Curr Opin Pharmacol ။ စာရေးသူလက်ရေးမူများမှာတွေ့နိုင်ပါတယ်; PMC 2013 အောက်တိုဘာ 7 အတွက်ရရှိနိုင်ပါ။
: နောက်ဆုံးတည်းဖြတ်ပုံစံထဲမှာရှိသကဲ့သို့ Published
PMCID: PMC3791851
NIHMSID: NIHMS468294
ထုတ်ဝေသူ၏နောက်ဆုံးတည်းဖြတ်ထားသောဤဆောင်းပါးတွင်ရရှိနိုင်ပါသည် Curr Opin Pharmacol
ကြောင်း PMC တခြားဆောင်းပါးတွေကိုကြည့်ပါ ဆင့်ခေါ် အဆိုပါထုတ်ဝေဆောင်းပါး။
ြဒပ်မဲ့သော
အဆိုပါ hypocretins (-also "orexins" ဟုခေါ်အတိုကောက် "Hcrts") တို့သည်နှစ်ဦးနှစ်ဖက် hypothalamus အတွက်အာရုံခံ၏သေးငယ်တဲ့လူဦးရေအားဖြင့်သီးသန့်လျှို့လျှို့ဝှက်ဝှက်နှစ်ခု neuropeptides ဖြစ်ကြသည်။ ဤရွေ့ကား peptides သိမြင်မှုကွဲပြားခြားနားခြင်းနှင့်ဇီဝကမ္မလုပ်ငန်းဆောင်တာတွေနဲ့ဆက်စပ်အရေးပါအတွက်ဦးနှောက်တစ်လျှောက်လုံးတည်ရှိနှစ်ခု receptors မှခညျြနှောငျ။ အစပိုင်းမှာဦးနှောက် Hcrt စနစ်ကအိပ်ပျော်ခြင်း / ပါတီအားအသွင်ကူးပြောင်းမှု၏စည်းမျဉ်းစည်းကမ်းများတွင်အဓိကအခန်းကဏ္ဍရှိသည်ဖို့ရှာတွေ့ခဲ့သည်။ လတ်တလောလေ့လာမှုတွေ Hcrts အစားအစာစားသုံးမှု, စွဲလမ်းနှင့်စိတ်ဖိစီးမှုများအပါအဝင်အခြားဇီဝကမ္မလုပ်ငန်းဆောင်တာအတွက်အဓိကအခန်းကဏ္ဍကနေစေခြင်းငှါဖော်ပြသည်။ အတူတူခေါ်ဆောင်သွားဤလေ့လာမှုများတစ်ခုသက်ရှိပတ်ဝန်းကျင်တွင်မမျှော်လင့်ဘဲဖိအားများနှင့်စိန်ခေါ်မှုများတုံ့ပြန်ရမယ်အထူးသဖြင့်အခါ, arousal ဖြန်ဖြေအတွက် Hcrts များအတွက်ယေဘုယျအခန်းကဏ္ဍအကြံပြုအပ်ပါသည်။
နိဒါန္း
ဒါဟာ hypocretins (Hcrts) ၏ရှာဖွေတွေ့ရှိမှုကတည်းကဆယ်စုနှစ်တစ်ခုဖြစ်ခဲ့သည်နှင့်အတိတ်ကာလဆယ်နှစ်ကာလအတွင်းသူတို့ရဲ့စကားရပ်, ဖွဲ့စည်းပုံနှင့် function ကိုအကြောင်းအများကြီးသင်ယူကြသည်။ ချက်ချင်းနီးပါးဟာသူတို့ရဲ့ရှာဖွေတွေ့ရှိမှုပြီးနောက်နိုးနိုးကွားကွားထိန်းသိမ်းခြင်းအတွက် Hcrts ၏အရေးကြီးသောအခန်းကဏ္ဍ [သောလူသားမြားအပါအဝငျအမျိုးစုံမျိုးစိတ်အစီရင်ခံခဲ့သည်1-5] ။ နောက်ဆက်တွဲနှစ်ပေါင်း Hcrts ကိုဆက်လက်ထိန်းသိမ်းထားဖို့လိုအပ်သောမနိုးသွေးဆောင်ဖို့လုံလောက်သောနှစ်ဦးစလုံးဖြစ်ကြောင်းအထောက်အထားသာခဲကြပါပြီ, သူတို့ယခုယေဘုယျအားဖြင့် "arousal-မြှင့်တင်ရန်" peptides [ဖြစ်စဉ်းစားနေကြတယ်6-7] ။ မကြာသေးမီက Hcrts လည်းဇီဝကမ္မလုပ်ငန်းဆောင်တာမနိုးထက်အခြားအပြုအမူတွေအတွက်ပတ်သက်သည်ဟုယူဆရပြီ။ ဤသုံးသပ်ချက်ကိုတှငျကြှနျုပျတို့ဦးနှောက် Hcrts နှင့်၎င်းတို့၏ receptors ခြုံငုံသုံးသပ်သည်ဤကွဲပြားခြားနားဇီဝကမ္မလုပ်ငန်းဆောင်တာများတွင် Hcrts များအတွက်အခန်းကဏ္ဍ implicating မကြာသေးခင်ကလေ့လာမှုများလေ့လာ။ ဒီလေ့လာမှုတွေပေါင်းစည်းဖို့ကြိုးစားနေတှငျကြှနျုပျတို့ Hcrts နှစ်ခုယေဘုယျလုပ်ဆောင်ချက်များကိုနိုးနိုးကွားကွားနှင့် allostatic arousal ပြေလည်အောင်ဆောင်ရွက်ပေးရန်ဖြစ်ကြောင်းအကြံပြုအပ်ပါသည်။
အဆိုပါ hypocretins
အဆိုပါ Hcrts [နှောင်းပိုင်း 1990s အတွက်အုပ်စုနှစ်စုအားဖြင့်လွတ်လပ်စွာရှာဖွေတွေ့ရှိခဲ့ကြသည်8,9] ။ သူတို့ကလျှို့လျှို့ဝှက်ဝှက် peptides, hypocretin-1 နှင့် hypocretin-2 တရံထားရှိရေး (Hcrt1 နှင့် Hcrt2; လည်းအသီးသီး "orexin တစ်ဦးက" နှင့် "orexin B က" အဖြစ်လူသိများ) ။ ဤရွေ့ကား peptides [အတူတူပင်မျိုးဗီဇရှေ့ပြေး "preprohypocretin" (ppHcrt) မှလုပ်ငန်းများ၌နေကြတယ်နှင့်ဦးနှောက်၏ perifornical နှစ်ဦးနှစ်ဖက် hypothalamic ဧရိယာထဲမှာသီးသန့်ထုတ်ဖော်ပြောဆိုနေကြပါတယ်8,9] ။ Hctrs နှင့်၎င်းတို့၏ receptors ကိုလည်းအစွန်အဖျားမှာရှိတဲ့ထုတ်ဖော်ပြောဆိုကြသည် [10] သို့သော်ဤသုံးသပ်ချက်ကိုငါတို့သည်ဗဟိုဦးနှောက်အာရုံကြောစနစ်၏ Hctrs အာရုံစိုက်ပါ။
ဦးနှောက် Hcrt အာရုံခံ [afferent အဆိုပါ hypothalamus အများအပြားအရေးပါထံမှစီမံချက်များ, အ allocortex, claustrum, အ stria terminalis, periaqueductal မီးခိုးရောင်, dorsal raphe နျူကလိယနှင့်နှစ်ဦးနှစ်ဖက် parabrachial နျူကလိယ၏အိပ်ရာနျူကလိယကိုလက်ခံရရှိ11] ။ Hcrt အာရုံခံ [GABAergic, glutamatergic နှင့် cholinergic အာရုံခံဆီက input ကိုလက်ခံရရှိ12] ။ ထို့အပွငျ စသည်တို့အတွက် electrophysiology လေ့လာမှုများ [အများအပြား neurotransmitters / neuromodulators (အချက်လွှတ် corticotropin, ghrelin, neurotensin, vasopressin နှင့် oxytocin အပါအဝင်) Hcrt အာရုံခံ excite သို့မဟုတ် (serotonin, noradrenalin, dopamine, neuropeptide Y ကိုနှင့် leptin အပါအဝင်) Hcrt အာရုံခံတားစီးသရုပ်ပြ13].
အဆိုပါ noradrenergic locus coeruleus (LC) မှထင်ရှားတဲ့စီမံချက်များ, အ histaminergic tuberomammilary နျူကလိယ (TMN), အ serotoninergic raphe အရေးပါသည် dopaminergic ventral tegmental ဧရိယာ (VTA) အပါအဝင်ဗဟိုဦးနှောက်အာရုံကြောစနစ်၏ကွဲပြားခြားနားသောဒေသများတွင်မှအလှည့်၌, Hcrt အာရုံခံစီမံကိန်းကိုသည် cholinergic pedunculopontine tegmental ဧရိယာ (PPT) နှင့် laterodorsal tegmental ဧရိယာ (LDT), နှင့် galaninergic ventrolateral preoptic နျူကလိယ (VLPO) [14] ။ Hcrt အာရုံခံကိုလည်းနှောက် cortex တလျှောက်လုံးပျံ့ပရောဂျက်။ Hcrts [excitatory peptides ဖြစ်ကြပြီး သို့ဖြစ်. ၎င်းတို့၏ efferent ပစ်မှတ် depolarize8,9].
အတူတူခေါ်ဆောင်သွားဤခန္ဓာဗေဒနှင့် electrophysiological လေ့လာမှုများ Hcrt အာရုံခံသည်အခြား neuromodulators ဖော်ပြနှင့် (ကွဲပြားခြားနားဇီဝကမ္မလုပ်ငန်းဆောင်တာများနှင့်အပြုအမူတွေကိုထိန်းညှိနိုင်စွမ်းသောအများကြီး, မြောက်မြားစွာဦးနှောက်ဒေသများမှဗဟိုဦးနှောက်အာရုံကြောစနစ်နှင့်အစွန်အဖျား, နှင့်စီမံကိန်းကနေ homeostatic အချက်ပြမှုများအမျိုးမျိုးပေါင်းစည်းကြောင်းအကြံပြုပုံ 1).
အဆိုပါ hypocretin receptors
နှစ်ဦးစလုံး Hcrt peptides [နှစ်ခု Hcrt receptors, hypocretin အဲဒီ receptor 1 (Hcrtr-1-လည်း "OxR1" ဟုခေါ်) နှင့် 2 (Hcrtr-2-လည်း "OxR2" ဟုခေါ်) ကိုကွဲပြားခြားနားသောဆှဖှေဲ့နှင့်အတူခညျြနှောငျ8,9] ။ Hcrt-r1 [မြင့်မားသောဆှဖှေဲ့နှင့်အတူ Hcrt1 ချည်နှောင်ခြင်းနှင့် 2-ခေါက်အောက်ပိုင်းဆှဖှေဲ့ဖို့ 100 နှင့်အတူ Hcrt1000 ချည်နှောင်9,15] ။ Hcrt-r2 (Hcrt1 နှင့် Hcrt2 နှစ်ဦးစလုံးတွေအတွက်မြင့်မားတဲ့ဆှဖှေဲ့ရှိပါတယ်ပုံ 2).
အဆိုပါ Hcrt receptors (အထကျဖျောပွထားသ hypocretin အာရုံခံ၏ anterograde projections ဖြင့်ကိုက်ညီနေတဲ့ပုံစံအတွက် postsynaptic ဆိပ်ကမ်းပေါ်တွင်တည်ရှိပြီးနေကြတယ်ကိန်းဂဏန်းများ 1 နှင့် and2) 2) [6,8,9,14] ။ Hcrt-r1 mRNA အဆိုပါ hypothalamus သည် LC, အနှောက် cortex နှင့်အတော်ကြာ brainstem အရေးပါအတွင်းတွေ့ရှိခြင်းဖြစ်သည်။ ဆနျ့ကငျြ, Hcrt-r2 mRNA အဆိုပါ brainstem အတွက် cholinergic အရေးပါသည် ventral tegmental ဧရိယာနှင့် TMN အတွက်ထုတ်ဖော်ပြောဆိုသည်အဖြစ် hypothalamus အတွက် Hcrt-r1 နှင့်အတူစကားရပ်ထပ်။ တိကျတဲ့ရန် (တစ်မရှိခြင်းတစ်စိတ်တစ်ပိုင်းကြောင့်ထောင့်ကွက် 1), နည်းနည်း Hcrt-r1 နှင့် Hcrt-r2 များ၏ကွဲပြားလုပ်ဆောင်ချက်များကိုအကြောင်းကိုလူသိများသည်။ သို့သော် Hcrt-r2 ခေါက်ထွက်တိရိစ္ဆာန်များ, ဒါပေမယ့်မရ Hcrt-r1 ကြွက်, narcolepsy ပြထို့ကြောင့် arousal တည်ငြိမ်ရေးအတွက်ဒီအဲဒီ receptor များအတွက်ထင်ရှားတဲ့အခန်းကဏ္ဍ supporting ။
ထောင့်ကွက် 1
အဆိုပါ Hcrt စနစ်၏ Pharmacological ထင်သည်တုန်လှုပ်မှုတည်း
အိပ်စက်ခြင်းနှင့်အခြားအာရုံကြောချို့ယွင်းအတွက် Hcrts ၏အရေးကြီးသောအခန်းကဏ္ဍပေးထားသောများစွာသောဆေးဝါးကုမ္ပဏီများ Hcrt system ကိုပစ်မှတ်ထားဖို့အေးဂျင့်များဖွံ့ဖြိုးဆဲကြိုးစားခဲ့ကြ Vivo အတွက် [49] ။ စာပေများတွင်အများဆုံးမကြာခဏအသုံးပြုကြသည် Hcrt ရန် SB-334867 ဖြစ်ပါတယ် [50] ။ အဲဒါကိုအဖြစ်ကောင်းစွာ binding Hcrtr-1 အပေါ်သက်ရောက်မှုရှိမရှိရှင်းရှင်းလင်းလင်းမသိရပါဘူးပေမယ့်ဒါကရန်, Hcrtr-2 binding စနစ်နှင့် reversibly လုပ်ကွက်ထိုးသွင်းနိုင်ပါသည်။ SB-334867 အများအပြားတွင်အသုံးပြုလျက်ရှိသည် စသည်တို့အတွက် Hcrt အာရုံခံ၏လေ့လာမှုများဒါပေမယ့်လည်း 100 + ကျော်အတွက် Vivo အတွက် အစားအစာစားသုံးမှု, အိပ်စက်ခြင်း, စိတ်ဖိစီးမှုနှင့်စွဲအပါအဝင်အများအပြားအပြုအမူတွေအတွက် Hcrts ၏အခန်းကဏ္ဍကို elucidating လေ့လာမှုများ, ။
အဆိုပါနောက်ဆုံးပေါ် Hcrt အဲဒီ receptor ရန်, ACT-078573 ( "Almorexant") [51] အလွယ်တကူထိုအသွေး-ဦးနှောက်အတားအဆီးဖြတ်သန်းသွားသည်နှင့် reversibly လုပ်ကွက်, နှုတ်အုပ်ချုပ်ခွင့်ရနိုင်နှစ်ဦးစလုံးအမြင့်ဆုံးဆှဖှေဲ့နှင့်အတူ Hcrt receptors ။ ဖြစ်ကောင်းဖြစ်နိုင်ပိုပြီးအရေးကြီးတာက, ပဏာမစမ်းသပ်မှုတွေအတွက်ဒီဒြပ်ပေါင်းများကြောင့်အိပ်မပျော်ကုသမှုများအတွက်စိတ်လှုပ်ရှားဖွယ်အလားအလာအောင်, (နှစ်ဦးစလုံး Hcrt receptors တစ်ခုထိရောက်ရန်ကနေကြိုတင်ခန့်မှန်းစေခြင်းငှါအဘယျသို့ပေမယ့်) cataplexy ထုတ်ယူမပေးပါဘူး။ ထို့ကြောင့် ACT-078573 ဖွယ်ရှိဓာတ်ခွဲခန်းခုံတန်းလျားမှာဆေးခန်းများတွင်နှစ်ဦးစလုံး, အများကြီးအနာဂတ်လေ့လာမှုများ၏ဘာသာရပ်ဖြစ်လိမ့်မည်။
အသုံးပွုနိုငျကွောငျးကိုအဘယ်သူမျှမအစွမ်းထက် Hcrt agonists လက်ရှိတွင်ရှိပါတယ် Vivo အတွက် နှစ်ခု Hcrt peptides သူတို့ကိုယ်သူတို့ထက်အခြား။ တိရိစ္ဆာန်သုတေသနအတွက်ဤ peptides မကြာခဏတိုက်ရိုက် discrete ဦးနှောက်ဒေသများသို့ microinjected နေကြသည်သို့မဟုတ်ဦးနှောက်ရဲ့ ventricular သည့်စနစ်သို့ intracerebroventricularly ထိုးသွင်း။ စနစ်တကျထိုးသွင်းသည့်အခါသို့သော်လူသားများနှင့်တိရိစ္ဆာန်များအတွက် Hcrt peptides [အတော်လေးထိရောက်မှုရှိပါတယ်52] ။ ထို့ကြောင့်, narcolepsy သို့မဟုတ် cataplexy လက္ခဏာတွေအများဆုံးမကြာခဏကအခြားဦးနှောက် arousal စနစ်များကိုပစ်မှတ်ထားကြောင်းဒြပ်ပေါင်းများကို အသုံးပြု. ကုသနေကြသည်။ ဥပမာအားဖြင့်, Modafinil narcolepsy နှင့်အခြားအိပ်စက်ခြင်းရောဂါကုသမှုများအတွက် FDA ကအတည်ပြုသည်။ [ဒီပါတီအား-မြှင့်တင်ရန်ဝင်းဖြစ်နိုင် dopamine Transporter ဖြစ်စဉ်ကိုတားဆီးပေးပါတယ်, ဒါပေမယ့်လုပ်ဆောင်ချက်အတိအကျယန္တရားမသိနိုင်ပါဘူး52].
အစားအစာ-စားသုံးမှု, ဆုလာဘ်အပြောင်းအလဲနဲ့, စိတ်ဖိစီးမှု, သတိဝီရိယနှင့်စိတ်ကျရောဂါအတွက် Hcrt စနစ်၏အသစ်ရှာဖွေတွေ့ရှိအခန်းကဏ္ဍပေးထားသောကြောင့် Hcrt စနစ်၏ကြောင်းခြယ်လှယ်မှနျးဖို့သွေးဆောင်သည်ထိုကဲ့သို့သောအဝလွန်ခြင်း, မူးယစ်ဆေးစွဲအဖြစ်မမှန်များ၏ကုသမှုများအတွက်အသုံးဝင်သောဖြစ်နိုင်သည် စိုးရိမ်စိတ်, အာရုံစူးစိုက်မှုကို-လိုငွေပြမှုရောဂါ, ဒါမှမဟုတ်စိတ်ကျရောဂါ။ အနည်းဆုံးကဤအလားအလာကုသမှုရွေးချယ်စရာအချို့အထက်ဖော်ပြထားတဲ့အသစ်နှင့်တိုးတက် Hcrt အဲဒီ receptor ရန်ဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်ရေးအတွက်ပေးထားသောယခုဖြစ်နိုင်ဖြစ်ကြသည်။
arousal တည်ငြိမ်ရေးအတွက် hypocretins ၏အရေးပါအခန်းကဏ္ဍ
သည်အခြားအစွမ်းထက်တဲ့ပြန်လည်သုံးသပ်ခြင်းပိုမိုနှိုက်နှိုက်ချွတ်ချွတ်ဖော်ပြထားသကဲ့သို့ကျယ်ပြန့်သက်သေအထောက်အထား, Hcrts မြှင့်တင်ရန်နှင့်နိုးနိုးကွားကွားထိန်းသိမ်းရန်ကြောင်းပြ [6-7,13] ။ ဗိုလ်မှူးအထောက်အထား Hcrt စနစ်၏ချွတ်ယွင်း [ကြွက်, ခွေးနှင့်လူသားအတွက်အိပ်စက်ခြင်းရောဂါ narcolepsy ဖြစ်စေသောမူရင်းတွေ့ရှိချက်ကနေအဓိကအားထား1-5] ။ အများစုကလူ့ narcoleptics သူတို့ရဲ့ cerebrospinal fluid အတွက် Hcrt ၏အဆင့်ဆင့်ယုတ်လျော့ကြနှင့် postmortem ခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာ [လူ့ narcoleptic ဦးနှောက်ထဲမှာ Hcrt အာရုံခံတစ်လျှော့ချရေးထုတ်ဖော်ပြသ4,5] ။ စိတ်ဝင်စားစရာ, အ Hcrt system ကို [ယေဘုယျမေ့ဆေးအနေဖြင့်ပုံမှန်ပေါ်ပေါက်ရေးအတွက်လည်းလိုအပ်သောဖြစ်ပါသည်16] ။ Hcrt1 နှင့် / သို့မဟုတ် Hcrt2 ၏ Intracerebroventricular (icv) ဆေးထိုးနိုးသုံးစွဲအချိန်ကိုတိုးမြှင့်ခြင်းနှင့်ကျောရိုးရှိသတ္တဝါမျိုးစိတ်အမျိုးမျိုးအတွက်အနှေးလှိုင်းနှင့် REM အိပ်စက်ခြင်းအတွက်သုံးစွဲအချိန်ကိုလျော့ချ [17-18] ။ ထို့အပြင်တစ်ဦးအလင်း-activated စုံလုံရုပ်သံလိုင်း, channelrhodopsin-2 သုံးပြီး Hcrt အာရုံခံ၏အတုဆွ [နှေးကွေး-လှိုင်းနှင့် REM sleep ကိုနှစ်ဦးစလုံးစဉ်အတွင်းနိုးနိုးကွားကွားမှအိပ်ပျော်ရာမှအသွင်ကူးပြောင်းမှုများ၏ဖြစ်နိုင်ခြေကိုတိုးပွားစေ19] ။ ထို့ကြောင့် Hcrts ကိုဆက်လက်ထိန်းသိမ်းထားဖို့လိုအပ်သောမနိုးသွေးဆောင်ဖို့လုံလောက်သောဖြစ်ကြောင်းအစိုင်အခဲသက်သေအထောက်အထားယခုလည်းမရှိ။
အဆိုပါ hypocretin စနစ်၏အခြားအအလားအလာလုပ်ဆောင်ချက်များကို
Hcrts နိုးနိုးကွားကွားထိန်းသိမ်းခြင်းထက်အခြားများစွာသောဇီဝကမ္မလုပ်ငန်းဆောင်တာများတွင်ပတ်သက်သည်ဟုယူဆရနေကြသည်။ ဥပမာအားဖြင့်, Hcrts ၏အခြားအမည်အား Hcrts ၏ icv ပြုတ်ရည်ကြွက်များတွင်အစားအစာစားသုံးမှုတိုးပွားလာသောကွောငျ့, "orexins" [designated ခဲ့သည်9] ။ ဤရလဒ်သည်ယခု Hcrts ၏ပါတီအား-မြှင့်တင်သက်ရောက်မှုတစ်ခုသွယ်ဝိုက်အကျိုးသက်ရောက်မှုဖြစ်စဉ်းစားပေမယ့်ဒီတုန်းပဲစုံစမ်းစစ်ဆေးမှုတစ်ခုတက်ကြွဧရိယာဖြစ်ပါတယ်နေကြသည်။ အဆိုပါ arcuate နျူကလိယသို့ Hcrts ၏ Microinjection orexigenic GABAergic အာရုံခံလှုံ့ဆော်ခြင်းနှင့် anorexigenic POMC-ဖော်ပြအာရုံခံဖြစ်စဉ်ကိုတားဆီးပေးပါတယ်။ Hcrts လည်း [က, ventromedial hypothalamus တစ်ခုထူထောင်မွတ်မပြေနိုင်သောစင်တာတွင် neuron တားစီး20] ။ ထို့ကြောင့် Hcrts အဆိုပါ hypothalamus ၏အရေးကြီးသောစွမ်းအင် homeostatic ဒေသများအတွက်မွတ်မပြေနိုင်သောဟော်မုန်း leptin တစ်ဦးအပြန်အလှန်ထုံးစံ၌ပြုမူဆောင်ရွက်။
မကြာသေးမီက Hcrts များအတွက်စိတ်လှုပ်ရှားဖွယ်အခန်းကဏ္ဍဆုလာဘ်-ရှာခြင်းနှင့်စွဲတည်ထောင်ခဲ့တာဖြစ်ပါတယ်။ Hcrt အာရုံခံ၏ activation မူးယစ်ဆေးနှင့်အစားအစာဆုလာဘ်နဲ့ဆက်စပ်တွေကိုဆက်နွယ်နေကြောင်းဖြစ်ပါတယ်။ အဆိုပါ VTA သို့မဟုတ် ventricles သို့ Hcrt အာရုံခံသို့မဟုတ် Hcrt1 ၏ microinjection ၏ stimulation ယခင်ကငွိမျးမူးယစ်ဆေး-ရှာကြံအပြုအမူတွေ reinstates, ဤသက်ရောက်မှု [တဲ့ Hcrtr-1 ရန်ပိတ်ဆို့ထားပါသည်21,22] ။ ဤရွေ့ကား seminal လေ့လာမှုများ [ထပ်တလဲလဲ Hcrts ဆုလာဘ်အပြောင်းအလဲနဲ့ modulate အတည်ပြုကြောင်းသုတေသနတစ်ခုလျှင်မြန်စွာကြီးထွားလာခန္ဓာကိုယ်ဖြစ်စေခဲ့သည်ပါပြီ23].
arousal / နိုးနိုးကွားကွားတိုးမြှင့်ကြောင်းလှုံ့ဆော်မှုလည်းမကြာခဏစိတ်ဖိစီးမှုနှင့်စိုးရိမ်သောကတိုးမြှင့်။ ထို့ကြောင့်, နိုးနိုးကွားကွားမြှင့်တင်ရန် Hcrts များ၏စွမ်းရည်ကိုဤအ peptides စိတ်ဖိစီးမှု၏အမူအကျင့်များနှင့်ဇီဝကမ္မထူးခြားချက်တိုးမြှင့်အတွက်အခန်းကဏ္ဍစေခြင်းငှါအကြံပြုထားသည်။ ဒီအယူအဆ၏ထောက်ခံမှုခုနှစ်, Hcrt1 ၏ icv ဆေးထိုး [အများအပြားစိတ်ဖိစီးမှု-related အပြုအမူတွေ elicits17,24] ။ တိုးမြှင့် Hcrt လှုပ်ရှားမှုကိုလည်း [ထိုကဲ့သို့သောယုတ်သည်သွေးလွှတ်ကြောသွေးပေါင်ချိန်၏မြင့်, နှလုံးခုန်နှုန်း, အောက်စီဂျင်စားသုံးမှုနှင့်ခန္ဓာကိုယ်အပူချိန်အဖြစ်စိတ်ဖိစီးမှု-related ကိုယ်ပိုင်အုပ်ချုပ်ခွင့်ရလုပ်ငန်းစဉ်များ, အမျိုးမျိုးဆက်နွယ်နေကြောင်းဖြစ်ပါတယ်25-27] ။ အချက်တစ်ချက်လွှတ် corticotropin မှထိုမှတပါး, Hcrt အမျှင်စီမံကိန်းကို (CRF) ကို paraventricular နျူကလိယ (PVN) အတွင်းအာရုံခံ [28-29] စိတ်ဖိစီးမှုမှ organismal တုံ့ပြန်မှုဝင်ရိုးဟာ hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA) ကိုသက်ဝင်ကြောင်းအာရုံခံ။ Hcrt1 ၏ရေချိုး application ကို [ဤအ CRF ဆဲလ်တွေမှာရှိတဲ့ depolarization နှင့်တိုးပွားလာဆူးကြိမ်နှုန်း elicits28] ။ ဒါကသက်သေအထောက်အထား Hcrts အဆိုပါ HPA ဝင်ရိုးနှင့်အခြားစိတ်ဖိစီးမှုကို-related ဖြစ်စဉ်များကိုသက်ဝင်စေဖို့အလယ်ပိုင်း CRF စနစ်များနှင့်အတူအပြန်အလှန်စေခြင်းငှါအကြံပြုထားသည်။
အစားအစာစားသုံးမှု, စွဲလမ်းနှင့်စိတ်ဖိစီးမှုအပြင်, Hcrts လည်း [အာရုံစိုက်ကြွက်မော်ဒယ်များ်ပတ်သက်နေကြပြီ30] နှင့်အထီးလိင်ပိုင်းဆိုင်ရာအပြုအမူ [31] ။ Hcrts လည်းပါကင်ဆန်ရောဂါ၏လက္ခဏာများအတွက်အခန်းကဏ္ဍမှတွေးဆခဲ့ကြ [32] schizophrenia [33-34] နှင့်စိတ်ကျရောဂါ [35-36] ။ ပေါင်းလဒ်မှာ Hcrt စနစ်၏လေ့လာမှုများဝေးအိပ်စက်ခြင်းမနိုးအတွက် Hcrts များ၏ပါဝင်ပတ်သက်မှု၏ကနဦးရှာဖွေတွေ့ရှိမှုကျော်လွန်ပြီးတိုးတက်ပါပြီ။ ဘယ်လို Hcrts ထိုကဲ့သို့သောကွဲပြားခြားနားနိုးနိုးကွားကွားကနေအစားအစာစားသုံးမှုအထိအပြုအမူတွေ၏လက်နက်တိုက်, စွဲလမ်း, စိတ်ဖိစီးမှု, သတိဝီရိယနှင့်ပင်လိင်ပိုင်းဆိုင်ရာအပြုအမူအတွက်အခန်းကဏ္ဍနိုင်သည်ဒီလေ့လာမှုတွေကမေးခွန်းတောင်းပန်? အောက်တွင်ကျနော်တို့ဤမေးခွန်းကိုဖို့ပဏာမအဖြေပေးထားပါသည်။
Hypocretins: arousal နှင့် allostasis ၏အားပြိုင်မှု
နိုးနိုးကွားကွားမြှင့်တင်ရန်အတွက် hypocretin စနစ်၏အခန်းကဏ္ဍမကြာခဏအတွက်အခန်းကဏ္ဍအဖြစ်ဖော်ပြနေသည် "arousal ။ " Generalized arousal တိုးမြှင့်မော်တာလှုပ်ရှားမှုအားဖြင့်မှတ်သားခြင်းနှင့်အာရုံခံခြင်းနှင့်စိတ်လှုပ်ရှားမှုအဓိကလှုံ့ဆော်မှုမှတုန့်ပြန်ကြီးထွားနေသည် [37-40] ။ လျော့နည်းမကြာခဏအလေးပေးပြောကြားခဲ့သည်သို့သော် [ကြောင်း arousal စနစ်များရုံအိပ်ပျော်ခြင်း / ပါတီအားထိုကဲ့သို့သောသတိဝီရိယအဖြစ်သံသရာ, စိုးရိမ်ပူပန်မှုနှင့်များစွာသောစိတ်ရောဂါမမှန်လက္ခဏာတွေထိန်းညှိထက်အများကြီးပိုများတွင်ပါဝင်ပတ်သက်နေကြသည်ဖြစ်ပါသည်41] ။ အဆိုပါ medulla နှင့် pons, midbrain, နှင့် paraventricular, dorsomedial နှင့်နှစ်ဦးနှစ်ဖက် hypothalamic အရေးပါ၏ reticular ဖွဲ့စည်းရေးအပါအဝင် generalized arousal ်ပတ်သက်နေအရေးကြီးတာက, ဦးနှောက်ဖွဲ့စည်းပုံ [42] Hcrt အာရုံခံထံမှစီမံချက်များလက်ခံရရှိသည်။ ကျနော်တို့ Hcrts ဒီ arousal ကွန်ယက်ကို modulate နိုင်လျှင်, ၎င်းတို့သည်လည်းဖြစ်နိုင်ဖွယ်ဤကွန်ယက်အားဖြင့်ကြိုးကိုင်အပြုအမူတွေ modulate နိုင်ဖြစ်ကြောင်းတင်ပြသည်။ အခန်းကဏ္ဍ arousal ဟာအိပ်စက်ခြင်းကိုလယ်အပြင်ဘက်ကိုလေ့လာထိုကဲ့သို့သောအပြုအမူအတွက်ကစားရန်လူသိများသည်ကိုတန်ဖိုးထားခြင်းအားဖြင့်, စုံစမ်းစစ်ဆေး Non-အိပ်ပျော်ခြင်းအပြုအမူတွေအတွက် Hcrts ရဲ့လုပ်ဆောင်ချက်နှင့်ပတ်သက်ပြီး ပို. ပို. ဝတ္ထုသေးတိကျတဲ့ယူဆချက်လုပ်ပေးနိုင်ပါလိမ့်မယ်။ Hcrts စိတ်ကျရောဂါ၏ murine မော်ဒယ်များအတွက်အပြုအမူ modulate ကြောင်းဥပမာအားဖြင့်, မကြာသေးမီအစီရင်ခံစာများ [35-36] [arousal အပြောင်းအလဲနဲ့စိတ်ကျရောဂါနှင့်အတူလူသားများတွင်ချို့ယွင်းကြောင်းဖေါ်ပြခြင်းစိတ်ရောဂါသုတေသနနှစ်ပေါင်း၏မျက်နှာကိုအတွက်နားလည်ပင် anticipatable ဖြစ်ပါသည်43].
Hctrs arousal ငတ်မွတ်ခေါင်းပါးမှု, စိုးရိမ်ပူပန်ခြင်းသို့မဟုတ်လိင်များအတွက် drive ကိုများကဲ့သို့အခြေခံ homeostatic ဖိအားကိုထိန်းညှိဖို့လိုအပ်တဲ့အခါသူတို့ရဲ့အကြီးမြတ်ဆုံးလွှမ်းမိုးမှုရှိသည်ဖို့ပုံရသည်။ ထို့ကွောငျ့ကြှနျုပျတို့သ Hcrts allostasis များအတွက်အထူးသဖြင့်အရေးကြီးသောဖြစ်ကြောင်းတင်ပြသည်။ [homeostasis မတူဘဲ, allostasis ပုံမှန်အကွာအဝေးအပြင်ဘက်အဆင့်ဆင့်မှာတည်ငြိမ်မှုကိုထိန်းသိမ်းထားခြင်းနှင့်ရိပ်မိခြင်းနှင့်မျှော်လင့်သဘာဝပတ်ဝန်းကျင်တောင်းဆိုချက်များကိုကိုက်ညီဖို့ပြည်တွင်းရေး milieu ကွဲပြားနေဖြင့်အောင်မြင်နေသည်44,45] ။ ဥပမာအားဖြင့်, [စိတ်ဖိစီးမှုများနှင့်စိတ်ကျဝေဒနာအပေါ်ကယ်လိုရီကန့်သတ်များ၏သက်ရောက်မှုများစမ်းသပ်လတ်တလောလေ့လာမှုကိုစဉ်းစား46] ။ စိတ်ဖိစီးမှုများနှင့်စိတ်ကျဝေဒနာချိတ်ဆက်အလုပ် [preprohypocretin နောက်ကောက်ကြွက်နှင့် Hcrt အာရုံခံဆဲလျ-ablated ကြွက်စူးရှခြင်းနှင့်နာတာရှည်ဖိအားလျော့ချစိတ်ဖိစီးမှုတုံ့ပြန်မှုကိုပြသကွောငျးဖျောပွသ47] ။ သို့သော်အချို့စိတ်ဖိစီးမှုတုံ့ပြန်မှုနှစ်ခုစလုံးအတင်းအကျပ်ရေကူးစမ်းသပ်မှုနှင့်နာတာရှည်လူမှုရေးရှုံးနိမ့်သဖြင့်သွေးဆောင်နာတာရှည်စိတ်ဖိစီးမှုများကသွေးဆောင်စူးရှသောစိတ်ဖိစီးမှုရန်, ထိန်းသိမ်းထားကြသည်။ ဤသည်စိတ်ဖိစီးမှု [စိတ်ကျရောဂါလက္ခဏာတွေဖြစ်ပေါ်စေသည်46] ။ Fascinatingly, allostatic ဖိအားအောက်မှာ Hcrts တကယ်ဦးနှောက် arousal ၏ "homeostatic" ထိန်းချုပ်မှုပြန်လည်နေရာချထား, စိတ်ဖိစီးမှု-သွေးဆောင်စိတ်ကျရောဂါလက္ခဏာတွေတားစီးနိုင်ပါတယ်။ ကယ်လိုရီ-ကန့်သတ်ကြွက်တစ်အတင်းအကျပ်ရေကူးစမ်းသပ်မှုအတွက်ပိုကောင်းလုပ်ဆောင် (immobility နှင့်လျော့နည်းစုစုပေါင်း immobility မှမဟုတ်တော့ latency ရှိ) နှင့်နှိုင်းယှဉ်လျှင်လူမှုရေးအပြန်အလှန်လိုငွေပြမှုပြကြဘူး ကြော်ငြာ libitumကြွက် -fed ။ Hcrt တရားမဝင်သောကြွက်ကဤကယ်လိုရီ-ကန့်သတ်အကျိုးကျေးဇူးများဖြစ်စေမပြကြဘူး။ ထိုမှတပါး, ကယ်လိုရီကန့်သတ်ခြင်းဖြင့်သွေးဆောင်က c-Fos အပြုသဘော Hcrt အာရုံခံ၏နံပါတ် [လူမှုရေးအပြန်အလှန်စမ်းသပ်မှုအပေါ်တိုးတက်မှုနှင့်အတူပြင်းပြင်းထန်ထန်ဆက်နွယ်နေပါသည်46] ။ ဤသည် Hcrt အာရုံခံတိရစ္ဆာန်နာတာရှည်စိတ်ဖိစီးမှုများကသွေးဆောင် maladaptive စိတ်ကျရောဂါလက္ခဏာများကိုကျော်လွှားရန်ခွင့်ပြုကယ်လိုရီကန့်သတ်ထားတဲ့ allostatic generalized စိတ်ဖိစီးမှုတုံ့ပြန်မှုဖျန်ဖြေကြောင်းအကြံပြုထားသည်။ Hcrts သေချာပေါက်ကယ်လိုရီ-ကန့်သတ်များ၏အခြေအနေများတွင်ပုံမှန်အခြေအနေများအောက်တွင်အစားအစာစားသုံးမှုလှုံ့ဆော်ကြဘူးပေမယ့်အလားတူ, Hcrts [အစားအစာ-anticipatory အပြုအမူအတွက်သပ္ပါယ်တိုးဘို့လိုအပ်သောများမှာ48] ။ ဒီလေ့လာမှုကနောက်ထပ် Hcrt အာရုံခံဤကိစ္စတွင်အတွက်တိရိစ္ဆာန်များကြောင့်ရရှိနိုင်သည့်ကန့်သတ်အချိန်များစဉ်အတွင်းအစားအစာရရှိရန်နိုးနှင့်လှုံ့ဆော်ပါလိမ့်မည်သေချာ, အပြုအမူအတွက် allostatic အပြောင်းအလဲများကိုဖျန်ဖြေကြောင်းပြသသည်။ ပိုပြီးသုတေသနပတ်ဝန်းကျင်ဆိုင်ရာစိန်ခေါ်မှုများအမျိုးမျိုးအတွက် Hcrts များ၏လုပ်ငန်းဆောင်တာကိုနားလည်သဘောပေါက်ရန်လိုအပ်နေချိန်မှာ, ဤဥပမာကျနော်တို့ homeostasis နှင့် allostasis အတွက် Hctrs ၏အခန်းကဏ္ဍကိုတန်ဖိုးထားသည့်အခါ Hcrts ၏ဇီဝကမ္မလုပ်ငန်းဆောင်တာသာအပြည့်အဝထင်ရှားဖြစ်လိမ့်မည်ကိုဘယ်လိုဥပမာပေးရ။
နိဂုံး
၎င်းတို့၏ရှာဖွေတွေ့ရှိမှုကတည်းကဆယ်နှစ်များတွင်ကျနော်တို့ဦးနှောက် Hcrt သည့်စနစ်အကြောင်းအများကြီးသင်ယူကြသည်။ အမှန်စင်စစ်နိုးနိုးကွားကွားမြှင့်တင်ရန်အတွက် Hcrts ၏အခန်းကဏ္ဍကိုတာတော့သေချာတယ်ဖြစ်ပါတယ်။ ဤသုံးသပ်ချက်ကိုအဖြစ်ကောင်းစွာအခြားအပြုအမူတွေအတွက် Hcrts များအတွက်ယေဘုယျအခန်းကဏ္ဍနှင့် ပတ်သက်. စဉ်းစားများအတွက်မူဘောင်အကြံပြုထားသည်။ ပိုပြီးသုတေသန Hcrts ၏တိကျသောလုပ်ဆောင်ချက်များကို elucidate ဖို့လိုအပ်နေချိန်မှာ, အ Hcrt စနစ်၏ဖြစ်ကောင်းအခန်းကဏ္ဍကိုသာအပြည့်အဝ organismal homeostasis နှင့် allostasis များ၏အခြေအနေတွင်တန်ဖိုးထားလိမ့်မည်။ ခေတ်မီသစ်ကိုပုံရိပ်နှင့် optogenetic နည်းပညာများနှင့်အတူ, လာမယ့်ဆယ်နှစ်မျှသံသယဒီစိတ်ဝင်စားဖွယ်ဦးနှောက် arousal စနစ်၏ကျွန်တော်တို့ရဲ့ဥာဏ်ပညာ၌ဆက်လက်တိုးတက်လာဆံ့မည်ဖြစ်သည်။
ထောင့်ကွက် 2
အဆိုပါ hypocretin သည့်စနစ်နှင့် ပတ်သက်. မဖြေရှင်းနိုင်မေးခွန်းများကို
- Hcrt အရေးပါအတွင်းရှိအလုပ်လုပ်တဲ့ subdivisions ဖြစ်ပါသလား [အစားအစာစားသုံးမှုနှင့်စွဲလမ်းတစ်အခန်းကဏ္ဍကစားတစ်ဦးနှစ်ဦးနှစ်ဖက်လူဦးရေနှင့် arousal နှင့်စိတ်ဖိစီးမှုအတွက်အခန်းကဏ္ဍကစားတစ်ဦးထက်ပို medial လူဦးရေ: ဒါဟာ Hcrt အာရုံခံအနည်းဆုံးနှစ်ခု discrete အလုပ်လုပ်တဲ့လူဦးရေရှိပါတယ်ကြောင်းအကြံပြုထားသည်53] ။ အနာဂတ်လေ့လာမှုများကဒီအယူအဆစမ်းသပ်ဖို့လိုအပ်နေပါသည်။
- နှစ်ခု Hcrt receptors differential ကွဲပြားဇီဝကမ္မလုပ်ငန်းဆောင်တာများနှင့်အပြုအမူထိန်းညှိသလား? တစ်ဦးအမူအကျင့်ကိုထိန်းညှိဘို့လိုအပ်သောသူတို့နှစ်ဦးစလုံးဖြစ်ကြ၏သို့မဟုတ်လုံလောက်သောတစ်ခုတည်းအဲဒီ receptor ပါသလဲ
- Hcrt အာရုံခံဦးနှောက်ထဲမှာအများအပြားက်ဘ်ဆိုက်များမှထုတ်လုပ်တဲ့နေဖြင့်နိုးနိုးကွားကွားမြှင့်တင်ရန်, ဒါမှမဟုတ်အာရုံခံ၏အနည်းငယ် key ကိုလူဦးရေသလား? ထိုကဲ့သို့သောအိပ်စက်ခြင်း၏လှန် / လာသောသေတ္တာမော်ဒယ်အဖြစ်အိပ်ပျော်ခြင်း / ပါတီအား circuitry အတော်ကြာမော်ဒယ်များ, Hcrt, ထိုကဲ့သို့သော LC ကဲ့သို့သောအခြား arousal စင်တာများမှထုတ်လုပ်တဲ့ကနိုးပြည်နယ်ပိုကောင်းစေပါတယ် TMN နှင့် dorsal raphe အရေးပါ [ကြောင်းအကြံပြု7] ။ သို့သော်ဤအရေးပါ၏တွေ့ရှိရပါသည် [သမျှသောဤအရေးပါအတူတူတိရိစ္ဆာန်အတွက် ablated ပင်အခါ, တစ်ဦးကြံ့ခိုင် phenotype ဖို့ဦးဆောင်လမ်းပြကြဘူးနှင့်ပုံမှန်နိုးနိုးကွားကွားထိန်းသိမ်းထားတာဖြစ်ပါတယ်54] ။ ထို့ကြောင့် Hcrt neurotransmission ၏အရေးယူဆောင်ရွက်မှုပြေလည်အောင်ဆောင်ရွက်ပေးရန်လိုအပ်သော postsynaptic က်ဘ်ဆိုက်များရှင်းရှင်းလင်းလင်းမသိရသေးပါဘူးဖြစ်ကြသည်။
- အဘယ်အရာကို allostatic ဖိအားလိုအပ်သောသို့မဟုတ် Hcrt-mediated arousal မောင်းထုတ်ရန်လုံလောက်သောရှိပါသလဲ ဘယ်လိုသဘာဝပတ်ဝန်းကျင်ဆိုင်ရာဖိအားဟာ Hcrt စနစ်၏ activation သို့ဘာသာပြန်ဆိုသလဲ?
ကျေးဇူးတင်လွှာ
MEC ၏နှင့် JSB အမျိုးသားသိပ္ပံဖောင်ဒေးရှင်းကနေဘွဲ့လွန်သုတေသန Fellowship ဆုပေးပွဲကထောက်ခံကြသည်။ MEC ၏အစကနျြးမာရေးအမျိုးသား Institutes ကနေအမျိုးသားသုတေသနဝန်ဆောင်မှု Award ဆုကထောက်ခံသည်။ LDL အမျိုးသားမူးယစ်ဆေးဝါးအလွဲသုံးမှုအပေါ်အင်စတီကျု, DARPA ကနှင့် NARSAD ထံမှထောက်ပံ့ငွေကထောက်ခံသည်။
ကိုးကား