နတ် neuroscience ။ 2011 ဇန်နဝါရီလ; 14 (1): 22-24 ။
2010 ဒီဇင်ဘာလ 5 အွန်လိုင်းထုတ်ဝေသည်။ Doi: 10.1038 / nn.2703
ြဒပ်မဲ့သော
အဆိုပါ dorsal striatum မူးယစ်ဆေးစွဲ၏ဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်မှုအတွက်အရေးပါသောအခန်းကဏ္ဍ; သို့သော်များ၏အခန်းကဏ္ဍ၏တစ်ဦးတိကျတဲ့နားလည်မှု striatopallidal (သွယ်ဝိုက်) နှင့် striatonigral (တိုက်ရိုက်) လမ်းကြောင်း အပြုအမူတွေကိုထိန်းညှိအတွက်အာရုံခံတွေ့ရခဲသောဖြစ်နေဆဲ.
တစ်ဦးအင်ဂျင်နီယာ GPCR (hM ၏ဗိုင်းရပ်စ်-mediated စကားရပ်အပေါ်မှီခိုတဲ့ဝတ္ထုချဉ်းကပ်အသုံးပြုခြင်း4: D), ကျနော်တို့ hM ၏ activation သရုပ်ပြ4clozapine- နှင့်အတူ: D receptorsN-oxide (CNO) အစွမ်းထက် striatal အာရုံခံဆဲလျစိတ်လှုပ်ရှားလျှော့ချ။ ဘယ်အချိန်မှာ hM4: D receptors ရွေးချယ်ကြွက်များတွင်တိုက်ရိုက်သို့မဟုတ်သွယ်ဝိုက်ဖြစ်စေလမ်းကြောင်းအာရုံခံအတွက်ထုတ်ဖော်ပြောဆိုခဲ့ကြသည်, CNO စိတ်ကြွဆေးပေမယ့်အထပ်ထပ်မူးယစ်ဆေးကုသမှုနှင့်ဆက်စပ်ပြောင်းလဲအပြုအမူ plasticity မှစူးရှ locomotor တုံ့ပြန်မှုမပြောင်းခဲ့ပါဘူး။ အထူး ယာယီ striatopallidal အာရုံခံလှုပ်ရှားမှုများလည်းပြတ်တောက်က၎င်း၏ဇွဲချို့ယွင်း striatonigral အာရုံခံ၏စိတ်လှုပ်ရှားဖွယ်လျော့ကျလာသော်လည်းအမူအကျင့်ာင်း facilitated ။ ဤရွေ့ကားတွေ့ရှိချက်စူးရှသောမူးယစ်ဆေးဆိုးကျိုးများအထပ်ထပ်မူးယစ်ဆေးထိတွေ့မှုနှင့်အတူဆက်စပ်အပြုအမူအလိုက်သင့်ပြောင်းလဲနေထိုင်ထံမှသရုပျခှဲနှင့်ထိုကဲ့သို့သောာင်းအဖြစ်အပြုအမူတွေကိုလုပ်ဖို့အာရုံခံလမ်းကြောင်းပံ့ပိုးမှုများကို deconstructing အဘို့ဤချဉ်းကပ်မှု၏ utility ကိုမီးမောင်းထိုးပြနိုင်အကြံပြုအပ်ပါသည်။
မူးယစ်ဆေးစွဲ၏လွှမ်းမိုးသောအနုတ်လက္ခဏာအကျိုးဆက်များနေသော်လည်း psychostimulant အသုံးပြုမှုနှင့်အလွဲသုံးစားမှုပျံ့နှံ့နေတဲ့နေဆဲဖြစ်သည်။ ပုံမှန်သုံးကနဦးမူးယစ်ဆေးထိတွေ့နောက်ဆုံးမှာ compulsive ရန်, လေ့အပြုအမူနှင့် inhibitory ထိန်းချုပ်မှုဆုံးရှုံး discrete neurocircuits အတွက်မော်လီကျူးအလိုက်သင့်ပြောင်းလဲနေထိုင်တစ်စီးရီးကပါဝင်ပတ်သက်ခြင်းမှတိုးတက်မှု1,2,3။ အဆိုပါ striatum စွဲဖျန်ဖြေသောအဓိကလုပ်ငန်းစဉ်များဖွဲ့စည်းရန်စဉ်းစားသည့်အမူအကျင့်များနှင့် neurobiological အလိုက်သင့်ပြောင်းလဲနေထိုင်အများအပြားများအတွက် key ကို site ကိုအဖြစ်ဖော်ထုတ်ခဲ့ပြီး1,2,3. အဆိုပါ striatum အတွင်းအာရုံခံများ၏အများစု (~ 95%) GABAergic အလတ်စား spiny projection အာရုံခံ (MSNs) များမှာ tဦးထုပ်ကသူတို့ neuropeptide စကားရပ်များတွင်ကွာခြားနှစ်ယောက်အဓိက efferent လမ်းကြောင်းဖွဲ့စည်း4.
- Striatopallidal MSNs enkephalin (ENK) ဆံ့နှင့်သွယ်ဝိုက်လမ်းကြောင်းဖွဲ့စည်း
- striatonigral MSNs dynorphin (DYN) နှင့်ပစ္စည်းဥစ္စာ P ကိုဆံ့နှင့်တိုက်ရိုက်လမ်းကြောင်းဖွဲ့စည်းသော်လည်း.
အတော်များများကအယူအဆရေးရာမော်ဒယ်များ MSNs ဤလူဦးရေနှစ်ဦးစလုံး mechanistically နှင့် function အချင်းချင်းတယောက်ကိုတယောက်ဆန့်ကျင်ကြောင်း hypothesize5,6. ဤအဆဲလ်လူဦးရေကိုယ်ထိလက်ရောက် intermingled နှင့်ရွေးချယ်ခြယ်လှယ်နည်းပညာပိုင်းတွေ့ရခဲသောအောင် morphologically ချွတ်စွပ်အရွယ်အစားကြောင့်သို့သော်အပြုအမူများ၏ထိန်းချုပ်မှုမှာသူတို့ရဲ့ differential ကိုအခန်းကဏ္ဍကိုထောကျပံ့ဖို့နည်းနည်းပင်ကိုယ်မူလသက်သေအထောက်အထားရှိပါတယ်။
striatopallidal သို့မဟုတ် striatonigral အာရုံခံမှ Transgene စကားရပ်ပစ်မှတ်ထားဖို့ဖြစ်စေသည့် ENK သို့မဟုတ် DYN မျိုးရိုးဗီဇမြှင့အသုံးပြုဗိုင်းရပ်စ် virus သယ်ဆောင်: အလွဲသုံးစားမှုမူးယစ်ဆေးဝါးများဖို့ထပ်ခါတလဲလဲထိတွေ့အောက်ပါဖြစ်ပေါ်ကြောင်းအပြုအမူတွေ၏ဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်မှုတွင်ဤ striatal ဆဲလ်လူဦးရေ၏အခန်းကဏ္ဍကိုဆနျးစစျဖို့ကျနော်တို့နှစ်ခုဝတ္ထုမဟာဗျူဟာများပေါင်းစပ် အသီးသီးနှင့်အင်ဂျင်နီယာ GPCR (G မှာI / Oလူ့ muscarinic M က -coupled4 DREADD; သီးသန့်တစ်ဦးဒီဇိုင်နာမူးယစ်ဆေးများက activated ဒီဇိုင်နာ receptor; hM4D)7 တစ်ခုမဟုတ်ရင် pharmacologically အစွမ်းမဲ့ ligand, clozapine- အားဖြင့် activated ဖြစ်ပါတယ်N-oxide8,9 (CNO; သင်္ဘောသဖန်း။ 1a, ဇ) ။ ယဉ်အာရုံခံအတွက်စကားရပ်တွင်အောက်ပါ, CNO ၏အုပ်ချုပ်ရေး, G လှုံ့ဆော်I / O-coupled hM4: D receptors အရှင်အတွင်း၌အမြှေးပါး hyperpolarization နှင့်ယာယီအာရုံခံတိတ်ဆိတ်မှုပိုတက်စီယမ် 3 (Kir3) ချန်နယ်များကို rectifying ကိုသက်ဝင်9.
အဆိုပါဗိုင်းရပ်စ် virus သယ်ဆောင်၏ဆဲလ် phenotype တိကျတဲ့အဘို့စမ်းသပ်ဖို့ကျနော်တို့ (ဗိုင်းရပ်စ်၏ dorsal striatum ပြုတ်ရည်ကိုအောက်ပါ Dual-တံဆိပ်နဲ့ Immunofluorescence microscopy ကိုအသုံးပြုနောက်ဆက်တွဲပုံ။ 1) hemagglutinin-tagged hM ဖော်ပြကြောင်း4အဆိုပါ ENK ကမကထ (p ဖြစ်စေ၏ထိန်းချုပ်မှုအောက်တွင် D ကို receptorsENK-hM4D) သို့မဟုတ် DYN ကမကထ (pDYN-hM4D) ။ ကျနော်တို့က p တွေ့ရှိခဲ့ENK-hM4D hemagglutinin ဆဲလ် 90% 85 ဆဲလ်ထဲကပစ္စည်းဥစ္စာ P ကို + 94 ကြ၏စကားရပ် (hemagglutinin ဆဲလ် 6% ENK + 4 70 ထဲကခဲ့ကြသည် ENK ပါဝင်သော MSNs အတွက်အဓိကအားရှိ၏ သင်္ဘောသဖန်း။ 1b) p သော်လည်းDYN-hM4D hemagglutinin ဆဲလ် 95% ENK + 109 115 ဆဲလ်ထဲကကြ၏စကားရပ် hemagglutinin ဆဲလ် 5% 5 ဆဲလ်ထဲကပစ္စည်းဥစ္စာ P ကို + 97 ခဲ့ကြသည် (ပစ္စည်းဥစ္စာ, P-် MSNs အတွက်အဓိကအားရှိ၏ သင်္ဘောသဖန်း။ 1i) ။ အလားတူရလာဒ်များအစိမ်းရောင်အချောင်းပရိုတိန်း (p ဖော်ပြကြောင်းကမကထ-တိကျတဲ့ဗိုင်းရပ်စ်ပြုတ်ရည်ကိုအောက်ပါရယူခဲ့ကြသည်ENK-GFP နှင့် pDYN-GFP; SupplementaryFigs ။ 2a နှင့် 3a).
အဆိုပါ substantia nigra ဖို့ globus (GPe) ပြင်ပ pallidus နှင့် striatonigral MSNs မှ striatopallidal MSNs အဓိကအားစီမံကိန်းကိုအဓိကအားစီမံကိန်းကို reticulata (SNpr) ဆန်းစစ်မှုကြောင့်ကျနော်တို့ Dual-တံဆိပ်ချောင်း immunohistochemistry အားဖြင့်နောက်တော်သို့လိုက်သည်ဤဦးနှောက်ဒေသများသို့ retrograde tracer Fluoro-ရွှေ၏ထိုးရာတွင်အသုံးပြုပေးထား အဆိုပါ p ကြောင်းအတည်ပြုရန်ENK နှင့် pDYN ဗိုင်းရပ်စ်လမ်းကြောင်း-တိကျတဲ့ရောဂါကူးစက်လြှော့။ ကျနော်တို့ကစလေ့လာတွေ့ရှိENK-GFP ဆဲလ် GPe ပေမယ့်မ SNpr (သို့တာဟာအောက်ပါ striatal Fluoro-ရွှေစကားရပ်နှင့်အတူပူးတွဲဒေသခံစံနှုန်းကိုက်ညီနောက်ဆက်တွဲပုံ။ 2b) p သော်လည်းDYN-GFP ဆဲလ် SNpr ပေမယ့်မ GPe (သို့တာဟာအောက်ပါ striatal Fluoro-ရွှေစကားရပ်နှင့်အတူပူးတွဲဒေသခံစံနှုန်းကိုက်ညီနောက်ဆက်တွဲပုံ။ 3b) ။ အဆိုပါဗိုင်းရပ်စ် virus သယ်ဆောင်၏ expression ဗိုင်းရပ်စ်-mediated ဗီဇလွှဲပြောင်းဤဖြစ်မြောက်ရေး၏အသုံးပြုမှုကို endogenous neuropeptide အဆင့်ဆင့်နှင့်အတူဝင်ရောက်စွက်ဖက်ဘူးအကြံပြုခြင်း, ဗိုင်းရပ်စ်ပိုးကူးစက်မှု၏ဒေသအတွက် ENK + အရေအတွက်သို့မဟုတ်ပစ္စည်းဥစ္စာ P ကို + အာရုံခံမပြောင်းခဲ့ပါဘူး။ ဤအရလဒ်တွေကိုအားလုံးသော p သရုပ်ပြENK နှင့် pDYN ဗိုင်းရပ်စ် virus သယ်ဆောင်သူတို့ရဲ့သင့်လျော်စွာ striatal ဆဲလ်လူဦးရေ segregated အတွက်မျိုးဗီဇကိုဖော်ပြ။
hM ပေမယ့်4: D အဲဒီ receptor-based နည်းစနစ်သည်အခြားအာရုံခံအမျိုးအစားများလှုပ်ရှားမှု modulate မှသရုပ်ပြခဲ့ကြ9, striatal အာရုံခံထိခိုက်စေ၎င်းတို့၏စွမ်းရည်ကိုလေ့လာရသေးပါ။ ထို့ကွောငျ့ကြှနျုပျတို့သ hM နှင့်အတူ striatal အလတ်စား spiny အာရုံခံကူးစက်4တစ်ရေယုန် simplex virus ကို (HSV) ကမကထများ၏ထိန်းချုပ်မှုအောက်တွင် D ကို receptors, နှစ်ရက်အကြာတွင် dorsal striatum ၏ Coronal ချပ်ကိုပြင်ဆင်, နှင့်မည်သို့ hM လေ့လာ4D-ဖော်ပြအလတ်စား spiny striatal အာရုံခံ CNO တုံ့ပြန်ကြသည်။ ကျနော်တို့ CNO (10 μM) ၏ဒေသဆိုင်ရာပလီကေးရှင်းအခြေခံအမြှေးပါးအလားအလာ -7 MV မှချိန်ညှိခဲ့မြှေးပါးအလားအလာ (~ 80 MV ၏ hyperpolarization သွေးဆောင်ကြောင်းလေ့လာတွေ့ရှိ; သင်္ဘောသဖန်း။ 1c) နှင့် CNO လျှောက်လွှာပြီးနောက်တွင် neuron များ၏ input ကိုခုခံလျှော့ချ (သင်္ဘောသဖန်း။ 1d, အီး), ကြောင်းပိုတက်စီယမ် conduction (ဆိုလိုသည်မှာ Kir3-mediated လက်ရှိ) hM အတွက် CNO အားဖြင့် activated ဖြစ်ပါတယ်အကြံပြုခြင်း4: D အဲဒီ receptor-ဖော်ပြအာရုံခံ။ ထို့အပွငျ CNO ၏ perfusion သိသိသာသာ hM အတွက် evoked အရေးယူအလားအလာများ၏အရေအတွက်လျော့နည်းသွား4D-ဖော်ပြအာရုံခံပေမယ့်မပေးထိန်းချုပ်မှုဆဲလ်တွေအတွက်အားဖြင့်ထိရောက်စွာ hM ၏ viral-ကူးစက်အာရုံခံဖော်ပြမှု၏အလုပ်လုပ်တဲ့ output ကိုဟန့်တား4တစ်ဦးတည်း D ကို receptors (input ကိုခုခံပြောင်းလဲပစ်ဘူးP = 0.84) သို့မဟုတ်အရေးယူအလားအလာပစ်ခတ်ရန် (P = 0.64) ။ (သင်္ဘောသဖန်း။ 1f, ဆ) ။ အတူတူခေါ်ဆောင်သွားအဲဒီဒေတာ hippocampal Neuron နဲ့အလားတူကြောင်းအကြံပြု9အဆိုပါ hM4: D / CNO-based နည်းလမ်းကိုထိရောက်စွာကြွက် striatal အာရုံခံ၏စိတ်လှုပ်ရှားဖွယ်လျော့နည်းကျဆင်းနိုင်ပါတယ်။
အယူအဆ၏နောက်ထပ်အထောက်အထားအဖြစ်ကျနော်တို့ hM ရှိမရှိစမ်းသပ်ပြီး4: D receptors အာရုံကြောလှုပ်ရှားမှုကြိုတင်ခန့်မှန်းတွက်ဆအပြုအမူ-သက်ဆိုင်ရာလှုံ့ဆော်မှုအားဖြင့် evoked သည်အဘယ်မှာရှိရေတွင်းတစ်တွင်း-ထူထောင်ဆားကစ်တစ်ခုထဲတွင် neurotransmission ပိတ်ဆို့မယ်။ ထို့ကြောင့်ကျနော်တို့ hM နှင့်အတူ ventral tegmental ဧရိယာ (VTA) အာရုံခံကူးစက်4dopamine အာရုံခံအတွက်ပြင်းပြင်းထန်ထန်ဖော်ပြသည့် HSV ကမကထ၏ထိန်းချုပ်မှုအောက်တွင် D ကို receptors10နှင့်အစားအစာဆုလာဘ်များမမျှော်လင့်ဘဲဖြန့်ဝေပြီးနောက်နျူကလိယ accumbens အတွက် dopamine လွှတ်ပေးရန်အတွက်အပြောင်းအလဲများကိုတိုင်းတာရန်အစာရှောင်ခြင်း-scan ကသိသိ voltammetry ကိုအသုံးပြု11။ နျူကလီးယပ်အတွက် CNO ၏အုပ်ချုပ်ရေးသိသိသာသာ attenuated အစားအစာတောင့်-evoked dopamine လွှတ်ပေးရန်မော်တော်ယာဉ်နှင့်နှိုင်းယှဉ်ပါ accumbens (နောက်ဆက်တွဲပုံ။ 4) ။ နောက်ဆုံးအနေနဲ့ကျနော်တို့ striatum အတွက်တိကျတဲ့အာရုံခံဆဲလ်အမျိုးအစားလှုပ်ရှားမှုလျော့ကျလာခြင်းရှိမရှိစမ်းသပ်ပြီး Vivo အတွက် Fos စကားရပ်လှုံ့ဆော်ဖို့စိတ်ကြွဆေးများ၏စွမ်းရည်ကိုပြောင်းလဲပစ်နိုင်ပါတယ်။ ထိုကဲ့သို့သောစိတ်ကြွဆေးအဖြစ် Psychostimulants, c- ၏ကြံ့ခိုင် Active များမှာfos အဆိုပါ striatum အတွက်12 နှင့် c- ကိုတိုးပွါးစေfos ကျွန်တော်တို့ရဲ့စမ်းသပ်အခြေအနေများအောက်တွင် striatonigral နှင့် striatopallidal နှစ်ဦးစလုံးတွင် neuron အတွက်13။ အာရုံခံလှုပ်ရှားမှုတစ်ခုအမှတ်အသားအဖြစ်က၎င်း၏အသုံးပြုမှု, c- ၏ psychostimulant သော induction အပြင်fos psychomotor ာင်းနှင့်အတူဆက်စပ်အာရုံကြောအလိုက်သင့်ပြောင်းလဲနေထိုင်၏ Initiative နှင့်ပြုပြင်ထိန်းသိမ်းမှုအတွက်အရေးပါသောအခန်းကဏ္ဍမှထင်နေသည်1,14။ ကျနော်တို့ p ၏ CNO-mediated ကြောင်း activation ကိုတွေ့ENK-hM4D receptors သိသိသာသာကို (striatum အတွက်စိတ်ကြွဆေး-သွေးဆောင်က c-Fos ဆဲလ်များ၏စုစုပေါင်းအရေအတွက်ကိုလျှော့ချသင်္ဘောသဖန်း။ 1k နှင့် နောက်ဆက်တွဲပုံ။ 5a) ။ ဤသည်လျော့ချရေးနှစ်ဦးစလုံး hemagglutinin-အပြုသဘောအာရုံခံ (ဆိုလိုသည်မှာ hM ဖော်ပြရှိသူများအတွက်ဖြစ်ပွားခဲ့သည်4: D receptors) နှင့် hemagglutinin-အနုတ်လက္ခဏာအာရုံခံ (ဆိုလိုသည်မှာ hM ဖော်ပြမဟုတ်သူတွေကို4: D receptors; သင်္ဘောသဖန်း။ 1l), hM အကြားအာရုံခံ Cross-ဆွေးနွေးချက်အကျိုးသက်ရောက်မှုအကြံပြုခြင်း4D-ဖော်ပြအာရုံခံခြင်းနှင့် Virus ကူးစက်ထားခြင်းမရှိတဲ့အာရုံခံ။ သိသာထင်ရှားသောလျှော့ချစိတ်ကြွဆေး-evoked က c-Fos ဆဲလ်များ၏စုစုပေါင်းအရေအတွက်နှင့် hemagglutinin-အပြုသဘောက c-Fos များ၏အရေအတွက်ဆဲလ်တွေကိုလည်းတဲ့အခါမှာ hM မြင်ကြခဲ့ကြသည်4: D receptors (တိုက်ရိုက်လမ်းကြောင်းအာရုံခံအတွက် activated ခဲ့ကြသည်သင်္ဘောသဖန်း။ 1n, o နှင့် နောက်ဆက်တွဲပုံ။ 5b) ။ အရေးကြီးတာကအဲဒီအကျိုးသက်ရောက်မှုများရိုးရှင်းစွာဖြစ်စေ p ၏စကားရပ်ကတည်းကဝတ္ထုအဲဒီ receptor ၏ဗိုင်းရပ်စ်စကားရပ်ကြောင့်ဖြစ်ရတဲ့ကြသည်မဟုတ်ENK-hM4D သို့မဟုတ် pDYN-hM4D CNO ကုသမှုမရှိခြင်းအတွက် receptors စိတ်ကြွဆေး-evoked Fos ဆဲလ် (များ၏အရေအတွက်အပေါ်အဘယ်သူမျှမသက်ရောက်ခဲ့နောက်ဆက်တွဲသင်္ဘောသဖန်းသီး။ 6 နှင့် 7) ။ ထို့ကြောင့်ဤတွေ့ရှိချက် hM ၏သော CNO-mediated activation ကိုသရုပ်ပြ4: D receptors လည်း neurotransmitter လွှတ်ပေးရန်လျှော့ချခြင်းနှင့် intracellular အချက်ပြ attenuating နေဖြင့်အာရုံခံလှုပ်ရှားမှုအတွင်းလျော့ကျစေနိုင်သည်။
စွဲလမ်းစေမူးယစ်ဆေးဝါးများမှထပ်ခါတစ်လဲလဲထိတွေ့မှုမကြာခဏအပြုအမူာင်းအဖြစ်ရည်ညွှန်း, အမူအကျင့်တုန့်ပြန်နေတဲ့တိုးတက်သောနှင့်မြဲတိုးဖို့ဦးဆောင်လမ်းပြပေးနိုင်သည်။ အရေးကြီးတာက, သတိထားလူ့မူးယစ်ဆေးစွဲ၏ဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်မှုအတွက်ပတ်သက်သည်ဟုယူဆရအတူတူပင်အာရုံကြောဆားကစ်အချို့ကပါဝင်ပတ်သက်3။ ဤတွင်ကျွန်တော်စိတ်ကြွဆေးအကဲဆတ်ခြင်းဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်မှုအပေါ် striatal အာရုံခံဆဲလျလှုပ်ရှားမှု၏ circuit ကို-တိကျတဲ့လြော့၏အကျိုးသက်ရောက်မှုစုံစမ်းစစ်ဆေးရန်ကျွန်တော်တို့ရဲ့ဝတ္ထု tools တွေကိုသုံးပါ။ ကျနော်တို့ကိုတိုက်ရိုက်နှင့်သွယ်ဝိုက်လမ်းကြောင်းအာရုံခံအသီးသီးအမူအကျင့်ကို Activation နှင့်တားစီးမှာသူတို့ရဲ့သဘောတရား-အဆိုပြုထားအခန်းကဏ္ဍနှင့်ကိုက်ညီ striatonigral အာရုံခံထိခိုက်စေ striatopallidal အာရုံခံာင်းဖိနှိပ်မြှင့်တင်ရန်ရှိရာအခန်းကဏ္ဍ, ဆန့်ကျင်ခဲ့ကြကြောင်းတွေးဆ5,6။ ထို့ကြောင့်ကျနော်တို့ထဲကဓာတုပစ်စညျး striatopallidal အာရုံခံ၏အာရုံခံစိတ်လှုပ်ရှားလျော့ကျလာအကဲဆတ်ခြင်းတစ်ခုံအဆင့် elicits နှင့် striatonigral အာရုံခံ၏အာရုံခံစိတ်လှုပ်ရှားလျော့ကျလာပုံမှန်အားဖြင့်ခိုင်မာတဲ့ာင်းထုတ်လုပ်တဲ့ protocol ကိုထိခိုက်တားဆီးမယ်လို့ရှိမရှိတစ်ခုစိတ်ကြွဆေး-ဟောဒီမှာ regimen ထိခိုက်မခံတဲ့သွေးဆောင်မယ်လို့ရှိမရှိစမ်းသပ်စစ်ဆေးပါတယ်။
ပထမဦးဆုံးလေ့လာမှု, ကြှနျုပျတို့ GFP ထိန်းချုပ်မှု (လေးမူးယစ်ဆေးထိတွေ့မှု) တွင် locomotor အကဲဆတ်ခြင်းတစ်ခုံအဆင့် induces တဲ့ကုသမှု regimen ကိုအသုံးပြုခဲ့သည်။ တစ်ဆုတ်ခွာကာလအပြီးတွင်တစ်ဦးအလယ်အလတ်စိန်ခေါ်မှုစိတ်ကြွဆေးထိုး (2 မီလီဂရမ် / ကီလိုဂရမ်) ာင်းမြဲခဲ့လျှင်ဆုံးဖြတ်ရန်အာရုံခံလှုပ်ရှားမှု CNO-သွေးဆောင်ကို attenuation ၏မရှိခြင်းအတွက်အုပ်ချုပ်ခဲ့သည်။ p ၏ CNO-mediated activationENK-hM4D စိတ်ကြွဆေးကုသမှုစဉ်အတွင်း receptors (စိတ်ကြွဆေးဖို့စူးရှ locomotor တုံ့ပြန်မှုပြောင်းလဲပစ်ဘူးသင်္ဘောသဖန်း။ 2a) ။ သို့သော်သွယ်ဝိုက်-လမ်းကြောင်းအာရုံခံအတွက်အာရုံခံလှုပ်ရှားမှု CNO-mediated နှောင့်အယှက် (GFP ထိန်းချုပ်မှုနှင့်နှိုင်းယှဉ်လျှင်တစ်ဦးသိသိသာသာပိုပြီးကြံ့ခိုင်အကဲဆတ်ခြင်းဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်ရေးအတွက် facilitatedသင်္ဘောသဖန်း။ 2b) ။ အကဲဆတ်ခြင်းဤသည်တိုးမြှင့် CNO ကုသမှု (များ၏မရှိခြင်းအတွက်တဦးတည်း-တပတ်အကြာတွင်ကောက်ယူခဲ့သောစိတ်ကြွဆေးစိန်ခေါ်မှုအပေါ်ထိန်းသိမ်းထားခဲ့သည်သင်္ဘောသဖန်း။ 2c, ဃ) ။ ဤရွေ့ကားသက်ရောက်မှု hM အားဖြင့် striatopallidal အာရုံခံ၏လှုပ်ရှားမှုတစ်ခု CNO-မှီခိုလျှော့ချရေးမှစွပ်စွဲနိုင်ပါတယ်4hM ဘာဖြစ်လို့လဲဆိုတော့: D receptors4CNO ကုသဘဲ: D အဲဒီ receptor စကားရပ် (စိတ်ကြွဆေး၏ဤအပျော့စားထိုး regimen မှ locomotor ာင်းထုတ်လုပ်ရန်မဟုတ်ပါနောက်ဆက်တွဲပုံ။ 6).
striatonigral အာရုံခံတစ်ခုဆန့်ကျင်ဖက်ရှင်အတွက်မူးယစ်ဆေးတုန့်ပြန်ထိန်းညှိနိုင်ပါတယ်ရှိမရှိဆုံးဖြတ်ရန်အလို့ငှာကျနော်တို့လာမယ့်ထဲကဓာတုပစ်စညျး GFP ထိန်းချုပ်မှုအတွက်ခိုင်မာတဲ့ာင်းထုတ်လုပ်စိတ်ကြွဆေးတစ်ဦးမူးယစ်ဆေးဝါးကုသမှု regimen (ခြောက်လမူးယစ်ဆေးထိတွေ့မှုစဉ်အတွင်း dorsomedial striatum အတွက် striatonigral အာရုံခံ၏စိတ်လှုပ်ရှားဖွယ်လျော့ကျလာ၏အကျိုးသက်ရောက်မှုကိုစမ်းသပ် ) အဖြစ်ကောင်းစွာအဖြစ်စိတ်ကြွဆေး၏အနိမ့်စိန်ခေါ်မှုထိုး (0.5 မီလီဂရမ် / ကီလိုဂရမ်) စဉ်အတွင်းအာရုံခံလှုပ်ရှားမှုအဲဒီ receptor-mediated နှောင့်အယှက်မရှိခြင်း၌တည်၏။ သွယ်ဝိုက်လမ်းကြောင်းလြော့နှင့်ဝသကဲ့သို့, စိတ်ကြွဆေးကုသမှုစဉ်အတွင်းတိုက်ရိုက်လမ်းကြောင်းအာရုံခံ၏စိတ်လှုပ်ရှားဖွယ်၏ CNO-mediated လျှောက်လျော့နည်း (စိတ်ကြွဆေးဖို့စူးရှ locomotor တုံ့ပြန်မှုပြောင်းလဲပစ်ဘူးသင်္ဘောသဖန်း။ 2e) ။ အကဲဆတ်ခြင်းဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်ရေးအတွက် p ၏ CNO-သွေးဆောင် activation အောက်ပါ GFP ထိန်းချုပ်မှုဆင်တူသည်ထင်ရှားပေမယ့်DYN-hM4D ကုသမှုအဆင့်စဉ်အတွင်း receptors (သင်္ဘောသဖန်း။ 2f), ာင်းအဆိုပါ p အတွက်ဆက်လက်ရှိဘူးDYN-hM4D အုပ်စုတစ်စုသို့သော်စေ့စ့စပ်စပ် (ထို GFP ထိန်းချုပ်မှုအတွက်ထိန်းသိမ်းထားခဲ့သည်သင်္ဘောသဖန်း။ 2g, ဇ) ။ ဤရွေ့ကားသက်ရောက်မှု hM အားဖြင့် striatonigral အာရုံခံ၏လှုပ်ရှားမှုတစ်ခု CNO-မှီခိုကျဆင်းခြင်းဖို့လည်းစွပ်စွဲနိုင်ပါတယ်4hM ဘာဖြစ်လို့လဲဆိုတော့: D receptors4ာင်းကုသမှုအဆင့်စဉ်အတွင်းနှင့်မူးယစ်ဆေးစိန်ခေါ်မှု (အပေါ်လေ့လာတွေ့ရှိခဲ့ပါသည်အဖြစ် CNO ကုသမှုမရှိခြင်းအတွက်: D အဲဒီ receptor စကားရပ် locomotor အကဲဆတ်ခြင်းဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်ရေးအတွက်ပိတ်ဆို့မပြုခဲ့နောက်ဆက်တွဲပုံ။ 7) ။ ဤရွေ့ကားဒေတာ striatonigral အာရုံခံထပ်ခါတလဲလဲမူးယစ်ဆေးဝါးသုံးစွဲမှု၏အကျိုးဆက်ဖြစ်ကြောင်းရေရှည်အပြုအမူအလိုက်သင့်ပြောင်းလဲနေထိုင်ထိန်းညှိဘို့အထူးသဖြင့်အရေးကြီးသောဖြစ်မည်အကြောင်းအကြံပြုအပ်ပါသည်။
နိဂုံးချုပ်မှာတော့အဲဒီဒေတာမူးယစ်ဆေးအတွေ့အကြုံကို-မှီခိုအပြုအမူ plasticity ၏စည်းမျဉ်းစည်းကမ်းအတွက် striatopallidal နှင့် striatonigral အာရုံခံ၏, ဝေဖန်နှင့်ဆန့်ကျင်အခန်းကဏ္ဍများအတွက်ပထမဦးဆုံးသက်သေအထောက်အထားပေး။ ထို့အပြင်ခုနှစ်, စိတ်ကြွဆေးဖို့စူးရှ locomotor တုံ့ပြန်မှုအပေါ်အာရုံခံတားစီး၏အကျိုးသက်ရောက်မှုမရှိခြင်းမူးယစ်ဆေးဝါးများမှစူးရှသောတုံ့ပြန်မှုများကိုထိန်းညှိသောယန္တရားများအထပ်ထပ်မူးယစ်ဆေးထိတွေ့မှုနှင့်အတူပေါ်ပေါက်သောတည်မြဲအလိုက်သင့်ပြောင်းလဲနေထိုင် modulate သောသူတို့ထံမှကွဲပြားဖြစ်ကြောင်းထပ်မံသက်သေအထောက်အထားပေးစွမ်းသည်။ နောက်ဆုံးအနေနဲ့အပြီးအပိုင်ဆဲလ် function ကိုနှောင့်ယှက်ခြင်းမရှိဘဲအာရုံခံလှုပ်ရှားမှုပြောင်းလဲနိုင်စွမ်းဒီဇိုင်နာ receptors နှင့်အတူ phenotypic-တိကျတဲ့ဗိုင်းရပ်စ် virus သယ်ဆောင်ချိတ်တွဲစွဲ၏မော်လီကျူးအခြေခံ deconstructing များအတွက်ဝတ္ထုနှင့်အစွမ်းထက်ချဉ်းကပ်ပေးသည်။
ကျေးဇူးတင်လွှာ
ဤလုပ်ငန်းကို NIH ပေးအပ် K99 DA024762 (SMF), T32 GM07266 နှင့် T32 GM07108 (DE), T32 AA009455 နှင့် F32 DA026273 (MJW), R21 DA021793 (PEMP), R01 DA023206 (ကိုက်), U19MH82441 နှင့် NIMH-PDSP (BLR ကထောက်ခံခဲ့သည် ), နှင့် R21 DA021273 (JFN), ကောလိပ်သိပ္ပံပညာရှင်များတစ်ခုအောင်မြင်မှုဆုလာဘ်များ (DE) နှင့်တစ်ဦး NARSAD Distinguished သုတေသနဆုကို (BLR)
အောက်ခြေမှတ်ချက်များ
ယှဉ်ပြိုင်အကျိုးစီးပွားကြေညာချက်
အဆိုပါစာရေးဆရာသူတို့အဘယ်သူမျှမယှဉ်ပြိုင်ဘဏ္ဍာရေးအကျိုးစီးပွားများကြေညာလိုက်ပါသည်။
ကိုးကား
;
