ် NAc ပါဝင်ပတ်သက်နေ (Hirose et al ။ , 2005, ဂျွန်ဆင်နှင့်မြောက်, 1992, Murakawa et al ။ , 2004, Yoshida et al ။ , 1999) ။ သို့သော်တစ်ဦးμ-receptor ရန် ghrelin-သွေးဆောင်အစားအစာစားသုံးမှု attenuated ပါဘူး (Naleid et al ။ , 2005) မဟုတ်သလို ghrelin-သွေးဆောင် locomotor ဆွနှင့် accumbal dopamine လွှတ်ပေးရေး (Jerlhag et al ။ , 2011), အ GHSR- ၏စွမ်းရည်ခဲ့ရသည် အားဖြည့်ထိန်းညှိဖို့ 1A ရန်μ-receptors မပါဝင်ပါဘူး။ အခြားတစ်ဖက်တွင်, JMV2959 သူတို့ GHSR-1A ရန်အားဖြင့်သွေးဆောင်သက်ရောက်မှုများတွင်ပါဝင်ပတ်သက်စေခြင်းငှါဖေါ်ပြခြင်း proenkephalin နှင့် prodynorphin ကနေဆင်းသက်လာ opioid peptides အကျိုးသက်ရောက်စေခဲ့တယျ။

ယခင်လေ့လာမှုများ (ပြန်လည်သုံးသပ်အိန်ဂျယ်နှင့် Jerlhag (2008) ကိုကြည့်ပါ) စနစ်တကျ ghrelin အုပ်ချုပ်ရေးဆုလာဘ် (Jerlhag, 2014) ကိုဖြစ်ပေါ်စေသည်အဖြစ်စွဲလမ်းမူးယစ်ဆေးဝါးများ၏အကြိုးဂုဏ်သတ္တိများပိုကောင်းစေပါတယ်ကြောင်းပြသကြပေမယ့်ကျနော်တို့ကဒီမှာခွဲနာတာရှည် ghrelin ကုသမှုပြောင်းလဲမပြုခဲ့ကြောင်းကိုပြသ အဆိုပါလေ့လာခဲ့ဆုလာဘ်နှင့်ဆက်စပ်သောဒေသများတွင်မဆိုအတွက် opioids peptides ၏ ir တစ်ရှူးအဆင့်ဆင့်။ စနစ် ghrelin အုပ်ချုပ်ရေး hypothalamic ဒေသများရှိက c-fos စကားရပ် actives, ဒါပေမယ့်မရ mesolimbic နှင့် hippocampal ဒေသများရှိ (Pirnik et al ။ , 2011) နှင့် binding ၏ချောင်းတံဆိပ်ကပ် ghrelin Schaeffer et al (ထို hypothalamus ၏အစားအသောက်စည်းမျဉ်းအာရုံခံမှကန့်သတ်သည်။ , 2013 ) ။ အဆိုပါ hypothalamus အတွက်၏သဲလွန်စပမာဏကနေ exept, ထို ghrelin ဖေါ်ပြခြင်းတွေ့ရှိချက်နှင့်အတူခေါ်ဆောင်သွား, ရံ ghrelin အုပ်ချုပ်ရေး (Furness et al အောက်ပါပိုမိုနက်ရှိုင်းဦးနှောက်ဧရိယာများတွင်တွေ့ရှိရနိုင်မှာမဟုတ်ဘူး။ , 2011, Grouselle et al ။ , 2008, Sakata et al ။ , 2009 ), စနစ်တကျ ghrelin အကျိုးကို system ကိုမြှင့်လုပ်ဆောင်သောဖြစ်နိုင်ခြေပေါ်ပေါက် မှတဆင့် endogenous opioids ၏လွတ်လပ်သောသွယ်ဝိုက်ယန္တရားများ။ Support, ghrelin-သွေးဆောင် accumbal dopamine လွှတ်ပေးရန်အထက် orexigenic hypothalamic အချက်ပြ (Cone et al ။ , 2014) လိုအပ်ရံ ghrelin အုပ်ချုပ်ရေး (။ လီယွန် et al 2008) ကြွက်များတွင်အရက်စားသုံးမှုပြောင်းလဲပစ်နှင့်အရံ ghrelin ၏ကြားနေအရက် attenuate ပါဘူးပါဘူး ကြွက်များတွင်ကြွက်သို့မဟုတ်အရက်စားသုံးမှုအတွက် -induced ဆုလာဘ် (Jerlhag et al ။ , စာနယ်ဇင်းအတွက်) ။ ghrelin ၏ Sub-နာတာရှည်အုပ်ချုပ်ရေး opioids peptides ၏ ir တစ်ရှူးအဆင့်ဆင့်တိုးပွါးကြောင်းဖြစ်နိုင်ခြေသို့သော်ဒီလာမည့်လေ့လာမှုများထဲမှာအသေးစိတ်စုံစမ်းစစ်ဆေးခံရဖို့လိုအပ်ကြောင်းထည့်သွင်းစဉ်းစားရပါမည်။

တစ်ဦးသောအခြေအနေများအရပျကို preference ကိုသွေးဆောင်ဖို့နှိုးဆွစေစွဲလမ်းမူးယစ်ဆေးနိုင်စွမ်း, dopamine လွှတ်ပေးရန်နှင့်တရင်းတနှီးစွဲလမ်းမူးယစ်ဆေးဝါးများ၏အားဖြည့်ဂုဏ်သတ္တိများနှင့်ဆက်စပ်နေကြသည်နှင့်ဤ parameters တွေကိုပုစွဲလုပ်ငန်းစဉ် (ပညာရှိ, 2004) ၏အစိတ်အပိုင်းတစ်ခုဖွဲ့စည်းနိုင်ရန်စဉ်းစားနေကြသည်။ ကျနော်တို့ကဒီမှာ JMV2959 ကျနော်တို့ GHS-R1A စွဲလုပ်ငန်းစဉ်များတွင်အရေးပါသောအခန်းကဏ္ဍစေခြင်းငှါ hypothesise ကြွက်များတွင်ဤဆုလာဘ် parameters တွေကို attenuates နှင့် endogenous opioids ကဤလုပ်ငန်းစဉ်များတွင်ပါဝင်ပတ်သက်နေကြသည်ကြောင်းကိုတွေ့ရှိရကြောင်းပေးတော်မူ၏။ စုပေါင်းသည်ဤဒေတာ GHS-R1A ရန်မူးယစ်ဆေးမှီခို၏ကုသမှုအဖြစ် elucidated သင့်ကြောင်းညွှန်ပြ။

ရန်ပုံငွေအရင်းအမြစ်၏အခန်းက္ပ

အဆိုပါ Sahlgrenska တက္ကသိုလ်ဆေးရုံ, အရက်ကနေ je နှင့် EJ ဆှီဒငျသုတေသနကောင်စီ (Grant ကမျှ။ 2011-4646, 2009-2782 နှင့် 2011-4819) မှထောက်ပံ့ငွေကထောက်ခံနေကြတယ်, ဆှီဒငျဦးနှောက်အခြေခံအုတ်မြစ်, LUA / ALF (မျှပေးသနား။ 148251) သုတေသနဆှီဒငျအရက်လက်လီအရောင်းလက်ဝါးကြီးအုပ်၏ကောင်စီနှင့် Adlerbertska, Fredrik နှင့် Ingrid Thuring ၏အမြစ်, Nilsson, Längmanska, Torsten နှင့် Ragnar Söderberg, Wilhelm နှင့်မာတီ Lundgren, NovoNordisk, Knut နှင့်အဲလစ် Wallenberg, Magnus Bergvall, Anérs, Jeansons, Ake Wiberg ဆုတ် ဆေးပညာ, ဆှီဒငျ Society က, ဆေးဘက်ဆိုင်ရာသုတေသနနှင့်ဂိုစိတ်ရောဂါကုသမှုသုတေသနဖောင်ဒေးရှင်းမှအဘို့အဆွီဒင် Society က။ ဆှီဒငျအရက်လက်လီမိုနိုပိုလီနှင့်ဆွီဒင်သုတေသနကောင်စီ (K2012-61X-22090-01-3) ၏အရက်သုတေသနကောင်စီတွင်ထောက်ခံခဲ့ကြသည်။ အဆိုပါရန်ပုံငွေအရင်းအမြစ်များကိုလေ့လာမှုဒီဇိုင်းအတွက်, ဒေတာများစုဆောင်းခြင်း, ခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာနှင့်အနက်ထဲမှာအစီရင်ခံစာ၏အရေးအသား၌၎င်း, data ကိုထုတ်ဝေဖို့ဆုံးဖြတ်ချက်မအခန်းကဏ္ဍခဲ့

 

 

 

မျှဝေသူများ

Jae လေ့လာမှုဒီဇိုင်းနှင့်လက်ရေးမူများမှာတွေ့နိုင်ပါတယ်ရေးသားခဲ့သည်။ အလုပ်အပေါ်လက်ဖျော်ဖြေတစ်စိတ်တစ်ပိုင်း IN, လက်ရေးမူများမှာတွေ့နိုင်ပါတယ်ရေးသားခဲ့သည်, ဒေတာခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာ။ EJ, လေ့လာမှုထုတ်လုပ်ထားတဲ့ protocol ကိုရေးသားခဲ့သည်, စာပေရှာဖွေရေးစီမံခန့်ခွဲ, ခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာနှင့်စတငျခဲ့စာရင်းအင်းခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာနှင့်လက်ရေးမူများမှာတွေ့နိုင်ပါတယ်၏ပထမမူကြမ်းကရေးသားခဲ့သည်။ အားလုံးစာရေးဆရာများမှလှူဒါန်းခဲ့ခြင်းနှင့်နောက်ဆုံးလက်ရေးမူများမှာတွေ့နိုင်ပါတယ်အတည်ပြုခဲ့ကြသည်။

 

 

 

 

အကျိုးစီးပွားပဋိပက္ခ

EJ အဆိုပါ Novo Nordisk ဖောင်ဒေးရှင်းမှထံမှဘဏ္ဍာရေးအထောက်အပံ့ကိုလက်ခံရရှိခဲ့သည်။ ဤသည်ဝေမျှခြင်းကို data နဲ့ပစ္စည်းများအပေါ်ဂျာနယ်များမူဝါဒများမည်သည့်ရန်စာရေးသူ '' လိုက်နာမှုပြောင်းလဲပစ်မထားဘူး။ ကျန်ရှိနေသေးသောစာရေးဆရာများအကျိုးစီးပွားမျှပဋိပက္ခကြေညာ။

 

 

ကျေးဇူးတင်လွှာ

Britt-Mari အဘိဓါန် Larsson, Kenn Johannessen, Qin Zhou နှင့် Lova Segerströmကျေးဇူးတင်လျက်ကျွမ်းကျင်သူနှင့်တန်ဖိုးရှိသောနည်းပညာပိုင်းဆိုင်ရာအကူအညီအတွက်အသိအမှတ်ပြုထားပါသည်။ အဆိုပါ GHS-R1A ရန် JMV2959 Æterna Zentaris အားဖြင့်ထောက်ပံ့ခဲ့သည်။ ပါမောက္ခဂျင်း Martinez ဒေါက်တာ Jean-Alain Fehrentz JMV2959 များ၏ပေါင်းစပ်မှုအတွက်အသိအမှတ်ပြုကြသည်

 

ကိုးကား

  1. Abizaid, အေ, လျူ, ZW, Andrews က, ZB, Shanabrough, အမ်, Borok, အီး, Elsworth, JD, Roth, RH အ, Sleeman, မဂ္ဂါဝပ်, Picciotto, MR, Tschop, MH, Gao, xB နှင့် Horvath, TL အစာစားချင်စိတ်မြှင့်တင်နေချိန်တွင် Ghrelin midbrain dopamine အာရုံခံများ၏လှုပ်ရှားမှုများနှင့် Synaptic input ကိုအဖွဲ့အစည်းက modulates ။ ဂျေ Clin ။ စုံစမ်းစစ်ဆေးမှု။ 2006; 116: 3229-3239
  2. Albarran-Zeckler, RG, Brantley, AF နှင့်စမစ်, RG ကြီးထွားဟော်မုန်း secretagogue အဲဒီ receptor (GHS-R1a) ကြွက် Contextual မှတ်ဉာဏ်အတွက်တိုးတက်လာသော Spatial memory နဲ့လိုငွေပြမှုပြနောက်ကောက်။ ပြုမူနေ။ ဦးနှောက် Res ။ 2012; 232: 13-19
  3. အပိုဒ်အတွက်ကြည့်ရန် 
  4. အပိုဒ်အတွက်ကြည့်ရန် 
  5. အပိုဒ်အတွက်ကြည့်ရန် 
  6. အပိုဒ်အတွက်ကြည့်ရန် 
  7. အပိုဒ်အတွက်ကြည့်ရန် 
  8. အပိုဒ်အတွက်ကြည့်ရန် 
  9. အပိုဒ်အတွက်ကြည့်ရန် 
  10. အပိုဒ်အတွက်ကြည့်ရန် 
  11. အပိုဒ်အတွက်ကြည့်ရန် 
  12. အပိုဒ်အတွက်ကြည့်ရန် 
  13. အပိုဒ်အတွက်ကြည့်ရန် 
  14. အပိုဒ်အတွက်ကြည့်ရန် 
  15. အပိုဒ်အတွက်ကြည့်ရန် 
  16. အပိုဒ်အတွက်ကြည့်ရန် 
  17. အပိုဒ်အတွက်ကြည့်ရန် 
  18. အပိုဒ်အတွက်ကြည့်ရန် 
  19. အပိုဒ်အတွက်ကြည့်ရန် 
  20. အပိုဒ်အတွက်ကြည့်ရန် 
  21. အပိုဒ်အတွက်ကြည့်ရန် 
  22. အပိုဒ်အတွက်ကြည့်ရန် 
  23. အပိုဒ်အတွက်ကြည့်ရန် 
  24. အပိုဒ်အတွက်ကြည့်ရန် 
  25. အပိုဒ်အတွက်ကြည့်ရန် 
  26. အပိုဒ်အတွက်ကြည့်ရန် 
  27. အပိုဒ်အတွက်ကြည့်ရန် 
  28. အပိုဒ်အတွက်ကြည့်ရန် 
  29. အပိုဒ်အတွက်ကြည့်ရန် 
  30. အပိုဒ်အတွက်ကြည့်ရန် 
  31. အပိုဒ်အတွက်ကြည့်ရန် 
  32. အပိုဒ်အတွက်ကြည့်ရန် 
  33. အပိုဒ်အတွက်ကြည့်ရန် 
  34. အပိုဒ်အတွက်ကြည့်ရန် 
  35. အပိုဒ်အတွက်ကြည့်ရန် 
  36. အပိုဒ်အတွက်ကြည့်ရန် 
  37. အပိုဒ်အတွက်ကြည့်ရန် 
  38. အပိုဒ်အတွက်ကြည့်ရန် 
  39. အပိုဒ်အတွက်ကြည့်ရန် 
  40. အပိုဒ်အတွက်ကြည့်ရန် 
  41. အပိုဒ်အတွက်ကြည့်ရန် 
  42. အပိုဒ်အတွက်ကြည့်ရန် 
  43. အပိုဒ်အတွက်ကြည့်ရန် 
  44. အပိုဒ်အတွက်ကြည့်ရန် 
  45. အပိုဒ်အတွက်ကြည့်ရန် 
  46. အပိုဒ်အတွက်ကြည့်ရန် 
  47. အပိုဒ်အတွက်ကြည့်ရန် 
  48. Carlini, VP, ဖာရ, MF, Salde, အီး, Schioth, HB, Ramirez, oa နှင့်က de Barioglio, SR Ghrelin သွေးဆောင်မှတ်ဉာဏ်ပံ့ပိုး hippocampal dentate gyrus အတွက် LTP မြှင့်တင်ရန်တံခါးခုံအတွင်းနိုက်ထရစ်အောက်ဆိုဒ် synthase activation နှင့်ကျဆင်းခြင်း implicates ။ Physiol ။ ပြုမူနေ။ 2010; 101: 117-123
  49. Charbogne, P. , Kieffer, BL နှင့် Befort, K. မူးယစ်ဆေးဝါးအလွဲသုံးစားမှု mouse ကိုမော်ဒယ်များအတွက် Opioid အဲဒီ receptor နှင့် peptide ဗီဇနောက်ကောက်: စွဲသုတေသနအတွက် Vivo အတွက်မျိုးဗီဇချဉ်းကပ်၏ 15 နှစ်ပေါင်း။ Neuropharmacology ။ 2014; 76: 204-217
  50. Chavkin, C တို့, shoemaker, WJ, McGinty, JF, Bayon, အေနှင့် Bloom, FE ကြွက် hippocampus အတွက် prodynorphin နှင့် proenkephalin neuropeptide စနစ်များစရိုက်လက္ခဏာတွေ .. ဂျေ neuroscience ။ 1985; 5: 808-816
  51. Chefer, VI ကို, Czyzyk, တီ, Bolan, EA ၏, Moron, ဂျေ, Pintar, je နှင့် Shippenberg, TS Endogenous Kappa-opioid အဲဒီ receptor စနစ်များကိုကင်းဖို့ mesoaccumbal dopamine ဒိုင်းနမစ်နှင့်အားနည်းချက်ထိန်းညှိ။ ဂျေ neuroscience ။ 2005; 25: 5029-5037
  52. Cone, JJ, McCutcheon, je နှင့် Roitman, MF Ghrelin ဇီဝကမ္မပြည်နယ်နှင့် phasic dopamine အချက်ပြများအကြားတစ်ဦးကို interface အဖြစ်ဆောင်ရွက်သည်။ ဂျေ neuroscience ။ 2014; 34: 4905-4913
  53. de Vries, တီဂျေနှင့် Shippenberg, TS opiate စွဲအခြေခံအာရုံကြောစနစ်များကို။ ဂျေ neuroscience ။ 2002; 22: 3321-3325
  54. Diano, အက်စ်, တတ်ကြ၏, SA, Benoit, SC, McNay, EC, da Silva သည်ဗြဲ, Horvath, ခ, Gaskin, FS, Nonaka, N. , Jaeger, LB, ဘဏ်များ, WA, Morley, je, Pinto , အက်စ်, Sherwin, RS, Xu, အယ်လ်, Yamada, ka, Sleeman, မဂ္ဂါဝပ်, Tschop, MH နှင့် Horvath, TL Ghrelin hippocampal ကျောရိုး synapses သိပ်သည်းဆနှင့်မှတ်ဉာဏ်စွမ်းဆောင်ရည်ကိုထိန်းချုပ်သည်။ နတ်။ neuroscience ။ 2006; 9: 381-388
  55. Egecioglu, အီး, Skibicka, KP, Hansson, C တို့, Alvarez-Crespo, အမ်, Friberg, PA, Jerlhag, အီး, အိန်ဂျယ်, ဂျာနှင့် Dickson, SL ခန္ဓာကိုယ်အလေးချိန်ကိုထိန်းချုပ်ဘို့ Hedonic နှင့်မက်လုံးပေးအချက်ပြမှုများ။ ဗျာ Endocr ။ Metab ။ disorders ။ 2011; 12: 141-151
  56. အိန်ဂျယ်ဂျေအေနှင့် Jerlhag, အီး pharmacotherapy များအတွက်ဂယက်: အရက်၏ pathophysiology အတွက်အူ-ဦးနှောက်ဟော်မုန်း၏အခန်းက္ပ။ CNS မူးယစ်ဆေးဝါး။ 2014; 28: 875-886
  57. Franklin, KBJ နှင့် Paxinos, G. အ Stereotaxic Coordinates အတွက်ကြွက်ဦးနှောက်။ ပညာရေးဆိုင်ရာစာနယ်ဇင်း, San Diego မှ, 1997
  58. Furness, JB, Hunne, ခ, Matsuda, N. , ယဉ်, အယ်လ်, Russo, ဃ, Kato, ဗြဲ, Fujimiya, အမ်, ပက်တာ, အမ်, McLeod, ဂျေ, Andrews က, ZB နှင့် Bron , R. ကြွက်နှင့်ကြွက်များ၏ဗဟိုအာရုံကြောစနစ်အတွက် ghrelin ၏ရှေ့မှောက်တွင်၏စုံစမ်းစစ်ဆေးရေး။ neuroscience ။ 2011; 193: 1-9
  59. Grouselle, ဃ, Chaillou, အီး, Caraty, အေ, Bluet-Pajot, MT, Zizzari, P. , Tillet, Y. နှင့် Epelbaum, ဂျေ သိုးတို့အတွက်တိုးတက်မှုနှုန်းဟော်မုန်းလျှို့ဝှက်ချက်များနှင့်အစားအစာစားသုံးမှုနှင့် ပတ်သက်. Pulsatile cerebrospinal fluid နှင့် plasma ghrelin ။ ဂျေ Neuroendocrinol ။ 2008; 20: 1138-1146
  60. Hirose, N. , Murakawa, K. , Takada, K. , Oi, Y. , ဆူဇူကီး, တီ, Nagase, အိပ်ချ်, Cool, AR နှင့် Koshikawa, N. mu- နှင့်မြစ်ဝကျွန်းပေါ်-opioid receptors အကြားဆက်သွယ်မှုသည်, အထူးသဖြင့် putative delta1- နှင့် delta2-opioid receptors သည်နျူကလိယ accumbens အတွက် dopamine လွှတ်ပေးရန်မြှင့်တင်ရန်။ neuroscience ။ 2005; 135: 213-225
  61. Jerlhag, အီး ghrelin ၏ system administrator conditional ရာအရပျ preference ကို induces နှင့် accumbal dopamine လှုံ့ဆော်။ စှဲလမျးသူ။ Biol ။ 2008; 13: 358-363
  62. Jerlhag, အီး, Egecioglu, အီး, Dickson, SL, ်နှင့်အိန်ဂျယ်ဂျေအေ အဆိုပါ mesolimbic dopamine စနစ်၏ ghrelin-သွေးဆောင် activation ၏ Glutamatergic စည်းမျဉ်း။ စှဲလမျးသူ။ Biol ။ 2011; 16: 82-91
  63. Jerlhag, အီး, Egecioglu, အီး, Landgren, အက်စ်, ရှာလုံ, N. , Heilig, အမ်, Moechars, ဃ, Datta, R. , Perrissoud, ဃ, Dickson, SL, ်နှင့်အိန်ဂျယ်ဂျေအေ အရက်ဆုလာဘ်ဘို့အချက်ပြအလယ်ပိုင်း ghrelin ၏လိုအပ်ချက်။ proc ။ Natl ။ Acad ။ သိပ္ပံ။ ယူအက်စ်အေ။ 2009; 106: 11318-11323
  64. Jerlhag, အီး, Ivanoff, အယ်လ်, Vater, အေ, ်နှင့်အိန်ဂျယ်ဂျေအေ Peripheral ghrelin ပျံ့နှံ့နေတဲ့ကြွက်များတွင်အရက်-သွေးဆောင်ဆုလာဘ်များနှင့်အရက်စားသုံးမှုဖျန်ဖြေမပေးပါဘူး။ အရက်။ Clin ။ Exp ။ res ။ 2014; 38: 959-968
  65. ဂျွန်ဆင်, SW နှင့်မြောက်, RA Opioids ဒေသခံ interneurons ၏ hyperpolarization အားဖြင့် dopamine အာရုံခံ excite ။ ဂျေ neuroscience ။ 1992; 12: 483-488
  66. Kojima, အမ်, Hosoda, အိပ်ချ်, နေ့စွဲ, Y. , Nakazato, အမ်, Matsuo, အိပ်ချ်, နှင့် Kangawa, K. Ghrelin အစာအိမ်ကနေကြီးထွား-ဟော်မုန်း-releasing acylated peptide ဖြစ်ပါတယ်။ သဘာဝ။ 1999; 402: 656-660
  67. Koob, gf နှင့် Le Moal, အမ် မူးယစ်ဆေးစွဲ, ဆုလာဘ်၏ dysregulation နှင့် allostasis ။ Neuropsychopharmacol ။ off ။ Publ ။ နံနက်။ Coll ။ Neuropsychopharmacol ။ 2001; 24: 97-129
  68. လီယွန်, Am, Lowery, ဥပမာ Sparta, DR နှင့်သီရဲလ်, TE မှောင်မိုက်လုပျထုံးလုပျနညျးအတွက်သောက်သုံးရေနှင့်ဆက်စပ်မြင့်မားသောအီသနောအရက်သောက်အပေါ် orexigenic နှင့် anorectic အေးဂျင့်များ၏အစားအစာရရှိမှုနှင့်အုပ်ချုပ်ရေး၏ဆိုးကျိုးများ။ အရက်။ Clin ။ Exp ။ res ။ 2008; 32: 1962-1968
  69. Maric, တီ, Sedki, အက်ဖ်, Ronfard, ခ, Chafetz, ဃ, နှင့် Shalev, U. ကြွက်များတွင်ရှာကြံဘိန်းဖြူ၏ဘိန်းဖြူ Self-အုပ်ချုပ်ရေးနှင့်အစားအသောက်ဆင်းရဲချို့တဲ့-သွေးဆောင် reinstatement အတွက် ghrelin များအတွက်တစ်ဦးကန့်အသတ်အခန်းကဏ္ဍ။ စှဲလမျးသူ။ Biol ။ 2012; 17: 613-622
  70. Morganstern, ဗြဲ, Barson, JR နှင့် Leibowitz, SF အလားတူ peptide စနစ်များအားဖြင့်မူးယစ်ဆေးဝါးနှင့်အရေးပါတယ်လို့အစားအစာ overconsumption ၏စည်းမျဉ်း။ Curr ။ မူးယစ်ဆေးဝါးအလွဲသုံးမှု။ ဗျာ 2011; 4: 163-173
  71. Murakawa, K. , Hirose, N. , Takada, K. , ဆူဇူကီး, တီ, Nagase, အိပ်ချ်, Cool, AR နှင့် Koshikawa, N. Deltorphin II ကို opioid အဲဒီ receptor-လွတ်လပ်သောယန္တရားများမှတဆင့်နျူကလိယ accumbens အတွက် dopamine ၏ extracellular အဆင့်ဆင့်ပိုကောင်းစေပါတယ်။ အီးယူအာရ်။ ဂျေ Pharmacol ။ 2004; 491: 31-36
  72. Naleid, Am, တော်ကကျေးဇူး, MK, Cummings က DE နှင့် Levine, AS Ghrelin အဆိုပါ ventral tegmental ဧရိယာနှင့်နျူကလိယ accumbens အကြား mesolimbic ဆုလာဘ်လမ်းကြောင်းထဲမှာအစာကျွေးဖြစ်ပေါ်သည်။ Peptides ။ 2005; 26: 2274-2279
  73. နာရီတာ, အမ်, Nagumo, Y. , Hashimoto, အက်စ်, နာရီတာ, အမ်, Khotib, ဂျေ, Miyatake, အမ်, Sakurai, တီ, Yanagisawa, အမ်, Nakamachi, တီ, Shioda, အက်စ်, နှင့်ဆူဇူကီး, တီ အဆိုပါ mesolimbic dopamine လမ်းကြောင်းနှင့်မော်ဖင်းအကိုက်ခြင်းဖြင့်သွေးဆောင်ဆက်စပ်အပြုအမူတွေ၏ activation အတွက် orexinergic စနစ်များတိုက်ရိုက်ပါဝင်ပတ်သက်မှု။ ဂျေ neuroscience ။ 2006; 26: 398-405
  74. Nestler, EJ စွဲလမ်းတစ်ဘုံမော်လီကျူးလမ်းကြောင်းရှိပါသလား ?. နတ်။ neuroscience ။ 2005; 8: 1445-1449
  75. Nylander, ဗြဲ, Stenfors, C တို့, Tan က-အဘယ်သူမျှမ, K. , သင်္ချာ, AA ကိုနှင့် Terenius, L. မိုက်ခရိုဝေ့ irradiation နှင့်ယင်းသို့ခေါင်းဖြတ်စီရင်အကြားတစ်ဦးနှိုင်းယှဉ်: Basal dynorphin နှင့် enkephalin ၏အဆင့်ဆင့်နှင့် peptides dynorphin အပေါ်နာတာရှည်မော်ဖင်းအကိုက်ကုသမှု၏အကျိုးသက်ရောက်မှု။ Neuropeptides ။ 1997; 31: 357-365
  76. Pirnik, Z. , Bundzikova, ဂျေ, Holubova, အမ်, Pychova, အမ်, Fehrentz, ဂျာ Martinez, ဂျေ, Zelezna, ခ, Maletinska, အယ်လ်, နှင့် Kiss, အေ Ghrelin အထီး C57BL / 6 ကြွက်တွေမှာအစားအစာစားသုံးမှုစည်းမျဉ်းနှင့်ဆက်စပ်သောဦးနှောက်ဧရိယာများတွင် Fos ပရိုတိန်းစကားရပ်အပေါ်သက်ရောက်မှု agonists ။ Neurochem ။ int ။ 2011; 59: 889-895
  77. ရစ်ချတ်ဆန်, ka နှင့် Aston-ဂျုံးစ်, G. အ ventral tegmental ဧရိယာမှပရောဂျက်တစ်ခုကို lateral hypothalamic orexin / hypocretin အာရုံခံ differential မော်ဖင်းအကိုက် preference ကိုအတူ activated နေကြသည်။ ဂျေ neuroscience ။ 2012; 32: 3809-3817
  78. ရိုမီယို-Pico, အေ, Vazquez, MJ, Gonzalez-Touceda, ဃ, Folgueira, C တို့, Skibicka, KP, Alvarez-Crespo, အမ်, ဗန် Gestel MA, Velasquez ရဲ့ဖြစ်စဉ်, DA, Schwarzer, C တို့, Herzog, အိပ်ချ်, လိုပက်ဇ်, အမ်, သွားလေ၏, RA, Dickson, SL, Dieguez, C တို့နှင့် Nogueiras, R. Hypothalamic Kappa-opioid အဲဒီ receptor ghrelin ၏ orexigenic အကျိုးသက်ရောက်မှု modulates ။ NeuropsychopHarmacol ။ off ။ Publ ။ နံနက်။ Coll ။ Neuropsychopharmacol ။ 2013; 38: 1296-1307
  79. Sakata, ဗြဲ, Nakano, Y. , Osborne-လောရင့်, အက်စ်, Rovinsky, SA, Lee က, အီး, Perello, အမ်, အန်ဒါဆင်, JG, Coppari, R. , Xiao, G. အ, ဝယျလျ, BB, Elmquist, JK နှင့် Zigman, JM တစ်ဝတ္ထု ghrelin ဆဲလ်သတင်းထောက် mouse ကို၏စရိုက်လက္ခဏာတွေ။ စည်းမျဉ်းများ။ Pept ။ 2009; 155: 91-98
  80. Sandin, ဂျေ, Nylander, ဗြဲ, Georgieva ကဂျေ, Schott, PA, Ogren, SO နှင့် Terenius, L. တစ်ဦး Kappa-opioid အဲဒီ receptor-mediated အကျိုးသက်ရောက်မှု: Hippocampal dynorphin B ကိုထိုးကြွက်များတွင် Spatial သင်ယူမှုအယှက်။ neuroscience ။ 1998; 85: 375-382
  81. Schaeffer, အမ်, Langlet, အက်ဖ်, Lafont, C တို့, Molino, အက်ဖ်, Hodson, DJ သမား, Roux, တီ, Lamarque, အယ်လ်, Verdie, P. , Bourrier, အီး, Dehouck, ခ, Baneres , JL, Martinez, ဂျေ, Mery, PF, မာရီ, ဂျေ, Trinquet, အီး, Fehrentz, ဂျာ Prevot, V. နှင့် Mollard, P. hypothalamic စာစားချင်စိတ်ကို-ပြုပြင်မွမ်းမံအာရုံခံခြင်းဖြင့် ghrelin ပျံ့နှံ့နေတဲ့၏လျင်မြန်သော sensing ။ proc ။ Natl ။ Acad ။ သိပ္ပံ။ ယူအက်စ်အေ။ 2013; 110: 1512-1517
  82. Skibicka, KP, Hansson, C တို့, Alvarez-Crespo, အမ်, Friberg, PA နှင့် Dickson, SL Ghrelin တိုက်ရိုက်အစားအစာလှုံ့ဆျောမှုတိုးမြှင့်ဖို့ ventral tegmental ဧရိယာပစ်မှတ်ထား။ neuroscience ။ 2011; 180: 129-137
  83. Spanagel, R. , Herz, အေနှင့် Shippenberg, TS ဆန့်ကျင်လုပ်သူများတက်ကြွ endogenous opioid စနစ်များ mesolimbic dopaminergic လမ်းကြောင်း modulate ။ proc ။ Natl ။ Acad ။ သိပ္ပံ။ ယူအက်စ်အေ။ 1992; 89: 2046-2050
  84. Sustkova-Fiserova, အမ်, Jerabek, P. , Havlickova, တီ, Kacer, P. နှင့် Krsiak, အမ် မော်ဖင်းအကိုက်-သွေးဆောင် accumbens dopamine လွှတ်ပေးရန်နှင့်ကြွက်များတွင်အမူအကျင့်ဆွ၏ Ghrelin အဲဒီ receptor ဆန့်ကျင်ဘက်ဖြစ်ခြင်း။ Psychopharmacology ။ 2014; 231: 2899-2908
  85. Trigo, JM, မာတင်-Garcia က, အီး, Berrendero, အက်ဖ်, Robledo, P. နှင့် Maldonado, R. အဆိုပါ endogenous opioid စနစ်က: မူးယစ်ဆေးစွဲနေတဲ့ဘုံအလွှာဟာ။ မူးယစ်ဆေးအရက်မူတည်တယ်။ 2010; 108: 183-194
  86. Tschop, အမ်, အပြုံးပုံ, DL နှင့် Heiman, ML Ghrelin ကြွက်များတွင် adiposity ဖြစ်ပေါ်သည်။ သဘာဝ။ 2000; 407: 908-913
  87. ဗန် Ree, JM, Niesink, RJ, ဗန် Wolfswinkel, အယ်လ်, ရမ်းဆေး, အဲန်အက်ဖ်, Kornet, MM, ဗန် Furth, WR, Vanderschuren, LJ, ဂဲ MA, နှင့်ဗန်တွင်း Berg က, CL Endogenous opioids နှင့်ဆုလာဘ်။ အီးယူအာရ်။ ဂျေ Pharmacol ။ 2000; 405: 89-101
  88. Wagner, JJ, Terman, GW နှင့် Chavkin, C. Endogenous dynorphins အဆိုပါ hippocampus အတွက် excitatory neurotransmission နှင့်ပိတ်ပင်တားဆီးမှု LTP သော induction တားစီး။ သဘာဝ။ 1993; 363: 451-454
  89. ပညာရှိ RA Dopamine, သင်ယူမှုနှင့်လှုံ့ဆျောမှု။ နတ်။ ဗျာ neuroscience ။ 2004; 5: 483-494
  90. ပညာရှိ RA နှင့် Bozarth, MA စွဲလမ်းတစ် psychomotor လှုံ့ဆော်သီအိုရီ။ Psychol ။ ဗျာ 1987; 94: 469-492
  91. Yoshida, Y. , Koide, အက်စ်, Hirose, N. , Takada, K. , Tomiyama, K. , Koshikawa, N. နှင့်အေးမြ AR Fentanyl ကြွက်နျူကလိယအတွက် dopamine လွှတ်ပေးရန်တိုးပွါး accumbens: mesolimbic mu- နှင့်မြစ်ဝကျွန်းပေါ်-2-opioid receptors ၏ပါဝင်ပတ်သက်မှု။ neuroscience ။ 1999; 92: 1357-1365