အတင်းအကျပ်ပြုတတ်သောအပြုအမူနှင့်စိုးရိမ်ပူပန်မှုအတွက် Orexin1 အဲဒီ receptor ရန်: ဖြစ်နိုင်သောကုထုံးကိုအသုံးပြုခြင်း (2014)

ကိုသွားပါ:

ြဒပ်မဲ့သော

နိဒါန္း

Hypocretin / orexin အသီးသီး 33 နှင့် 28 အမိုင်နိုအက်ဆစ်ပါဝင်တဲ့နှစ်ခုပုံစံများ, A နှင့် B, ပါဝင်သည်ဟုတစ်ခု hypothalamic neuropeptide ဖြစ်ပြီး, နှစ်ခု, G-ပရိုတိန်း coupled receptors, OX1 (သို့မဟုတ် hcrt-1) မှ binding နှင့် OX2 (သို့မဟုတ် hcrt-2) ( က de Lecea et al ။ , 1998; Sakurai et al ။ , 1998).

အဆိုပါ hypocretin / orexin peptide ဟာ dorsomedial-perifornical hypothalamic ဧရိယာ (ဇလဌာန / PeF) နှင့်နှစ်ဦးနှစ်ဖက် hypothalamic နျူကလိယ (LH) တွင်တည်ရှိသောအာရုံခံ၏သေးငယ်တဲ့လူဦးရေအတွက်ထုတ်လုပ်နေသည်။ positive အာရုံကြောအမျှင်များနှင့်ဆိပ်ကမ်းမရေအာရုံကြော, ကျောရိုး, brainstem, hypothalamus, thalamus, limbic စနစ်, နှင့်အချို့သော cortical ဒေသများ (Peyron et al အပါအဝင်ဗဟိုနှင့်အရံဦးနှောက်အာရုံကြောစနစ်၏အတော်ကြာဒေသများတွင်တွေ့နိုင်ပါသည်။ , 1998; ချက်ကိုဟိုင်နိုနင် et al ။ , 2008) ။ နွားသည် / hcrt receptors Marcus et al (ကအလားတူတိုးချဲ့ဖြန့်ဖြူးပြသ။ , 2001), ဂျွန်ဆင် et al (တော်တော်များများ adapter နဲ့ limbic စနစ်ကထိန်းချုပ်ထားသည့်လုပ်ငန်းဆောင်တာများအတွက်စည်းမျဉ်း peptides အဖြစ် hypocretins / orexins ၏အလားအလာသည်သက်ဆိုင်ရာအခန်းကဏ္ဍအကြံပြုခြင်း။ , 2012a,b; Mahler et al ။ , 2012; Boutrel et al ။ , 2013; Tsujino နှင့် Sakurai, 2013).

အဆိုပါ OX1 အဲဒီ receptor Sakurai et 425% ၏နှစ်ခု receptors အကြားတစ်ဦး sequence ကိုတူ (အယ်လ်အတူ 2 အမိုင်နိုအက်ဆစ်များပါဝင်သည်နေစဉ် OX444 အဲဒီ receptor 68 အမိုင်နိုအက်ဆစ်များပါရှိသည်။ , 1998) ။ နှစ်ဦးစလုံး receptors Gq-ပရိုတိန်းနှင့်အတူဒွန်တွဲနေကြသည်နေစဉ်, သာ OX1 အဲဒီ receptor ဒါ့အပြင် GS-ပရိုတိန်းနှင့်အတူဒွန်တွဲနေသည်။ receptor activation တစ် Gq -dependent phospholipase ကို C (PLC) ကနေတဆင့် intracellular ကယ်လစီယမ်အဆင့်ဆင့်တိုးပွါး inositol-1,4,5-triphosphate (Lund et al ၏တိုး -mediated ။ , 2000) နှင့် diacylglycerol, ပရိုတိန်း kinase နောက်ဆုံးမှာ ERK phosphorylation လမ်းကြောင်း (Ekholm et al ပါဝငျကို C ၏δပုံစံ၏ activation အတွက်ရရှိလာတဲ့။ , 2007).

OX1 နှင့် OX2 receptors differential သည့်နို့တိုက်သတ္တဝါငယ်တွေဟာဦးနှောက် (Marcus et al တစ်လျှောက်လုံးဖြန့်ဝေနေကြသည်။ , 2001), hypocretin / orexin ဆိပ်ကမ်း၏ဖြန့်ဖြူးကိုက်ညီ။ နှစ်ခု receptors တစ်အလုပ်လုပ်တဲ့အသားအရောင်ခွဲခြားဘို့သက်သေအထောက်အထားမကြာသေးမီကကြွက်များတွင် pharmacological သံလိုက်ပဲ့တင်ရိုက်ခတ်မှုပုံရိပ် (phMRI) ကို အသုံးပြု. ရယူခဲ့ပါတယ်။ အဆိုပါစိတ်ကြွဆေး၏သက်ဝင်သက်ရောက်မှု differential အဆိုပါရွေးချယ် OX2 အဲဒီ receptor ရန် JNJ-1037049 နှင့်အတူပါသို့မဟုတ်ဝတ္ထု OX1 အဲဒီ receptor ရန် GSK1059865 နှင့်အတူ Pre-ကုသမှုအားဖြင့် attenuated ခဲ့ကြသည်: JNJ-1037049 တိုကျရိုကျ cortex နဲ့ thalamus အတွက်စိတ်ကြွဆေးသက်ရောက်မှု attenuated, arousal တွင်ပါဝင်ပတ်သက်ဒေသများ, GSK1059865 စဉ် အဆိုပါတိုးချဲ့ amygdala, BNST နှင့် ventral striatum အတွက် activation လျှော့ချ; စိတ်ဖိစီးမှုနှင့်လှုံ့ဆော်မှုများတွင်ပါဝင်ပတ်သက်အားလုံးဦးနှောက်ဧရိယာများ (Gozzi et al ။ , 2011) ။ အတူတူအမူအကျင့် profile များကိုများတွင်ကွဲပြားမှုနှင့်အတူအလုပ်လုပ်တဲ့မြေပုံတွင်ဤကွဲပြားခြားနားမှု, ရွေးချယ် OX1 သို့မဟုတ် OX2 ဖြစ်စေ receptors ပစ်မှတ်ထားကြောင်းဝတ္ထုဟော်မုန်းများအတွက်ကွဲပြားခြားနားသောလက္ခဏာများရှာဖွေစူးစမ်းများအတွက်ကျိုးကြောင်းဆင်ခြင်ထောက်ခံပါတယ်။ သို့သျောလညျးအနေဖြင့်အိပ်စက်ခြင်းနှင့် arousal အတွက် OX2 အဲဒီ receptor ၏အခန်းကဏ္ဍကိုပြင်းပြင်းထန်ထန်ရရှိနိုင်စမ်းသပ်သက်သေအထောက်အထား (Gatfield et al ကထောက်ခံနေသည်။ , 2010), အ OX1 အဲဒီ receptor ၏ရွေးချယ်ဆန့်ကျင်ဘက်ဖြစ်ခြင်း၏ကုထုံးအလားအလာအကဲဖြတ် (Gotter et al အောက်မှာနေဆဲဖြစ်ပါတယ်။ , 2012).

အဆိုပါ hypocretin / orexin စနစ်၏ဇီဝဗေဒ၏ပိုကောင်းနားလည်မှုကွဲပြားခြားနားသော selection နှင့်အတူမူပိုင်ခွင့်များနှင့်ဒြပ်ပေါင်းများကိုတစ်စီးရီးအတွက်ရရှိလာတဲ့အများအပြားဆေးဝါးကုမ္ပဏီများတွင်မူးယစ်ဆေးရှာဖွေတွေ့ရှိမှုအစီအစဉ်များကိုရာထူးတိုးခဲ့ပြီး စသည်တို့အတွက် ဝိသေသလက္ခဏာများ (Faedo et al ။ , 2012; Lebold et al ။ , 2013) ။ အထက်တွင်ဖော်ပြထားသည့်အတိုင်းအချို့ဒြပ်ပေါင်းများ OX1- နှင့် OX2-မှီခို neurotransmission စူးစမ်းဖို့ pharmacologic ကိရိယာများအဖြစ်အသုံးပြုခဲ့ကြသည် Vivo အတွက်။ အနည်းငယ်ဒြပ်ပေါင်းများကိုအောင်မြင်စွာလူသားတွေအတွက်တိုးတက်ခဲ့ကြသည်အထူးသဖြင့်အတွင်း dual-OX1-OX2 အဲဒီ receptor ရန် (Dora) almorexant (Hoever et al ။ , 2012), SB-649868 (Bettica et al ။ , 2012), နှင့် suvorexant (Herring et al ။ , 2012) ။ သာ suvorexant အဆင့် 3 ဖှံ့ဖွိုးတိုးတဆင့်အောင်မြင်စွာ သွား. 2013 အတွက်အိပ်မပျော်အသစ်ကုသမှုအဖြစ် USA တွင်တင်သွင်းခဲ့ခြင်းဖြစ်သည်။

OX1 အဲဒီ receptor ရန်အဖြစ်အသုံးပြုပထမ pharmacological tool ကို SB-334867 (ဂျုံးစ် et al ဖြစ်ခဲ့သည်။ , 2001; စမတ် et al ။ , 2001) ။ မကြာသေးမီကအခြားဒြပ်ပေါင်းများကိုအဆိုပြုထားပြီ: GSK1059865 (Alvaro et al ။ 2009; Gozzi et al ။ , 2011), 2,5 di-အစားထိုး piperidines (Jiang et al ။ , 2012) နှင့် ACT-335827 (Steiner et al ။ , 2013).

ဤသုံးသပ်ချက်ကိုငါတို့သည်အများအားဖြင့်အထူးသဖြင့်စွဲလမ်းနှင့်မူးရူးစားစပ်လျဉ်း၌၎င်း, စိုးရိမ်ပူပန်ခြင်း, အတင်းအကျပ်ပြုတတ်သောအပြုအမူအတွက် OX1-mediated neurotransmission တစ်ဦးစားပေးအခန်းကဏ္ဍများအတွက်, pharmacologic tools များနှင့်အတူစုဆောင်းအထောက်အထား, ဖြေရှင်း။

မူးယစ်ဆေးစွဲတူသောနှင့် compulsive စားအပြုအမူတွေအတွက် Hypocretin / orexin နှင့် OX1 အဲဒီ receptor

အများအပြားက preclinical တွေ့ရှိချက် compulsive နှင့်ထပ်တလဲလဲအပြုအမူ၌ရှိသကဲ့သို့ကောင်းစွာအဖြစ်ရည်မှန်းချက်-oriented အပြုအမူများ၏ထိန်းချုပ်မှုအတွက် hypocretin / orexin စနစ်၏ပါဝင်ပတ်သက်မှုညွှန်ပြ။ မကြာသေးမှီကအလွန်အစွမ်းထက်တဲ့ပြန်လည်သုံးသပ်ခြင်းအတွက်နှစ်ဦးနှစ်ဖက် hypothalamus (Harris က et al အတွက်သော hypocretin / orexin system ကို indicting ထက်ပိုတရာဆောင်းပါးတွေအတွက်စုဆောင်းအထောက်အထား summaries ။ , 2005) Espana et al (ကြွက်များတွင်ကင်း, စိတ်ကြွဆေး, မော်ဖင်းအကိုက်, ဘိန်းဖြူ, နီကိုတင်း, အီသနောနှင့် cannabinoids မှထိတွေ့မှုနှင့်အတူဆက်စပ်အမူအကျင့်စွဲတူသော dysregulations တွင်ပါဝင်ပတ်သက်နေပါတယ်။ , 2011; Mahler et al ။ , 2012; Boutrel et al ။ , 2013; Flores et al ။ , 2013), အဖြစ်မူးရူး (Tsujino နှင့် Sakurai အစာစားခြင်းနှင့်ဆက်စပ်အရေးပါတယ်လို့အစားအစာများ၏အလွန်အကျွံစားသုံးမှုအတွက်, 2013).

စွဲလမ်းစေမူးယစ်ဆေးဝါးများ၏သက်ရောက်မှုများအတွက် hypocretin / orexin ပါဝင်ပတ်သက်မှုပိုင်းတွင်မော်ဖင်းအကိုက်ထံမှဆုတ်ခွာ၏လျော့ချဆိုင်းဘုတ်များဖေါ်ပြခြင်းသည် hypocretin / orexin peptide ၏တရားမဝင်သော mutation (KO) တင်ဆောင်လာသောကြွက်များတွင်ရရှိသောခဲ့သည်ထောက်ပံ့ဖို့ဒေတာ (Georgescu et al ။ , 2003) ။ မော်ဖင်းအကိုက်အဘို့အနောက်ပိုင်းတွင်, ချို့ယွင်း conditional ရာအရပျ preference ကို (နာရီတာ et al ။ , 2006) နှင့်နီကိုတင်း (ပလာဇာ-Zabala et al ဘို့။ , 2012) ကြွက်များတွင်သရုပ်ပြခဲ့သည်။ ပိုများသောမကြာသေးမီကသည် OX1 အဲဒီ receptor ၏ဖျက်မှုနှင့်အတူ KO ကြွက်များတွင်လေ့လာမှုများလျှော့ချကိုကင်းနှင့်အ cannabinoid Self-အုပ်ချုပ်ရေးနှင့် abstinence (Holland et al ပြီးနောက်ယူပြီးမူးယစ်ဆေး၏ reinstatement များ၏ပိတ်ဆို့ပြသခဲ့သည်။ , 2012; Flores et al ။ , 2013), မူးယစ်ဆေးရှာ၏ reinstatement ဖြန်ဖြေအတွက် OX1 receptors များအတွက်အရေးပါသောအခန်းကဏ္ဍညွှန်ပြ။

ကြွက် SB-334867 တစ်ဦးဦးစားပေး OX1 အဲဒီ receptor ရန်အတွက်, အီသနော, နီကိုတင်း, မော်ဖင်းအကိုက်နှင့်ကိုကင်းထိတွေ့ကြွက်များတွင် sensitive ကမူးယစ်ဆေးရှာကြံအပြုအမူနှင့်ဆုတ်ခွာ syndrome ရောဂါလျှော့ချ။ ဤရွေ့ကားနှင့်အခြားတွေ့ရှိချက်များကျယ်ပြန့်မကြာသေးမီပြန်လည်သုံးသပ်ခြင်းမှာဖော်ပြထားတဲ့ (Mahler et al ခံခဲ့ရသည်။ , 2012; Boutrel et al ။ , 2013) ။ အထူးသဖြင့်အကျိုးစီးပွား SB-334867 တသမတ်တည်းစူးရှသောကဖိစီးမှုသို့မဟုတ်မူးယစ်ဆေးဆည်းပူးနေ, အီသနောအဘို့အစောင့်ကြည့်လေ့လာတဲ့ဖြစ်ရပ်ဆန်း, နီကိုတင်း, ကင်း, cannabinoids နှင့်မော်ဖင်းအကိုက်နှင့်အတူယခင်ကဆက်စပ်တွေကိုဖြစ်စေခြင်းဖြင့်သွေးဆောင်မူးယစ်ဆေးဝါးရှာ၏ reinstatement နှင့်အတူဆက်စပ် compulsive အပြုအမူ attenuated သောအချက်ဖြစ်ပါသည်။

မကြာသေးမီကအလွန်ရွေးချယ် OX1 အဲဒီ receptor ရန် GSK1059865 (5-bromo-N ကို - [(2S, 5S) -1- (3-fluoro-2-methoxybenzoyl) -5-methylpiperidin-2-yl] methyl-pyridin-2-Amin ) Alvaro et al ပါ (GSK စုဆောင်းခြင်းအတွင်းသွင်ပြင်လက္ခဏာခံခဲ့ရသည်။ , 2009) ။ 1059865 ၏ဆေးထိုးမှာ GSK25 (အပြည့်အဝကြွက်၏ဦးနှောက်ထဲတွင် OX1 receptors သိမ်းပိုက်ဖို့ခန့်မှန်း) ကီလိုဂရမ် ip သာဆိုနိုင်သည်အားနည်းညှို့အကျိုးသက်ရောက်မှု (Gozzi et al ညွှန်း, ကြွက်များ၏ဇီဝကမ္မအိပ်ပျော်ခြင်းအချိန်တွင်နောက်ဆုံးပြင်ဆင်ခဲ့သည် / MG ။ , 2011; Piccoli et al ။ , 2012) နှင့် OX2 အဲဒီ receptor ပိတ်ဆို့ထားခြင်း (Mieda et al vs. ခြားနားချက်ကိုအတည်ပြု။ , 2011) ။ ပြောင်းပြန် 10 နှင့် 30 မှာ / ကီလိုဂရမ် ip ဆေးများ mg, GSK1059865 သိသိသာသာ Gozzi et al (က conditional ရာအရပျ-preference ကိုပါရာဒိုင်းအတွက်ကင်းအကျိုးသက်ရောက်မှု antagonized ။ , 2011) ။ ဤရလဒ်သည်မူးယစ်ဆေးရှာကြံပေမယ့်အိပ်စက်ခြင်း inducing မ relapse တားဆီးအတွက်ရွေးချယ် OX1 အဲဒီ receptor ဆန့်ကျင်ဘက်ဖြစ်ခြင်း၏အဆိုပြုအခန်းကဏ္ဍနှင့်အတူလိုင်း၌ရှိကြ၏။

OX1 receptors လည်းမကြာသေးမီက compulsive စား (Avena နှင့် Bocarsly ၏မူးရူးဖြစ်စဉ်များဖြန်ဖြေတွင်ပါဝင်ပတ်သက်ခဲ့သည် 2012), အစ "အစာစွဲ," အဝလွန်တစ်ဦးချင်းစီ (Volkow နှင့်ပညာရှိအကြား ပို. ပို. အဖြစ်များအခြား compulsive အပြုအမူအဖြစ်သတ်မှတ်, 2005; Pedram et al ။ , 2013) ။ ဒါဟာကနဦး orexin-တစ်ဦး၏စူးရှသောဗဟိုအုပ်ချုပ်ရေး (အချို့အဝက်ကို et al တိကျတဲ့ hypothalamic ဆားကစ်ပေါ်မှာသရုပ်ဆောင်နေဖြင့်အပြုအမူအစာကျွေးမှုကိုလှုံ့ဆော်ကြောင်းပြသခံခဲ့ရပေမယ့်။ , 2013), hypocretin / orexin-သွေးဆောင်အစားအစာစားသုံးမှုအစားအစာ၏အာခေါင်, စွမ်းအင်ချိန်ခွင်လျှာ, arousal ၏အဆင့်နှင့်စိတ်ပိုင်းဆိုင်ရာအဆင့်အတန်း (Yamanaka et al အပါအဝင်အခြားအချက်များကြောင့်သြဇာလွှမ်းမိုးမှုခံရဖို့ပုံပေါ်ပါတယ်။ , 2003; Zheng et al ။ , 2007; Choi et al ။ , 2010; Tsujino နှင့် Sakurai, 2013) ။ ဒါက hypocretin / orexin system ကိုအစားအစာစားသုံးမှု (Mahler et al ၏တစ်ဦးတည်းသောတိုးထက်ပိုမိုရှုပ်ထွေးအပြုအမူပုံစံများကိုသက်ဝင်နိုင်သောအကြံပြုထားသည်။ , 2012) ။ အမှန်စင်စစ်မကြာသေးခင်ကလေ့လာမှုများ, အရေးပါတယ်လို့အစားအစာ (စမစ်နှင့် Robbins ၏ compulsive စားသုံးမှုအတွက် hypocretin / orexin dysregulation တစ်ဦးဖြစ်နိုင်သမျှပါဝင်ပတ်သက်မှုညွှန်ပြ 2013).

compulsive စား, ရက်သတ္တပတ်အနည်းငယ်ကျော်အစားအစာကန့်သတ်ကာလနှင့်အတူအရေးပါတယ်လို့အစားအစာပမာဏကြီးမားတဲ့ရုတ်တရက်ရရှိနိုင်ဖြစ်လာသည့်အခါမူးရူးဖြစ်စဉ်များထုတ်လုပ်နိုင်မယ့်တိကျတဲ့နာတာရှည်စိတ်ဖိစီးမှုခွအေနအေအစားအသောက်ပုံမှန်ရရှိမှု၏ကာလကိုပြောင်းသဖြင့်ကြွက်များတွင်ထွက်ပေါ်စေနိုင်သည်။ အဆိုပါမော်ဒယ် pharmacologically အဆိုပါ compulsive အစားအစာစားသုံးမှု (Cifani et al အပေါ် topiramate တစ်ခု inhibitory အကျိုးသက်ရောက်မှုဖေါ်ပြခြင်း, ကြွက်များတွင်အတည်ပြုခဲ့ပါတယ်။ , 2009) လူ့မူးရူးစား (McElroy et al အတွက်လေ့လာတွေ့ရှိကြောင်းနှင့်ဆင်တူ။ , 2003) ။ မူးရူးစား၏ဤစမ်းသပ်လုပ်ထုံးလုပ်နည်းအတွက် hypocretin / orexin လမ်းကြောင်း၏ပါဝင်ပတ်သက်မှုနှင့် ပတ်သက်. ဒေတာကိုမရရှိနိုင်ကြပေမဲ့ကျနော်တို့ OX1059865 receptors (Piccoli et al ၏ဆက်စပ်မှုကိုအကဲဖြတ်နိုင်ရန် tool အဖြစ် GSK1 ၏အကျိုးသက်ရောက်မှုကိုလေ့လာခဲ့ပါတယ်။ , 2012) ။ စိတ်ဝင်စားစရာ 1059865 နှင့် 10 မီလီဂရမ် / ကီလိုဂရမ်၏ဆေးများမှာ GSK30, ကဖြစ်ပေါ်သည့်အခါသဘာဝအဆုလာဘ်အပေါ် OX1 အဲဒီ receptor ပိတ်ဆို့ထားခြင်း၏အသေးစားအကျိုးသက်ရောက်မှုအတည်ပြု, (သိသိအစားအစာကန့်သတ်ထိတွေ့မဟုတ်) ထိန်းချုပ်မှုတိရိစ္ဆာန်များအတွက်အလွန်အမင်းအရေးပါတယ်လို့အစားအစာစားသုံးမှုတားစီးမတတျနိုငျ ဇီဝကမ္မအခြေအနေများအောက်တွင်။ ဆန့်ကျင်တွင်, GSK1059865 အစွမ်းထက် Piccoli et al (နာတာရှည်စိတ်ဖိစီးမှု / အစားအစာကန့်သတ်ထိတွေ့ကြွက်များတွင် compulsive စားအပြုအမူ inhibited ။ , 2012) ။ စိတ်ဝင်စားစရာပုံမှန်အစားအစာစားသုံးမှုကိုလည်း (ထိန်းချုပ်မှုကြွက်များတွင်မျိုးဗီဇအဝလွန်ခြင်းမှကျရောက်နေတဲ့သော်လည်းမကြွက်များအတွင်း OX1 ရန် SB-334867 အားဖြင့်အဖြူရောင် et al inhibited ခံခဲ့ရသည်။ , 2005) ။ ဤရွေ့ကားတွေ့ရှိချက်ကိုလည်းစွဲလမ်းမူးယစ်ဆေးဝါးများနှင့်အတူကြည့်ရှုလေ့လာခဲ့သည်ဒုက္ခဆင်းရဲခြင်းမှဆက်စပ်တဏှာအားဖြင့်ထုတ်လုပ်အလွန်အကျွံ drive ကို attenuating အတွက် OX1 အဲဒီ receptor-mediated ဂီယာ၏အခန်းကဏ္ဍကိုအတည်ပြုပြောကြားခဲ့သည်။

စိတ်ဝင်စားစရာမူးရူးစားလည်း Dora SB-649868 အားဖြင့် inhibited, ဒါပေမယ့်မရွေးချယ် OX2 အဲဒီ receptor ရန် JNJ-10397049 အသုံးပြုပုံ SB-649868 ၏သက်ရောက်မှု Piccoli et al (ဖြစ်ကောင်းလုပ်ဆောင်ချက်က၎င်း၏ယန္တရား၏ OX1 အစိတ်အပိုင်းကြောင့်ဖြစ်ကြောင်း။ အကြံပြုခဲ့သည် , 2012) ။ Intriguingly သာစူးရှသောစိတ်ဖိစီးမှုနှင့်ထိတွေ့တိရိစ္ဆာန်များအတွက် almorexant ၏အကျိုးသက်ရောက်မှုမရှိခြင်းအစားအစာကန့်သတ်များ၏ပြောင်းကာလ၏လုပ်ထုံးလုပ်နည်းအလွန်အမင်းအရေးပါတယ်လို့အစားအစာ (Funabashi et al ၏ compulsive စားမြှင့်တင်ရန်အတွက် hypocretin / orexin စနစ်၏ထိတွေ့ဆက်ဆံမှုများအတွက်အရေးပါကြောင်းအကြံပြုခဲ့သည်။ , 2009; Pankevich et al ။ , 2010) ။ ဤသည်လေ့လာရေးဒီပါရာဒိုင်းအတွက် Dora နှင့် OX1 ရန် anti-စိတ်ဖိစီးမှုအကျိုးသက်ရောက်မှုကနေတဆင့်အဓိကအားအလုပ်မဖြစ်ဘူးကြောင်းအကြံပြုထားသည်။ ဤသည်စွမ်းအင်ဟန်ချက်များ၏ပြုပြင်ထိန်းသိမ်းမှုများနှင့်တိုက်ရိုက်ပျံ့နှံ့နေတဲ့ဂလူးကို့စအဆင့်ဆင့်၏အပြောင်းအလဲများနှင့် endocrine အချက်ပြမှုများ (Tsujino နှင့် Sakurai, တုံ့ပြန်ရန် hypocretin / orexin အာရုံခံ၏ sensitivity ကိုအတွက် hypocretin / orexin ၏ရှုပ်ထွေးသောအခန်းကဏ္ဍပေးထား, အံ့သြစရာတော့မဟုတ်ပါဘူး 2013).

ယေဘုယျအား GSK1059865 နှင့်အတူရရှိသောရလဒ်များသည်ရွေးချယ် OX1 အဲဒီ receptor ဆန့်ကျင်ဘက်ဖြစ်ခြင်းတိုက်ရိုက် hedonic စားတွင်ပါဝင်ပတ်သက်အကျိုးကိုလမ်းကြောင်းထိခိုက်ပေမယ့်အစားအစားအစာစားသုံးမှု၏ compulsive ရှုထောင့်တစ်ဦးရဲ့အခန်းကဏ္ဍကိုထောကျပံ့, ဖြစ်ကောင်းပုံမှန်မဟုတ်သောစား၏ဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်မှုနှင့်ဇွဲများအတွက်အကောင့်သောသူတို့ကိုမပေးကြောင်းအတည်ပြု bulimic လူနာဖြစ်နိုင်သည်မူးရူးစားအတွက်အပြုအမူတွေနဲ့, ။ ထို့အပြင်ဤဒေတာကိုယခုအချိန်အထိအများအားဖြင့် SB-1 (ဟေး et al အပေါ်အခြေခံပြီး, re-အကဲဖြတ်ရန်အတွက် putative OX334867 အဲဒီ receptor ဆန့်ကျင်ဘက်ဖြစ်ခြင်းပရိုဖိုင်းကိုရန်လိုအပ်ကြောင်းမီးမောင်းထိုးပြ။ , 2000), အဘယ်သူ၏ selection မြင့်သောဆေးထိုးခြင်းနှင့်တည်ငြိမ်ရေးမှာဆွေးနွေးမှု (Holland et al အောက်မှာပါပြီတဲ့ဒြပ်ပေါင်း။ , 2012; McElhinny et al ။ , 2012).

လူ့ biomarker လေ့လာမှုများ၏ကန့်သတ်အရေအတွက်ကခြိနျးတှေ့ဖို့စွဲရိုကျလက်ခဏာဖွစျတဲ့သောအမူအကျင့် dysregulation အတွက် hypocretin / orexin စနစ်တစ်အခန်းကဏ္ဍကိုထောကျပံ့, သူတို့အဘယ်သူအားမျှ pharmacologic အေးဂျင့်ကိုအသုံးပြုခဲ့သည်။ သွေးထဲတွင် hypocretin / orexin အဆင့်ဆင့်၏အပြောင်းအလဲများဒုက္ခဆင်းရဲရမှတ် (ဗွန် der Goltz et al နှင့်အတူအပြုသဘောအသင်းအဖွဲ့ဖေါ်ပြခြင်း, အရက်ဆုတ်ခွာစဉ်ကအရက်သမားအတွက်လေ့လာတွေ့ရှိခဲ့ကြသည်။ , 2011), အနုတ်လက္ခဏာအသင်းအဖွဲ့ abstinent ဆေးလိပ်သောက်သူများအတွက်တဏှာရမှတ် (ဗွန် der Goltze et al နှင့်အတူကြည့်ရှုလေ့လာခဲ့သည်နေစဉ်။ , 2010) ။ hypocretin / orexin အဆင့်ဆင့်၏တိုးလာစကားရပ်ကိုလည်းစီးကရက်ဆေးလိပ်သောက်ခြင်းနှင့်ဆေးခြောက်အလွဲသုံးစားပြုသူများ (Rotter et al များ၏အတွက်အရံသွေးထဲတွင်တွေ့ရှိခဲ့ခြင်းဖြစ်သည်။ , 2012) ။ ဤအတွေ့ရှိချက်များ၏အနက်ကိုရှင်းရှင်းလင်းလင်းမသိရသေးပါဘူးဖြစ်ပါတယ်နေစဉ်, narcolepsy ကြောင့်ထိခိုက်ဘာသာရပ်များပိုမိုသိရှိလိုပါကရလဒ်များကိုရရန်မျှော်လင့်ချက်နှင့်အတူ addiction သူတို့ရဲ့တာဝန်ယူမှုကိုအဘို့ကိုလေ့လာခဲ့ကြသည်။ ထို့ကြောင့် narcolepsy လေ့ Peyron et al (ထို hypocretin / orexin မျိုးရိုးဗီဇအတွက်ဗီဇပြောင်းလဲမှုတွေနဲ့ဆက်စပ်နေပါတယ်။ , 1998), hypocretin / orexin KO ကြွက်များတွင်ရရှိသောကြောင့်ဆင်တူသည့် peptide တစ်ဖွဲ့စည်းပုံအခြေခံဥပဒေချို့တဲ့အတွက်ရရှိလာတဲ့။ ဆုလာဘ်အပြောင်းအလဲနဲ့နှင့်အန္တရာယ်-ဆည်းပူးနေသည့်အပြုအမူအတွက်သိမ်မွေ့ကွဲပြားခြားနားမှု narcoleptic ဘာသာရပ်များအစီရင်ခံပေမယ့်ဒီလူနာတွေကိုအတွက်ဆေးလိပ်ဆေးရွက်ကြီး၏ပျံ့နှံ့မှုပုံမှန်လူဦးရေ (Bayard နှင့် Dauvilliers ၏ထံမှကွဲပြားခြားနားမဟုတ်ခဲ့ကြ၏ 2013) ။ ပြန်လည်သုံးသပ် Mahler et al တွေ့မြင်ဘို့ရှိပါတယ်ရလဒ်များကို (hypocretin / orexin KO ကြွက်တွေမှာစွဲလမ်းမူးယစ်ဆေးဝါးလျော့ချသက်ရောက်မှု၏သက်သေအထောက်အထားများနှင့်အတူကှဲလှဲမှာတွေ့မြင်နိုင်ပါသည်။ , 2012; Boutrel et al ။ , 2013) ။ စိတ်ဝင်စားစရာ narcoleptic ဘာသာရပ်များ, (အိပ်လျှော့ချရန်နှင့် arousal တိုးမြှင့်ဖို့ Self-ဆေးဝါးအဖြစ် Ebben နှင့် Krieger စီးကရက်ဆေးလိပ်နှင့်အနီကိုတင်းပြင်ဆင်ဖာထေးမှုများသုံးပြီးကြေညာ 2012) ။ စုစုပေါင်း, တွေ့ရှိချက်များကိုအပိုဆောင်းပိုမိုအာရုံစိုက် Translational လေ့လာမှုများ၏လိုအပ်မှုကိုထောက်ပံ့လူသားများအတွက်စွဲလမ်းအပြုအမူတွေနဲ့အလုပ်မဖြစ် hypocretin / orexin စနစ်အကြားရှိဆက်ဆံရေးအတွက်ရှုပ်ထွေးဖော်ပြသည်။

စိုးရိမ်စိတ်အတွက် Hypocretin / orexin နှင့် OX1 အဲဒီ receptor

ဇီဝြဖစ်စဉ်ဖတ်စာအုပ်များတစ်ခုအံ့ဆဲဆဲခြိမ်းခြောက်မှု (Hess နှင့် Akert တုံ့ပြန်မှာ "စစ်တိုက်ခြင်းသို့မဟုတ်-လေယာဉ်ခရီးစဉ်" တုံ့ပြန်မှုကိုထိန်းချုပ်ထားသော limbic ဆားကစ်၏အစိတ်အပိုင်းတစ်ရပ်အဖြစ် hypothalamus ၏ posterior နှင့် perifornical ဒေသများဖော်ပြရန် 1955) ။ အထက်တွင်ဖော်ပြခဲ့သည့်အတိုင်း hypocretin / oirexin ထုတ်လုပ်ကြောင်းအာရုံခံအဆိုပါ perifornical ဒေသ (Peyron et al တွင်တည်ရှိပါသည်။ , 1998) နှင့်စီမံကိန်းအားကွောကျရှံ့ခွငျး, စိတ်ဖိစီးမှုနှင့်စိုးရိမ်သောကဆားကစ် (ရှင်နှင့် Liberzon မှာပါဝင်နေတဲ့ limbic ဦးနှောက်ဖွဲ့စည်းပုံ၏အများစုရန်, 2009), ဂျွန်ဆင် et al (နိုးနိုးကွားကွားနှင့် arousal သာထိန်းချုပ်ထားအတွက် hypocretin / orexin တစ်ဖြစ်နိုင်တဲ့အခန်းကဏ္ဍအကြံပြုခြင်း, ဒါပေမယ့်လည်းမကြောက်ရွံ့ဘဲ, စိုးရိမ်ပူပန်ခြင်း, စိတ်ဖိစီးမှုတုံ့ပြန်မှု။ , 2012a; Sears et al ။ , 2013).

ဒါဟာအယူအဆနှစ်ပေါင်းများစွာစူးစမ်းခြင်းနှင့်မကြာသေးမီကဆောင်းပါးများနှင့်သုံးသပ်ချက်များကိုအတွက်အကျဉ်းချုပ် (Bisetti et al ခံခဲ့ရသည်။ , 2006; Mathew et al ။ , 2008; ဂျွန်ဆင် et al ။ , 2010, 2012a) ။ ဤအပံ့ပိုးမှုများကိုစိတ်ဝင်စားစာဖတ်သူများအကိုယ်ပိုင်အုပ်ချုပ်ခွင့်ရ orchestrating အတွက် hypocretin / orexin အာရုံခံ၏အခန်းကဏ္ဍကိုထောက်ခံအားပေးသက်သေအထောက်အထားများ, အသက်ရှူလမ်းကြောင်းဆိုင်ရာ, စိတ်ဖိစီးမှုနှင့်ထိတ်လန့်-inducing လှုံ့ဆော်မှုမှနှလုံးသွေးကြောများနှင့်အမူအကျင့်တုံ့ပြန်မှုရှာတွေ့နိုင်ပါသည်။

ပြုပြင်အယူအဆစိတ်ဖိစီးမှုလှုံ့ဆော်မှု (သို့မဟုတ် anxiogenic ပြုပြီမြင့်မား endogenous အဆင့်ဆင့်) အလှည့်အတွက်စိတ်လှုပ်ရှားမှုနှင့်စိတ်ဖိစီးမှုတုံ့ပြန်မှုထိန်းညှိကြောင်းဦးနှောက် limbic ဒေသများတွင်တည်ရှိသောသူတို့ရဲ့ terminal ကိုနယ်ပယ်များတွင်ပိုပြီး hypocretin / orexin လှတျမညျသော hypocretin / orexin အာရုံခံအပေါ်လှုပ်ရှားမှုတိုးမြှင့်မယ်လို့ဆိုလို ။ ထိုအခါ hypocretin / orexin •အ, endocrine နှင့်စိုးရိမ်သောကများပုံမှန်အမူအကျင့်ဖြစ်စဉ်များလည်းပါဝင်သည်နှင့်ပြည်နယ်များစိုးရိမ်ထိတ်လန်ရာ arousal တစ်ဦးပိုမိုမြင့်မားအဆင့်အထိ, ဆီသို့ကွောကျရှံ့ခွငျး, စိတ်ဖိစီးမှုနှင့်စိုးရိမ်သောကဆားကစ်၏ activation များ၏အဆင့်ကိုပြောင်းလဲလိမ့်မည်။ hypocretin / orexin အလွန်အကျွံလွှတ်ပေးရေးတစ်ခုပုံမှန်မဟုတ်သောဇွဲစိုးရိမ်စိတ်များအတွက်အလားအလာအရေးပါ pathophysiological အခန်းကဏ္ဍအကြံပြုခြင်းမြင့်မား arousal နှင့်စိုးရိမ်ပူပန်မှုများ၏ပြုပြင်ထိန်းသိမ်းမှုအတွက်အရေးပါသောအချက်တစ်ချက်အဖြစ် predisposed တစ်ဦးချင်းစီအတွက်ထိတ်လန့်ဖြစ်စဉ်များသို့ပြန်သွားကြသည်ဖို့တာဝန်ယူမှုအဖြစ်ရှုမြင်နိုင်ပါတယ်။

လူသားတွေအတွက်ဒေတာကို microdialysis စုံစမ်းစစ်ဆေး (Blouin et al နှင့်အတူကိုထညျ့သှငျးခဲ့ကုသမှု-ခံနိုင်ရည်ယာယီပေါ်၌ရှိသောအမြှေးဝက်ရူးပြန်ရောဂါခံစားနေရပြီးဘာသာရပ်များ၏ amygdala အတွက်စိတ်ပိုင်းဆိုင်ရာလှုံ့ဆော်မှုအားဖြင့်မောင်းနှင် extracellular hypocretin / orexin တစ်ခုတိုးလာလွှတ်ပေးရန်ပြသခဲ့သည်။ , 2013) ။ ဒီလေ့လာမှုမှာ hypocretin / orexin ၏အဆင့်ဆင့်ပါတီအားစဉ်အတွင်းတိုးမြှင့်ခြင်းနှင့်အိပ်ပျော်ခြင်းစဉ်အတွင်းလျော့နည်းသွားပေမယ့်အမြင့်ဆုံးထိပ်အပြုသဘောနှင့်အပျက်သဘောနှစ်မျိုးစလုံးကို valence ၏စူးရှသောစိတ်ခံစားမှုတက်ကြွနေစဉ်အတွင်းလေ့လာတွေ့ရှိခဲ့ကြသည်။ အဆိုပါ amygdala ရောဂါဗေဒစိုးရိမ်စိတ်တွေနဲ့ဆက်နွယ်သော salience နှင့်အပျက်သဘောဆောင်သောစိတ်ခံစားမှု processing များအတွက် key ကိုဖွဲ့စည်းပုံ, စဉ်းစားသည်။ အဆိုပါ amygdala သို့ hypocretin / orexin ၏ကြွက် microinjection ခုနှစ်တွင် Avolio et al (စိုးရိမ်ပူပန်ခြင်းကဲ့သို့သောအပြုအမူတိုးပွါး။ , 2011) ။ စိတ်ဝင်စားစရာ hypocretin / orexin ၏ပုံမှန်မဟုတ်သောမြင့်မားတစ်ဦးဖြစ်နိုင်သမျှ hyperactivity ပြည်နယ် (ဂျွန်ဆင် et al အကြံပြုခြင်း, ထိတ်လန့်ပူပန် Disorders နှင့်အတူလူနာများ၏ cerebro-ကျောရိုးအရည် (CSF) တွင်တွေ့ရှိခဲ့သည်။ , 2010) ။ အခြားလေ့လာမှုမှာ hypocretin / orexin ၏အဆင့်ဆင့် Zhu et al (hypercapnia, acidosis နှင့်ထိတ်လန့်တိုက်ခိုက်မှုတစ်ခု 10-ခြံတိုးမြှင့်စွန့်စားမှုနှင့်အတူဆက်နွယ်နေတဲ့အခွအေနေ, နာတာရှည်အဆုတ်ရောဂါ (COPD) နဲ့ဘာသာရပ်များ၏အရံသွေးထဲမှာတိုင်းတာခဲ့ကြသည်။ , တိုးမြှင့် 2011).

ဆုံတွေ့ရှိချက် hypocretin / orexin ၏ anxiogenic ဂုဏ်သတ္တိများအဓိကအား OX1 receptors ၏ထိတွေ့ဆက်ဆံမှုကကမကထပြုခဲ့ကြသည်အကြံပြုအပ်ပါသည်။ ကြွက်များတွင်စိတ်ဖိစီးမှုဖို့ကိုယ်ပိုင်အုပ်ချုပ်ခွင့်ရနှင့်အပြုအမူဆိုင်ရာတုံ့ပြန်မှုထိုကဲ့သို့သော SB-1 အဖြစ် OX334867 အဲဒီ receptor ရန်, (ဂျွန်ဆင် et al နှင့်အတူ Pre-ကုသခွငျးအားဖွငျ့ attenuated ခံခဲ့ရသည်။ , 2010, 2012b), GSK 1034865 (Gozzi et al ။ , 2011) နှင့် ACT-335827 (Steiner et al ။ , 2013), သို့မဟုတ်ထိုကဲ့သို့သော almorexant (Steiner et al ကဲ့သို့သော Dora, အတူ။ , 2012) ။ စိုးရိမ်စိတ်ကဲ့သို့တုံ့ပြန်မှု၏သိသာထင်ရှားသောကို attenuation ကြောက်ရွံ့သောသဘောသည်အေးစက် (Sears et al အပါအဝင် Paradigm အတွက်လေ့လာတွေ့ရှိခဲ့သည်။ , 2013; Steiner et al ။ , 2013), panicogenic နို့တိုက်ပြုတ်ရည် (ဂျွန်ဆင် et al ။ , 2010), hypercapnia (Li က et al ။ , 2010; ဂျွန်ဆင် et al ။ , 2012b), အပြည်ပြည်သွား-7142 (ဂျွန်ဆင် et al ၏အုပ်ချုပ်မှု။ , 2012a), မြင့်သောဆေးထိုးနီကိုတင်း (ပလာဇာ-Zabala et al ။ , 2010), နှင့် yohimbine (Richards et al ။ , 2008) ။ OX1 နှင့် OX2 KO ကြွက်ကိုအသုံးပြုပြီးမကြာသေးမီကအထောက်အထားများအ cued ကွောကျမကျအေးစက်သင်ယူမှုနှင့်ခြိမ်းခြောက်မှုမှတ်ဉာဏ်ဖွဲ့စည်းခြင်း (Sears et al ဖြန်ဖြေအတွက် locus coeruleus တည်ရှိသော OX1 receptors ၏အရေးပါသောအခန်းကဏ္ဍကိုပြသခဲ့သည်။ , 2013; Soya et al ။ , 2013).

hypocretin / orexin ပါဝင်သောအာရုံခံ CRF ကြွယ်ဦးနှောက်ဒေသများအခြားအချက်တစ်ချက်လွှတ်သည့် anxiogenic peptide corticotropin (CRF) ထုတ်လုပ်အာရုံခံနှင့် hypocretin / orexin အာရုံခံစီမံကိန်းများမှသွင်းအားစုကိုလက်ခံရရှိကြောင်းသက်သေအထောက်အထားနှစ်ခု peptidergic စနစ်များကိုထိန်းချုပ်မှုအတွက် function အချင်းချင်းညိတွယ်ဖြစ်ကြောင်းဖြစ်နိုင်ခြေအကြံပြု စိတ်ဖိစီးမှုတုံ့ပြန်မှု (Ida et al ၏။ , 2000; Pañeda et al ။ , 2005) ။ သို့သော်ဤအယူအဆ, CRF-1 ရန် (Zorrilla နှင့် Koob ၏ anxiolytic ဂုဏ်သတ္တိများမှန်ကန်လျှင် 2004) နှင့် OX1 ရန်သူတို့အလားတူ profile များကိုဖေါ်ပြခြင်း, ထပ်လိမ့်မယ်။ စိတ်ဝင်စားစရာကြွက်များတွင် phMRI သုံးပြီးမကြာသေးခင်လေ့လာမှုစိတ်ဖိစီးမှုတုံ့ပြန်မှုအတွက် CRF-1 နှင့် OX1 များ၏ပါဝင်ပတ်သက်မှု function အသားအရောင်ခွဲခြားနိုင်ပါတယ်ကြောင်းအကြံပြုထားသည်။ ဒီစမ်းသပ်မှုထဲမှာ phMRI activation ဦးနှောက်မြေပုံကို anxiogenic သက်ရောက်မှုထုတ်လုပ်ရန်လူသိများဆေးများမှာ yohimbine နှင့်အတူကြွက်များတွင်ထွက်ပေါ်ခဲ့ပါတယ်။ က CP-154,526 တစ်ဦးရွေးချယ် CRF-1 ရန်ဖြစ်စေနှင့်အတူ pre-ကုသမှု (Seymour et al ။ , 2003), ဒါမှမဟုတ်ရွေးချယ် OX1 အဲဒီ receptor ရန် GSK1059865 (Gozzi et al ။ , 2011) ဖျော်ဖြေခဲ့ကြသည်။ အဆိုပါ yohimbine activation ဦးနှောက်မြေပုံမော်တာ, cingulate, retrosplenial, dorsal prefrontal cortex, အ caudate-putamen ၏ dorsal ဝေမျှလျက်, amygdala ၌က CP-154,526 အားဖြင့် attenuated ခဲ့သည်။ ကွဲပြားခြားနား, GSK1059865 Gozzi et al (ထို yohimbine activation နျူကလီးယပ် accumbens အတွက်မြေပုံ septum, dorsal thalamus, amygdala, ventral hippocampus, orbitofrontal, prefrontal, နောက်ကျနေခဲ့သည်, cingulate retrosplenial နှင့် Piriform cortex attenuated ။ , 2013) ။ ယေဘုယျအား, ထို OX1 အဲဒီ receptor ရန်အတွက် dopaminergic mesolimbic စနစ်၏တိုင်းဒေသကြီးများ၏လှုပ်ရှားမှုများ attenuating, အ CRF1 ရန်ထက်ကြောက်ရွံ့သောသဘော, စိတ်ဖိစီးမှုနှင့်စိုးရိမ်သောက circuit ကိုအပေါ်တစ်ဦးထက်ပိုကျယ်ပြန့်အကျိုးသက်ရောက်ဖို့ကြိုးပမ်းခဲ့တယ်။ အဆုံးစွန်သောလေ့လာရေးနှင့်အညီတစ်ဦး dissociation စိတ်ဖိစီးမှု-သွေးဆောင်ကိုကင်း (ဝမ် et al အတွက်ကြွက် mesolimbic dopamine system ပေါ်တွင် OX1 နှင့် CRF-1 ရန်များ၏အကျိုးသက်ရောက်မှုများအကြားတွေ့ရှိခဲ့ခြင်းဖြစ်သည်။ , 2009) နှင့် (ပလာဇာ-Zabala et al ရှာကြံနီကိုတင်း။ , 2012).

စိတ်ဝင်စားစရာတချို့လေ့လာမှုတွေအတွက် OX1 ရန်နှင့် Dora နှစ်ဦးစလုံးတိကျတဲ့အမူအကျင့်စမ်းသပ်မှု (ဥပမာ, အမွငျ့မားသောပေါင်းဝင်္) (Steiner et al အတွက် anxiolytic သက်ရောက်မှုမပြခဲ့ပါဘူး။ , 2012; ရော့ဂျာ et al ။ , 2013) ။ ဤရွေ့ကားဒေတာ hypocretin / orexin အဲဒီ receptor ရန်ကြွက်များတွင် Basal စိုးရိမ်စိတ်အဆင့်ဆင့်ပြောင်းလဲပေမယ့်စိုးရိမ်စိတ်အဆင့်ဆင့်ယာယီထိုကဲ့သို့သော acidosis / hypercapnia အဖြစ်အစွမ်းထက်လှုံ့ဆော်မှုအားဖြင့်ပိုမိုဆိုးရွားစေသည့်အခါ anxiolytic ကဲ့သို့ဂုဏ်သတ္တိများကွိုးစားအားထုကြဘူးသောအယူအဆနှင့်အညီ၌ရှိကြ၏။

ကန့်သတ်ခြင်းနှင့်နိဂုံးပိုင်း

ထိုကဲ့သို့သောတော့ပူပန် Disorders အဖြစ်အခြေအနေများအတွက်ဖြစ်နိုင်သမျှပစ်မှတ်အဖြစ် OX1 receptors, မူးယစ်ဆေးစွဲမှုနှင့် Bing စားပြန်လည်သုံးသပ်ခဲ့သည်စဉ်းစားများအတွက်ကျိုးကြောင်းဆင်ခြင်။ လုပ်ဆောင်ချက်ယန္တရားပေါ်ရှိလက်ရှိအသိပညာအပေါ်အခြေခံပြီး, OX1 အဲဒီ receptor ရန် Dora ထက်နည်းပါးလာဖှံ့ဖွိုးတိုးတအန္တရာယ်များရှိသင့်ပါတယ်။ Scammell နှင့် Winrow အားဖြင့်မီးမောင်းထိုးပြသည့်အတိုင်း (2011) နှင့် Boutrel et al ။ (2013) Dora အဘို့, နှစ်ဦးစလုံး hypocretin / orexin receptors ၏နာတာရှည်တစ်ပြိုင်နက်ပိတ်ဆို့ထားခြင်းအလားအလာနိုင်ပါတယ်: (1) catalepsy အပါအဝင် narcoleptic ကဲ့သို့ရောဂါလက္ခဏာ, သွေးဆောင်; (2) ရည်မှန်းချက် oriented ဆုံးဖြတ်ချက်ချအယှက်; (3) အကြိုးလှုပ်ရှားမှုများနှင့်ဆက်စပ်အပျော်အပါးကိုလျှော့ချ; (4) သက်သာခြင်း, အိပ်ခြင်းနှင့်စူးရှသောအရေးပေါ်သို့မဟုတ်စိတ်ဖိစီးမှုအောက်မှာတုံ့ပြန်မှုကိုင်တွယ်ဖြေရှင်းချို့ယွင်းသွေးဆောင်; တိုးမြှင့်ခန္ဓာကိုယ်အလေးချိန်နှင့်အတူ Basal ဇီဝြဖစ်ပေါ် (5) သက်ရောက်မှု။ သို့သော်ဤမျှဝေး Dora suvorexant နှင့်အတူလူ့အတွေ့အကြုံ, SB-649868 နှင့် almorexant ပုအတွင်းစမ်းသပ်စစ်ဆေးသည့်အခါအထက်ပါဖော်ပြခဲ့တဲ့ဆိုးရွားသောဖြစ်ရပ်များနှင့် narcoleptic eoisodes သို့မဟုတ်ဆုံးဖြတ်ချက်မချစွမ်းဆောင်ရည်၏ချွတ်ယွင်း၏အထူးသဖြင့်အဘယ်သူမျှသော induction ၏အနည်းဆုံးဖြစ်ပျက်မှုဖေါ်ပြခြင်းအလွန်အားတက်စရာဖြစ်ပါသည် ထိုးအကွာအဝေးလက်ရှိအဆိုပြုထား။ သို့သော်ပိုကြီးတဲ့လူဦးရေနှင့်အဆင့်မြင့်ဆေးများပိုမိုဒေတာနောက်ဆုံးနိဂုံးချုပ်ရောက်ရန်လိုအပ်သည်။

သာ OX1 အဲဒီ receptor အဓိကအားဒီအဲဒီ receptor ၏တစ်ဦးနှောင့်အယှက်မျိုးဗီဇ mutation (ဝူ et al တင်ဆောင်လာသောခွေးသရုပ်ပြခဲ့သော narcolepsy နှင့်ဆက်စပ်နေသည်ကတည်းကစိတ်ဝင်စားစရာကုသရွေးချယ် OX2 ရန် Dora ၏တူညီသောအန္တရာယ်များကိုမျှဝေဖို့မျှော်လင့်ထားကြသည်မဟုတ်အတူ။ , 2011) ။ တစ်ဦး OX1 ရန်၏နောက်ထပ်အလားအလာရှိသောအကျိုးခံစားခွင့်များပါဝင်သည်: (1) benzodiazepines, serotonin-လွှာမှ inhibitors နှင့် CRF-1 ရန်ကနေခွဲခြားသော preclinical anxiolytic ပရိုဖိုင်း; (2) ဤသို့သောထိတ်လန်တိုက်ခိုက်မှုများသို့မဟုတ်စွဲလမ်းမူးယစ်ဆေးဝါးများကနေဆုတ်ခွာအဖြစ်သက်ဆိုင်ရာရုပ်ပိုင်းဆိုင်ရာလက္ခဏာတွေနဲ့အတူစူးရှခြင်းနှင့်ပြင်းထန်သောစိုးရိမ်သောကဖြစ်စဉ်များမှဆက်စပ် Hyper-arousal ပြည်နယ်များလျှော့ချများ၏စွမ်းရည်; (3) sensitive ကစိတ်ဖိစီးမှု-စိတ်သက်သာရာ, ဒါမှမဟုတ်မူးယစ်ဆေးဝါးရှာနဲ့ဆက်စပ် compulsive နှင့်ထပ်တလဲလဲအပြုအမူတွေ၏ကို attenuation; (4) သဘာဝဆုလာဘ်၏အလိုဆန္ဒအပေါ်သက်ရောက်မှုမရှိခြင်းနှင့် (5) အိပ်ပျော်ခြင်း-inducing သက်ရောက်မှုမရှိခြင်း။

ဤရွေ့ကားထည့်သွင်းစဉ်းစားမှသာမကြာသေးမီကရွေးချယ်ဒြပ်ပေါင်းများ၏မျိုးဆက်သစ်နှင့်အတူပြုလုပ်ခဲ့ပါသည်, preclinical လေ့လာမှုများ၏ကန့်သတ် Datasets အပေါ်အခြေခံထားတယ်။ နာတာရှည်ထိုးလေ့လာမှုများပျောက်ဆုံးထို့ကြောင့်ရေရှည်အန္တရာယ်များနှင့်အကျိုးခံစားခွင့်များသတင်းအချက်အလက်နေကြသည်မရရှိသေးမရှိကြပေ။ ထို့အပြင်မရှိရွေးချယ် OX1 အဲဒီ receptor ရန်ယခုအချိန်အထိလူသားများတွင်စမ်းသပ်ပြီးခဲ့ကြခြင်းနှင့်ဘာသာပြန်အတားအဆီးရှင်းရှင်းလင်းလင်းမသိရသေးပါဘူးဖြစ်ပါတယ်။ သို့သျောလညျး, စိုးရိမ်ပူပန်ခြင်းနှင့်အတင်းအကျပ်ပြုတတ်သောအပြုအမူများ၏မော်ဂျူအတွက်အလားအလာကုထုံးအလားအလာနောက်ထပ်အခြေခံသုတေသနကိုနှိုးဆွနေသည်နှင့်ဆေးဝါးကုမ္ပဏီကြီးများ၏တက်ကြွစွာရင်းနှီးမြှုပ်နှံမှုများအားပေးအားမြှောက်ဖြစ်ပါတယ်။

ကိုးကား