Orexin signal (2010) ၏ဓာတုဗေဒနှင့်ဇီဝဗေဒ

ကိုသွားပါ:

ြဒပ်မဲ့သော

(စ hypocretins ကိုခေါ်) ကို orexins ပထမဦးဆုံးနှစ်ဦးကိုလွတ်လပ်သောသုတေသနအဖွဲ့များအနေဖြင့် 1998 ရှာဖွေတွေ့ရှိခဲ့ neuropeptides များမှာ^{1, 2}။ Orexins တစ်ဦးက (33 အမိုင်နိုအက်ဆစ်) နှင့် B (28 အမိုင်နိုအက်ဆစ်) တစ်ခုတည်းကို pre-လိုလားသူ orexin polypeptide မှဆင်းသက်လာကြသည်³။ သူတို့ဟာ Orexin receptor 1 နှင့် 2 (OxR1 နှင့် OxR2) လို့ခေါ်တဲ့နှစ်ဦးကိုနီးကပ်စွာဆက်နွယ်သည့် GPCRs နှင့်အတူ interaction ကနေတစ်ဆင့်သူတို့ရဲ့လုပ်ရပ်တွေကိုဖျန်ဖြေ။ OxR1 ခန့်မှန်းခြေအားဖြင့်အတူတူပင်ဆှဖှေဲ့နှင့်အတူနှစ်ဦးစလုံး peptides ချည်နှောင်သော်လည်း OxR100 Orexin B ကိုထက်အကြောင်းကို 2-ခြံပိုမိုမြင့်မားဆှဖှေဲ့နှင့်အတူ Orexin တစ်ဦးချည်နှောင်။ အဆိုပါ orexins ဦးနှောက်အများအပြားကွဲပြားခြားနားသောဒေသများမှအရာစီမံကိန်းသည် hypothalamus အတွက်အထူးပြုအာရုံကြောဆဲလ်များကထုတ်လုပ်နေကြပြီး^{4, 5}.

အကျဉ်းချုံးကိုအောက်တွင်ပြန်လည်သုံးသပ်ပါလိမ့်မည်သည့်အတိုင်းလွန်ခဲ့သောဆယ်နှစ်ကျော်ဇီဝကမ္မလေ့လာမှုများအခြားသူတွေအကြား, နို့တိုက်ကျွေးရေး, စွမ်းအင် homeostasis, အိပ်ပျော်ခြင်း / ပါတီအားသံသရာ, စွဲလမ်းနှင့်ဆုလာဘ်ရှာအပါအဝင်အရေးကြီးသောဇီဝဖြစ်စဉ်များအမျိုးမျိုးအတွက်ဗဟိုအခန်းကဏ္ဍ, ကစားခြင်းအဖြစ် orexin အချက်ပြပတ်သက်သည်ဟုယူဆရပါပြီ⁶။ အစားအသောက်များတွင်-သွေးဆောင်အဝလွန်ခြင်းနှင့်ဆီးချိုရောဂါတွင်ပါဝင်ပတ်သက်ခံရ orexin အချက်ပြများတွင်ချွတ်ယွင်းချက်များအဘို့ရှင်းလင်းစွာသက်သေအထောက်အထားရှိပါတယ်^{7, 8}, narcolepsy^{9, 10}, စိုးရိမ်ပူပန်ရောဂါစိုးရိမ်ထိတ်လန်¹¹မူးယစ်ဆေးဝါးစွဲ¹² နှင့်အယ်လ်ဇိုင်းမားရောဂါ¹³။ ထို့ကြောင့် orexin အချက်ပြ၏ခြယ်လှယ်များအတွက်အစွမ်းထက်ဒြပ်ပေါင်းများ၏ဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်ရေးအတွက်မူးယစ်ဆေးစက်မှုလုပ်ငန်းအတွက်စဉ်းစားဆင်ခြင်စရာစိတ်ဝင်စားမှုရှိပါတယ်။ နားလည်မှုအတွက်မကြာမီကတိုးတက်မှုများနှင့်ကြိုးကိုင် orexin အချက်ပြဒီနေရာမှာပြန်လည်သုံးသပ်သည်။

အိပ်စက်ခြင်းနှင့်နို့တိုက်ကျွေးရေးညှိနှိုင်းအတွက်အချက်ပြ Orexin

orexin အချက်ပြ၏အကောင်းဆုံးနားလည်သဘောပေါက်အခန်းကဏ္ဍနို့တိုက်ကျွေးခြင်းနှင့်အိပ်ပျော်ခြင်း၏ညှိနှိုင်းဖြစ်ပါတယ်။ အဆိုပါ hypothalamus အတွက် orexin ထုတ်လုပ်မှု၏အဆင့်ကိုပြောင်းပြန်အသွေးသည်ဂလူးကို့စအဆင့်ဆင့်ဆက်နွယ်နေကြောင်းဖြစ်ပါတယ် ¹⁴။ Orexin အချက်ပြအနည်းဆုံးရေတိုသက်တမ်းအတွက်ဆာလောင်မွတ်သိပ်နေတဲ့အာရုံခံစားမှု induces နှင့်ဖြစ်ကောင်း neuropeptide Y နှင့် function related ဟော်မုန်းထုတ်လုပ်သောဦးနှောက်ထဲမှာအာရုံခံသက်ဝင်အသုံးပြုပုံနို့တိုက်ကျွေးမှုအပြုအမူကိုလှုံ့ဆျော။ ထို့အပြင်ခုနှစ်, orexin အချက်ပြနို့တိုက်သတ္တဝါများအတွက်နိုးနိုးကွားကွားတစ်ပြည်နယ် inducing ၏အဓိကအစိတ်အပိုင်းဖြစ်ပါတယ်^{9, 15}။ တစ်နည်း, orexin အချက်ပြပျပိုငျခှငျ့အတွက်တိရိစ္ဆာန်များကိုဆာလောင်မွတ်သိပ်သောအခါ, သူတို့ကလည်းနိုးသော်လည်း, ဝသောအခါသူတို့အိပ်ချင်ဖြစ်နိုင်ပါသည်။ ဤသည်မွတ်သိပ်သောအခါကြောင်းတိရိစ္ဆာန်များအတွက်ကောင်းသောဇီဝကမ္မအသိ, အိပ်ပျော်နေသောမပေး, စားစရာဘို့ foraging ခံရဖို့လိုပေမည်စေသည်။

အဆိုပါ orexin ဗီဇသို့မဟုတ်တိရစ္ဆာန်ထူးဆန်းအချိန်လေးမှာပြိုလဲအပါအဝင်ထဲသို့အိပ်ပျော်ရာမသင့်လျော်ကျူးကျော်ပုံမှန်ပါတီအားအချိန်ကြုံတွေ့နေကြရသည်ရသော cataplexy နှင့်အတူလူ့ narcolepsy မှသိသိသာသာဆင်တူတဲ့ phenotype အတွက်ကြွက်ရလဒ်များကိုအတွက်အဲဒီ receptor ၏မျိုးဗီဇ ablation⁹။ အလားတူအဆိုပါ OxR2-ဖော်ပြဗီဇတစ်ခု inactivating mutation နှင့်အတူခွေးမှန်¹⁰။ သူတို့ orexin နှင့်၎င်း၏ receptors ဝှက်သောမျိုးဗီဇထဲမှာဗီဇပြောင်းလဲမှုတွေသယ်ဆောင်ကြဘူးပေမယ့်အများစုကမဟုတ်ဘဲအားလုံး, လူ့ narcoleptics သော်လည်း, မည်သို့ပင်ဆိုစေရှာဖွေ ထောက်လှမ်း. orexin ကင်းမဲ့နေသည်။ ဒါဟာဦးနှောက်ထဲမှာ orexin ထုတ်လုပ်အာရုံခံတခုတခုအပေါ်မှာ autoimmune တိုက်ခိုက်မှုကြောင့်ဖြစ်ထင်နေသည်^{16, 17}။ သို့သော်လူ့ narcolepsy အဘို့ဤ autoimmune မော်ဒယ်သက်သေပြခံရဖို့နှင့်ဘာမျှမပု putative autoimmune တုံ့ပြန်မှု၏သဘောသဘာဝနှင့် ပတ်သက်. လူသိများသည်နေဆဲဖြစ်သည်။

အရှင်အချက်ပြ orexin ၏လူသိများဇီဝဗေဒဦးနှောက်-ထိုးဖောက်မှု OxR2 agonists နိုးနိုးကွားကွားလှုံ့ဆော်သငျ့သညျမြားနှငျ့ narcolepsy ၏ကုသမှုများအတွက်အသုံးဝင်သောဖြစ်အံ့သောငှါခန့်မှန်းထားပါတယ်။ Yanagisawa နှင့်လုပ်ဖော်ကိုင်ဘက်များကဒီစိတ်ကူးကိုထောက်ပံ့သောအယူအဆစမ်းသပ်ချက်၏သက်သေထုတ်ဝေခဲ့ကြ¹⁸။ သူတို့ဟာ orexin-လစ်လပ်ကြွက်၏ဦးနှောက်ထဲသို့ orexin peptide တိုက်ရိုက် intracranial ဆေးထိုးနိုးနိုးကွားကွား၏မြင့်ပြည်နယ်အတွက်အကျိုးဆက်ကြောင့်ပြသခဲ့သည်။ ပြောင်းပြန် orexin အဲဒီ receptor ရန်အိပ်မပျော်ကုသရန်အသုံးပြုရစေခြင်းငှါ,¹⁹တစ်နာတာရှည် orexin ချို့တဲ့နှင့်အတူတိရိစ္ဆာန်များနှင့်လူသားတွင်တွေ့မြင် cataplexy ရဲ့ဖြစ်နိုင်ချေသော induction သျော, တစ်ဦးစိုးရိမ်ပူပန် (vide Infra) ဖြစ်ပါသည်။

စွဲလမ်းနှင့်အခြားရောဂါဗေဒအပြုအမူတွေအတွက်အချက်ပြ Orexin

အဆိုပါ insula ရမ္မက်နှင့်မတရားသော၏ဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်မှုအတွက်ပါဝင်ပတ်သက်ခံရဖို့လူသိများတဲ့ဦးနှောက်ဒေသတစ်ခုဖြစ်ပြီးယေဘုယျအားဖြင့်ဆုလာဘ်အပြုအမူအတွက်ပါဝင်ပတ်သက်ဖြစ်ပါသည်²⁰။ သူတို့ရဲ့အလေ့အထဆက်လက်ဆေးလိပ်သောက်၏လှုံ့ဆျောမှုအတွက်ဒီကဗျာတစ်စက်အတွက်ဦးနှောက်ရလဒ်ကဒီဒေသမှထိခိုက်ပျက်စီးမှု²¹။ ဆနျ့ကငျြ, စီးကရက်ဆေးလိပ်သောက်သူများအတွက် abstinence အဆိုပါ insula ကိုသက်ဝင်မှလူသိများသည်²²။ ဦးနှောက်၏တူညီသောဒေသမော်ဖင်းအကိုက်, ကင်းနဲ့အရက်အပြင်တွင်ပါဝင်ပတ်သက်ဆုလာဘ်-ရှာကြံအပြုအမူတွင်ပါဝင်ပတ်သက်ခံရဖို့ပုံရသည်။ Orexin ထုတ်လုပ်အာရုံခံအထူထပ် innervate ဦးနှောက်နှင့် orexin အချက်ပြ၏ဤဒေသသည်ဤအပြုအမူအတွက်သော့ချက်အခန်းကဏ္ဍ^23-25။ ဥပမာ, OxR1 ရွေးချယ်ရန် SB-334867 ၏အုပ်ချုပ်မှု (ကြည့်ရှု ပုံ 5) သိသိသာသာနီကိုတင်းနှင့်အတူ Self-ထိုးသွင်းသူတို့ကိုယ်သူတို့မှကြွက်များ၏ drive ကိုလျော့နည်းသွား¹²။ အလားတူရလာဒ်များကိုအခြားစွဲလမ်းပေါင်းများကိုအဘို့အရယူခဲ့ကြသည်။ စိတ်ဝင်စားစရာ, အနီကိုတင်းလေ့လာမှုအတွက် OxR1 ၏ pharmacological ပိတ်ဆို့သိသိသာသာနိုးနိုးကွားကွားအတူ OxR2 နေဖြင့်အများစုကမကထပြုခဲ့ခံရဖို့ထင်သော, အစားအစာစားသုံးမှု, ဖိနှိပ်ခြင်းမရှိပေ။ ထို့ကြောင့်ကြွက်အတွက် Pre-လက်တွေ့ data တွေကိုပြင်းပြင်းထန်ထန် OxR1 ရွေးချယ်ရန်စိတ်ဝင်စားဖွယ် Anti-စွဲလမ်းမူးယစ်ဆေးဝါးများဖြစ်အံ့သောငှါအကြံပြုထားသည်။

 

ပုံ 5

Glaxo Smith က Kline (GSK) နှင့် Merck ကတီထွင် orexin အဲဒီ receptor ရန်၏အဆောက်အဦများ။

Orexin အချက်ပြလည်းမကြာသေးမီကထိတ်တလန်တိုက်ခိုက်မှုများနှင့်စိုးရိမ်ပူပန်မှုတွင်ပါဝင်ပတ်သက်ရမည်ကိုပြသထားသည်¹¹။ ထိတ်လန့်တိုက်ခိုက်မှုနာတာရှည်တစ်ဂါဘမြို့သားပေါင်းစပ်နှင့်အတူတိရစ္ဆာန်၏ကုသမှုအားဖြင့်သွေးဆောင် inhibitor ဆိုဒီယမ်နို့နှင့်အတူစူးရှသောကုသမှုအားဖြင့်နောက်တော်သို့လိုက်ကြသည်, က OxR334867 ၏ SB-1-mediated ပိတ်ဆို့ထားခြင်းသို့မဟုတ် orexin ထုတ်လုပ်မှု၏ siRNA-mediated တိတ်ဆိတ်ပြင်းပြင်းထန်ထန်သရုပ်ပြခဲ့သည့်အတွက်ကြွက်မော်ဒယ်အသုံးပြုခြင်း ဒီ model အတွက်ထိတ်လန့်တိုက်ခိုက်မှုဖိနှိပ်။ ထိုမှတပါး, တိုက်ခိုက်မှုများကိုစိုးရိမ်ထိတ်လန်ဘာသာရပ်လူ့ဘာသာရပ်များသူတို့ရဲ့ cerebrospinal fluid (CSF) တွင် orexin ၏အဆင့်ဆင့်သို့ခြီးမွှောကျပါပြီ ¹¹, လူ့စိုးရိမ်စိတ်ပုံမမှန်အတွက် orexin အချက်ပြတဲ့အခန်းကဏ္ဍနှင့်ကိုက်ညီ။

အလွန်မကြာသေးမီကအစီရင်ခံစာအယ်လ်ဇိုင်းမားရောဂါနှင့်အတူအိပ်စက်မှု / ပါတီအားသံသရာချိတ်ဆက်သည်ထင်ရှား¹³။ အထူးသက amyloid beta ကို, ရောဂါ၏အမာခံများ၏စုဆောင်းခြင်းနိုးနိုးကွားကွားဆက်နွယ်နေကြောင်းကြောင်းပြသခဲ့သည်။ ဥပမာအားဖြင့်, နာတာရှည်အိပ်ရေးပျက်တိရစ္ဆာန်၏ CSF အတွက် amyloid beta ကိုအဆင့်ဆင့်တိုးတက်လာခဲ့သည်။ စိတ်ဝင်စားစရာ, အ orexin အဲဒီ receptor ရန် SB-334867 ၏အုပ်ချုပ်မှုသည်ဤ neurotoxic အလယ်အလတ်၏အဆင့်ဆင့်ယုတ်လျော့လေ၏။ ထို့ကွောငျ့ OxR ရန်နှင့်အတူတစ်ဦးသင့်လျော်သောကုသမှု regimen ကအစောပိုင်းအလုံအလောက်ရောဂါလျှင်, အယ်လ်ဇိုင်းမားရောဂါ၏ဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်မှုနှေးကွေးရန်အလားအလာကုသမှုဖြစ်နိုင်သည်တာဖြစ်နိုင်တယ်။

စွမ်းအင် homeostasis, အစားအသောက်များတွင်-သွေးဆောင်အဝလွန်ခြင်းနှင့်ဆီးချိုရောဂါအတွက်အချက်ပြ Orexin

orexin အချက်ပြစွမ်းအင် homeostasis အတွက်အရေးကြီးသောကြောင်းထားရှိပါသည်။ ဥပမာအားဖြင့်, orexin အတွက်လစ်လပ် narcoleptic လူသားမြားသ orexin ၏သာမန်အဆင့်ဆင့်နှင့်အတူ narcoleptic တစ်ဦးချင်းစီထက်ပိုမိုမြင့်မားခန္ဓာကိုယ်ဒြပ်ထုညွှန်းကိန်းပြ²⁶။ အဝလွန်တိရိစ္ဆာန်များအတွက်ကြွက်ရလဒ်များကိုအတွက် orexin အာရုံခံ၏မျိုးဗီဇ ablation²⁷ ဤကြွက်လည်းအသက်အရွယ်-related အင်ဆူလင်ကိုခုခံဖွံ့ဖြိုး⁷။ ဤရလဒ်သည် orexin ၏ pharmacological သော induction acute အပြုအမူနို့တိုက်ကျွေးမှုအားပေးအားမြှောက်ပြအတွက်အပြန်အလှန်အားဖြစ်ပေါ်လာ¹။ ဤသည်စွမ်းအင် homeostasis အပေါ် orexin အချက်ပြ၏တိုတောင်းသောသက်တမ်းနှင့်ရေရှည်အကျိုးသက်ရောက်မှုများကွဲပြားခြားနားဖြစ်ကြောင်းအကြံပြုထားသည်။

မကြာသေးမီက orexin ဇီဝဗေဒ၏ဤဧရိယာအချက်ပြ orexin ပြင်းပြင်းထန်ထန်အစားအသောက်များတွင်-သွေးဆောင်အဝလွန်ခြင်းဆန့်ကျင်ခြင်းနှင့်နောက်ဆက်တွဲကြွက်များတွင်အင်ဆူလင်ကိုခုခံ၏ဖွံ့ဖြိုးကောက်ချက်ချသရုပ်ပြတစ်မှတ်တိုင်လေ့လာမှုများကရှင်းလင်းခဲ့ပြီး⁸။ ဒါဟာ orexin ဗီဇသို့မဟုတ် orexin အဲဒီ receptor ၏ pharmacological သော induction ၏စကားရပ်ကျော်နာတာရှည်လုံးဝနီးပါးကြွက်များတွင်အဝလွန်ခြင်းနှင့်အင်ဆူလင်ကိုခုခံ၏ဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်မှုမြင့်မားအဆီအစားအစာကျွေးမွေးပိတ်ဆို့ကြောင်းပြသခဲ့သည်။ အဆိုပါအသက်ရှူလမ်းကြောင်းဆိုင်ရာလဒ်မပြောင်းလဲမှု, lipid အသုံးချ vs. ဘိုဟိုက်ဒရိတ်တစ်ခုသွယ်ဝိုက်ညွှန်ပြချက်ရှိခဲ့သော်လည်းဤအကြီးအကျယ်တိုးလာစွမ်းအင်အသုံးစရိတ်ကြောင့်ဖြစ်ပြခဲ့သည်။ orexin အချက်ပြ၏နာတာရှည်ဆွလည်းအစားအစာစားသုံးမှုလျှော့ချ။ မျိုးဗီဇနှင့် pharmacological နှစ်ဦးစလုံးစမ်းသပ်ချက်တစ်ခုအမျိုးမျိုးကဒီအကျိုးသက်ရောက်မှုများအများစု OxR2 မဟုတ်ဘဲ OxR1 မှတစ်ဆင့်အချက်ပြကကမကထပြုခဲ့ခဲ့ညွှန်ပြ။ နောက်ဆုံးအနေနဲ့ဒီလေ့လာမှုတစ်ခုဒီကဗျာတွေ့ရှိချက် orexin အချက်ပြ၏နာတာရှည်ဆွ leptin ချို့တဲ့ကြွက်မသက်ရောက်ခဲ့သောကွောငျ့ဖွစျသညျ။ မြင့်မားသောအဆီဓာတ်စာကျွေးမွေးသည့်အခါဤအတိရိစ္ဆာန်များ, ဆဲ orexin အဲဒီ receptor agonist နဲ့ကုသလျှင်ပင် obsese နှင့်အင်ဆူလင်ခံနိုင်ရည်ဖြစ်လာခဲ့သည်။ ထို့ကြောင့် orexin ၏အကာအကွယ်အကျိုးသက်ရောက်မှု leptin sensitivity ကိုတိုးတက်အောင်အတွက်အမြစ်တွယ်ခံရဖို့ပုံရသည်။ ဒီလေ့လာမှုကအစားအသောက်-သွေးဆောင်အဝလွန်ခြင်းနှင့်ဆီးချိုရောဂါများကုသရာတွင်သိသာကုထုံးသက်ရောက်မှုရှိပါတယ်။

ဒီလေ့လာမှုကအများအားဖြင့်အဝလွန်-resistant phenotype များအတွက်အရေးကြီးသောအဖြစ် OxR2 မှတစ်ဆင့်အချက်ပြပတ်သက်သည်ဟုယူဆရပေမယ့်အချို့ OxR1-mediated သက်ရောက်မှုမှတ်ချက်ချခဲ့သည်⁸။ အဆိုပါစာရေးဆရာမဟုတ်အဝလွန်ခြင်းသော်လည်း OxR1 ၏မျိုးဗီဇ ablation တစ်ဦးတည်းမြင့်မားအဆီဓာတ်စာ-သွေးဆောင် hyperglycemia ဆန့်ကျင်ကာကွယ်စောင့်ရှောက်သော။ ကိုတွေ့ ဤသည် orexin age- သို့မဟုတ်မြင့်မားသောအဆီဓာတ်စာ-သွေးဆောင်အင်ဆူလင်ကိုခုခံ၏ဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်မှုအတွက်အလိုလိုအခန်းကဏ္ဍ orexin ၏ပုံမှန်ဇီဝကမ္မအဆင့်ဆင့်အားဖြင့် OxR1 မှတစ်ဆင့်အချက်ပြကြောင်းဖော်ပြသည်။ အမြင့်ဆုံးသောအဆီဓာတ်စာအပေါ်အင်ဆူလင်ကိုခုခံ၏ဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်ရေးကိုဆန့်ကျင်သို့သော် Transgene မှတဆင့်စကားရပ်အပေါ်ထော orexin ၏ non-ဇီဝကမ္မဇာတ်လမ်းထဲမှာ OxR1- နှင့်နှစ်ဦးစလုံး OxR2-mediated ကာကွယ်စောင့်ရှောက်ရေး။ OxR1 မှလေးစားမှုနှင့်အတူရလဒ်များကို၏ဤရှုပ်ထွေး set ကိုအဲဒီ receptor ပုံမှန်နှင့် supraphysiological orexin စကားရပ်၏အခြေအနေများအောက်တွင်မတူညီသောအခန်းကဏ္ဍကစားဒါမှမဟုတ်အဲဒီ receptor မြှင့်တင်ရန်သို့မဟုတ်ဆန့်ကျင် hyperinsulinemia ၏ဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်မှုနှင့်၏ "ဆုရှင်က" နိုငျသောကွဲပြားခြားနားသောဇီဝကမ္မအကျိုးသက်ရောက်မှု mediates ကြောင့်ဖြစ်စေကြောင်းအကြံပြု ဤအယှဉ်ပြိုင်သက်ရောက်မှု orexin ၏အဆငျ့သို့မဟုတ်ယင်း၏အချက်ပြ၏အချိန်ကိုက်နှင့်ကြာချိန်ပေါ် မူတည်. ကွဲပြားခြားနားသည်။

leptin အချက်ပြဖို့ orexin အကျိုးသက်ရောက်မှု၏နားချင်းဆက်မှီက leptin ၏ supraphysiological အဆင့်ဆင့်ဆီးချိုကြွက်လုံးဝရှင်သန်အင်ဆူလင်ချို့တဲ့ခွင့်ပြုကြောင်းတွေ့ရှိရခဲ့သည့်အတွက်မကြာသေးမီကထုတ်ဝေအခြားလေ့လာမှုလေးစားမှုနှင့်အတူစိတ်ဝင်စားဖွယ်ဖြစ်ပါသည် ²⁸။ ယခင်က leptin (STZ) streptozotocin အတွက် endogenous အင်ဆူလင်၏ကျန်နေတဲ့အဆင့်ဆင့် potentiating အားဖြင့်နိမ့်သောအသွေးကိုဂလူးကို့စအဆင့်အထိလူသိများခဲ့သည်တစ်စိတ်တစ်ပိုင်းအင်ဆူလင်ချို့တဲ့နှင့်အတူဆီးချိုကြွက် -induced ²⁹။ သို့သော်တစ်ဦးတည်း leptin သောစိတ်ကူးစမ်းသပ်ပြီးနှင့်ဤတွေ့ရှိချက်အဓိကအံ့သြစရာအဖြစ်သညျ လာ. ဖြစ်ကြောင်းတစ်ခါမျှဆီးချိုရောဂါလက္ခဏာတွေကနေအင်ဆူလင်-လစ်လပ်တိရိစ္ဆာန်များကယ်ဆယ်နိုင်ဘူး။ orexin leptin sensitivity ကိုတိုးတက်စေခြင်းဖြင့်လုပ်ငန်းလည်ပတ်မှုမှပေါ်လာသောတွေ့ရှိချက်နှင့်အတူ coupled orexin နှင့် leptin ၏ supraphysiological အဆင့်ဆင့်နှင့်အတူတိရစ္ဆာန်များ၏နာတာရှည်ကုသမှုအားဖြင့်သွေးဆောင်အဆိုပါအလားတူ phenotypes အဲဒီနှစ်ခုလေ့လာမှုများအတူတူအကြွေစေ့နှင့်၏ဆွ၏ကွဲပြားခြားနားသောနှစ်ဖက်ဖြစ်လျှင်တွေးမိမှတဦးတည်းဦးဆောင် လမ်းကြောင်းအချက်ပြသည့် orexin / leptin အမှန်ပင် type ကိုငါဖြစ်စေအမျိုးအစား II ကိုဆီးချိုရောဂါများအတွက်အလွန်အမင်းအလားအလာကုသမှုဖြစ်နိုင်သည်။

orexin အချက်ပြသည့်အစွန်အဖျားမှာရှိတဲ့သက်ရောက်မှုရှိပါသလား

အထက်တွင်ဖော်ပြခဲ့ orexin အချက်ပြ၏သက်ရောက်မှုအများစုမှာ hypothalamus အတွက်ပေါ်ပေါက်ဖို့စဉ်းစားနေကြသည်။ အာရုံကြောစနစ်ပြင်ပတွင် orexin အချက်ပြ၏အခန်းကဏ္ဍ, ဆိုမိလျှင်, အငြင်းပွားဖွယ်ရှိပါသည်။ အဆိုပါ orexins နှင့်၎င်းတို့၏ receptors ၏ဟူသောအသုံးအနှုနျးအူ, ပန်ကရိယ, ကျောက်ကပ်, adrenals, adipose တစ်ရှူးများနှင့်မျိုးပွားမှုကျေးရွာအုပ်စုအပါအဝင်အမျိုးမျိုးသောရံတစ်ရှူးအတွက်ရှာဖွေတွေ့ရှိပြီ ^30-33ဒါပေမယ့်အစွန်အဖျားမှာရှိတဲ့ orexin အချက်ပြများအတွက်အခန်းကဏ္ဍအလုပ်လုပ်တဲ့အထောက်အထားရှားပါးသည်။

မကြာသေးမီကလေ့လာမှုပန်ကရိယ islets အတွက် OxR1-ဖော်ပြဆဲလ်များ၏ဖြစ်ပွားမှု (STZ) streptozotocin နှင့်အတူတိုးပွားလာကြွက်များတွင် hyperglycemia -induced နှင့် glucagon နှင့်အတူပူးတွဲဒေသခံစံနှုန်းကိုက်ညီကြောင်းပြသ³⁴။ ထို့အပြင် islets အတွက် OxR3 နှင့်အတူ immunochemically Co-ဒေသခံစံနှုန်းသတ်မှတ်ထားသော caspase-1 မှီဝဲ။ orexin ချို့တဲ့တိရစ္ဆာန်များ, အခြားတစ်ဖက်တွင်, လျှော့ချ hyperglycemia နှင့်ရိုင်း-type အမျိုးအစားတိရိစ္ဆာန်များထက်ပိုကောင်းတဲ့ဂလူးကို့စသည်းခံစိတ်ပြ။ ဤရလဒ်သည် orexin ပန်ကရိယအတွက် OxR1 မှတစ်ဆင့်အချက်ပြ beta ကိုဆဲလ် apoptosis နှင့် STZ ကုသမှုကိုတုံ့ပြန်အတွက်ဆီးချိုရောဂါ၏ဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်ရေးကိုအထောက်အကူပြုစေမည်အကြောင်းအကြံပြုအပ်ပါသည်။ ဆက်သွယ်မှုလောကမှာဖြစ်ပါတယ်နေစဉ်, ဒီအကျိုးသက်ရောက်မှု et al, Funato များ၏လေ့လာတွေ့ရှိချက်ကိုရှင်းပြနိုင်ဖြစ်နိုင်ပါတယ်။ , OxR1 ၏မျိုးဗီဇ ablation မြင့်မားသောအဆီဓာတ်စာ-သွေးဆောင် hyperglycemia နှင့် hyperinsulinemia ဆန့်ကျင်အကာအကွယ်ခဲ့ကြောင်း, အထက်ဖော်ပြခဲ့တဲ့⁸.

အဆိုပါ orexin အချက်ပြအဆငျ့ဆငျ့

orexin အချက်ပြသည့်ဇီဝကမ္မအဆင့်မှာပြင်းထန်စွာလေ့လာခဲ့ထားပြီးနေစဉ်, သူတို့ရဲ့ receptors ဖို့ orexin ဟော်မုန်း binding ခြင်းဖြင့်အစပျိုးသည့် intracellular ဖြစ်ရပ်များ characterizing မှမြှုပ်နှံအများကြီးလျော့နည်းအားထုတ်မှုရှိခဲ့သည်။ ဒါဟာသူ့ရဲ့အဲဒီ receptor မှဟော်မုန်း၏ binding Erk ၏ activation မှ coupled သောကယ်လစီယမ်တစ်ခုဝင်လာ, ကိုအစပျိုးလိုက်ခြင်းကြောင်းလူသိများသည် ³⁵။ intracellular ကယ်လစီယမ်စတိုးဆိုင်များဖြန့်ချိမယ့် phospholipase ကို C (PLC) -mediated လမ်းကြောင်းမှစုံတွဲတစ်တွဲကိုလည်း receptors ။

orexin အချက်ပြခြင်းဖြင့်အစပျိုးသည့်မျိုးဗီဇကူးယူအစီအစဉ်များအရှိဆုံးနှံ့နှံ့စပ်စပ်ဆန်းစစ် 2007 အစီရင်ခံခဲ့သည် ³⁶။ ဒီလေ့လာမှုက stably OxR293 ဖော်ပြ HEK1 ဆဲလ်တွေအတွက်ပြင်းပြင်းထန်ထန် up- သို့မဟုတ်ဆင်း-စည်းမျဉ်းသတ်မှတ်မျိုးဗီဇကိုသိရှိနိုင်ဖို့ကိုကမ္ဘာလုံးဆိုင်ရာဗီဇစကားရပ်အလုပ်။ 260 မျိုးဗီဇကိုဆင်း-စည်းမျဉ်းသတ်မှတ်နှစ်ဦးစလုံးနှစ်ခုနှင့်လေးနာရီ orexin ဆွပြီးတဲ့နောက်နမူနာသည့်အခါ Two-ခြံသို့မဟုတ်ထိုထက်ပို up-စည်းမျဉ်းများနှင့် 64 ဖြစ်တွေ့ရှိခဲ့သည်။ အဆိုပါမျိုးဗီဇမှတ်စာများအလွန်စည်းမျဉ်းသတ်မှတ်မျိုးဗီဇ၏ထက်ဝက်ခန့်ဆဲလ်ကြီးထွား (30%) သို့မဟုတ်ဇီဝြဖစ် (27%) တွင်ပါဝင်ပတ်သက်ခဲ့ကြကြောင်းညွှန်ပြ။ စီးပွားဖြစ်လိမ္မာပါးနပ်အစီအစဉ်ကိုသုံးပြီးတစ်ဦးကလမ်းကြောင်းခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာ orexin အချက်ပြ (နေဖြင့်စည်းမျဉ်းသတ်မှတ်ခံရအဖြစ်အများအပြားလမ်းကြောင်းပတ်သက်သည်ဟုယူဆရပုံ 1) ။ ကို Canon TGF-β / Smad / BMP, FGF, အဲန်အက်ဖ်-kB နှင့် hypoxic အချက်ပြလမ်းကြောင်းအထင်ရှားဆုံးဖြစ်ကြသည်။ ဒီလေ့လာမှုကဆဲလ် normoxic အခြေအနေများအောက်တွင်ယဉ်ခဲ့ကြကတည်းကဒီလေ့လာမှုတစ်ခုထူးဆန်း "hit" ခဲ့သည့် hypoxic လမ်းကြောင်းပေါ်တွင်အသေးစိတ်အတွက်အာရုံစူးစိုက်။ ယခင်က hypoxia တုံ့ပြန်မြင့်တက်လူသိများခဲ့နှင့်၎င်း၏ပစ်မှတ်မျိုးဗီဇများစွာကိုအလွန်အမင်း orexin ကုသမှုအားဖြင့်သွေးဆောင်ခဲ့ပြီးသောမည်သို့ပင်ဆိုစေ, အ Hypoxia-သွေးဆောင် Factor 1α (HIF-1α) ကူးယူအချက်။ ဆယ်လူလာဇီဝြဖစ်တဲ့ reprogramming မောင်းတစ်ဦး heterodimeric ကူးယူအချက် (HIF-1) ဖွဲ့စည်းရန် HIF-1βနှင့်အတူ HIF-1αအရေးယူအကောင်းဆုံးလေ့လာခဲ့ထားပြီးဘယ်မှာ hypoxic ကင်ဆာဆဲလ်တွေအတွက်, ကမိတ်ဖက်³⁷။ အထူးသဖြင့်, ကစည်းနှောင်က်ဘ်ဆိုက်များအထက်နီးပါးသမျှသောဤဖြစ်ရပ်များတွင်ပါဝင်ပတ်သက်သည့်မျိုးဗီဇ၏ရှိခြင်း, ဂလူးကို့စတင်သွင်းခြင်းနှင့် glycolysis ထိန်းညှိတက်-လွန်ကဲကဲ။ hypoxic ဆဲလ်များတွင် HIF-1 နှင့် TCA သံသရာနှင့် oxidative phosphorylation သို့ Entry-CoA acetyl ဖို့နို့တိုက်၏ထုတ်လုပ်မှုထက်ပြောင်းလဲခြင်းဖို့, pyruvate glycolysis ၏ထုတ်ကုန် shunt မှဆောင်ရွက်သည်။ ဤသည်ကိုအနည်းဆုံးတစ်စိတ်တစ်ပိုင်းထဲမှာ, HIF-မှီခို-1 တက်-စည်းမျဉ်းနို့တိုက် dehydrogenase တစ်ဦးက (LDH-တစ်ဦး), နို့တိုက်မှ pyruvate ၏ပြောင်းလဲခြင်း mediates သောအင်ဇိုင်းအဖြစ် pyruvate dehydrogenase kinas (များ၏ထုတ်ဖော်ပြောဆိုအသုံးပြုပုံပြု PDH inactivates ရာ PDHK), Acetyl Co-တစ်ဦးမှ pyruvate ၏အသွင်ကူးပြောင်းမှု mediates သောအင်ဇိုင်း (ကြည့်ရှု ပုံ 2) ။ အံ့သြစရာကောင်းလောက်အောင်သို့သော် orexin-ကုသဆဲလ် TCA သံသရာနှင့် oxidative phosphorylation မှတဆင့်၎င်းတို့၏ဇီဝဖြစ်စဉ် flux အများစုတွန်းအားထငျရှား ³⁶တစ် ATP ကပြင်းပြင်းထန်ထန်တိုးမြှင့်ထုတ်လုပ်မှုနှင့်ဤလမ်းကြောင်း၏ activation နှင့်အတူယူဆရသည်အခြား biosynthetic intermediate လက်ထောက်အတွက်ရရှိလာတဲ့။ ဒါဟာအချက်ပြခြင်းနှင့် hypoxia HIF-1αလှုပ်ရှားမှုလှုံ့ဆော်နိုင်ပါတယ်နှစ်ဦးစလုံး, သေးလေ့ hypoxia ၌ဤကူးယူအချက်အားဖြင့် activated ဗီဇသာများအနက်အချို့သာလျှင် orexin-ကုသဆဲလ်တွေမှာရှိတဲ့ activated ဘယ်လို orexin မသိရသည်။

 

ပုံ 1

အဆိုပါ orexin အဲဒီ receptor 1 ဖော်ပြဆဲလ်အပေါ် orexin ၏အကျိုးသက်ရောက်မှုတစ်ဗီဇစကားရပ်ခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာ၏တွေ့ရှိချက်များကိုအကျဉ်းချုပ်။ ထိပ်တန်း: orexin အချက်ပြခြင်းဖြင့်သိသိသာသာထိခိုက်မျိုးဗီဇ၏မှတ်ချက်တွေလုပ်ဆောင်ချက်များကိုစုစည်းတင်ပြရန် Pie ဇယား။ အောက်ခြေ: အဆိုပြုထားအချက်ပြလမ်းကြောင်း ...

 

သဖန်းသီး။ 2

ဂလူးကို့စဇီဝြဖစ်ပေါ် orexin အချက်ပြ၏အဓိကအကျိုးသက်ရောက်၏သိထားအကျဉ်းချုပ်။ OxSig orexin အချက်ပြ = ။ အဆိုပါလိမ္မော်ရောင်ဘဲဥပုံတစ်ဂလူးကို့စ Transporter ကိုယ်စားပြုတယ်။ မြှားညွှန်ပြချက်လုပ်ငန်းစဉ်၏တစ်ဆွညွှန်ပြနှင့် perpendicular လိုင်းများအနေနဲ့ကိုယ်စားပြု ...

ရိုင်း-type အမျိုးအစားသို့မဟုတ် OxR1 ခေါက်ထွက်ကြွက်မှရရှိသော hypothalamic ချပ်၏စင်ပြိုင်လေ့လာမှုများယေဘုယျအားဖြင့်ဤသူကောက်ချက်နှင့်အတူဟုဆိုသည်နှင့်မြင်ပြီသက်ရောက်မှု orexin အချက်ပြ၏ရလဒ်ဖြစ်ကြောင်းအတည်ပြု ³⁶။ အချို့သောနည်းလမ်းများအတွက်, ဒီရလဒ်ကဇီဝကမ္မအဆင့်မှာ orexin ဇီဝဗေဒကျွန်တော်တို့ရဲ့နားလည်မှုအတွက် conundrum ရှင်းပြသောအတွက်ဆွဲဆောင်နေသည်။ ကျနော်တို့ကျိုးကြောင်းဆီလျော်ပုံရသည်ဖြစ်သောမြင့်မားသောအာရုံခံဇီဝဖြစ်စဉ်လှုပ်ရှားမှုနှင့်အတူနိုးနိုးကွားကွားတစ်ပြည်နယ်တူညီပါကဦးနှောက်ဂလူးကို့စများ၏အနိမ့်အဆင့်ဆင့်အတွက်ချိုးသောအခါဒီဖြစ်ပေါ်မယ်လို့ထူးဆန်းသည်။ ဒါကြောင့်နိုးနိုးကွားကွားဂလူးကို့စလွှာမှနှင့်အပြောင်းအလဲနဲ့များ၏ထိရောက်မှုကိုတိုးပွားစေတဲ့ယန္တရားကနေတဆင့်ဒီအခြေအနေကိုတစ်ခုအပေါ်မှထပ်လိုအပ်ပါတယ်အချို့သဘာဝကျပါတယ်။ တစ်ဦး orexin-mediated တက်-စည်းမျဉ်းဆယ်လူလာဇီဝြဖစ်၏မှာလည်းမြင့်မားသောအဆီဓာတ်စာ-သွေးဆောင်အဝလွန်ခြင်းမှတိုးမြှင့်စွမ်းအင်အသုံးစရိတ်နှင့်ခုခံ၏လေ့လာရေးနှင့်အတူတသမတ်တည်းဖြစ်ပေါ်လာမယ်လို့ ⁸။ သို့သော်ဤလေ့လာမှုရိုင်း-type အမျိုးအစားသို့မဟုတ် OxR1 ခေါက်ထွက်ကြွက်မှရရှိသော OxR1-ဖော်ပြဆဲလ်များနှင့်အာရုံခံချပ်ပေါ်အာရုံစူးစိုက်ကြောင်းမှတ်မိဖို့ကအရေးကြီးတယ်။ နိုးနှင့်ခုခံအစားအသောက်များတွင်-သွေးဆောင်အဝလွန်ရန်, အထက်ပါဖော်ပြခဲ့တဲ့အတိုင်းယခု OxR2-mediated အချက်ပြ၏အကျိုးသက်ရောက်မှုပိုဖြစ်ဖို့ထင်နေသည်။ ဒါဟာလေ့လာတွေ့ရှိသည့်လမ်းကြောင်းအပြုအမူနှင့် OxR1-mediated အချက်ပြကလွှမ်းမိုးခံရဖို့ပေါ်လာအခြားလုပ်ငန်းစဉ်များဆုချဖို့ပိုသက်ဆိုင်ရာဖြစ်ကြောင်းဖြစ်နိုင်သည်။ ပိုပြီးအလုပ်ကဤကိစ္စများထွက် sort မှအမျိုးမျိုးသောဆဲလ်အမျိုးအစားများနှင့်တစ်ရှူးအတွက်လိုအပ်ပါလိမ့်မည်။ သို့သော် orexin အချက်ပြစွမ်းအင်ဇီဝြဖစ်၏အဓိကထိန်းညှိသောစိတ်ကူးအနာဂတ်လေ့လာမှုများကိုလမျးညှနျပါမညျတစ်ခုစိတ်ဝင်စားဖို့မော်ဒယ်ဖြစ်ပါတယ်။

orexin ကင်ဆာအတွက်အရေးကြီးသောအချက်ပြသလဲ?

ဂလူးကို့စစားသုံးမှုအားသွင်း orexin အချက်ပြတာဘိုနိုင်စွမ်းသောတွေ့ရှိချက်ကင်ဆာဤသို့ဆဲလ်တွေခွဲဝေနှင့်ဆဲလ်ပြန့်ပွားရန်ဖြစ်နိုင်သမျှ link ကိုအကြံပြုထားသည်။ သို့သော်အထက်တွင်ဆွေးနွေးထုတ်ဝေရလဒ်များကို orexin oxidative စွမ်းအင်ဇီဝြဖစ်လှုံ့ဆော်နိုင်သောညွှန်ပြ ³⁶များစွာသောကင်ဆာဆဲလ်တွေဟာသူတို့ရဲ့ဇီဝြဖစ်၏အမြောက်အများများအတွက်အောက်ဆီဂျင်မဲ့ချေ glycolysis employ စဉ် ³⁸။ တဦးတည်းဖြစ်နိုင်ခြေ oxidative ဇီဝြဖစ် employ မကင်ဆာဆဲလ်တွေဟာသူတို့ရဲ့ဇီဝြဖစ်ခြင်းနှင့်ပြန့်ပွားလှုံ့ဆော်ဖို့နဲ့, ဒါသည်မှန်လျှင်, orexin အဲဒီ receptor ရန်စိတ်ဝင်စားဖွယ်ကုထုံး options များပါလိမ့်မယ်တစ်ဦး autocrine သို့မဟုတ် paracrine ဖက်ရှင်အတွက် orexin အချက်ပြ employ နိုင်သောကြောင့်ဖြစ်သည်။ orexin အောက်ဆီဂျင်မဲ့ချေ glycolysis ၏ကုန်ကျစရိတ်မှာ TCA နှင့် oxidative phosphorylation လမ်းကြောင်းမှတဆင့်တပ်ဖွဲ့များဇီဝဖြစ်စဉ် flux အချက်ပြလျှင်အခြားတစ်ဖက်တွင်, ဖြစ်လျှင်ဤလမ်းကြောင်း၏ activation တစ် glycolytic လူနေမှုပုံစံစတဲ့ရန် "စွဲ" အကျိတ်ဆဲလ်အဆိပ်အတောက်ဖြစ်လိမ့်မယ်။

တဦးတည်း orexin အချက်ပြ၏အကျိုးသက်ရောက်မှုကင်ဆာဆဲလ်အမျိုးအစားအမျိုးမျိုးအတွက်မတူညီတဲ့ဖြစ်ပေါ်လာသော, အထက်ပါခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာကနေကြိုတင်ခန့်မှန်းခြင်းငှါ, အဖြစ်ရှိကင်ဆာဆဲလ်တွေမှာရှိတဲ့ orexin အချက်ပြများအတွက်အခန်းကဏ္ဍအချို့လက္ခဏာများဖြစ်ကြပြီး။ ဥပမာအားဖြင့်, orexins လူ့အူမကြီးကင်ဆာ, neuroblastoma ဆဲလ်များနှင့်ကြွက်ပန်ကရိယကင်ဆာဆဲလ် inducing apoptosis အားဖြင့်ဆဲလ်ကြီးထွားမှုကိုဖိနှိပ် ³⁹။ အခြားတစ်ဖက်တွင်, OxR1 နှင့် OxR2 ၏စကားရပ်ပုံမှန် adrenal cortex ထက် adenomas အတွက်ပိုမိုမြင့်မားဖြစ်ကြသည်။ Orexin A နှင့် B သည်ဤဆဲလ်တွေမှာရှိတဲ့ဆဲလ်ပြန့်ပွားလှုံ့ဆော်နိုင်ပြီးသက်ရောက်မှုများကိုပုံမှန် adrenocortical ဆဲလ်ထက်ယဉ် adenomatous ပိုမိုသိသာခဲ့ကြသည် ⁴⁰။ ဤအအစီရင်ခံစာများစိတ်ဝင်စားဖို့များမှာနေစဉ်, ရှိလျှင်ကင်ဆာအတွက် orexin အချက်ပြ၏အရေးပါမှုကိုကျွန်တော်တို့ရဲ့နားလည်မှု, ၎င်း၏နို့စို့အရွယ်၌တည်ရှိ၏နှင့် ပို. အလုပ် orexin receptors ဒါမှမဟုတ်အချက်ပြလမ်းကြောင်း၏မြစ်အောက်ပိုင်း effectors ကင်ဆာဓာတုကုထုံးများအတွက်အလားအလာပစ်မှတ်ကိုယ်စားပြုလျှင်ဆုံးဖြတ်ရန်လိုအပ်ပါလိမ့်မည် ။

Orexin signal ၏ Pharmacological ထိန်းချုပ်ရေး

အထက်ပြန်လည်သုံးသပ်ဇီဝဗေဒ orexin အချက်ပြ၏ agonists, ရန်နှင့်အလားအလာရှိသောဆေးခန်းသိသာထင်ရှားသောအကျိုးစီးပွားဖြစ်နိုင်ကြောင်းအကြံပြုထားသည်။ ဥပမာအားဖြင့်, orexin ထုတ်လုပ်မှု၏မရှိခြင်းအားဖြင့်အကြောင်းကိုယူဆောင် narcolepsy နှင့် cataplexy ၏ကုသမှုတစ်ခု orexin အဲဒီ receptor agonist သုံးပြီးကု သ. ဖြစ်သင့်သည်။ အခြားတစ်ဖက်တွင်, စွဲလမ်းအပြုအမူတစ်ခု orexin အဲဒီ receptor ရန်သုံးပြီးကု သ. ဖြစ်သင့်သည်။ အစားအသောက်သွေးဆောင်-အဝလွန်ခြင်းနှင့်ဆီးချိုရောဂါတစ်ခု orexin အဲဒီ receptor agonist သို့မဟုတ်ဖြစ်ကောင်းတစ်ဦးအပြုသဘော allosteric အလားအလာတစ်ခုခုကိုနှင့်အတူ combated ခံရပေလိမ့်မည်။ အများအပြားကအဓိကဆေးဝါးကုမ္ပဏီများ orexin receptors ပစ်မှတ်ထားကြောင်းမော်လီကျူး၏ဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်ရေးကိုဆောင်ရွက်ကြပါပြီ ⁴¹.

Orexin receptor ရန်

ဦးနှောက်ထဲမှာ orexin အချက်ပြနိုးနိုးကွားကွားအားပေးအားမြှောက်ကတည်းကဒီလမ်းကြောင်း၏ pharmacological ပိတ်ဆို့ထားခြင်းအိပ်ဖြစ်ပေါ်သင့်ကြောင်းကျိုးကြောင်းဆင်ခြင်ဖို့ရပ်တည်ခြင်းနှင့်အရှင် orexin အဲဒီ receptor ရန်အိပ်မပျော်ကုသမှုအတွက်အသုံးဝင်မူးယစ်ဆေးဝါးများဖြစ်လိမ့်မယ်။ သို့သော်အဓိကစိုးရိမ်ပူပန်မှု cataplexy ၏ induction ပါလိမ့်မယ်။ အမှန်စင်စစ်ကုထုံးအသုံးဝင်သော orexin အဲဒီ receptor ရန်များ၏ဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်မှုအတွက်ဗဟိုမေးခွန်းကို orexin အဲဒီ receptor ၏ယာယီ pharmacological တားစီးနာတာရှည် orexin ချို့တဲ့၏ narcoleptic နှင့် cataplectic phenotype phenocopy လိမ့်မယ်ရှိမရှိဖြစ်ပါတယ်။

pre-လက်တွေ့နှင့်လက်တွေ့ data တွေကိုရရှိနိုင်ပါယခုအချိန်အထိအဖြေ "no" ဆိုတဲ့ကြောင်းငြင်းခုန်။ ဒေတာအများစုဟာ (Almorexant ၏လေ့လာမှုများကနေလာပုံ 3; လည်းအိပ်မပျော်၏ကုသမှုများအတွက် Actelion ဆေးဝါးကတီထွင်ခံရသော,) ACT-078573 အဖြစ်လူသိများ။ Almorexant အစွမ်းထက် OxR1 နှင့် OxR2 နှစ်ဦးစလုံး antagonizes တစ်ခုနှုတ်မရရှိနိုင် tatrahydroisoquinoline ဖြစ်ပါတယ်။ Actelion ပဏာမကြွက်များ၏အောင်မြင်သောကုသမှုအစီရင်ခံကြောင်းအစောပိုင်း 2007 အတွက်လေ့လာမှု, ခွေးနှင့် Almorexant တစ်ခုသို့မဟုတ်ဂန္ထဝင်ဂါဘမြို့သားအဲဒီ receptor agonist နှင့်အတူလူ့ဘာသာရပ်များ, zolpidem ပုံနှိပ်ထုတ်ဝေ ¹⁹။ Almorexant ဒီလေ့လာမှုအတွက်လုံခြုံပြီးကောင်းစွာဒဏ်ခံဖြစ်ပြခဲ့သည်။ ဒါဟာအိပ်စက်ခြင်း၏ပုဂ္ဂလဒိဋ္နှင့်ရည်ရွယ်ချက်ဇီဝကမ္မဆိုင်းဘုတ်များသွေးဆောင်။ ကြွက်စမ်းသပ်ချက်မှာ, Almorexant Non-REM နှင့် REM sleep ကိုနှစ်ဦးစလုံးသွေးဆောင်ကြောင်းသရုပ်ပြခဲ့သည်။ ဒီအကြောင်း zolpidem အတွက်သိသာထင်ရှားသောဖြစ်ပါတယ် REM sleep ကိုသွေးဆောင်မထားဘူး။ အရေးကြီးတာက, cataplexy ၏လက္ခဏာမစမ်းသပ်တိရစ္ဆာန်များသို့မဟုတ်လူ့လူနာမဆိုလေ့လာတွေ့ရှိခဲ့ကြသည်။

 

ပုံ 3

Almorexant, အိပ်မပျော်၏ကုသမှုများအတွက်လက်တွေ့ကိုယ်စားလှယ်လောင်း, ထိုသူနှစ်ယောက် orexin receptors များအတွက်ကွဲပြားခြားနားသော selection နှင့်အတူဆက်စပ်ဒြပ်ပေါင်းများ၏ဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်မှု၏အနှစ်ချုပ်။

2009 ၏အဆုံးမှာ Actelion တစ်ခုအရွယ်ရောက်ပြီးသူတစ်ဦးနှစ်ပါတ်ကုသကျယ်ပြန့်အဆင့် III ကိုလေ့လာမှုနှင့်မူလတန်းနာတာရှည်အိပ်မပျော်နှင့်အတူသက်ကြီးရွယ်အိုများဘာသာရပ်များ၏ပြီးစီးကြေညာခဲ့သည်။ အဆိုပါကုမ္ပဏီ (တွေ့မြင်အများအပြားအလယ်တန်း Endpoints ခဲ့ကြသည်အဖြစ်ရုံးတင်စစ်ဆေး၏အဓိကအဆုံးမှတ်, ထိုရလဒ်များအရအိပ်ယာကျော် Almorexant ၏သာလွန်ထိရောက်မှု, တွေ့ဆုံခဲ့ပြီးခဲ့မလုပ်ပဲ http://www1.actelion.com/en/our-company/news-and-events/index.page?newsId=1365361) ။ သို့သော်သတင်းဖြန့်ချိနေတဲ့ယခုလိုလိုင်း " ... အချို့သောဘေးကင်းလုံခြုံမှုလေ့လာတွေ့ရှိချက်ရေရှည်အဆင့်အတွက် III ကိုလေ့လာမှုများထပ်မံအကဲဖြတ်ခြင်းနှင့်အကဲဖြတ်လိုအပ်လိမ့်မည်ဟုကိုဖန်ဆင်းခဲ့သည်။ " အဲဒီဖော်ပြထားဒါဟာ data တွေကိုရရှိနိုင်ဖြစ်လာသည့်အခါဤအဓိပ်ပာယျကိုသိရန်စိတ်ဝင်စားဖွယ်ဖြစ်လိမ့်မည်။

Almorexant အဆိုပါ tatrahydroisoquinoline နှင့်အတူစတင်ခဲ့သည့်ကျယ်ပြန့်ဖွံ့ဖြိုးရေးအစီအစဉ်၏ရလဒ်ဖြစ်ခဲ့သည် 1 (ပုံ 3) ⁴²။ ဤသည်ဒြပ်ပေါင်းများတရုတ်ဟမ်းစတား Ovary လူ့ OxR1 သို့မဟုတ် OxR2 ၏မြင့်မားဖော်ပြ (cho) ဆဲလ်တစ် FLIPR-based ကယ်လစီယမ် assay သုံးပြီးမြင့်မားသော throughput မျက်နှာပြင်ကနေမူလတန်း hit အဖြစ်သညျထ။ ကြောင်းဝင်းမှတ်ချက် 1 OxR1 များအတွက်တရားမျှတစွာရွေးချယ်ဖြစ်ပါတယ်။ အချို့သော OxR1 သို့မဟုတ် OxR2 ဖြစ်စေ၏ကျိုးကြောင်းဆီလျော်ရွေးချယ် inhibitors စဉ်အမှန်စင်စစ်, ဒီဆေးဖက်ဝင်အစီအစဉ် (တွေ့မြင် dual-receptor ရန်ခဲ့ကြသည်အချို့သောအရာများစွာကိုကွဲပြားခြားနားသောအစွမ်းထက်ဒြပ်ပေါင်းများ, ထုတ်လုပ် ပုံ 3) ။ selection ၏ဘွဲ့အတွက်အတော်လေးကြီးမားတဲ့တျအပွောငျးအလဲကျိုးနွံဖွဲ့စည်းတည်ဆောက်ပုံကိုပြောင်းလဲ၏ရလဒ်အဖြစ်လေ့လာတွေ့ရှိခဲ့ကြသည်။ ၏ "အထက်လက်ဝဲ" မွှေးကြိုင်လက်စွပ်အတွက် methoxy အုပ်စုများ၏တဦးတည်း၏ဥပမာ, အစားထိုး 1 တစ်ဦး isopropyl အီနဲ့လုံးဝ OxR1 တိကျတဲ့ရန်အတွက်ရလဒ်။ နောက်ထပ်စိတ်ဝင်စားဖို့ဆနျ့ကငျြဘဝင်းဖြစ်ပါသည် 3, OxR2, ဒါပေမယ့်ရှယ်ယာကို dual ရန် Almorexant နှင့်အတူအများအပြားဖွဲ့စည်းတည်ဆောက်ပုံဆိုင်ရာအင်္ဂါရပ်များအဘို့မဟုတ်ဘဲရွေးချယ်ဖြစ်၏။ ကံမကောင်းစွာပဲ, အ orexin အဲဒီ receptor အပေါ်အဘယ်သူမျှမတည်ဆောက်ပုံဒေတာရှိပါတယ်ထို့ကြောင့်ဤရွေးချယ်မှု၏မော်လီကျူးအခြေခံမသိနိုင်ပါဘူး။

အဆိုပါ tetrahydroisoquinolines ဝေးအစီရင်ခံတစ်ခုတည်းသော orexin အဲဒီ receptor ရန်ကနေဖြစ်ကြသည်။ ဥပမာအားဖြင့်, Actelion ထိုကဲ့သို့သော sulfonamides အဖြစ်ဖွဲ့စည်းပုံကွဲပြားဒြပ်ပေါင်းများကိုအစီရင်ခံထားသည် 4 နှင့် 5အသီးသီး, အစွမ်းထက် dual-နှင့် OxR2 ရွေးချယ်ရန်နေသော (ပုံ 4) ⁴³။ အလွန်အချိန်တွင်နောက်ဆုံးပြင်ဆင်ခဲ့သည် glycine core ကိုတို့ပါဝင်သည်သောအဆောက်အဦများ၏စစ်ဆေးခြင်းမှတဆင့်တ tetrahydroisoquinolines နှင့် sulfonamides အဲဒီ receptor အပေါ်ထပ်က်ဘ်ဆိုက်များသိမ်းပိုက်စေခြင်းငှါကောက်ချက်ချဖို့စုံစမ်းသွေးဆောင်ခြင်းကိုခံနေပါတယ်, ဒါပေမယ့်ကျွန်တော်တို့ရဲ့အသိပညာရဲ့အကောင်းဆုံးဖို့, ဒီစမ်းသပ်ပြီးနိုင်ခြင်းမရှိသေးပေ။

 

ပုံ 4

Actelion ဆေးဝါးအားဖြင့်ဖွံ့ဖြိုးပြီးသည်အခြား orexin အဲဒီ receptor ရန်၏အဆောက်အဦများ။

GSK ပထမဦးဆုံး orexin အဲဒီ receptor ရန်တ SB-334867 အစီရင်ခံတင်ပြ ^44-46 (ပုံ 5), OxR1 ဘို့အတော်လေးရွေးချယ်သည်နှင့် orexin ဇီဝဗေဒလေ့လာနေသုတေသနဓါတ်ခွဲခန်းအတွက်အသုံးအများဆုံး "tool ကိုဝင်း" ဖြစ်နေဆဲတဲ့ဒြပ်ပေါင်း။ သူတို့ကအစ, SB-334867 တစ်အတော်လေးဝေးကွာသောဆွေမျိုးအစီရင်ခံတင်ပြ 6, ကျိုးကြောင်းဆီလျော် OxR1 selection ဆက်ပြီးနှစ်ဦးစလုံး receptors ဆန့်ကျင်တာကပိုကောင်းတဲ့အာနိသင်နဲ့ proline ယူနစ်, ပါဝင်သည်, ဒါပေမယ့်အရာ ⁴⁷။ ဒါဟာကခန့်မှန်းသုံးသပ်သည်ထားပြီး 6 GSK SB-674042 ဟုခေါ်တွင်အိပ်မပျော်၏ကုသမှုများအတွက်လက်တွေ့စမ်းသပ်မှုတွေသို့ယူဖျောဖွဲ့စည်းပုံမှာတစ်ဦးဝင်း၏ရင်းနှီးသောဆွေမျိုးဖြစ်စေခြင်းငှါ, ⁴¹။ GSK 2007 အတွက် II ကိုလက်တွေ့စမ်းသပ်မှုတွေ Phase ဤဒြပ်ပေါင်းများ၏တိုးတက်မှုထုတ်ပြန်ကြေညာခဲ့သည်, ဒါပေမယ့်ဘယ်သူမျှမကနောက်ထပ်လက်တွေ့ data တွေကိုကျွန်တော်တို့ရဲ့အသိပညာရဲ့အကောင်းဆုံးမှလာမည့်ခဲ့ကြပြီ။

တစ်ဦးက Merck အဖွဲ့ proline ပါဝင်သော orexin အဲဒီ receptor ရန်တီထွင်ထားသည် ⁴⁸။ compound 7 (ပုံ 5) High-throughput မျက်နှာပြင်မှထခြင်းနှင့် OxR2 ဆန့်ကျင်စသည်တို့အာနိသင်အဖြစ် OxR1 ဆန့်ကျင်ကျိုးနွံလှုပ်ရှားမှုအတွက်အလွန်အစွမ်းထက်တဲ့ evinced, ဒါပေမယ့် Vivo ဆင်းရဲသားအသွေးသည်ဦးနှောက်အတားအဆီးထိုးဖောက်မှုပြ။ ဤသည်က P ကို ​​glycoprotein တစ်အလွှာဖြစ်ခြင်း၏ရလဒ်ဖြစ်ရှာတွေ့ခဲ့သည်။ သူတို့ကဒီပြဿနာက benzimidazole နိုက်ထရိုဂျင်၏ methylation အားဖြင့် ameliorated နိုင်ကြောင်းတွေ့ရှိ ^{41, 48}။ compound 8လည်းတစ်ဦး phenyl လက်စွပ်ထက်မော်လီကျူး၏ "အထက်လက်ယာ" quadrant အတွက် pyrrole moiety ပါရှိသည်သောအလွန်အစွမ်းထက်တဲ့အသှေးကိုဦးနှောက်အတားအဆီးထိုးဖောက်မှုအတူအစွမ်းထက် dual-receptor ရန်ဖြစ်ပါသည်။ 8 ကြွက်များတွင်တက်ကြွစွာပြခဲ့တာဖြစ်ပါတယ်။

အခွားသောဆေးဝါးကုမ္ပဏီများက orexin receptors ဆန့်ကျင်အတွက်စသည်တို့လှုပ်ရှားမှုနှင့်အတူအနည်းငယ်ဒြပ်ပေါင်းများကိုအစီရင်ခံတင်ပြကြပေမယ့်ဒီကဒီမှာပြန်လည်သုံးသပ်မည်မဟုတ်ပါ။

ဒီကုသမှုစစ်အစိုးရအနေနဲ့သိသာဘေးထွက်ဆိုးကျိုးသူတို့ dual-receptor ရန်မှန်လျှင်ကဘာသာရပ်များအိပ်ချင်စေမည်ဟုပါလိမ့်မယ်သော်လည်းဒါဟာအိပ်စက်ခြင်းအကူအညီအထောက်အပံ့များအဖြစ်တီထွင်ခံရတူညီတဲ့ဒြပ်ပေါင်းများကိုအစနာတာရှည်စွဲလမ်း၏ကုသမှုများအတွက်အသုံးဝင်သောဖြစ်အံ့သောငှါမှနျးဖို့သွေးဆောင်သည်။ သို့သော်စွဲလမ်းအပြုအမူအတွက် orexin အချက်ပြ၏အခန်းကဏ္ဍကို၏ရှာဖွေတွေ့ရှိမှုကျွန်တော်တို့ရဲ့အသိပညာ၏အကောင်းဆုံးမျှလက်တွေ့စမ်းသပ်မှုတွေဒီအရိပ်အယောင်များအတွက်အထက်တွင်ဆွေးနွေးဒြပ်ပေါင်းများကို အသုံးပြု. အစပျိုးခဲ့ကြအတော်လေးမကြာသေးမီဖြစ်ပါတယ်။

Orexin receptor Agonists နှင့်အလားအလာ

အထက်တွင်ဆွေးနွေးထားတဲ့အတိုင်း, Yanagisawa နှင့်လုပ်ဖော်ကိုင်ဖက်များ narcolepsy တစ်ခု orexin အဲဒီ receptor agonist နှင့်အတူကု သ. ဖြစ်သင့်ကြောင်းတိရိစ္ဆာန်မော်ဒယ်များအတွက်နိယာမ၏အထောက်အထားပေး ¹⁸။ သူတို့ကဒီလေ့လာမှုတွေထဲမှာပြုပြင်မွမ်းမံ orexin peptide အလုပ်။ သေအချာသို့သော်အဘယ်သူမျှမ Non-peptide agonists သေးကျွန်တော်တို့ရဲ့အသိပညာရဲ့အကောင်းဆုံးဖို့စာပေအစီရင်ခံခြင်းဖြစ်သည်။ ထိုသို့သောဒြပ်ပေါင်းများကိုအဘို့အဖန်သားပြင်အဲဒီ receptor ရန်ပြုအလုပ်၏ကျယ်ပြန့်ငွေပမာဏကိုပေးထွက်သယ်ဆောင်ခဲ့ကြပြီမဟုတ်ကြောင်းစိတ်ကူးဖို့ခက်ခဲသည်။ ထို့ကြောင့်ဒီဒါသည်အဘယ်ကြောင့်ကြောင့်ရှင်းရှင်းလင်းလင်းမသိရပါဘူးသော်လည်းအစွမ်းထက် agonists, ရှာတွေ့ဖို့ခက်ခဲဖြစ်ကြောင်းဖွယ်ရှိပုံရသည်။

အဆိုပါ orexin အဲဒီ receptor ၏အလွန်မကြာသေးမီက, ပထမဦးဆုံးအပြုသဘော allosteric အလားအလာ, 9 (ပုံ 6), ဖော်ထုတ်ခဲ့သည်။ ဤသည်ဒြပ်ပေါင်းတစ် peptoid-based orexin အဲဒီ receptor ရန်များ၏အာနိသင်တိုးမြှင့်ရည်ရွယ်တစ်ဦးကျိုးနွံဆေးဖက်ဝင်ဓာတုဗေဒကမ်ပိန်း၏သင်တန်းကာလအတွင်း fortuitously ရှာဖွေတွေ့ရှိခဲ့သည် ⁴⁹။ Peptoid 10 ပြုပါသို့မဟုတ် OxR1 ဖော်ပြပေမယ့်မဟုတ်ရင်တူညီကြသည်, (အသီးသီးအနီနှင့်အစိမ်း,) ကွဲပြားခြားနားသောအရောင်ဆိုးဆေးများနှင့်အတူတံဆိပ်ကပ်ခဲ့ကြပြီးဖန်ဆလိုက်ပေါ်ကွပွီးတစျထောငျအများအပြား peptoids ပြသနေတဲ့ microarray မှ hybridized မဆဲလ်ထားတဲ့အတွက်မျက်နှာပြင်ဖော်ထုတ်ခဲ့သည်။ ကြောင်းပွဲချင်းပြီးဖမ်းဆီးရမိသည့်ချောင်းဆိုးဆေးများ၏အစိမ်းရောင်အချိုး (ref တွေ့မြင်: ရွေးချယ်သည့် OxR1-ဖော်ပြဆဲလ်ခညျြနှောငျကြောင်းဒြပ်ပေါင်းများကိုမြင့်မားသောအနီရောင်များကဖော်ထုတ်ခဲ့ကြသည်။ ⁵⁰ ) ဒီနည်းစနစ်များဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်မှုအတွက်။ တစ်ဦးက sarcosine စကင်ဖတ်စစ်ဆေးဖို့စမ်းသပ်မှု ⁵¹ နှစ်ခုသာယင်းမော်လီကျူးအတွက်လက်ဆောင်ကိုးဘက်ချည်နှောင်၏ (နီအတွက်မီးမောင်းထိုးပြအဲဒီ receptor-ဖော်ပြဆဲလ်မှ binding များအတွက်မရှိမဖြစ်လိုအပ်သောခဲ့ကြောင်းထင်ရှား သဖန်းသီး။ 6) ။ ဝင်း၏နောက်ဆက်တွဲပေါင်းစပ်နှင့်ခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာ 11 ဒါကြောင့်အဲဒီ receptor binding များအတွက် "အနည်းငယ်မျှသာ pharmacophore" ခဲ့ကြောင်းအတည်ပြုပြောကြားခဲ့သည်။ 11 တစ်ဦး IC နှင့်အတူနှစ်ဦးစလုံး orexin receptors ၏အလွန်အားနည်းရန်ဖြစ်ပါသည်₅₀ စသည်တို့အတွက်သာခန့်မှန်းခြေအားဖြင့် 300 μM၏။

 

ပုံ 6

တစ်ဦး orexin အဲဒီ receptor အပြုသဘောအလားအလာများဖွံ့ဖြိုးရေးကောင်စီ။ တစ်စည်းနှောင်မျက်နှာပြင်ကနေမူလတန်း hit အဖြစ်သညျထသော peptoid ၏ဖွဲ့စည်းပုံထိပ်မှာပြသတာဖြစ်ပါတယ်။ ယင်းမော်လီကျူး၏အစိတ်အပိုင်းတစ်ရပ်အဲဒီ receptor binding အနီရောင်မီးမောင်းထိုးပြနေသည်များအတွက်အရေးကြီးသောဖြစ်တွေ့ရှိခဲ့ပါတယ်။ ဤ ...

၏ဖွဲ့စည်းပုံ 11 (Almorexant ဖို့အားနည်းတူအကြံပြုသလိုပဲပုံ 6) ထိုအတွက်ဝင်းနီးပါးတူညီယူနစ်သော်လည်းတစ်ဦး glycine ယူနစ်မှပူးတွဲပါတစ်ဦး piperonyl လက်စွပ်ပါရှိသော, ဒါပေမယ့် piperonyl ၏အရပျ၌တစ်ဦး dimethoxybenyl လက်စွပ်နှင့်အတူ Almorexant အတွက်ပစ္စုပ္ပန်ဖြစ်ကြသည်။ အတော်ကြာအနကျအဓိပ်ပါယျတစ်ဦးလမ်းပြအဖြစ်ဤပုံစံကိုအသုံးပြုခြင်း 11 ဟိုက်ဒရိုကာဘွန်ယူနစ်လျှော့ချရေး Amin မှတဆင့် Amin နိုက်ထရိုဂျင်ကိုထည့်သွင်းခဲ့သည်ရသောဖန်တီးခဲ့ကြသည်။ တစ်ဦးက benzyl ဆင်းသက်လာ, 12တစ်ဦးအပိုဆောင်း methylene ကိုလည်းမွှေးကြိုင်လက်စွပ်အကြားဖြည့်စွက်ခဲ့နှင့်နိုက်ထရိုဂျင်တာတိုးတက်လာသောရန်ဖြစ်ဖို့သက်သေပြနေဆဲသာကျိုးနွံအာနိသင် (နဲ့အတူဆိုသော်ငြားသောသဖန်းသီး။ 6), ပုံစံမှန်ကန်သောဖြစ်မည်အကြောင်းအကြံပြုခြင်း။ အဆိုပါ peptoid ဆင်းသက်လာလျှင်ဆုံးဖြတ်ရန်ပြိုင်ပွဲလေ့လာမှုများ 12 နှင့် Almorexant အစီရင်ခံထားကြပြီမဟုတ်အဲဒီ receptor မှ binding အချင်းချင်းယှဉ်ပြိုင်။

နောက်ထပ် optimization အားထုတ်မှု, ဝင်းအတွင်းမှာတော့ 9 ကနေကွဲပြားသောဖန်တီးခဲ့ပါတယ် 12 သာကြောင်းအတွက် piperonyl လက်စွပ်နှစ်ခု methoxy ယူနစ်နှင့် glycine နိုက်ထရိုဂျင်နှင့်ဝင်းအတွင်းပစ္စုပ္ပန်ခဲ့သောမွှေးကြိုင်လက်စွပ်အကြားတစ်ခုတည်းသော methylene linker အထိဖွင့်လှစ်ခဲ့သည် 10 ပကတိဖြစ်လေ၏။ ထူးခြား, 9 တစ်ဦးကလာပ်စည်းယဉ်ကျေးမှု assay အတွက် OxR1 ဆန့်ကျင်ဘက်ပြုပေမယ့်အနည်းငယ်အနေနဲ့ orexin-မှီခိုသတင်းထောက်မျိုးဗီဇ၏ဟူသောအသုံးအနှုနျးကိုတိုးမြှင့်အားထင်ရှားခဲ့ပါဘူး။ အဆိုပါ assay ထို့ကြောင့်နိမ့် orexin ပြင်းအားမှာထပ်ခါတလဲလဲခဲ့ကြသည် (EC₂₀ ဟော်မုန်း၏) နှင့်ရလဒ်ရှင်းလင်းစွာကြောင်းသရုပ်ပြ 9 အဲဒီ receptor ၏ orexin-mediated activation တစ်ဦးအပြုသဘောအလားအလာဖြစ်ပါတယ်။ ဒီဟော်မုန်းအာရုံစူးစိုက်မှုမှာ, 9 တစ်ဦး EC အပြ₅₀ အကြောင်းကို 120 nm ၏။ အဆိုပါ assay အလားအလာများ saturating အဆင့်ဆင့်ကောက်ယူသောအခါ 9 နှင့် orexin ၏အဆငျ့ titrated ခဲ့သည်က EC အကြောင်းရှာတွေ့ခဲ့သည်₅₀ orexin ၏ခန့်မှန်းခြေအားဖြင့်လေးဆလျော့နည်းသွားခြင်းနှင့်သတင်းထောက်ဗီဇစကားရပ်၏လုပျသငျအဆငျ့ orexin ၏အဆင့်ဆင့် saturating ဖွငျ့အကြောင်းကိုဆောင်ခဲ့သောထက်သုံးခေါက်ကြီးကြောင့်ခဲ့သည်။ အလားတူရလာဒ်များကြောင်းဖေါ်ပြခြင်း, OxR2 ဖော်ပြဆဲလ်တွေသုံးပြီးစမ်းသပ်ချက်အတွက်ရရှိသောခဲ့ကြသည် 9 dual-receptor အလားအလာဖြစ်ပါတယ်။

ပထမဦးဆုံး orexin အဲဒီ receptor အလားအလာများ၏ရှာဖွေတွေ့ရှိမှု anti-အဝလွန်ခြင်း / ဆီးချိုရောဂါကုသမှုအဖြစ်ဖြစ်နိုင်သော applications များနှင့် ပတ်သက်. အလားအလာစိတ်လှုပ်ရှားဖွယ်ဖြစ်ပါသည် ⁸သို့သျောနေ့စွဲမပါဖို့ Vivo အတွက် စမ်းသပ်ချက်ကဒီဒြပ်ပေါင်းများကို အသုံးပြု. သတင်းပို့ခဲ့ကြသည်။ အထက်တွင်ဖော်ပြခဲ့သည့်အတိုင်း Yanagisawa တစ်ဦး peptide-based orexin အဲဒီ receptor agonist လုပ်ကွက်အစားအသောက်များတွင်-သွေးဆောင်အဝလွန်ခြင်းနှင့်ကြွက်များတွင်အမျိုးအစား II ကိုဆီးချို၏ဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်ရေးကိုပြတော်မူပြီ ⁸။ ဒီတိရစ္ဆာန်ကတည်းက၎င်း, orexin ဟော်မုန်းပုံမှန်အဆင့်ဆင့်ကိုဖော်ပြယူဆရ, ကျော်အာဟာရလူသားမြားသနေဆဲ, တစ်ဦးအပြုသဘောအလားအလာသည်ဤလူတစ်ဦးချင်းစီအတွက်ဟော်မုန်းများ၏ကျေးဇူးအလျှင်းမပြုဘဲသဘာဝအ action ကိုလှုံ့ဆော်ဖို့အတွက်အသုံးဝင်သောဖြစ်နိုင်သည်။ ထိခိုက်နစ်နာတစ်ဦးချင်းစီအနည်းငယ်သာသို့မဟုတ်လုံးဝမ orexin ထုတ်လုပ်ကတည်းက၏သင်တန်းတစ်ခုအလားအလာ, narcolepsy ၏ကုသမှုအတွက်အကျိုးစီးပွားဖြစ်တာမျိုးမဖြစ်နိုင်ပါဘူး။

အကျဉ်းချုပ်

ဒါဟာ neuropeptide orexin နှင့်၎င်း၏ cognate receptors နို့တိုက်ကျွေးရေး, အိပ်, စွမ်းအင်အသုံးစရိတ်, ဆုလာဘ်ရှာနှင့်အခြားအပြုအမူတွေအမျိုးမျိုးကိုထိန်းညှိအတွက်ဗဟိုအခန်းကဏ္ဍကြောင့်ယခုရှင်းပါတယ်။ Little က orexin အချက်ပြခြင်းဖြင့်ပယ်ထား intracellular ဖြစ်ရပ်များနှင့် ပတ်သက်. လူသိများသည်။ အဲဒီမှာအကြီးဂတိတော်နှင့်စပ်ဆိုင်သော orexin အချက်ပြ၏ pharmacological ကိုင်တွယ်အတွက်ဆေးပညာအရှင်းလင်းစွာသည်နှင့်ဆေးဝါးကုမ္ပဏီများနှင့်ပညာရေးဆိုင်ရာဓါတ်ခွဲခန်း၏နံပါတ်ကဒီဧရိယာ၌တက်ကြွစွာအစီအစဉ်များရှိသည်။ အဘယ်သူမျှမထိုကဲ့သို့သောဒြပ်ပေါင်းများကိုဆေးခန်းများတွင်ရသေးသော်လည်း, ထိုအစွမ်းထက် dual-orexin အဲဒီ receptor ရန် Almorexant ပုံအိပ်မပျော်၏ကုသမှုများအတွက်အောင်မြင်သောအဆင့် III ကိုလက်တွေ့စမ်းသပ်ခဲ့တာဘယ်အရာကိုအပြီးသတ်ခဲ့သည်။ သေးသကဲ့သို့, အဘယ်သူမျှမ orexin အဲဒီ receptor agonists အစီရင်ခံတင်ပြခဲ့ကြသည်။ ဒါဟာလာမယ့်နှစ်ပေါင်းများစွာကျော်ဒီဒေသမှာလှုပ်ရှားမှုများစွာသောသဘောတူညီချက်ရှိလိမ့်မည်ကြောင်းဖွယ်ရှိပုံရသည်။

ကျေးဇူးတင်လွှာ

ကိုးကား